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Keywords
- Molybdopterin (3)
- Molybdenum (2)
- Pterin (2)
- API Drug synthesis (1)
- Anti-cancer and anti-microbials (1)
- Cross-coupling (1)
- Dithiolene (1)
- Heterocycle synthesis (1)
- Modelle des MolybdÀn-Cofaktors (1)
- Modellverbindungen (1)
Molybdopterin spielt in der Natur eine wesentliche Rolle, da es gebunden an MolybdĂ€n den MolybdĂ€n-Cofaktor bildet, der einer Reihe verschiedener Enzyme als katalytisches Zentrum dient. Der MolybdĂ€n-Cofaktor kann zwar aus dem Protein freigesetzt werden, erweist sich dann aber als instabil. Trotz langjĂ€hriger BemĂŒhungen konnten der MolybdĂ€n-Cofaktor und seine biologischen Vorstufen bisher nicht auf chemischem Wege synthetisiert werden. Daher konnten die bisher gewonnenen Kenntnisse ĂŒber diese Verbindung nicht anhand von Untersuchungen an dem freien Cofaktor gewonnen werden. Um den Cofaktor in seiner Chemie zu verstehen, beschĂ€ftigt sich diese Arbeit mit der chemischen Synthese von Modellverbindungen, die die Aufgaben des natĂŒrlichen Cofaktors nachbilden können. Um den Einfluss der verschiedenen Struktureinheiten auf die StabilitĂ€t oder die katalytische AktivitĂ€t zu verstehen und so ein tieferes VerstĂ€ndnis ĂŒber Molybdopterin und mögliche Struktur-/Funktionsbeziehungen des natĂŒrlichen Cofaktors zu entwickeln, werden einzelne Strukturabschnitte untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit war der Fokus das VerstĂ€ndnis der Chemie des Pyrazin-Pyran-Dithiolen-Strukturabschnittes und nach Möglichkeit die Entwicklung alternativer Modellverbindungen, die in der Lage sind Sauerstoff-Transport-Reaktionen zu katalysieren und/oder mit dem Apoenzym verbunden werden können. Im besten Falle kann so eine Modellverbindung als Behandlungsmöglichkeit der MolybdĂ€n-Cofaktor-Defizienz eingesetzt werden, bei Bindung mit dem Apoenzym fĂŒr iSOD (isolierte Sulfitoxidase-Defizienz) oder bei Nichtbindung fĂŒr MoCo-Defizienz Typ B. FĂŒr die Synthese der Pyrazin-Pyran-Dithiolen-Liganden sollten bereits literaturbekannte Syntheserouten insbesondere von Garner modifiziert und optimiert werden. Vergleichsweise sollten auch Ligandensysteme mit einer CH2-Gruppe anstelle der Sauerstofffunktion des Pyrans synthetisiert werden. Des Weiteren sollten neue Synthesewege zu strukturell und elektronisch Ă€hnlichen Verbindungen entwickelt werden. Die so gewonnenen Ligandensysteme sollten anschlieĂend mit vorzugsweise MolybdĂ€n, aber auch Wolfram komplexiert werden.
The synthesis of pterin-dithiolene ligands was achieved by employing the radical nucleophilic substitution, i.e. the so-called âMinisci- Reactionâ1. This protocol was used for the first time by Professor W. Pfleiderer on pterin substrates2 and proved a powerful method for the preparation of 6 acyl-pterins in course of this work. Subsequent construction of the dithiolene ring facilitates the synthesis of pterin-dithiolene ligands with completely unprotected pterin moieti.
The molybdenum cofactor is probably one of the most relevant discoveries in the recent history of pterin chemistry and biochemistry. Many efforts have been made for the preparation of compounds able to mimic the features of the Moco ligand system called "Molybdopterin". In fact, the study of MPT models enables a deeper understanding of the âmechanism of functionâ of this cofactor and most importantly, lays the foundation for a potential treatment for the Moco related diseases MoCOD and iSOD.
