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Thematik: Die vorliegende Single-Center-Studie ist auf die Prävention der schwer behandelbaren NEC beim VLBW-Frühgeborenen ausgerichtet. Um die vulnerable frühkindliche Mucosa vor versorgungs- sowie überlastungsbedingter Ischämie zu schützen, gilt es eine effektive Behandlung der Frühgeborenenanämie und zugleich den potentiell schädigenden Einfluss der Transfusionstherapie, von der diese Patienten häufig betroffen sind, zu identifizieren. Es wird die Hypothese formuliert, dass eine Volumenüberlastung durch Transfusion ein „capillary clotting“ und in der Folge die NEC auslösen oder negativ beeinflussen kann oder aber im Gegenteil ein primär ischämischer Schaden bei einer eher restriktiven Transfusionsstrategie als aggravierender Faktor der NEC möglich scheint. Die Fragestellung konzentriert sich auf die „Transfusionsdynamik“ (Volumen/Zeit) während der akuten klinischen Phase der Erkrankung bei enteral ernährten VLBW-Frühgeborenen. Wirken sich Schwere der Anämie und restriktives Transfundieren negativ auf die NEC-Rate aus? Oder ist im Gegenteil eine schnelle, volumenreiche EK-Bluttransfusion assoziiert mit der Entstehung der NEC und einem schlechterem Outcome? Welches ist die ideale Ernährungsstrategie während einer transfusionsbedürftigen Anämie, um das unreife Darmepithel zu unterstützen ohne es zu überfordern und lässt sich ein NEC erschwerendes Zusammenspiel beobachten? Studiendesign: Es werden 3 Patientenkollektive (NEC, Kontrollen, laparotomierte Patienten ohne NEC) der Geburtsjahrgänge 2002-2009 analysiert. Umfassende klinische Daten werden deskriptiv dargestellt. Der Kostaufbau wird im Rahmen einer Fall-Kontroll-Analyse ausgewertet. Die transfusionsbegleitende Ernährung wird für das NEC-Kollektiv bezogen auf die Mortalität in der Gruppe miteinbezogen. Die Auswertung der Transfusionsdynamik erfolgt mittels individuellem „Dynamikquotienten“ pro Patient (kumulierte Volumina auf kumulierte Zeit) und auf Basis der individuellen Mittelwerte mittels Rangsummentestung nach Kruskal-Wallis und Man-Whitney-U bezogen auf Morbidität (NEC/Nicht-NEC) und Mortalität im Gruppen-vergleich. Hämatokrit vor Transfusion und Hämoglobin zum Erkrankungszeitpunkt werden ergänzend in die Betrachtungen miteinbezogen. Ergebnisse: Die Analyse der Transfusionsdaten zeigt eine große Bandbreite der verabreichten Volumina pro Stunde und Kilogramm Körpergewicht in allen 3 Kollektiven. Die NEC-Patienten zeigten eine signifikanten Mehrbelastung an Transfusion bezogen auf die mittlere kumulierte Transfusionsdauer (p=0,0130, 95%KI) und den „Dynamikquotienten“ (p=0,0376, 95% KI) für das mittlere kumulierte Volumen auf Zeit in Stunden. Auf die Mortalität hatte dies im Gruppenvergleich keine statistisch signifikante Auswirkung. Ein signifikanter Einfluss der Ernährung bis Erkrankung und während Transfusionstherapie auf die Mortalität innerhalb der NEC-Gruppe konnte nicht gefunden werden. Als Zufallsbeobachtungen zeigte das NEC-Kollektiv der Studie eine interessante infektiologische Komponente in Form einer gehäuften Belastung mit pathogenen Keimen in Stuhl- (82%)- und Blutproben (47%). Schlussfolgerung: In der Studie zeigte sich ein typisches VLBW- und NEC-Kollektiv bezogen auf Inzidenz und Mortalität sowie Assoziation mit geringem Geburtsgewicht und Gestationsalter. Die vorliegenden Studienergebnisse lassen eine infektionsgetriggerte NEC im Kollektiv möglich erscheinen. Die modellhafte Größe des „Dynamikquotienten“ zeigte zudem eine signifikante Transfusionsbelastung in der NEC-Gruppe auf, welche in größeren Studien mit mehr konfirmativer Aussagekraft weiter untersucht werden sollte.

