Open Access

Das uterine Karzinosarkom ist eine hochmaligne Erkrankung des weiblichen Genitale. Insbesondere in Europa existieren nur wenige Studien, die dieses Krankheitsbild umfassend hinsichtlich der Klinik, der Primärtherapie, der postoperativen Behandlung und der Überlebensdaten beschreiben. Diese Arbeit ist im Rahmen der ´Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome´ des ´Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren´ entstanden. In die Studie wurden insgesamt 192 Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom eingeschlossen. Die Datenauswertung der gemischt retro- und prospektiven Studie erfolgte longitudinal über einen Zeitraum von zehn Jahren [04/2006 – 05/2016]. Der Schwerpunkt dieser Promotion lag in der Charakterisierung und der Interpretation von epidemiologischen, klinischen und diagnostischen Befunden sowie von therapeutischen und postoperativen Maßnahmen mit Bezug auf das progressionsfreie- und das Gesamtüberleben. Zur Erfassung der Rezidiv- bzw. Progresshäufigkeit und der adjuvanten Therapie wurde ein Fragebogen [siehe Anhang] an 181 Patientinnen bzw. behandelnde Ärzte versendet, deren Beratung mindestens sechs Monate zuvor erfolgt war. Die Anzahl der Rücksendungen belief sich auf 133, was einer Rücklaufquote von 73,5% [133/181] entspricht. Die Schätzung der Überlebensrate erfolgte mittels des Kaplan-Meier-Modells. Eine statistische Signifikanz wurde unter Anwendung des Log-rank-Tests [univariate Analyse] bei p ≤ 0,05 festgelegt. Das Alter der Frauen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug im Mittel 63,8 Jahre. 85,9% der Patientinnen [165/192] befanden sich in der Postmenopause. Die Berechnungen ergaben, dass jüngere Frauen [< 70 Jahre] ein signifikant geringeres Rezidiv- und Progressrisiko sowie einen späteren Todeszeitpunkt aufwiesen als ältere Frauen [≥ 70 Jahre]. Am häufigsten stellten sich unspezifische Symptome wie Unterbauchschmerzen und Blutungsauffälligkeiten dar. In der bildgebenden Diagnostik [Magnetresonanztomografie, Computertomografie, Sonografie] zeigten sich bei nur etwa Dreiviertel der Patientinnen Auffälligkeiten. Von insgesamt 157 durchgeführten fraktionierten Abrasiones wurde primär nur in 65,0% der Fälle [102/157] die korrekte Diagnose gestellt. Die häufigsten Fehldiagnosen waren ein Endometriumkarzinom [36/157; 22,9%] und ein reines Sarkom [12/157; 7,6%]. Das uterine Karzinosarkom hatte im Mittel einen Durchmesser von 6 cm. Eine primäre Fernmetastasierung lag bei 23,4% der Fälle [45/192] vor. Patientinnen mit einem uterinen Karzinosarkom und heterologer Tumorkomponente leben weder signifikant kürzer, noch treten mögliche Rezidive bzw. Progresse früher ein. Insgesamt 2,1% der Karzinosarkome [4/192] wurden mittels einer suprazervikalen Hysterektomie, 49,0% [94/192] mittels einer totalen und 42,2% [81/192] mittels einer radikalen Hysterektomie operiert. Letztere zeigte gegenüber einer totalen Hysterektomie keinen Vorteil betreffs des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens. 70,3% der Patientinnen [135/192] erhielten eine Lymphadenektomie. Bei durchschnittlich 31 entfernten Lymphknoten stammte der überwiegende Anteil [2855/4164; 68,6%] aus dem kleinen Becken. Eine Lymphadenektomie hatte weder einen Einfluss auf das Überleben, noch auf das Auftreten möglicher Rezidive bzw. Progresse. 