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Die Zeit vom Ausbruch des Ersten Weltkriegs bis zur NS-Diktatur war eine Zeit der „Explosion der Moderne“ (Kurt Nowak) und geprägt von Dechristianisierung und Säkularisierung. Vor allem der theologisch konservative Protestantismus reagierte darauf mit Initiativen der Rechristianisierung: Um die Wende zum 19. Jahrhundert entstand die Bewegung der „praktischen Apologetik“, die argumentativ die „Einheit der Weltanschauung“ zu begründen und zu restaurieren versuchte. Bereits während des Kriegs stellte der Rostocker Praktische Theologe Gerhard Hilbert (1886-1936) Überlegungen zu einer planmäßigen Volksmission an. Nach Kriegsende entwickelt er besonders den Gedanken der Bildung einer „ecclesiola in ecclesia“ – der Sammlung von Gemeindekernen um das Zentrum des Pfarramts herum – als Gegenentwurf zu Emil Sulzes Konzept der „lebendigen Gemeinde“. Hilbert nahm dabei wesentliche Gedanken der Bewegung des missionarischen Gemeindeaufbaus der 1970er- und -80er-Jahre vorweg und bündelte die bereits existierende Konzepte der Apologetik, Evangelisation/Volksmission und der Gemeindebildung zu einem praktisch-theologischen Entwurf.
Diese Arbeit zeichnet diesen Entwurf und seine geistes- und theologiegeschichtlichen Quellen, aber auch seine Wirkungsgeschichte als Teil der Geschichte der Disziplin der Praktischen Theologie nach. Im Ausblick fragt sie angesichts der inzwischen noch viel weiter fortgeschrittenen Dechristianisierung nach der bleibenden Relevanz der Gedanken Hilberts für praktisch-theologische Herausforderungen in unserer zunehmend nach-volkskirchlichen Zeit.
Das Ziel dieser Arbeit war die Überprüfung, welche klinischen und kardiopulmonalen Funktionsparameter bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) eine prognostische Aussage haben.
Alle zwischen 2006 und 2019 im Register der Universitätsmedizin Greifswald aufgeführten Patienten mit einer ILD und erfolgter Spiroergometrie fanden Einschluss.
Zusätzlich wurden Daten wie Komorbiditäten, Alter, Größe, Gewicht sowie Ergebnisse aus weiteren Funktionsuntersuchungen (Echokardiographie, Lungenfunktionsuntersuchung, Rechtsherzkatheter) miteinbezogen.
Es erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 183 Patienten (32 % Frauen, 68 % Männer) mit verschiedenen Formen der ILD (UIP/IPF, EAA, CPFE, Sarkoidose, Sonstige-ILD). Die mediane Follow-Up-Zeit betrug 3 ± 2,5 Jahre. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 68 und 50 Prozent.
Als Parameter mit prognostisch signifikantem Einfluss erwiesen sich VO2 peak (%pred.), VE/VCO2 an der VT1, VE/VCO2 slope, VO2 peak/HF max, petCO2 peak, Dyslipidämie, pulmonale Hypertonie (PH), TAPSE, PAP syst., FEV1 (%pred.), DLCO (%pred.), KCO (%pred.). Innerhalb von drei erstellten Modellen hinsichtlich des Überlebens in der Gesamtgruppe der ILD-Patienten ergab sich die beste C-Statistik (0,869) für ein Modell mit Komorbiditäten, Spiroergometrie- und Lungenfunktionsparametern. Für Modelle hinsichtlich des Überlebens in der größten einheitlichen Untergruppe der UIP/IPF-Patienten präsentierten sich C-Statistiken von 0,869 (Spiroergometrieparameter) und 0,928 (Komorbiditäten, Echokardiographie- und Lungenfunktionsparameter).