Hintergrund: Geschlecht und Gender sind nicht nebensächlich, sondern spielen eine relevante Rolle in der kindlichen Entwicklung, Erziehung und Gesundheit. Die Diskurse um Geschlecht und Gleichstellung lassen hingegen häufig den durchschnittlichen Reifungsvorsprung der Mädchen außer Acht. Auf diese Weise wird die Kluft zwischen den Geschlechtern bereits im Vorschulalter in beunruhigendem Maße betont. Durch die dichotome Geschlechterperspektive geraten außerdem andere entscheidende Einflussfaktoren wie die soziale und die ethnische Herkunft der Kinder in den Hintergrund. Diese Dissertation setzt den Schwerpunkt daher auf eine angemessene Analyse der Kategorie Geschlecht in ihrer immerwährenden Interaktion mit Anlage und Umwelt. Methoden: Die Betrachtungen beruhen auf Daten zu N = 6.447 Kindergartenkindern aus Mecklenburg-Vorpommern (M-V), die im Rahmen der kontrollierten prospektiven Kohortenstudie „Summative Evaluation KiföG M-V“ erhoben wurden. Zur Einschätzung kindlicher Kompetenzen kam das „Dortmunder Entwicklungsscreening für den Kindergarten“ (DESK 3-6) zur Anwendung; weiterhin wurde ein Elternfragebogen zur Erhebung des Sozialstatus eingesetzt. Auf der Grundlage geschlechtsinsensibler Normen erfolgte die Ermittlung kompetenzspezifischer Geschlechtsunterschiede in Abhängigkeit vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus. Geschlechtsspezifische Normen fanden anschließend Anwendung für die erneute Errechnung der Screeningbefunde von n = 4.251 Kindern im Alter von 48 bis 83 Monaten. Das Effektstärkemaß Cohen’s d diente dabei der Beurteilung der praktischen Relevanz der Geschlechterdifferenzen. Ergebnisse: Unter Anwendung der geschlechtsinsensiblen Gesamtnormen schnitten die Jungen jeden Alters schlechter ab – in allen Entwicklungsbereichen und unabhängig vom Kindesalter, vom Bildungshintergrund und vom Migrationsstatus manifestierten sich stets Geschlechtsunterschiede zugunsten der Mädchen. Diese Differenzen vergrößerten sich meist mit zunehmendem Alter und waren stellenweise stärker ausgeprägt bei Kindern aus bildungsnahen Elternhäusern bzw. bei Kindern nicht-deutscher Nationalität. Analysen auf der Grundlage geschlechtsspezifischer Normen ergaben allerdings ein andersartiges, buntes Bild und keine konsistenten Vorteile für ein Geschlecht: Die Unterschiede zwischen Mädchen und Jungen waren alles in allem nicht pädagogisch und praktisch bedeutsam, die Stärken und Schwächen geschlechtstypisch, aber nicht geschlechtsspezifisch verteilt. Die Berücksichtigung geschlechtsbedingter Besonderheiten hatte auch auf die Ermittlung von Entwicklungsrisiken im feinmotorischen und im psychosozialen Bereich einen Einfluss: Die Prävalenzraten wurden dabei durch die geschlechtsinsensiblen Normen für Mädchen mehrheitlich unterschätzt, für Jungen überschätzt. Schlussfolgerungen: Die besondere Beachtung geschlechtsspezifischer Entwicklungsaufgaben und Entwicklungsbedingungen entschärft einerseits die „Jungenkrise“ und ermöglicht andererseits eine erweiterte, eine biopsychosoziale Perspektive: Die Unterschiede in den Lernwelten und Lebenswegen von Mädchen und Jungen sind nicht monokausal, sondern multidimensional zu erklären. Statt die Geschlechter gegeneinander auszuspielen, sollte deshalb das Augenmerk auf der Koexistenz von Stärken und Schwächen innerhalb der Geschlechter liegen. Differenzierungen und Diversitäten müssen dringend den Platz von Pauschalisierungen einnehmen, um Behinderungen durch Begriffe und Bilder von Geschlecht gewissenhaft zu umgehen und in angemessener Art und Weise auf ethnische und soziale Herkunft Rücksicht zu nehmen. Im Sinne der Strategien des „Gender Mainstreaming“ und „Managing Diversity“ werden so intersektionale, interdisziplinäre Maßnahmen für mehr Chancengleichheit ins Rollen gebracht. Für frühzeitige Förderung und Frühintervention erscheint entsprechend ein Fokus auf Fähigkeiten und Fertigkeiten statt allein auf Geschlecht und Gender vielversprechend. Kompetenzspezifische, kompensatorische, kultursensible Präventionsansätze bieten die beste Chance, bereits bei Kindergartenkindern die Divergenzen nicht nur im Hinblick auf Geschlecht und Gender, sondern auch auf Ethnizität und Milieu zu verringern.