41,1% der Patientinnen [79/192] erhielten eine postoperative Therapie: 31,6% [25/79] eine Chemotherapie, 25,3% [20/79] eine Radiotherapie und 40,5% [32/79] eine Chemoradiotherapie. Nur in zwei Fällen erfolgte eine zusätzliche Hormontherapie. Etwa ein Drittel der Frauen [66/192; 34,4%] verstarb bis Mai 2016 an den Folgen der Tumorerkrankung. Das durchschnittliche Zeitintervall von der Erstdiagnose bis zum Tod betrug 20,6 Monate. Das mediane Gesamtüberleben über alle FIGO-Stadien lag bei 28,8 Monaten. Aufgrund der hohen Anzahl an Zensierungen innerhalb der ersten 500 Tage der Nachbeobachtungszeit und des sogenannten ´Lost to Follow-Up´ bei den überlebenden Patientinnen wird die Berechnung aller Überlebensraten vermutlich unterschätzt. Weder eine alleinige Radio- noch eine alleinige Chemotherapie konnten das Gesamtüberleben verbessern oder das Risiko eines Rezidivs bzw. Progresses verringern im Gegensatz zu einer kombinierten Radiochemotherapie. Bei der Hälfte der Patientinnen [96/192; 50%] trat ein Rezidiv oder Progress auf. Das rezidivfreie Intervall betrug durchschnittlich 11,6 Monate. Ein zweites Rezidiv wurde bei 45,8% [44/96], ein drittes bei 29,5% der Frauen [13/44] diagnostiziert. Die wesentlichen Erkenntnisse der vorliegenden Promotion lauten zusammengefasst: - Ein Alter ≥ 70 Jahren ist mit einem verkürzten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden. - Der prognostische Nutzen einer regionären Lymphadenektomie lässt sich nicht belegen. - Eine postoperative Radiochemotherapie ist mit einem signifikant verlängerten progressionsfreien- und Gesamtüberleben verbunden. - Im Stadium FIGO I kann eine radikale gegenüber einer totalen Hysterektomie, jeweils mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie, keine Verbesserung der Prognose erzielen.

Die vorliegende Dissertation ist im Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome“ des „Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren“ (DKSM) entstanden. Insgesamt wurden 103 Beratungsfälle des DKSM der Universitätsmedizin Greifswald retro- und prospektiv aus einem Zeitraum zwischen 2002 bis 2016 analysiert. Erfasst wurden extrauterine genitale Leiomyosarkome (LMS), Low-grade endometriale Stromasarkome (LG-ESS), Fibrosarkome (FS), Adenosarkome (AS) und Karzinosarkome (KS), sowie einige extrem seltene Entitäten. Bei den befallenen Strukturen war das Ovar (51,4 %, n=55) am häufigsten betroffen, gefolgt von dem Retroperitoneum (20,6 %, n=22), dem Peritoneum (12,1 %, n=13), der Vulva (10,3 %, n=11), der Vagina und der Tube (je 2,8 %, n=3). Die extrauterinen genitalen FS, ESS und AS werden aufgrund der extremen Seltenheit und praktisch fehlender Literatur bzw. Relevanz an dieser Stelle nicht weiter berücksichtigt. Extrauterine Leiomyosarkome Das mediane Alter der Frauen (n=30) betrug 54 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die meisten LMS waren retroperitoneal lokalisiert (43,8 %, n=14). Das ovarielle LMS (OLMS) war unter allen ovariellen Sarkomen nach dem ovariellen KS (OKS) die zweithäufigste Entität. In der Literatur steht das OLMS, nach dem OKS und dem LG-ESS, an dritter Stelle. Die Symptome extrauteriner LMS sind, falls vorhanden, unspezifisch und größen- bzw. lokalisationsbedingt und lassen generell an einen malignen Prozess denken. Meist liegt bei Symptomatik schon ein höheres Stadium vor. Palpatorisch stellt sich das LMS derb und glatt dar. Eine präoperative Sonografie wurde in 50 % der Fälle (n=15) dokumentiert, wobei das LMS in 86,7 % (n=13) als Raumforderung (RF) sichtbar war und vorrangig als solide beschrieben wurde. Bei überwiegend soliden Anteilen eines Tumors in der Sonografie sollte daher auch immer an ein LMS gedacht werden. Bei anamnestisch vorangegangener Hysterektomie (HE) oder Adnexektomie sollte immer ausgeschlossen werden, dass es sich seinerzeit bereits um ein nicht erkanntes uterines LMS oder einen Vorläufer der LMS (zellreiches Leiomyom, glattmuskulären Tumor mit unsicherem malignem Potential, mitotisch aktives Leiomyom, Leiomyom mit bizarren Zellkernen) gehandelt hat. Der Durchmesser der Tumore betrug im Mittel 9,9 cm und gleicht den Angaben in der Literatur. Intraoperativ wird das LMS als derb (59,3 %, n=16) und mit der Umgebung verwachsen (44,4 %, n=12) beschrieben. Dies könnte