Bei den Cut-off-Werten und Youden-Indexen für die Mortalität sind in der Gesamtgruppe vor allem die VO2 peak (%pred.) (Youden-Index von 0,39, Cut-off-Wert von 61,1 Prozent der Norm) und der KCO (%pred.) (Youden-Index von 0,39, Cut-off-Wert von 47,5 Prozent der Norm) hervorzuheben. In der Untergruppe der UIP/IPF-Patienten sind ebenfalls der KCO (%pred.)(Youden-Index von 0,41 und Cut-off-Wert von 69,8 Prozent der Norm) und die VO2 peak (%pred.)(Youden-Index von 0,35 und Cut-off-Wert von 68,8 Prozent der Norm) erwähnenswert. Der höchste Youden-Index (0,50) zeigte sich in dieser Gruppe bei der DLCO (%pred.) mit einem Cut-off-Wert von 42,1 Prozent der Norm.
Ein „Prognose-Tool“ mit Spiroergometrie-, Lungenfunktions-, allgemeinen Patientendaten und Vorerkrankungen ist am besten zur prognostischen Beurteilung geeignet.
Die Dynamik der eukaryotischen Chromatinstruktur beeinflusst maßgeblich die Zugänglichkeit der DNA für die Transkriptionsmaschinerie, wobei Histone und DNA entweder direkt chemisch modifiziert werden oder die Position und Zusammensetzung der Nukleosomen moduliert wird. Chromatinremodellierungskomplexe wie SWI/SNF, RSC und INO80 sind für die Umstrukturierung des Chromatins verantwortlich, da sie ATP-abhängig Nukleosomen repositionieren und dadurch Promotorregionen zugänglich machen, sodass Transkriptionsstartstellen freigelegt werden, welche für die Initiierung der Transkription essenziell sind. Sie stehen dabei in direktem Kontakt mit den Transkriptionsaktivierungsdomänen (TADs) transkriptioneller Aktivatoren, wodurch es den Chromatinremodellierungskomplexen möglich ist, die Transkription spezifischer Gene über das Verschieben von Nukleosomen oder den Austausch von Histonvarianten zu regulieren. In dieser Arbeit wurde das komplexe Wechselwirken verschiedener Chromatinremodellierungskomplexe mit transkriptionellen Aktivatoren der Hefe Saccharomyces cerevisiae untersucht. Dabei standen insbesondere der Aktivator der Phospholipid-Biosynthese Ino2 und das humane Protoonkoprotein c-Myc im Fokus. Die beiden Aktivatoren ähneln sich in ihrer Struktur und sind zur DNA-Bindung auf ihre jeweiligen Partner Ino4 bzw. Max angewiesen. Es wurde gezeigt, dass der transkriptionelle Säuger-Aktivator c-Myc über seine beiden N-terminalen TADs auch Kontakt zu zahlreichen Coaktivatoren der Hefe aufnehmen kann. Obwohl c-Myc/Max eine signifikante Genaktivierung durch die Ino2/Ino4-Bindestelle ICRE („inositol/choline response element“) vermitteln kann, reicht diese nicht aus, um einen Verlust vonIno2/Ino4 in der Hefe zu kompensieren, trotz der Interaktion mit Hefe-Coaktivatoren. In dieser Arbeit wurde durch affinitätschromatographische GST-„Pulldown“ Untersuchungen gezeigt, dass sowohl die ATPase Swi2 als auch die Untereinheiten Swi1, Snf5 und Snf6 des Chromatinremodellierungskomplexes SWI/SNF mit beiden TADs von Ino2 wechselwirken können. Für Swi1, Swi2 und Snf5 wurden Aktivatorbindedomänen (ABDs) präzise kartiert. Diese redundanten Interaktionen erklären, weshalb die Deletion der ABD von Swi2 zu keinem Funktionsverlust des Komplexes führt. Ferner wurde durch Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP) gezeigt, dass Swi2 in Abhängigkeit des Aktivators Ino2 an ICRE-haltigen Promotoren vorliegt. Da auch die Chromatinremodellierungskomplexe RSC und INO80 in der Lage sind, Nukleosomen zu verschieben, wurden etwaige Aktivatorkontakte der entsprechenden ATPasen Sth1 und Ino80 in dieser Arbeit genauer betrachtet. Für beide ATPasen konnten Kontakte zu Ino2 sowie zu weiteren Aktivatoren nachgewiesen und die verantwortliche ABD kartiert werden. Deletionsstudien zeigten, dass die ABDs beider ATPasen für die biologische Funktion der jeweiligen Komplexe essentiell sind, wenngleich nicht völlig ausgeschlossen ist, dass die Funktionsverluste auf fehlerhafter Assemblierung der Komplexe beruhen. Für Sth1 konnte durch den Austausch evolutionär konservierter basisch/hydrophober Aminosäuren ein ABD-Kernbereich identifiziert werden, der für die Funktion des Komplexes in vivo und in vitro essentiell ist. Bei Ino80 könnte der Funktionsverlust zudem auf die Überlappung seiner ABD mit anderen funktionellen Domänen (Bindung an DNA bzw. Actin) zurückzuführen sein.
