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Zusammenfassung:
Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten nicht-malignen Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten, der verschiedenste pathophysiologische Prozesse zugrunde liegen. Während sie in den meisten Fällen komplikationslos ausheilt, wird jedoch in ca. 10 – 20 % der Fälle eine schwere Verlaufsform mit Ausbildung von Nekrosen und häufig auch weiteren lokalen und systemischen Komplikationen beobachtet. Zu diesen gehört beispielsweise eine sekundäre Infektion der Pankreasnekrosen, wobei sowohl bakterielle als auch fungale Krankheitserreger auftreten können. Obwohl einzelne Prädiktoren für einen schweren Verlauf der akuten Pankreatitis identifiziert werden konnten, erlaubt die bisherige Datenlage jedoch noch keine sichere Identifikation der infizierten Nekrose.
Ziel dieser Arbeit ist daher die Identifikation von klinischen und paraklinischen Variablen, die als mögliche Prädiktoren der infizierten Pankreasnekrose dienen können. Des Weiteren soll untersucht werden, inwieweit eine infizierte Nekrose die Krankenhausverweildauer sowie die extrapankreatischen Komplikationen und die Mortalität beeinflussen. Hierzu wurden die Befunde von insgesamt 127 Patienten mit akuter nekrotisierender Pankreatitis über den Zeitraum von 2012 – 2018 retrospektiv aufgearbeitet. Bei 51 Patienten ließ sich eine infizierte Nekrose nachweisen, bei 21 Patienten war die Nekrose steril und bei 55 Patienten wurde die Nekrose wiederum weder punktiert noch drainiert.
Es fand sich ein signifikanter Zusammenhang der Entzündungsparameter Leukozyten, CRP und PCT sowie der Nierenretentionswerte Kreatinin und Harnstoff mit dem Vorhandensein einer infizierten Pankreasnekrose. Auch eine kompromittierte Blutgerinnung, ein verminderter Serumalbuminspiegel sowie ein reduzierter Hämatokrit wurden deutlich häufiger bei der inifizierten nekrotisierenden Pankreatitis beobachtet. Bei den Vitalparametern fand sich eine Assoziation zwischen erhöhter Herzfrequenz und erniedrigtem mittleren arteriellen Blutdruck. Begleitend war eine infizierte Nekrose deutlich häufiger mit einem respiratorischen und/oder renalen Organversagen vergesellschaftet.
Die Krankenhausverweildauer war bei Patienten mit infizierter Nekrose um beinahe das Dreifache verlängert, wobei die Verweildauer bei Nachweis grampositiver Bakterien im Punktat am längsten war. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität konnte bei infizierter Pankreasnekrose nicht beobachtet werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass anhand von einfach zu erhebenden klinischen und laborchemischen Routineparametern die Identifikation einer Pankreasnekrose vorhergesehen werden kann. Welche Bedeutung einzelne Bakterienstämme auf den Verlauf der akuten nekrotisierenden Pankreatitis und ihre Komplikationen haben, muss in weiteren Analysen untersucht werden.
Das Pankreaskarzinom zählt zu den fünf häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland, die durch eine spät einsetzende Symptomatik und ein schnelles Wachstum zum Zeitpunkt der Diagnose eine minimale Aussicht auf Heilungserfolg hat. Ziel dieser Arbeit war es, die onkolytische Therapie des Pankreaskarzinoms sicherer zu machen und eine bessere Implementierung in den klinischen Alltag zu erreichen.
In vorherigen Tierversuchen dieser Arbeitsgruppe wurde das Virus im aktiven oder inaktiven Zustand intravenös appliziert und so eine in vivo Stimulation von Spendermäusen vorgenommen. Nach adoptivem Zelltransfer dieser stimulierten Splenozyten in tumortragenden Mäusen konnte eine Onkolyse beobachtet werden, jedoch war die Versuchsdurchführung hinsichtlich der klinischen Anwendung noch zu fern. Aus diesen vorangegangenen Versuchen entwickelte sich das in dieser Arbeit besprochene Modell in dem die Stimulation von entnommenen Splenozyten oder Blutleukozyten in vitro erfolgt. Zusätzlich wurde überprüft, ob nach der Behandlung des Organismus eine weitere Virusübertragung stattfinden kann.