Introduction The concept of thermal ablation has proven a minimally invasive alternative or accompaniment to conventional tumour therapy. Patients with hepatic primary tumours or metastases are able to profit from it. Several modalities of thermal ablation exist, including radiofrequency ablation, microwave ablation and laser ablation. They differ in regards to their indications and their physical backgrounds, yet they all share the same aim: the hyperthermic ablation of tumorous target tissue. At this point in time the maximum ablation diameter attained in a singular session using a singular applicator is about 30 mm. The maximum attainable volume is about 23 cm3. However, the mean and median of hepatic lesions exceed that number with about 50 mm. Most hepatic tumours therefore cannot be easily ablated in toto. One of the main limitations of thermal ablation is the periprocedural transformation of vital tissue into a boundary layer. This boundary layer prevents efficient energy transmission into peripheral tissue and thus limits the potential of thermal ablation. The boundary layer is usually located centrally around the ablation applicator. In laser ablation the formation of this boundary layer is called carbonisation. A technically simple, yet potentially effective approach to delay or prevent the formation of this boundary layer is the usage of a spacer. This perfused spacer cools the central zone surrounding the applicator. Therefore central temperatures remain beyond the point of carbonisation. Methods The development of two spacer prototypes took place in cooperation with the AG “Experimentelle Radiologie” of the University Clinic Charité. The first fully closed prototype featured an internal circulation of cooling fluid without tissue perfusion. The second open prototype perfused into tissue through an opened tip. The conduct of this study included ex vivo experiments on bovine livers (n = 15) by means of laser ablation. Ablation diameter and ablation volume were recorded through MR-guided volumetry and manual displacement volumetry. The mean values of diameter and volume that were recorded when the stand-alone applicator system was used were then compared to the mean values recorded when using the closed spacer-supported applicator system and the open spacer-supported applicator system. The difference in values between the three applicator types were then examined for statistical significance using SPSS. To exclude covariates a preliminary experiment was conducted which aimed to maximise power input of the laser and time interval while minimising the chance of carbonisation. For that, one of the variables was increased in intervals and the ablation diameter of all three applicator types was measured until carbonisation occurred. Results In the preliminary experiment it was found that following the increase of the pre-set power input of the laser a proportional increase of ablation diameter followed. However when increasing power input above 25 Watt almost instantaneous carbonisation of the central tissue occurred. This was the same for all three applicator types. When increasing the time interval > 10 minutes the stand-alone applicator system showed central carbonisation, which was not the case when using the closed spacer-supported applicator system or the open spacer-supported applicator system. The two spacer prototypes only experienced carbonisation when a time interval of > 25 minutes was set. Thus the comparison of all three applicator types was conducted at 25 Watt and 10 minutes, whereas the comparison between the closed spacer-supported