Neben der Chromatinremodellierung ist auch die Modifizierung der Histone, z. B. die Histonacetylierung durch die Komplexe SAGA oder NuA4, ein zentraler Aspekt der Chromatindynamik. In dieser Arbeit wurde daher auch die Bindung von Ino2 an die strukturgebende Untereinheit Tra1 von SAGA und NuA4 untersucht. Tra1 ist in der Lage, über eine Solenoid-Struktur seiner repetitiv aufgebauten HEAT-Domäne Aktivatoren zu binden. Es wurde gezeigt, dass auch Ino2 an diese HEAT-Domäne bindet. Im Gegensatz zur Aktivatorbindung von Chromatinremodellierungskomplexen ist diese jedoch keiner spezifischen ABD im klassischen Sinne zuzuordnen, sondern stattdessen von einer Mindestanzahl an Repetitionen abhängig. Die HEAT-Domäne könnte daher als universelle Plattform für Aktivatorkontakte fungieren.
Diese Arbeit beleuchtet die vielfältigen Interaktionen zwischen genspezifischen Transkriptions-faktoren und Coaktivatoren. Es wurde gezeigt, dass Ino2 über seine TADs sowohl die ATPasen verschiedener Chromatinremodellierungskomplexe als auch weitere Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes binden kann, während andere Transkriptionsfaktoren ihre Bindungspartner mannigfaltig variieren. Ferner zeigt diese Arbeit, dass saure TADs auch artübergreifend mit Coaktivatoren interagieren können, was auf flexible Bindungsmechanismen und variable Konformationszustände der TADs hinweist. Diskutiert wird derzeit, welche strukturellen und biochemischen Eigenschaften der TADs ihren Bindungscharakter bestimmen. Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die hohe Plastizität der TADs sowie ihr vielgestaltiges Wechselwirken mit den ABDs der Coaktivatoren, was für die Regulation der Genexpression entscheidend ist.
Nowadays, life expectancy is consistently rising, and the population of older people is growing exponentially worldwide. Even though older people are the main end users of drug products, yet they are significantly underrepresented in clinical trials focused on new drug entities. Currently, clinical trials predominantly involve younger adults, overlooking the physiological changes relevant to oral drug absorption in older individuals. This exclusion is concerning given the incidence of changes in the physiology of the aging gastrointestinal tract that may impact gastric emptying and motility and therefore oral drug absorption. In particular, gastric emptying of water is an important parameter for oral biopharmaceutics since clinical bioavailability and bioequivalence studies typically include the ingestion of oral formulations with a glass of water under fasted and fed state conditions.
Even though plentiful of studies have investigated gastric water emptying in younger volunteers, this is not the case in older people. Data from gastric emptying studies in older people is limited and contradictory, whereas the occurrence of the Magenstrasse in the fed state in older individuals has been up to date not investigated. A patient-centred approach to drug development is crucial, ensuring that medications are appropriately tested and optimized for the physiological needs of older patients, particularly under varying prandial conditions. To close these knowledge gaps, in this work the gastric emptying rate of water was assessed using the indirect method of salivary caffeine kinetics. This non-invasive method was further advanced by the development of a novel formulation containing the salivary marker caffeine to increase its suitability for use in older people, and therefore patient acceptability and compliance with the study procedure.