erklären, weshalb ein maximales Debulking selten erreicht wird. Die Therapie der Wahl ist eine R0-Resektion, welche in 39 % (n=9) erzielt werden konnte. Eine intraoperative Tumorverletzung erfolgte in 56 %. Alle LMS der Vulva befanden sich bei Diagnosestellung im Stadium T1. Bei den anderen Lokalisationen waren die Stadien zwischen T1 bis T4 relativ gleichmäßig verteilt. Die Hormonrezeptoren (HR) waren in den meisten Fällen positiv nachweisbar. Dies widerspricht z. T. den in der Literatur gemachten Angaben. Dort waren die HR der LMS der Vulva alle positiv, die HR OLMS in nur 30-50 % der Fälle. Eine Schnellschnitt-Untersuchung (40 %, n=12) ergab die allgemeine Diagnose „Sarkom“ in fünf und die eines LMS in zwei Fällen. Primäre Fernmetastasen befanden sich in zwei Fällen (6,7 %) in der Lunge. Eine primäre lokoregionale Ausbreitung in die Bauchhöhle kam in 13,3 % vor (n=4). Eine Konsultation eines referenzpathologischen Instituts ist bei der Seltenheit der LMS in jedem Fall zu empfehlen. In 60 % konnte die Diagnose eines LMS bestätigt werden, und in 20 % wurde sie von einem Sarkom zu einem LMS spezifiziert. Extrauterine Karzinosarkome Das mediane Alter der Frauen betrug 68 Jahre und deckt sich mit den Angaben der Literatur. Die häufigste Lokalisation war mit 80 % das Ovar (n=36). Entsprechend der Literatur war das OKS unter allen ovariellen Sarkomen mit Abstand die häufigste Entität. Die Symptomatik ist unspezifisch und gleicht der eines Ovarialkarzinoms (OK). In Analogie zum OK wurden entsprechend den Literaturangaben die Sarkome erst in späten Stadien entdeckt (79 % FIGO Stadium 3 oder 4). In der Sonografie konnte das KS zu 89,5 % als solide bis solide-zystische RF dargestellt werden und ähnelte dem Befund des LMS. Sonografisch gibt es keine Merkmale, die explizit auf ein KS hindeuten. Eine Biopsie wurde in 9,1 % (n=4) präoperativ durchgeführt und ergab zu 100 % einen malignen Befund, davon in 50 % (n=2) die definitive Diagnose. Der in der Literatur vermutete Zusammenhang mit dem Vorliegen eines anamnestischen Mammakarzinoms konnte in den eigenen Ergebnissen bestätigt werden. Der Durchmesser der OKS betrug im Mittel 14,6 cm und liegt über den Angaben der Literatur. In 72,1 % fand intraoperativ eine zusätzliche HE statt und bei 18,6 % war anamnestisch eine HE bekannt. Generell sollte beim KS immer geprüft werden, ob es sich aktuell um ein Rezidiv bzw. eine Metastase eines primär nicht erkannten uterinen KS handelt. Gleiches gilt für eine anamnestisch vorangegangene Adnexektomie, die in der vorliegenden Arbeit in fünf Fällen dokumentiert wurde. Die KS waren in über der Hälfte der Fälle (59,4 %) mit der Umgebung verwachsen und wurden intraoperativ sowohl als zerfallen und weich, als auch prallelastisch/derb mit und ohne Einblutungen beschrieben. In 53,3 % (n=8) konnte ein optimales und lediglich in 26,7 % (n=4) ein maximales Debulking erreicht werden. Die erhobenen Daten spiegeln die Angaben in der Literatur zum optimalen Debulking wider, jedoch wird das Erreichen eines maximalen Debulkings dort mit ca. 50 % angegeben. In 91 % der Fälle (n=29) ließen die vorliegenden Daten auf eine intraoperative Tumorverletzung schließen. Eine R0-Resektion wurde in 32 % (n=13) erreicht. Die Literaturangaben zur HR-Bestimmung decken sich nicht mit den eigenen Ergebnissen, nach denen der PGR und der ER in über 50 % positiv gemessen wurde. Von den Fällen, die einem Referenzinstitut vorgestellt worden sind, wurde in der Hälfte der Fälle die Diagnose erst durch das referenzpathologische Institut gestellt. In 33 % (n=8) waren die LN tumorös befallen. In über der Hälfte der Fälle einer (Teil-) Netzresektion konnte Tumorgewebe im Omentum nachgewiesen werden (51 %, n=19). Eine primäre Absiedlung des KS in die Bauchhöhle wurde bei 65,9 % der Patientinnen beschrieben (n=29). Diese