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Aufgrund der extremen Instabilität des Molybdän Cofaktors (MoCo) ist eine genauere Untersuchung der aktiven Zentren der lebenswichtigen MoCo-abhängigen Enzyme allein durch biochemische Methoden fast unmöglich. Hierfür liefert eine chemische Modellierung des Cofaktors die einzige Möglichkeit einen tieferen Einblick in seine Struktur und Funktion. Die vorliegende Dissertation ermöglicht einen weitaus tieferen Einblick in Struktur-Funktionsbeziehung des Molybdän-Cofaktors hinsichtlich des zentralen Metalls und des Molybdopterin-Liganden. Zunächst wurde die Rolle des Molybdänzentrums in den Modellverbindungen detailliert analysiert. Hierfür wurde in den synthetisierten Modellen Molybdän mit Rhenium, ausgetauscht. Die erhaltenen Komplexe wurden zuerst umfangreichend durch verschiedene Methoden Kristallstrukturanalyse, IR-, Raman-, NMR-, 2D-NMR-Spektroskopie, temperaturabhängige Elektrochemie und quantenchemischen Berechnungen analysiert und auf Analogien und Unterschiede verglichen. Dabei wurde auf der Suche eines MoCo-Modells, das die richtige Balance zwischen katalytischer Aktivität und Stabilität besitzt, untersucht, ob Rhenium eine potenzielle Alternative zu Molybdän darstellen kann. Um einen tieferen Einblick in die Chemie des Pterin-Strukturabschnitts von MoCo zu erschaffen, beschäftigt sich diese Arbeit mit der Feinabstimmung von Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden sowie mit der Entwicklung deren Molybdän-Komplexen. Dazu konnten neuartige Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden synthetisiert werden, die als Modell-Liganden für die Erforschung der Biosynthese des MoCos fungieren können. Hierin wird die Synthese und die vollständige Charakterisierung eines neuartigen Oxo-Bis(pterin)dithiolen-Molybdän-Komplexes beschrieben. Durch 2D-NMR Spektroskopie konnte die Struktur des erhaltenen Komplexes in Lösung detailliert analysiert werden. Schließlich wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit erstmals durchgeführte Untersuchungen zur Bindung von chemisch synthetisierten MoCo-Modellen mit dem Apoenzym der Trimethylamin-N-Oxid-Reduktase unternommen. Dabei konnte die essenzielle Rolle des Pterin-Gerüstes für die richtige Platzierung des Cofaktors in der Bindungstasche des Apoenzyms etwas näher aufgeklärt werden. Zukünftig könnten noch strukturell genauere MoCo-Modelle den Weg für die Synthese einer semi-artifiziellen Sulfitoxidase, die als eine Behandlungsmöglichkeit der Molybdän-Cofaktor-Defizienz (MoCoD) und der isolierten Sulfitoxidase-Defizienz (iSOD) eingesetzt werden, eröffnen.

Monodithiolenkomplexe des Wolframs und des Molybdäns des Typs [M(CO)2(dt)(PP)] (M= Mo, W; dt= Dithiolen; PP= Bisphosphan) waren bisher nur wenig zugänglich und entsprechend kaum untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit wurden diverse Variationen an Dithiolen- und Phosphan-Liganden eingeführt und die erhaltenen Komplexe umfassend charakterisiert. Ein besonderer Fokus wurde hierfür auf die redoxbasierte Reaktivität dieser spannenden Komplexklasse gelegt, sodass eine Aktivierung von molekularem Stickstoff im Rahmen einer Kleinmolekülaktivierung ermöglicht werden sollte. Während der Untersuchungen konnte ein erstes Beispiel für die Generierung eines Dithiolen-Sulfonium-Liganden basierend auf einer Reaktivität gegenüber dem Kleinmolekül Dichlormethan erhalten werden.

The synthesis of pterin-dithiolene ligands was achieved by employing the radical nucleophilic substitution, i.e. the so-called “Minisci- Reaction”1. This protocol was used for the first time by Professor W. Pfleiderer on pterin substrates2 and proved a powerful method for the preparation of 6 acyl-pterins in course of this work. Subsequent construction of the dithiolene ring facilitates the synthesis of pterin-dithiolene ligands with completely unprotected pterin moieti. The molybdenum cofactor is probably one of the most relevant discoveries in the recent history of pterin chemistry and biochemistry. Many efforts have been made for the preparation of compounds able to mimic the features of the Moco ligand system called "Molybdopterin". In fact, the study of MPT models enables a deeper understanding of the “mechanism of function” of this cofactor and most importantly, lays the foundation for a potential treatment for the Moco related diseases MoCOD and iSOD.

