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Einleitung: Die Immunisierung gegen β-Amyloid in der Therapie des Morbus Alzheimer führt im Mausmodell zur Verbesserung von β-Amyloid-Clearance und Kognition. In klinischen Studien an Alzheimer-Patienten wurde eine gesteigerte β-Amyloid-Clearance beobachtet, jedoch blieb die Verbesserung der Kognition aus. Stattdessen fand sich eine verstärkte Amyloidangiopathie kombiniert mit einer Zunahme intrazerebraler Blutungen. Die alters-korrelierte Dysfunktion von P-Glycoprotein, welches β-Amyloid aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, könnte diese Phänomene erklären. Material und Methoden: Zunächst wurde ein transgenes Alzheimer-Mausmodell mit kombiniertem Knockout von P-Glycoprotein generiert. Versuchstiere dieses Stammes wurden zusammen mit einer Kontrollgruppe mit funktionalem P-Glycoprotein über einen Zeitraum von 56 Wochen aktiv seriell gegen β-Amyloid 1-42 immunisiert. Dann wurden die Anti-β-Amyloid-Antikörperbildung, die β-Amyloid-Last im Hirngewebe und an den Hirngefäßen, die mikrogliale Aktivität sowie Mikroblutungen und entzündliche Veränderungen an Gefäßen und Meningen qualitativ und quantitativ evaluiert. Ergebnisse: Bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein führte die Immunisierung zur signifikanten Reduktion der senilen Plaques sowie des löslichen und unlöslichen β-Amyloids. Bei Tieren mit Knockout von P-Glycoprotein war dieser Effekt wesentlich abgeschwächt, gleichzeitig bestand eine stärkere intrazerebrale Amyloidangiopathie als bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein. Die mikrogliale Aktivität und entzündliche Veränderungen waren in beiden Stämmen identisch ausgeprägt. Diskussion: Der Knockout von P-Glycprotein an der Blut-Hirn-Schranke führt im transgenen Mausmodell nach aktiver Immunisierungstherapie gegen β-Amyloid 1-42 zu einer gestörten β-Amyloid-Clearence. Rückkopplungseffekte zwischen der Dysfunktion von P-Glycoprotein und der Amyloidangiopathie bilden dabei einen selbstverstärkenden Feedback-Mechanismus. Dies kann die diskrepanten Ergebnisse einer Anti-β-Amyloid-Immunisierungstherapie zwischen Tiermodell und klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten erklären. Gleichzeitig ergibt sich ein Behandlungs- und Präventionsansatz für den Morbus Alzheimer durch eine Kombinationstherapie aus Anti-Aβ-Immunisierung und P-Glycoprotein-Induktion.