Angaben spiegeln auch die Aussagen der Literatur wider. In 9,1 % der Fälle (n=4) wurden bereits bei Diagnosestellung Fernmetastasen (Leber, Lunge) entdeckt. Die wichtigste Schlussfolgerung ist, dass primäre v. a. retroperitoneale LMS und wohl auch retroperitoneale LG-ESS deutlich seltener sind, als zunächst angenommen. Tatsächlich handelt es sich in zahlreichen Fällen um lokoregionäre Rezidive nicht erkannter LMS/LG-ESS bzw. ihrer Vorläufer. Hinzu kommen primäre Fehldiagnosen, die bei diesen Entitäten nicht selten sind. Dies gilt generell auch für die extrauterinen KS und alle anderen EUGS. Daher sollte bei EUGS explizit nach gynäkologischen Voroperationen gefragt und der damalige histologische Befund noch einmal kontrolliert bzw. nachbeurteilt werden. Liegt keine Voroperation vor, sollte ein uterines Sarkom bzw. KS dennoch ausgeschlossen werden.

Der hohe Anteil an inadäquat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsächlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen präoperativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem größeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. Darüber hinaus wurden die zufällig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur präoperativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. Hierfür wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter ähnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis für die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur Verfügung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der präoperativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren. Zunächst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynäkologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 Datensätze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMünster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden. Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere Tumorgröße von 4,53 cm, während diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der Fälle ein solitärer Tumor, während die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitärer Tumor vorlagen. Die solitären, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) größer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitären Leiomyome waren ebenfalls größer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007). Die Entität des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich häufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zuständigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert. Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der Tumorgröße bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer Tumorgröße von < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die Tumorgröße bzw. das Alter. Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden Entitäten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der Tumorgröße (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darüber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der Tumorgröße festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≥ 35 Jahren (p=0,043). In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, Tumorgröße, Solitärtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffällige Sonographie festgestellt werden. Diese Variablen scheinen also zur präoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein. Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung über eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann. Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≥ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≥ 2,1 bzw. ≥ 2,12 wurde also regelhaft überschritten. Eine NLR von ≥ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur Überprüfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur Überprüfung empfohlen.