Molybdenum dependent enzymes are involved in essential metabolic transformations in bacteria, plants, and human beings. The extreme instability of the molybdenum cofactor (Moco) prevents its use as an effective treatment for patients with a Moco deficiency. Therefore, the design, develop and execute the artificial molybdenum cofactor models are essential.
In the present thesis, the asymmetric molybdopterin (mpt) model precursors with oxygen functionality and various electronic structures and their Moco model complexes mimicking the natural cofactor have been synthesized and comprehensively investigated through multi-nuclear NMR, MS, IR, resonance Raman, X-ray crystallography, UV-Vis, and electrochemical methods. Notably, the asymmetrically substituted dithiolenes in this thesis are confirmed through a significant push-pull effect, which is tuning its electronic structure. The redox behavior of Moco model complexes was investigated by temperature-dependent cyclic voltammetry. Electronic and vibrational spectral studies were investigated in detail to understand substituents effect on the electronic structure of model complexes and to elucidate roles of mpt in catalysis. Since the model complexes can be considered as structural models for the Moco dependent oxidoreductases, catalytic oxygen atom transfer (OAT) reactions in DMSO/PPh3 were investigated.
The main focus of the present thesis was achieved through the development of various synthetic routes that address phosphonate bearing dithiolene ligands, inspiring the natural mpt. Simultaneously the Minisci protocol was applied for the synthesis of new pterin ketophosphonates, taking into consideration the essential aspects of the natural molybdopterin, including the phosphate anchor group. Even though some aspects of this protocol require further optimizations, but the mentioned synthetic route has exceptional potential and flexibility.
Aufgrund der extremen InstabilitĂ€t des MolybdĂ€n Cofaktors (MoCo) ist eine genauere Untersuchung der aktiven Zentren der lebenswichtigen MoCo-abhĂ€ngigen Enzyme allein durch biochemische Methoden fast unmöglich. HierfĂŒr liefert eine chemische Modellierung des Cofaktors die einzige Möglichkeit einen tieferen Einblick in seine Struktur und Funktion.
Die vorliegende Dissertation ermöglicht einen weitaus tieferen Einblick in Struktur-Funktionsbeziehung des MolybdĂ€n-Cofaktors hinsichtlich des zentralen Metalls und des Molybdopterin-Liganden. ZunĂ€chst wurde die Rolle des MolybdĂ€nzentrums in den Modellverbindungen detailliert analysiert. HierfĂŒr wurde in den synthetisierten Modellen MolybdĂ€n mit Rhenium, ausgetauscht. Die erhaltenen Komplexe wurden zuerst umfangreichend durch verschiedene Methoden Kristallstrukturanalyse, IR-, Raman-, NMR-, 2D-NMR-Spektroskopie, temperaturabhĂ€ngige Elektrochemie und quantenchemischen Berechnungen analysiert und auf Analogien und Unterschiede verglichen. Dabei wurde auf der Suche eines MoCo-Modells, das die richtige Balance zwischen katalytischer AktivitĂ€t und StabilitĂ€t besitzt, untersucht, ob Rhenium eine potenzielle Alternative zu MolybdĂ€n darstellen kann.
Um einen tieferen Einblick in die Chemie des Pterin-Strukturabschnitts von MoCo zu erschaffen, beschĂ€ftigt sich diese Arbeit mit der Feinabstimmung von Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden sowie mit der Entwicklung deren MolybdĂ€n-Komplexen. Dazu konnten neuartige Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden synthetisiert werden, die als Modell-Liganden fĂŒr die Erforschung der Biosynthese des MoCos fungieren können. Hierin wird die Synthese und die vollstĂ€ndige Charakterisierung eines neuartigen Oxo-Bis(pterin)dithiolen-MolybdĂ€n-Komplexes beschrieben. Durch 2D-NMR Spektroskopie konnte die Struktur des erhaltenen Komplexes in Lösung detailliert analysiert werden. SchlieĂlich wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit erstmals durchgefĂŒhrte Untersuchungen zur Bindung von chemisch synthetisierten MoCo-Modellen mit dem Apoenzym der Trimethylamin-N-Oxid-Reduktase unternommen. Dabei konnte die essenzielle Rolle des Pterin-GerĂŒstes fĂŒr die richtige Platzierung des Cofaktors in der Bindungstasche des Apoenzyms etwas nĂ€her aufgeklĂ€rt werden. ZukĂŒnftig könnten noch strukturell genauere MoCo-Modelle den Weg fĂŒr die Synthese einer semi-artifiziellen Sulfitoxidase, die als eine Behandlungsmöglichkeit der MolybdĂ€n-Cofaktor-Defizienz (MoCoD) und der isolierten Sulfitoxidase-Defizienz (iSOD) eingesetzt werden, eröffnen.