Der Transfer in tumortragende Mäuse wurde zu zwei Zeitpunkten (24h und 72h nach in vitro Stimulation) vorgenommen. Die Onkolyse war zu beiden Zeitpunkten und mit beiden Leukozytengruppen erfolgreich, sodass die Tumore makroskopisch nicht mehr zu erkennen waren oder 10% des Volumens der Kontrollgruppen maßen. Darüberhinaus wurden die reisolierten Tumorzellen der Versuchstiere hinsichtlich der Veränderung ihrer Oberflächenproteine sowie die mesenteriale Lymphknoten auf die Veränderung der Leukozytenpopulationen analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl regulatorischer T-Lymphozyten, deren Rolle die Immunsuppression sowohl im physiologischen als auch im pathologischen Milieu ist, nach dem Transfer von stimulierten Leukozyten deutlich abnimmt. Die Analyse der reisolierten Tumorzellen hat gezeigt, dass die Menge von MHC I ansteigt und die des PD-L1 sinkt, wodurch die Tumorzellen anfälliger für den zytotoxischen Angriff durch T-Lymphozyten sind. Diese Ergebnisse liefern den deutlichen Hinweis, dass der Rückgang der Tumormasse nicht auf das aktive Virus im Organismus, sondern auf die Aufhebung der Immunsuppression und die Erhöhung der Immunogenität des Tumors zurückzuführen ist.
Der Vergleich der Ernährungsgewohnheiten zweier populationsbasierter Kohorten
zeigt signifikante regionale Unterschiede in Deutschland. Anhand der in Vorpommern
ansässigen SHIP-Kohorte und der KORA-Kohorte der Region Augsburg lassen sich
sowohl Aussagen zu einem möglichen Nord-Süd-Gefälle als auch zu persistierenden
Unterschiede zwischen neuen und alten Bundesländern nach der deutschen
Wiedervereinigung treffen. In Vorpommern wird der Verzehr von Fleisch, Fisch, Obst
und Softdrinks häufiger angegeben. In der Region Augsburg dagegen ist die
Verzehrhäufigkeit von Gemüse und Cerealien höher. Mit dem ebenfalls erhobenen
Food Frequency Score lässt sich die Qualität der Ernährung messen und anhand einer
Bewertungsmatrix der einzelnen Nahrungsmittelkategorien in Beziehung zu deren
Wert gemäß den Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung
vergleichen. Die südwestdeutsche KORA-Kohorte weist einen höheren Score und
damit eine ausgewogenere Ernährung auf als die nordostdeutsche SHIP-Kohorte. Die
regionalen Unterschiede in den Ernährungsgewohnheiten bieten eine mögliche
Erklärung für die regionalen Unterschiede in der Lebenserwartung sowie in der
Prävalenz der Wohlstandserkrankungen. Die Ernährungsweisen in beiden Regionen
werden von bestimmten soziodemographischen Faktoren beeinflusst. Alter,
Geschlecht, Bildungs- und Einkommensstatus sind die Faktoren, deren Einfluss
untersucht wurden. Im Wesentlichen zeigen sich die Differenzen zwischen den
Kohorten in gleicher Ausprägung, auch unabhängig vom Geschlecht. Nur für einzelne
Lebensmittelgruppen besteht ein stärkerer Effekt. Bei Vergleich dreier Altersgruppen
ließ sich feststellen, dass die regionalen Unterschiede am deutlichsten in der Gruppe
der 60-80-jährigen sind. Das Einkommen hat in einzelnen Nahrungsmittelgruppen
keinen signifikanten Einfluss auf den Unterschied zwischen den Kohorten. Eine höhere
Schulbildung dagegen verringert die Differenz zwischen SHIP und KORA bezogen auf
den Verzehr von Sättigungsbeilagen, Fisch und Eiern. Diese Assoziation kann jedoch
nicht auf andere Lebensmittelkategorien übertragen werden. Der Food Frequency
Score liegt bei der KORA Kohorte für alle untersuchten soziodemographischen
Faktoren höher als bei der SHIP Kohorte. Für männliche Teilnehmer und Teilnehmer
mit einer Bildungsdauer über 10 Jahren ist der Effekt signifikant größer. Die Faktoren,
die mit einer ungesünderen Ernährungsweise assoziiert sind, bieten also
Angriffspunkte für Präventionsmaßnahmen für einzelne Bevölkerungsgruppen.
