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Ziel dieser Untersuchung sollte eine Validierung der Sehschärfeprüfung mit einem modifizierten Optotypen sein, um Simulation und Aggravation im gutachterlichen Sehtest aufzudecken. Dieses Testverfahren wurde hier nicht an simulierenden, sondern an wahrheitsgemäß antwortenden Probanden erprobt, um deren Verhalten auf besondere Optotypen bei einem Sehtest standardisiert zu evaluieren.
Tränenfilmosmolarität und Zytomorphologie der Augenoberfläche bei medikamentöser Glaukomtherapie
(2019)
Zusammenfassung
Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand darin, Einblick in die pathologischen Veränderungen objektiver Funktionsparameter von Tränenfilm und Augenoberfläche bei Glaukompatienten mit augeninnendrucksenkender medikamentöser Langzeittherapie zu erhalten. Es sollte geprüft werden, ob es eine Übereinstimmung der eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren, Schirmer-Test I und II, Tränenfilmosmolarität, Impressionszytologie, lidkantenparallele konjunktivale Falten (LIPCOF) sowie Tränenfilmaufrisszeit (TBUT) mit den Ergebnissen der standardisierten Probandenbefragung nach subjektiven Symptomen des trockenen Auges mittels visueller Analogskala (VAS) gibt.
Von insgesamt 37 Probanden älter als 25 Jahre wurden 20 Patienten als Probandengruppe ohne Beschwerden sowie 17 Patienten als Gruppe mit Beschwerden in die Studie eingeschlossen. Zur Anwendung kamen die VAS und ein standardisierter OSDI-Fragebogen für subjektive Symptome. Objektive Befunde wurden mittels klinischer Untersuchung, Tränenfilmosmolarität (TearLab), nicht invasiver Tränenfilmaufrisszeit (Tearscope), Impressionszytologie und Quantifizierung der Becherzelldichte, Prüfung der quantitativen Tränensekretion mittels Schirmer-Test I und II und Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) erfasst. Im Anschluss erfolgte die schriftliche Dokumentation und die impressionszytologische Probenentnahme. Die Spaltlampenbiomikroskopie (LIPCOF) ergab bei den Gruppen 1 (ohne Beschwerden) und 2 (mit Beschwerden) als häufigste lokale Nebenwirkung Veränderungen der Konjunktiva. 45 % (9/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 77 % (13/17) er Probanden aus Gruppe 2 zeigten in der LIPCOF-Untersuchung Anzeichen für die Diagnose trockenes Auge (Grad 1 bis 3). Mittels VAS beurteilte Gruppe 2 alle Beschwerden stärker beeinträchtigend als Gruppe 1, insbesondere Tränenfluss bei Wind. Nach der Bestimmung der Tränenfilmosmolarität litten 50 % (10/20) aus Gruppe 1 und 32 % (5/17) aus Gruppe 2 unter einem trockenen Auge. Die Mehrzahl der Patienten 65 % (13/20) aus Gruppe 1 und 64 % (11/17) aus Gruppe 2 erreichten eine TBUT von weniger als 20 Sekunden. Im Schirmer-Test I ergaben sich Anzeichen für einen Mangel an Tränenvolumen bei 50 % (10/20) der beschwerdefreien Patienten und bei 68 % (12/17) der Patienten mit subjektiven Beschwerden.
60 % (12/20) der Probanden aus Gruppe 1 und 91 % (15/17) aus Gruppe 2 wiesen im Schirmer-Test II einen leichten bis schweren Tränenmangel auf. Entzündungszellen Grad 2 und 3 mit morphologischen Veränderungen wurden nur in Gruppe 2 gefunden. 67
Objektive Testverfahren weisen eine unterschiedliche Effizienz hinsichtlich Spezifität und Sensitivität auf. Subjektive Symptome aus einer individuellen Patientenbefragung können als wichtige Hinweise für die jeweilige Medikation interpretiert werden.
Die Hypothese, es bestehe ein signifikanter Unterschied in Hinblick auf den Zustand der Augenoberfläche zwischen Glaukompatienten unter medikamentöser Therapie mit Beschwerden und solchen ohne Beschwerden, wurde bestätigt. Die Arbeitshypothese, es bestehe eine signifikant positive Korrelation zwischen den eingesetzten klinischen Diagnostikverfahren und den Ergebnissen über Fragebogen und die VAS, konnte für TBUT und LIPCOF bestätigt werden.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es funktionsanalytische Untersuchungsergebnisse aus der Perimetrie mit den Daten der HRT II Papillenanalyse, also den rein morphologischen Untersuchungsergebnissen, bei Glaukompatienten vergleichend zu analysieren.