Summarized, the results of this thesis can be outlined as follows:
First, an extensive literature review was conducted to gather all relevant information regarding previous clinical studies investigating age-dependent changes in the physiological characteristics of the gastrointestinal tract relevant to oral drug absorption. Results from gastric emptying studies in older individuals are controversial, mainly because of different methods, study designs, and measurement parameters used.
Second, a novel rapid-disintegrating and dissolving tablet formulation containing caffeine was developed to advance the salivary caffeine method to be applied in the study including older individuals. According to this method, gastric water emptying is indirectly assessed by evaluating the pharmacokinetic profile of salivary caffeine concentrations. The new tablet formulation was successfully validated against the previous formulation (i.e. the ice capsule) in healthy young adults in a clinical study under fasted and fed state conditions.
Third, the impact of advanced age in gastric water emptying was investigated with the aforementioned method. Healthy older and healthy younger volunteers were recruited in a clinical study in fasted (after overnight fasting) and fed state (after the intake of a low-fat breakfast). Differences between gastric emptying of the two population groups was evaluated indirectly by evaluating the AUC ratios (%) of salivary caffeine concentrations in specific time segments. No significant difference could be proven (p > 0.05), which indicates that gastric water emptying remains unchanged in relation to healthy aging.
These results provide a better understanding in oral drug absorption in older individuals and facilitate the drug development of oral drug products specified to the needs of the aging population. However, taking into consideration the high proportion of older people affected by multimorbidity, polypharmacy and frailty, we could surely say that these outcomes are not representative of the whole cohort of older individuals. As the aging population is very heterogeneous, a useful approach would be to investigate the impact of these factors by creating subgroups of this population and studying specific parameters separately (e.g. older individuals with multimorbidity versus healthy older individuals). Given these factors, future studies are needed to better understand how they may affect gastric emptying rates and motility. This will lead to a better understanding of the underlying mechanism of any changes observed in oral drug absorption and disposition in older adults, and therefore improve oral drug development.
The book introduces a conception of discourse ethics, an intersubjectivist version of Kantian ethics. Analysing contributions by Jürgen Habermas, Karl-Otto Apel, Wolfgang Kuhlmann, Albrecht Wellmer, Robert Alexy, Klaus Günther, Rainer Forst, Marcel Niquet and others, it reconstructs critical discussions of the justification of the principle of morality (Part I) and the various proposals for its application (Part II). It defends an alternative model of how discourse ethics can provide guidance in non-ideal circumstances and avoid both arbitrariness and rigorism.
BC ist in Deutschland eine führende krebsbedingte Todesursache und die
Erkrankungszahlen stiegen im Jahr 2020 weiter an, wobei Männer häufiger betroffen
sind. Die Prognose für BC-Patienten bleibt ungünstig, und die Erfassung von
Risikofaktoren, Symptomen und Metastasen ist entscheidend für die
Therapieentscheidungen. Unsere Studie untersuchte etablierte und potenzielle
Prognosefaktoren für BC. Wir haben die Wertigkeit von Lungenfunktionstestung und
CPET auf die Prognoseabschätzung in einem breiten Patientenkollektiv von 674 (501
Männer) neu diagnostizierten BC-Patienten zwischen 2005 und 2018 am
Universitätsklinikum Greifswald untersucht.
Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre, die 2-Jahres-Überlebensrate 35%, mit einer
mittleren Überlebenszeit von 14 Monaten. In 13,21% der Fälle wurde SCLC
histopathologisch nachgewiesen. Im untersuchten Kollektiv befanden sich 93
Patienten in Stadium IA, 50 in IB, 29 in IIA, 43 in IIB, 147 in IIIA, 99 in IIIB und 213 in
IV. Insgesamt hatten 68,2 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein
Karzinom im Stadium III und 31,6% der Patienten waren aufgrund der
Fernmetastasierung bereits in Stadium IV.