Die vorliegende Promotion wurde im Rahmen eines Forschungsauftrags des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) als Bestandteil der Forschungsarbeiten an genitalen Sarkomen und Mischtumoren der Promotions- und Forschungsgruppe genitaler Sarkome (PFGS) des DKSM an der Universitätsmedizin Greifswald verfasst. Uterine Myome stellen ein sehr häufiges Krankheitsbild der Frauen in Deutschland dar. Zwischen den sicher gutartigen Leiomyomen (LM) und den malignen Leiomyosarkomen (LMS) stehen die Varianten der LM - zellreiches Leiomyom (ZLM), mitotisch aktives Leiomyom (MALM), Leiomyom mit bizarren Kernen (LMBK) - und die STUMP (Leiomyom mit unsicherem malignem Potenzial). Letztgenannte können zum Teil maligne Eigenschaften aufweisen ohne die Kriterien eines malignen Tumors vollständig zu erfüllen. So können sich insbesondere nach inadäquater operativer Therapie Rezidiven und/oder Metastasen entwickeln. Im Rahmen dieser Promotion wurden die Varianten der LM und die STUMP in einer Gruppe als „Leiomyome mit fraglicher Dignität” (LMFD) zusammengefasst. LM und die LMFD sind durch ähnliche Eigenschaften präoperativ nur schwer voneinander zu unterscheiden. Die für LM gegenwärtig vorrangig angewendete laparoskopische operative Therapie mit Morcellement ist regelhaft mit einer Tumorzellverschleppung in das Abdomen verbunden. Diese führt bei den LMFD nicht selten zu einer konsekutiven lokoregionären Rezidivierung oder Metastasierung mit deutlicher Prognoseverschlechterung. Die Anzahl der unter der Diagnose eines regelhaften LM inadäquat operierten LMFD ist sehr hoch. Eine präoperative Diskriminierung der LMFD von den regelhaften LM ist daher klinisch relevant und wurde im Rahmen dieser Promotion überprüft. Als Mittel zur präoperativen Diskriminierung wurde der 2019 veröffentlichte Leiomyosarkom-Score (LMS-Score) herangezogen. Er wurde ebenfalls im Rahmen der Forschungsarbeiten des DKSM entwickelt und dient der präoperativen Diskriminierung von regelhaften LM und LMS. Im Rahmen dieser Promotion wurde geprüft, ob der LMS-Score ebenfalls eine statistisch signifikante Diskriminierung zu den LMFD zulässt. Der LMS-Score umfasst 12 Variablen und wird schließlich anhand eines individuellen Punktewertes angegeben. Insgesamt wurden 118 LMFD mit 830 regelhaften LM verglichen. Die nachfolgenden Variablen wurden anhand einer Excel Tabelle erhoben, kodiert und mittels SPSS statistisch analysiert. -Alter -Postmenopausestatus -Tumor Diameter -Schnelles Wachstum -Intermenstruelle Blutungen -Hypermenorrhö -Dysmenorrhö -Postmenopausale Blutungen -Symptome (Unterbauchschmerzen, Druckgefühl, Pollakisurie) -Solitärtumor -Auffällige Sonografie -Versagen vorangegangener Therapien Die statistischen Untersuchungen erfolgten mittels t-Test für unabhängige Mittelwerte sowie mittels Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen. Die Unterschiede wurden als signifikant bewertet, wenn p <0,05 war. Neben den 12 Variablen wurden zusätzlich der Mitoseindex, der Ki-67-Wert, der MIB-1, die Hormonrezeptoren und das Rezidiv- und Metastasierungsverhalten zur weiteren Charakterisierung ausgewertet. Die Ergebnisse zeigten einen statistisch signifikanten Unterschied zwischen dem SarkomScore-Wert der LMFD (-1,49) und der regelhaften LM (-3,68). Variablen mit signifikanten Unterschieden waren: auffällige Sonografie (LM 9,8 %; LMFD 40,2 %), schnelles Wachstum (LM 19,9 %; LMFD 57,3 %), Tumordurchmesser (LM bei 5,4 cm; LMFD 8,0 cm), IMB (LM 10,9 %; LMFD 21,9 %), Postmenopause (LM 4,1 %; LMFD 10,2 %), HMB (LM 60,2 %; LMFD 41 %), Dysmenorrhö (LM 37,8 %; LMFD 19,2 %) und andere Symptome ohne Blutungsbeschwerden (LM 49,3 %; LMFD 34,9 %). Variablen ohne signifikante Unterschiede waren: mittleres Alter (LM 43,4 Jahre; LMFD 43,7 Jahre), PMB (LM 17,1 %; LMFD 8,3 %), Versagen vorangegangener Therapien (LM 4,1 %; LMFD 3,4 %) und Solitärtumor (LM 40,4 %; LMFD 48,3 %). Insgesamt wurde deutlich, dass LMFD häufiger als identischer Tumor aber auch öfter als LMS rezidivieren, als bislang in der Literatur beschrieben. Insgesamt kam es bei 33 der 118 LMFD Patientinnen zu Rezidiven. Davon erhielten 28 primär eine inadäquate Operation. In 5 Fällen kam es auch nach adäquater Therapie zu Rezidiven. Die Ergebnisse legen weiterhin nahe, dass es sich bei den LMFD, wie schon länger vermutet, um Vorläufer eines LMS handelt. Die Daten zum Mitoseindex, Ki-67, MIB-1 und zum Hormonrezeptorstatus unterstreichen diese Annahme. Tatsächlich stehen LMFD auch klinisch und prognostisch zwischen den typischen LM und den LMS. Da die Übergänge zwischen den Entitäten jedoch fließend sind und sich dies auch in Überschneidungen der LMS-Score-Werte widerspielgelt, ist eine alleinige präoperative Diskriminierung anhand von Einzelsymptomen und des LMS-Scores nicht eindeutig möglich. Dennoch kann der LMS-Score den Verdacht auf ein LMFD lenken und sollte bei Bedarf durch entsprechende weiterführende Diagnostik ergänzt werden. Die Therapie der Wahl, bei Verdacht auf eine Variante des LM oder eines STUMP, ist daher analog zum LMS die totale Hysterektomie ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung.