Patienten und Methodik: Dieser Untersuchung liegen Laser-Scanning-Tomografien des Sehnervenkopfes mittels HRT II und Gesichtsfeldanalysen von 184 Glaukom-Patientinnen und Patienten der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald aus dem Zeitraum von 2004 bis 2011 zugrunde. Die Laser-Scanning-Tomografien wurden mit dem HRT II erstellt. Die Gesichtsfeldanalysen wurden mit dem Octopus 101 der Fa. Haag-Streit Interzeag durchgeführt. Die Daten von 110 Frauen und 74 Männern fanden in der statistischen Auswertung Berücksichtigung. Das durchschnittliche Patientenalter betrug 55 Lebensjahre. Es standen 1.384 Datensätze zur Verfügung, die sich auf drei statistische Analysestrategien verteilten. Die Analysestrategie 1 umfasste ausschließlich die Laser-Scanning-Tomografien mit dem HRTII, die Analysestrategie 2 ausschließlich perimetrische Untersuchungsereignisse und die Analysestrategie 3 papillenmorphologische und perimet-rische Untersuchungen.
Ergebnisse: Die statistische Betrachtung der Analysestrategie 1 erbrachte keine ausreichende Signifikanz hinsichtlich der Primärparameter Patientenalter, Augenseite und Geschlecht (allein der HRT-Parameter mittlere retinale Nervenfaserschichtdicke zeigte eine Unterscheid-barkeit zwischen den Geschlechtern) ebenso wie die isolierte statistische Betrachtung der Gesichtsfeldbefunde in der Analysestrategie 2 bezüglich der Perimetriehauptparameter MD und MS im Hinblick auf die Untersuchungsstrategien (TOP und Dynamisch). Für den Vergleich beider Untersuchungsverfahren in der Analysestrategie 3 konnte der Gesichtsfeldbefund in Bezug auf die Parameter MD und MS betrachtet werden. Diese wurden hinsichtlich der fünf Hauptparameter aus den HRT Untersuchungen, der Randsaumfläche, dem Randsaumvolumen, der Exkavationsform, der Höhenprofilkontur und der mittleren retinalen Nervenfaserschichtstärke, analysiert. Pathologische Werte der mittleren Defekttiefe (MD GF-Hauptparameter) konnten mit einer signifikanten Verringerung der Randsaumfläche und einer signifikanten Abnahme des Randsaumvolumens assoziiert werden. Ebenfalls korrelierten pathologische MD-Werte mit einer Größenzunahme der Exkavationsform.
Der HRT-Hauptparameter Höhenvariation der Kontur wies keine signifikante Verminderung in Bezug auf die im Gesichtsfeld pathologisch identifizierten MD-Werte auf. Eine signifikante Reduktion hingegen zeigte die mittlere retinale Nervenfaserschichtdicke.
Die Differenzierung des Gesichtsfeldhauptparameters MD in Bezug auf das HRT-Qualitätskriterium SD zeigte, dass die Untersuchungsergebnisse mit einer SD > 40 µm im Vergleich der pathologischen zu glaukomunauffälligen Werten eine größere Varianz aufwiesen als jene, die dem Qualitätskriterium (SD < 40 µm) entsprachen.
Die Betrachtung des Qualitätsmaßes der Gesichtsfeldprüfung mit Beantwortung „falsch-negativer“ und „falsch-positiver“ Fangfragen ergab hinsichtlich der Differenzierung des HRT-Hauptparameters mittlere Nervenfaserschichtdicke, dass die pathologischen Werte einer größeren Schwankungsbreite unterlagen als die glaukomunauffälligen und somit als unzuverlässigere Untersuchungen einzuschätzen sind, wenn krankhafte morphologische Veränderungen vorliegen. Die Untersuchung der Arbeitshypothese zum Zusammenhang zwischen Gesichtsfeldverlust (MD) und den HRT-Hauptparametern auf eine vermutete Altersabhängigkeit, konnte keine deutliche Korrelation objektivieren.
Schlußfolgerung: Nur unter Berücksichtigung der äußerst vielfältigen anatomischen Gegebenheiten, z. B. Bulbuslänge, Makropapille, Pathologien, zunehmende Katarakt und Einhaltung der Qualitätsstandards, kann die Laser-Scanning-Tomografie ein sehr wichtiges diagnostisches Mittel zur Glaukomdetektion bzw. zum Glaukommonitoring in Kombination mit funktionsanalytischen perimetrischen Untersuchungen sein.