In modern-day organic synthesis, transitional metal catalysis has become an essential tool-kit to access the biologically significant complex organic scaffolds. The activation profile of these sophisticated catalytic systems in cross-coupling chemistry and ring-closing processes has been well appreciated and frequently employed by the scientific community.
The present thesis is describing the results of interdisciplinary research involving medicinal chemistry and transitional metal homogeneous catalysis. A molybdenum mediated process was employed to access 32 unprecedented heterocyclic fused poly sulfur ring containing pentathiepins in moderate to good yields as a part of medicinal chemistry. Biologically significant, such as quinoxaline, pyrazine, pyridine, nicotinamide, quinoline, imdazo-pyrazine, pyrrolo-pyrazine, purine, and pyridine sulfonamide scaffolds were functionalized with pentathiepin unit via multi-step organic synthesis. Essentially, the Sonogashira cross-coupling and(Et4N)2[MoO(S4)2] mediated ring-closing steps were commonly employed in all pentathiepin syntheses. The analytically pure samples were characterized by 1H, 13C, 19F-NMR, FTIR, ESI-MS, CHNS, and X-ray single-crystal diffraction analysis. Notably, all pentathiepins exhibited an ABX3 multiplet pattern between Ύ: 4.2-4.5 ppm with the integration of 2H for the ethoxy functional group's methylene protons substituted on the five-membered ring of pentathiepin, which was later considered as a fingerprint for pentathiepin formation. The mechanistic investigations via control experiments suggest that the tetra sulfur ring Mo(IV) precursor (Et4N)2[MoO(S4)2] is vital along with elemental sulfur for the pentathiepin formation, and the Mo(IV) complex regenerates in the reaction. Furthermore, For the first time, the GPx1 enzyme inhibitor properties of novel fused heterocyclic pentathiepins were established, where these probes exhibited 9-12 folds higher potency than mercaptosuccinic acid. Notably, <1 ”M concentration of quinoxaline, pyrazine, and quinoline fused pentathiepins were potent enough to inhibit 50% of GPx1 enzyme activity. Additionally, cytotoxicity, antimicrobial and antifungal studies were conducted for all pentathiepins. In anticancer investigations, the IC50 concentrations for all pentathiepins were ranging between 0.22 to 4.7 ”M.
The second half of the thesis introduces a novel water-soluble Pd/PTABS as a potent catalyst for C-X (X = N, O, and S) cross-coupling chloroheteroarenes and halonucleosides. The novel, mild and efficient Pd/PTABS catalytic system was successfully employed at low catalytic loadings (1 mol%) for the amination (CâN), etherification (CâO), and thioetherification (CâS) of chloroheteroarenes at ambient to moderate temperatures. The Pd/PTABS catalyst is well-tolerating various heterocyclic scaffolds, and under the optimized catalytic conditions, various secondary amines, electron-rich or electron-poor phenols, thiophenols, and alkylthiols, were efficiently employed as nucleophilic coupling partners. Notably, the catalyst offered tremendous regio and chemoselectivity with excellent temperature control. Besides, novel sulfones and sulfoximines were prepared from the thioethers obtained via Pd/PTABS. The catalyst was employed efficiently for synthesizing biologically significant known drugs or drug candidates such as alogliptin (anti-diabetic agent), XRK 469 (antitumor agent), and Imuran-Azathioprine (immunosuppressive) in competitive yields. Preliminary DFT investigations were performed, and based on the DFT analysis, the electropositive character of the phosphorous atom in quaternary ammonium salts of PTABS supports the heteroatom directed CâCl activation hypothesis.