Die Überlebenszeitanalyse ergab einen signifikanten Einfluss des Tumorstadiums.
Weiterhin konnte für die Spitzensauerstoffaufnahme, das Atemäquivalent an der
anaeroben Schwelle, die TLC und die FEV1 als objektiv ermittelbare Faktoren ein
signifikanter Einfluss unabhängig von etablierten Prognoseparametern nachgewiesen
werden. Die Berücksichtigung dieser Parameter in Verbindung mit dem Tumorstadium
in einem Modell zur Prognoseabschätzung ergab eine gute prädiktive Güte hinsichtlich
des 2-Jahres-Überleben (AUC von 0,807). Unsere Arbeit hebt hervor, dass ein
umfassendes Modell, das verschiedene Faktoren der Lungenfunktion aber
insbesondere auch der CPET berücksichtigt, eine genauere Prognoseabschätzung
erlaubt. Trotz einiger Limitationen bieten unsere Ergebnisse wichtige Einblicke und
ermutigen zur weiteren Forschung in diesem Bereich.
Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass unsere Arbeit auf einer beschränkten
Stichprobe beruht und bestimmte Variablen nicht erfasst wurden. Zudem macht die
Vielfalt der verwendeten Klassifikationssysteme und Therapieoptionen den Vergleich
mit anderen Forschungsarbeiten komplexer. vor der breiten Anwendung in der
klinischen Praxis in Erwägung zu ziehen. Vor der breiten Anwendung in der klinischen
Praxis ist es angebracht, unsere Modelle in unabhängigen Kohorten nachzuvollziehen.
Zukünftige Forschung sollte eine umfassendere Datenerfassung und -analyse sowie
eine gründliche Überprüfung der Ergebnisse in Bezug auf Validität und
Vergleichbarkeit einschließen.
Unsere Studie zeigt den positiven Einfluss der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit
auf das 2-Jahres-Überleben von BC-Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien
und unter verschiedenen Therapien. Sie untermauert die Bedeutung
belastungsabhängiger Faktoren für die Prognoseabschätzung und unterstützt die
Hypothese, dass eine gesteigerte kardiopulmonale Leistungsfähigkeit, die durch
Training und Rehabilitation gefördert werden kann, das Überleben verbessert.
Dosing conditions (type and amount of accompanying fluid, the type of food, the time of administration, and dosage form modifications such as crushing tablets) are critical and affect the performance of oral dosage forms in the gastrointestinal tract and thus bioavailability. Because older adults are the primary users of medications and are more susceptible to adverse effects, it is important to understand how they take their medications in order to reduce risks and increase benefits of the pharmacotherapy. The aim of the study was to investigate the real-life drug intake behaviour in geriatric patients and older adults and discuss their influence on drug absorption after oral administration. The data from two settings home vs. hospital and genders women vs. men were presented. A questionnaire study was performed among people aged at least 65 years from two settings (hospital vs. home), recruited mostly from community pharmacies and a regional hospital in Mecklenburg – Western Pomerania. The obtained data demonstrates that older adults and geriatric patients take their medications in the same way regardless of the setting and gender. There were no significant differences. Interviewed participants were mostly adherent to the doctor's recommendations and mostly took their medications in the same way every day. Medications are most commonly taken with a small (100 mL) or large (200 mL) glass of noncarbonated water, after food (during or after breakfast 64 % of intakes in the morning and during or after dinner 81 % of intakes in the evening). Meal usually consisted of bread, either with jam or honey (breakfast), or ham and cheese (dinner). All reported dosage form modifications were made to tablets. In almost all cases it was splitting the tablet, which was performed due to doctor's indication.