Im Ergebnis war festzustellen, dass sich die Sensitivität der HRT Parameter als nicht besonders effektiv bewerten ließen. Die statistische Auswertung der Parameter zeigte keine signifikanten Änderungen hinsichtlich der Morphologie der Papilla nervi optici über den im Zeitraum 2004 bis 2011 an der Universitätsmedizin Greifswald untersuchten Glaukompatienten im Längsschnittverlauf.
Die Kenntnis der normalen Verteilung der Sehnervenparameter ist eine wichtige Voraussetzung bei der Detektion von pathologischen Veränderungen. Die Morphologie der Papille zeigt eine große interindividuelle Variabilität [32, 35]. Mithilfe dieser Arbeit sollten Normwerte der Papilla nervi optici für die Bevölkerung des Nordostens Deutschlands (SHIP-Trend-0-Kohorte) ermittelt werden [77]. Des Weiteren wurde überprüft, ob anthropometrische oder somatometrische Kenngrößen einen Einfluss auf die Sehnervenmorphologie ausüben.
Von den 4420 Studienteilnehmern der SHIP-Trend-0-Kohorte lagen 3514 auswertbare digitale Fundusfotografien vor [77]. Die Aufnahme der Bilder erfolgte mit der Funduskamera TRC-NW 200 (Topcon), die Analyse wurde planimetrisch mithilfe der Bildbearbeitungssoftware Visualis 2.62 (Imedos Systems UG, Jena) durchgeführt [39]. Zur Erhebung der biomorphometrischen Daten markierte der Untersucher manuell jeweils die Grenzen von Papille und Exkavation, außerdem wurde die Breite des neuroretinalen Randsaums inferior, superior, nasal und temporal vermessen (Abb. 2 - Abb. 7). Die durchschnittlichen Werte betrugen für die Papillenfläche 2,28 mm2, Exkavationsfläche 0,31 mm2, Randsaumfläche 1,98 mm2 und für die CDR 0,31. Des Weiteren zeigte die Papillenfläche eine statistisch signifikant positive Korrelation mit den anderen Papillenparametern. Diese Ergebnisse stimmten weitestgehend mit denen anderer Studien überein, die ebenfalls Studienteilnehmer europäischer Herkunft untersuchten [53, 61]. Beim Vergleich der Daten unterschiedlicher Studien sollten jedoch immer die jeweilige Messmethode, Methode zur Korrektur der Vergrößerung, die untersucherabhängige Variabilität, sowie die Zusammensetzung der Studienpopulation Berücksichtigung finden [25, 72]. Da beim Vergleich verschiedener Ethnien starke Differenzen der Merkmalsausprägungen des Sehnerven deutlich wurden, war die Erhebung von populationsbasierten Daten der Topografie der Papille für die Bevölkerung des Nordostens Deutschlands von großer Wichtigkeit [45, 69, 74].
Bei der Überprüfung einer Assoziation zwischen den Papillenparametern und anthropometrischen Messungen bestand kein Unterschied zwischen männlichen und weiblichen Probanden. Allerdings manifestierte sich eine altersabhängige Zunahme von Papillen- und Randsaumfläche. Die Ergebnisse bisheriger Studien zu diesen Zusammenhängen differieren stark [15, 37, 41]. Die Autoren nehmen jedoch an, dass das Lebensalter die Morphologie des Sehnerven stark beeinflusst [2, 12, 37]. In welcher Weise und welchem Ausmaß dies geschieht, sollte in zukünftigen Erhebungen weiter eruiert werden [20].