applicator system and the open spacer-supported applicator system was conducted at 25 Watt and 25 minutes. During the first experiment the stand-alone applicator system achieved mean values of 37.50 mm ablation diameter and 23.61 cm3 ablation volume. This was a statistically significant (p < 0.001) increase to the values either spacer was able to attain: the closed spacer-supported applicator system recorded a mean value of 28.67 mm ablation diameter and 18.12 cm3 ablation volume, whereas the open spacer-supported applicator system recorded a mean value of 31.00 mm ablation diameter and 18.49 cm3 ablation volume. However, setting a longer time interval was not possible when the stand-alone applicator system was used for ablation. Due to this, a second experiment comparing mean ablation diameter and volume between the two spacer prototypes followed. During the second experiment with a time interval of 25 minutes the closed spacer-supported applicator system attained a mean value of 52.07 mm ablation diameter and 75.25 cm3 ablation volume. These values showed a statistically significant (p < 0.001) difference in comparison to the open spacer-supported applicator system with mean values of 47.60 mm ablation diameter und 72.20 cm3 ablation volume. Discussion Within the framework of this study it was proven that the presence of a spacer between laser applicator and hepatic tissue was able to achieve a significant increase in ablation diameter and ablation volume. By using a closed spacer an increase in volume by a 3.19 factor of change was possible. The open spacer obtained an increase in volume by a 3.06 factor of change. The concept of using a spacer in thermal ablation as a proof of concept study is therefore valid and suitable for further pre-clinical studies.

Bei erwachsenen, stammzelltransplantierten Patienten gibt es derzeit keine epidemiologischen Daten bezüglich der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis in Deutschland. Deren Assoziation mit anderen klinischen Umständen wie der GvHD wird in der aktuellen Literatur sehr kontrovers diskutiert. Aus diesem Grund wurde eine deutschlandweite Umfrage zur BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis unter Hämatologen und Urologen durchgeführt. Hierfür wurden zwei Fragebögen entwickelt, einer für Hämatologen und ein Fragebogen für Urologen. Die Befragung befasste sich mit epidemiologischen Daten der Infektion im Allgemeinen, dem klinischem Management und Behandlungsmöglichkeiten. Außerdem wurde deren Verbindung zu anderen Erkrankungen, wie z. B. zu Infektionen im Zusammenhang mit der Stammzelltransplantation erfasst. In die Studie wurden 39 Zentren einbezogen, an denen mindestens fünf allogene Stammzelltransplantationen pro Jahr durchgeführt werden und welche als Mitglieder der EBMT registriert sind. Zwischen Januar und Juni 2016 wurden von den Vertretern der Hämatologie 76.9% und von den Urologen 74,7% der versandten Fragebögen beantwortet. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis zeigte eine geringere Inzidenz als in der aktuellen Literatur beschrieben wird. Im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden in den letzten fünf Jahren sechs Todesfälle gemeldet. Die meisten Hämatologen und Urologen halten die lokale Therapie für die am effektivsten wirksame Behandlungsmöglichkeit, während 50,0% angeben, dass es gar keine orale oder intravenöse Therapieoption gibt. Die Zusammenhänge zu anderen klinischen Umständen, wie z. B. dem Transplantationstyp, der Reaktivierung des CMV, der akuten GvHD, der Nephropathie oder schlechtem klinischen Ergebnis wurden sehr heterogen berichtet. Es zeigte sich eine Diskrepanz zwischen Hämatologen und Urologen in Bezug auf die Assoziation zur akuten GvHD (p=0.004). Neben der Umfragestudie wurde eine retrospektive Datenanalyse von 64 erwachsenen, erstmalig allogen stammzelltransplantierten Patienten durchgeführt, welche ihre Transplantation zwischen März 2010 und Dezember 2014 an der Universitätsmedizin Greifswald erhielten. Der Beobachtungszeitraum belief sich bis zwei Jahre nach der Stammzelltransplantation. Die akuten Leukämien zeigten sich als häufigste Erkrankung (45.3%). Für die Konditionierung wurden bei 67,2% der Patienten myeloablative und bei 32,8% nicht-myeloablative Protokolle verwendet. Alle Patienten erhielten 10mg Alemtuzumab an Tag -2 (20mg bei HLA-mismatch) zur Prophylaxe einer GvHD. Bei 27 Patienten (41,5%) kam es zu einer Reaktivierung des CMV. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis wurde bei zehn Patienten (15,6%) diagnostiziert. Andere durch Viren oder Protozoen verursachte Infektionen traten nur selten auf (<10%). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen BKPyV oder JCPyV mit einer Reaktivierung von CMV, EBV, HHV6 oder dem Parvovirus B19, welche einer Behandlung bedurft hätten. Es konnte eine Korrelation der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis mit der Toxoplasmose gefunden werden (p=0,013). Zusätzlich fand sich das gleichzeitige Auftreten einer Virurie mit BKPyV und JCPyV signifikant mit der Toxoplasmose assoziiert (p=0,047). Sowohl BKPyV als auch JCPyV sind in der retrospektiven Analyse nicht mit einer GvHD, einem Rezidiv oder dem Tod der Patienten assoziiert. Weiterführende prospektive Studien bzw. die Entwicklung klinischer Modellsysteme sind wichtig, um wirksame Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Von ebenso großer Bedeutung ist die weitere Untersuchung der Zusammenhänge zwischen BKPyV bzw. JCPyV mit anderen klinischen Umständen durch prospektive Studien mit exaktem Monitoring der Medikamente sowie des Immunsystems.

Background and Aim: High-risk neuroblastoma (HR-NB) is associated with a dismal prognosis despite the utilization of multimodal treatment, including therapy with an anti-GD2 monoclonal antibody (mAb). Here we investigated the use of an anti-idiotypic vaccine (ganglidiomab) in patients with HR-NB with or without relapse. Ganglidiomab is a murine monoclonal anti-idiotypic antibody and a structural mimic of GD2. Patients and Methods: In this compassionate use program, seven HR-NB patients (two with relapsed disease) who achieved complete remission after salvage therapy were enrolled. They received 6-22 subcutaneous vaccine injections every two weeks. Each subcutaneous vaccine injection consisted of 0.5mg of ganglidiomab with 1.67mg aluminum as adjuvant. The immune response was quantified by ELISA methods. We investigated the vaccine-induced antibody response against ganglidiomab (vaccine), against ganglidiximab (a human-mouse chimeric variant of ganglidiomab), as well as against GD2, in immunized patients and determined the time to relapse or progression to last follow-up. Results: Among the patients enrolled, 6/7 showed an immune response against ganglidiomab as well as an anti-ganglidiximab seroconversion. The non-responding patient had a haploidentical stem cell transplantation as part of the previous treatment, which is associated with B-cell immunodeficiency. However, an anti-GD2 seroconversion was only seen in 2/7 patients. Common toxicities were self-limited, including injection-related local reactions. No fever, pain, neuropathy, or grade 3/4 toxicities occurred during or post-treatment. All immunized patients did not experience a relapse or progression of their neuroblastoma with a median range of 56 months and 16 days from the first vaccine dose to the last follow-up, which contrasts with what is expected from historical control cohorts. Conclusions: This is the first in man use of the anti-idiotype vaccine ganglidiomab in HR-NB patients. The vaccine was well-tolerated, and none of the vaccinated patients experienced a relapse or progression. These findings provide an important basis for the design of prospective clinical trials.