Hohe Aldosteron-Konzentrationen haben einen nicht zu unterschätzenden Einfluss auf kardiovaskuläre Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Störungen des Glukosemetabolismus, eingeschränkte Nierenfunktion und Fettstoffwechselstörung. In vorausgehenden Studien an speziellen Patientenkollektiven aber auch in klinischepidemiologischen Studien wurde eine Assoziation zwischen der Plasma AldosteronKonzentration (PAC) und bestimmten Komponenten des Lipidmetabolismus beschrieben. Ob dieser Zusammenhang auch in der allgemeinen Bevölkerung, und innerhalb des Referenzbereiches für die PAC besteht ist unklar. Um dies zu beantworten, beschäftigte sich die vorliegende Arbeit mit der Assoziation zwischen der PAC und ausgewählten Lipoproteinen (High density lipoprotein cholesterol (HDL-C), Low density lipoprotein cholesterol (LDL-C), Triacylglyceride, gesamt Cholesterol, non-HDL-C) in der allgemeinen Bevölkerung. Hierfür wurden Daten von 793 Männern und 938 Frauen zwischen 25-86 Jahren genutzt die am ersten Follow-up der Study of Health in Pomerania (SHIP-1) teilnahmen. Die Assoziation zwischen der PAC und den oben genannten Lipoproteinen wurde anhand von multivariablen, linearen Regressionsmodellen erfasst. Diese wurden adjustiert für Geschlecht, Alter, BMI, geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) und HbA1c. Es zeigte sich, eine statistisch signifikante positive Assoziation von PAC mit LDL-C und non-HDL-C sowie eine inverse Assoziation mit HDL-C.
Erstmalig konnte in dieser Arbeit somit gezeigt werden, dass die PAC im physiologischen Bereich im engen Zusammenhang mit dem Lipidmetabolismus steht. Die beobachteten und bereits aus vorherigen Studien bekannten Assoziationen sind daher nicht auf ein bestimmtes Patientenkollektiv beschränkt, sondern auch in der allgemeinen Bevölkerung vorhanden. Weiterhin bestätigen die Ergebnisse aus SHIP-1 die bereits bekannte inverse Assoziation zwischen der PAC und HDL-C. Die hier beschriebene Assoziation zwischen der PAC und LDL-C sowie dem non-HDL-C wurde bis Dato noch nicht beschrieben.
Liver dysfunctions are commonly associated with diabetes and mortality in the general
population. However, previous studies lack to define these disorders with hepatic markers from
MRI, which have been shown to be more accurate and sensitive than hepatic ultrasound and
laboratory markers. Further, previous studies defining different categories of prediabetes by oral
glucose tolerance states revealed controversial findings. Hence, this dissertation contributed to
understand the associations of liver dysfunctions with glucose intolerance states and all-cause
mortality in the general population.
In the first part of the dissertation, the associations of MRI-related hepatic steatosis and hepatic
iron overload with prediabetes were investigated. Prediabetes was categorized into IFG, IGT,
(alone or in combination) or previously unknown type 2 diabetes mellitus using OGGT data, as
suggested by the ADA. For analyses, we included 1632 subjects with MRI who participated in
an OGTT and reported no type 2 diabetes mellitus. We found that hepatic steatosis was
positively associated with continuous markers of glucose metabolism. Similarly, subjects with
hepatic steatosis as defined by MRI had a higher relative risk ratio to be in the prediabetes
groups (i-IFG, i-IGT and IFG + IGT) or having undiagnosed diabetes than individuals without
this condition. The observed associations were more obvious for MRI-derived hepatic steatosis
compared to ultrasound. In comparison to hepatic steatosis, we found that MRI-assessed hepatic
iron overload was positively associated only with both 2-hour plasma glucose and the combined
IFG + IGT category. There were no significant associations between hepatic iron overload and
other glucose tolerance states or biomarkers of glucose metabolism, regardless of possible
confounding factors.
In the second part, the associations of liver volume and other markers of hepatic steatosis with
all-cause mortality in the general population were investigated. We included 2769 middle-aged
German subjects with a median follow-up of 8.9 years (23,898 person-years). Serum liver
enzymes and FIB-4 score were used as quantitative markers, while MRI measurements of liver
fat content and total liver volume included as qualitative markers of hepatic steatosis. Compared
to other markers of hepatic steatosis, larger liver volumes were significantly associated with a
nearly three-fold increase in the long-term risk of all-cause mortality. Furthermore, this
association was consistent across all subgroups considered (men vs. women; presence or absence
of metabolic syndrome or type 2 diabetes at baseline). A positive association between FIB-4
score and all-cause mortality was found both in the entire cohort and in women. Likewise,
positive associations of higher serum AST and GGT levels with all-cause mortality were found
in the entire cohort and in men.
To conclude, this dissertation acknowledges the fact that prevention and early intervention of
liver dysfunction has major impact to reduce the burden of public health problems. Thus, our
findings suggest that hepatic markers contributes to an increased risk of prediabetes and all-cause
mortality, which might be helpful to identify high risk groups who need closer attention with
respect to prevention of liver disorders and diabetes.