Die Untersuchung des möglichen Zusammenhangs zwischen nichtokulären und okulären Kenngrößen ergab eine negative Korrelation der Körpergröße mit der Papillen- und Randsaumfläche. Des Weiteren war der neuroretinale Randsaum positiv mit dem BMI assoziiert. Die Datenlage bezüglich der Beeinflussung der Morphologie des Sehnerven durch somatometrische Kenngrößen ist bisher gering. Die Assoziation von Körpergröße und Papillenparametern wurde in vorherigen Studien kontrovers diskutiert [1, 61, 87]. Den protektiven Effekt eines hohen BMI bezüglich des Risikos der Entwicklung einer glaukomatösen Optikusneuropathie postulierten bereits mehrere Autoren [47, 84, 87]. Da der Schaden des Nervus opticus sich bei der Glaukomerkrankung durch einen Verlust von Randsaumgewebe manifestiert, unterstützte diese Untersuchung die Annahme, dass Probanden mit hohem BMI durch eine größere Fläche des neuroretinalen Randsaums weniger gefährdet zu sein scheinen [87]. Weder das Körpergewicht noch die WHR hatten in dieser Studie eine Auswirkung auf die Merkmalsausprägungen des Sehnerven. Nur eine weitere Studie beschäftigte sich bisher mit dem Zusammenhang zwischen WHR und den biomorphometrischen Daten der Papille, wobei sich eine positive Korrelation zur Papillenfläche nachweisen ließ [87]. Zukünftige Untersuchungen zur genaueren Evaluation der Bedeutung von Körpergröße, Körpergewicht, BMI und WHR bezüglich der Sehnervenmorphologie sollten erfolgen. Da ein Nachweis der Assoziation zwischen BMI und Papillenmorphologie bereits mehrfach gelang, liegt die Vermutung nahe, dass auch die anderen somatometrischen Parameter die physiologischen Eigenschaften der Papille entscheidend beeinflussen [87]. Aufgrund einer stetig steigenden Prävalenz von Übergewicht und Adipositas in den entwickelten Ländern sind weitere Untersuchungen diesbezüglich dringend notwendig [13]. Die durch Fettleibigkeit bedingten gesundheitlichen Veränderungen und Erkrankungen werden in Zukunft einen wachsenden Stellenwert in der ärztlichen Versorgung der Bevölkerung einnehmen [13].
Die vorliegende Arbeit ist als eine Pilotstudie zur Untersuchung der Anwendbarkeit eines KI-basierten Vaskulären Schweregradscores (VSS) im Screening der Frühgeborenenretinopathie zu verstehen. Dazu ist ein großer Bilddatensatz aus der randomisierten, prospektiven CARE-ROP-Studie (48) mit dem computergestützten i-ROP-Algorithmus ausgewertet und anschließend mit den klinischen Angaben zum Krankheitsverlauf in Relation gesetzt worden.
Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen, dass der VSS sowohl für das primäre (vor einer Anti-VEGF-Therapie) als auch für das sekundäre ROP-Screening (nach einer Anti-VEGF-Therapie zur Überwachung einer Reaktivierung) von Nutzen sein kann. Demnach korreliert der VSS mit der klinisch beobachteten Krankheitsregression nach initialer Ranibizumab-Injektion sowie mit der anschließenden Krankheitsprogression im Falle einer behandlungsbedürftigen Reaktivierung. Darüber hinaus ist das Ausmaß der VSS-Änderungsrate (Δ) zwischen Baseline-Visite und Woche 1 mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für eine spätere behandlungsbedürftige Reaktivierung sowie die Höhe des VSS zu Therapiebeginn mit einem früheren Zeitpunkt der ersten Wiederbehandlung assoziiert (78). Zudem wird deutlich, dass die Schweregradbestimmung der Plus Disease trotz bestehender Klassifikationskriterien aufgrund der subjektiven Interpretation von pathologischen Grenzwerten für vaskuläre Veränderungen auch für Expert*innen herausfordernd sein kann (64–66). Hier können KI-basierte Systeme im Vergleich zur menschlichen Befundung möglicherweise mehr Objektivität bieten und damit die Qualität sowie Zuverlässigkeit des ROP-Screenings erhöhen. Zusätzlich besteht bei einer klinischen Anwendung die Möglichkeit, durch eine telemedizinische Beurteilung von Fundusbildern die Erreichbarkeit des Screenings auch in medizinisch unterversorgten Regionen zu verbessern (73,84).
Letztlich muss jedoch berücksichtigt werden, dass mit den vorliegenden Ergebnissen aufgrund der angeführten Limitationen nur Hypothesen formuliert werden können, deren Validierung Gegenstand künftiger prospektiver Studien sein sollte. Wenn es sich bestätigt, dass bereits zu Beginn der Behandlung Kinder mit einem erhöhten Wiederbehandlungsrisiko herausgefiltert und anhand der Höhe des VSS-Ausgangswertes auch der ungefähre Zeitpunkt einer Reaktivierung abgeschätzt werden kann, hätte dies bedeutsame Auswirkungen auf die Planung von Verlaufskontrollen nach einer Anti-VEGF-Therapie. Damit würde die Qualität und Sicherheit der ROP-Behandlung entscheidend verbessert werden können.