In modern-day organic synthesis, transitional metal catalysis has become an essential tool-kit to access the biologically significant complex organic scaffolds. The activation profile of these sophisticated catalytic systems in cross-coupling chemistry and ring-closing processes has been well appreciated and frequently employed by the scientific community. The present thesis is describing the results of interdisciplinary research involving medicinal chemistry and transitional metal homogeneous catalysis. A molybdenum mediated process was employed to access 32 unprecedented heterocyclic fused poly sulfur ring containing pentathiepins in moderate to good yields as a part of medicinal chemistry. Biologically significant, such as quinoxaline, pyrazine, pyridine, nicotinamide, quinoline, imdazo-pyrazine, pyrrolo-pyrazine, purine, and pyridine sulfonamide scaffolds were functionalized with pentathiepin unit via multi-step organic synthesis. Essentially, the Sonogashira cross-coupling and(Et4N)2[MoO(S4)2] mediated ring-closing steps were commonly employed in all pentathiepin syntheses. The analytically pure samples were characterized by 1H, 13C, 19F-NMR, FTIR, ESI-MS, CHNS, and X-ray single-crystal diffraction analysis. Notably, all pentathiepins exhibited an ABX3 multiplet pattern between δ: 4.2-4.5 ppm with the integration of 2H for the ethoxy functional group's methylene protons substituted on the five-membered ring of pentathiepin, which was later considered as a fingerprint for pentathiepin formation. The mechanistic investigations via control experiments suggest that the tetra sulfur ring Mo(IV) precursor (Et4N)2[MoO(S4)2] is vital along with elemental sulfur for the pentathiepin formation, and the Mo(IV) complex regenerates in the reaction. Furthermore, For the first time, the GPx1 enzyme inhibitor properties of novel fused heterocyclic pentathiepins were established, where these probes exhibited 9-12 folds higher potency than mercaptosuccinic acid. Notably, <1 µM concentration of quinoxaline, pyrazine, and quinoline fused pentathiepins were potent enough to inhibit 50% of GPx1 enzyme activity. Additionally, cytotoxicity, antimicrobial and antifungal studies were conducted for all pentathiepins. In anticancer investigations, the IC50 concentrations for all pentathiepins were ranging between 0.22 to 4.7 µM. The second half of the thesis introduces a novel water-soluble Pd/PTABS as a potent catalyst for C-X (X = N, O, and S) cross-coupling chloroheteroarenes and halonucleosides. The novel, mild and efficient Pd/PTABS catalytic system was successfully employed at low catalytic loadings (1 mol%) for the amination (C−N), etherification (C−O), and thioetherification (C−S) of chloroheteroarenes at ambient to moderate temperatures. The Pd/PTABS catalyst is well-tolerating various heterocyclic scaffolds, and under the optimized catalytic conditions, various secondary amines, electron-rich or electron-poor phenols, thiophenols, and alkylthiols, were efficiently employed as nucleophilic coupling partners. Notably, the catalyst offered tremendous regio and chemoselectivity with excellent temperature control. Besides, novel sulfones and sulfoximines were prepared from the thioethers obtained via Pd/PTABS. The catalyst was employed efficiently for synthesizing biologically significant known drugs or drug candidates such as alogliptin (anti-diabetic agent), XRK 469 (antitumor agent), and Imuran-Azathioprine (immunosuppressive) in competitive yields. Preliminary DFT investigations were performed, and based on the DFT analysis, the electropositive character of the phosphorous atom in quaternary ammonium salts of PTABS supports the heteroatom directed C−Cl activation hypothesis.