Impact of advanced age on the gastric emptying of water under fasted and fed state conditions
(2024)
Although older people are the main users of oral medications, few studies are reported on the influence of advanced age on gastric emptying rate of non-caloric liquids. This study aimed at evaluating the gastric emptying of 240 ml water in healthy older and young adults in fasted and fed state conditions using the established method of salivary caffeine kinetics. The gastric emptying of water was evaluated in 12 healthy older volunteers (mean age: 73 ± 6 years) and 12 healthy younger volunteers (mean age: 25 ± 2 years) with the ingestion of a rapid disintegrating tablet containing 20 mg of 13C3-caffeine. The gastric emptying of water was assessed indirectly by calculating the AUC ratios of salivary caffeine concentrations in specific time segments. Comparison of the AUC ratios showed no statistically significant difference between young and older volunteers in both fasted and fed state conditions (p > 0.05). Advanced age itself seems to have no relevant effect on gastric emptying of water in either fasted or fed state conditions and the phenomenon of Magenstrasse appears to follow a similar pattern in healthy older adults as in healthy younger adults.
Older people represent approximately 20% of the Polish population and are the primary population using medications. Behaviours connected with drug intake (such as dosage form modifications, type and amount of fluid and/or food accompanying administration) are crucial for drug efficacy and avoidance of adverse effects. The presented study had three research aims; firstly, to investigate the real-life drug administration process among older adults and geriatric patients in Poland. Secondly, to compare data from Poland with data from a previous study performed in Germany, based on the same questionnaire. Thirdly, to discuss the potential influence of dosing conditions on the behaviour of orally administered medications (especially drug absorption) and identify potential problems with drug intake itself. This questionnaire-based study was conducted in the form of in-person interviews led by research team members. In this study, 174 participants, aged 65–94 years old were recruited from three settings in the Pomeranian region of Poland: home setting, nursing home and hospital. In Poland, the preferred method of medication intake was administration of all medications simultaneously. Patients were taking their medications most often directly after food ingestion, which commonly consisted of bread with butter, ham or cheese and black tea. The most common fluid for drug administration was either a few sips or 100 mL of non-carbonated water (mineral or tap water) as well as black tea. Dividing tablets (defined as splitting tablets in parts) was the most common modification. There were many similarities in the way of administering medications between the Polish and German older populations, specifically the use of non-carbonated water as the most common fluid for medication intake as well as bread as the main ingredient of breakfast and dinner. The biggest difference between populations was the choice of black tea as a medium for medication intake much more frequently in the Polish population than the German (who also preferred mint, herbal and fruit teas), and using a smaller volume of fluid. The presented study gives insight into the medication intake process in the older Polish population from the Pomeranian region in North Poland in comparison to the German population from the Pomeranian region in North East Germany. The results may help to identify factors that could decrease medication efficacy and safety, which is crucial, especially for the older population. Furthermore, the collected data may be useful for in vitro or in silico simulations to enhance drug development based on real-life data.
Older adults represent the major target population for oral medications, due to the high prevalence of multimorbidity. To allow for successful pharmacological treatments, patients need to adhere to their medication and, thus, patient-centric drug products with a high level of acceptability by the end users are needed. However, knowledge on the appropriate size and shape of solid oral dosage forms, as the most commonly used dosage forms in older adults, is still scarce. A randomized intervention study was performed including 52 older adults (65 to 94 years) and 52 young adults (19 to 36 years). Each participant swallowed four coated placebo tablets differing in weight (250 to 1000 mg) and shape (oval, round, oblong) in a blinded manner on three study days. The choice of tablet dimensions allowed for a systematic comparison between different tablet sizes of the same shape, as well as between different tablet shapes. Swallowability was assessed using a questionnaire-based method. All tested tablets were swallowed by ≥80% of adults, independent of age. However, only the 250 mg oval tablet was classified as well swallowable by ≥80% of old participants. The same was true for young participants; however, they also considered the 250 mg round and the 500 mg oval tablet as well swallowable. Furthermore, swallowability was seen to influence the willingness to take a tablet on a daily basis, especially for an intake over longer time periods.