Die präoperative Differenzierung zwischen Leiomyosarkomen (LMS) und Leiomyomen (LM) hat sich durch die Einführung eines LMS-Scores vereinfacht. Dennoch wird gegenwärtig ein hoher LMS-Anteil fälschlicherweise unter der Diagnose LM inadäquat operiert, wodurch sich die Prognose der betroffenen Patientinnen verschlechtert. Das Ziel der Dissertation war die Analyse der Eignung verschiedener Laborparameter (Lactatdehydrogenase (LDH), Thrombozyten, Neutrophile Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR), Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR), Thrombozyten/Lymphozyten-Ratio (TLR), kumulativer Wert (LDH + TLR + (NLR * 100) für die Differenzierung von LMS und LM bzw. als Prognoseparameter. Dazu wurden die präoperativen Daten von 65 LMS-Patientinnen des Deutsches klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren (DKSM) (2008–2018) retrospektiv ausgewertet und mit den Daten von LM-Patientinnen, die ebenfalls am DKSM erhoben worden waren, verglichen. Bei LMS-Patientinnen lag der LDH-Wert im Mittel bei 378,55 U/l: 56,3 % wiesen erhöhte LDH-Werte ≥ 250 U/l und 43,7 % > 300 U/l auf. LDH-Werte ≥ 250 U/l waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. Die LDH-Werte der LMS- und LM-Patientinnen waren signifikant verschieden. Eine LDH ≥ 270 U/l wies mit einer Spezifität von 96 % und einer Sensitivität von 54 % auf das Vorliegen eines LMS hin. LMS-Patienten (Mittelwert: 335,53 Tsd./µl) zeigten signifikant höhere Thrombozyten-Zahlen als LM-Patientinnen. Werte > 400 tsd./µl waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. LMS-Patientinnen (Mittelwert: 4,05) zeigten signifikant höhere NLR-Werte als LM-Patientinnen. NLR-Werte > 3 waren mit einem verkürzten Überleben assoziiert und traten bei LMS-Patientinnen signifikant häufiger auf als bei LM-Patientinnen. Laut den vorliegenden Daten ist der in der Literatur angegebene NLR-cut-off-Wert von ≥ 2,1 auf > 4 (Sensitivität 30,8 %, Spezifität 96 %) zu erhöhen. Der mittlere LMR-Wert von LSM-Patientinnen (2,86) unterschied sich signifikant von dem LMR-Wert der LM-Patientinnen. Das Gleiche galt für den TLR mit einem Mittelwert von 225,85 bei LMS-Patientinnen. Ein TLR-cut-off-Wert von 270 war in der Lage zwischen einem LMS und LM zu diskriminieren (Spezifität: 95 %, Sensitivität: 39 %) Ein cut-off-Wert der kumulativen Laborbefunde (LDH + TLR + (NLR * 100)) von 950 unterschied mit einer Spezifität von 97 % und einer Sensitivität von 50 % zwischen einem LMS und LM. Damit belegt die vorliegende Studie, dass eine präoperative Laborwerte-Diagnostik in Zusammenschau mit den Sarkom-Risiko-Scores der Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome (PFGS) die Unterscheidung zwischen LMS und LM verbessert.