Diese Arbeit liefert einen umfangreichen und faszinierenden Einblick in die wässrige Chemie von Bisdithiolenmolybdaten(IV,VI) und -wolframaten(IV,VI) als Funktionsmodelle mononuklearer Molybdän- und Wolframenzyme. Die Komplexität der beobachteten Reaktionspfade entspricht in keiner Weise der geradlinigen, fehlerfreien Reaktivität der biologischen Vorbilder, was die ausgeklügelte Bauweise des aktiven Zentrums dieser Enzymklasse besonders hervorhebt. Über verschiedene Synthesestrategien wurden unterschiedliche, wasserlösliche Monooxidobisdithiolenmolybdate(IV) und -wolframate(IV) mit zyklisch- oder azyklisch-aliphatischen sowie aromatischen Dithiolenliganden dargestellt. Zudem konnte das erste wasserlösliche Dioxidobisdithiolenwolframat(VI) K2[WO2(vdt)2] erfolgreich isoliert und charakterisiert werden. Durch die spektroskopische und röntgendiffraktometrische Untersuchung der Festphasenstruktur dieser verschiedenen Bisdithiolenkomplexe wurde ein entscheidender Einfluss des Kaliumkations auf die elektronischen Eigenschaften der Metall-Liganden-Bindungen ersichtlich, der zu einer noch größeren Sensitivität gegenüber atmosphärischen Bedingungen führt. Die Stabilität der Monooxidobisdithiolenkomplexe im wässrigen Medium korreliert sehr streng mit dem pH-Wert, wobei durch spektroskopische und theoretische Untersuchungen die Ursache auf die Protonierung des Oxidoliganden geführt wird. Hieraus resultiert infolge einer langsamen Desoxygenierung die Reorganisation zu Trisdithiolenkomplexen. Im Gegensatz zur Erwartung sind die Dioxidobisdithiolenmolybdate(VI) und -wolframate(VI) im wässrigen Milieu in Abhängigkeit des Ligandensystems nur für kurze Zeit beständig. Grundsätzlich wird durch Hydroxidionen eine Hydrolyse des Komplexes eingeleitet, wobei am Ende das Oxyanion entsteht. Für Verbindungen mit einem elektronenschiebenden Dithiolenliganden steht diese Hydrolyse in Konkurrenz mit der Bildung des neutralen Trisdithiolenkomplexes, welche mit sinkendem pH-Wert zu Gunsten der Trisdithiolenkomplexe ausfällt. Bei den Untersuchungen zu einem elektrochemisch induzierten, artifiziellen PCET wurden neue Erkenntnisse gewonnen, durch welche das bestehende Reaktionsmodell von einem EC- in einen ECE-Mechanismus ergänzt werden muss. Entsprechend dieser Beobachtungen wird vor der Elektrode in Abhängigkeit der Geschwindigkeit von der chemischen Folgereaktion mit den Hydroxidionen direkt der korrespondierende Dioxidobisdithiolenkomplex erzeugt. An diesem Punkt wird die Stabilität dieser Spezies relevant, weil in Abhängigkeit des Dithiolenliganden verschiedene Folgereaktionen beobachtet werden. In der Folge entsteht vor der Elektrode bevorzugt in einem zweiten Reaktionsschritt entweder durch die Hydrolyse freies Dithiolen, welches oxidativ zum 1,2,5,6-Tetrathiocin umgeformt wird, oder über die Konkurrenzreaktion der Trisdithiolenkomplex. Anhand dieser Betrachtungen wurde ein mechanistisches Grundkonzept für die Prozesse vor, während und nach der elektrochemisch induzierten Reaktionskaskade von Monooxidobisdithiolenmolybdaten(IV) und -wolframaten(IV) entworfen. Auf Basis dieses Reaktionsmodells kann die Suche nach geeigneten Funktionsmodellen erfolgen, welche als Dioxidobisdithiolenspezies eine ausreichende Stabilität gegenüber den Nebenreaktionen aufweisen und somit für eine erfolgreiche Sauerstoffübertragung auf ein geeignetes Akzeptormolekül in Frage kommen. Damit soll die Grundlage für die Entwicklung der ersten biomimetischen Elektrokatalyse von einer OAT-Reaktion im wässrigen Milieu geliefert werden. Das Bedeutungsvollste dieser Arbeit lässt sich jedoch durch die kinetischen Untersuchungen des OAT an den Monooxidobisdithiolenwolframaten(IV) in Wasser zusammenfassen. Hierbei wurde einerseits erfolgreich die Sauerstoffübertragung vom Sauerstofftransfermittel TMAO und andererseits die Hydrolyse der Dioxidobisdithiolenwolframate(VI) kinetisch evaluiert. Durch diese Untersuchungen wurden erstmals für verschiedene Funktionsmodelle die Geschwindigkeitskonstanten der OAT-Reaktion in Wasser ermittelt. Zusätzlich konnte durch diese Ergebnisse gezeigt werden, dass die Reaktivität aus dem organischen Milieu nicht auf die wässrigen Bedingungen übertragbar ist, da die wässrige Lösungsmittelumgebung zu einem positiven Einfluss auf die Reaktionsgeschwindigkeit geführt hat.