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Bereits Hippokrates war sich der Gefahr der Sepsis bewusst. Damals noch ein Todesurteil, fordern die Sepsis-Patienten noch heute das medizinische Personal der Krankenhäuser. Hohe Sterblichkeiten, Fallzahlen und Kosten stellen immense Herausforderungen dar. Umso wichtiger sind gute Forschungsergebnisse, um die Sterblichkeit zu senken und die Krankheitsverläufe nachhaltig zu beeinflussen. 2007 konnte erstmalig eine hohe Prävalenz der schweren Sepsis und des septischen Schockes in Deutschland gezeigt werden. Da die Inzidenz nur geschätzt wurde, startete das Kompetenznetz Sepsis im Jahr 2013 die INSEP-Studie.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Daten aus Mecklenburg-Vorpommern. Am 4. November 2013 litten 20,1 % der beobachteten Patienten an einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Diese Daten reihen sich im Vergleich zu internationalen Daten im Mittelfeld ein und zeigen einen Anstieg gegenüber den deutschen Daten von 2007. Die Inzidenz während der Studiendauer betrug zwischen 268 und 288 / 100 000 Einwohner, liegt damit über vergleichbaren prospektiven Daten und entspricht etwa retrospektiven Daten. Eine Studie deutscher Abrechnungsdaten zeigte, dass nur 50,7 % der Patienten mit schwerer Sepsis und 74,3 % der Patienten mit septischem Schock auf Intensivstationen behandelt wurden, sodass die wahre Inzidenz bei etwa 500 \ 100 000 Einwohner liegen müsste. Während ihres Krankenhausaufenthalts verstarben 37,6 % der beobachteten Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, 42 % im Zeitraum von 90 Tagen. Die entspricht etwa 1800 Patienten pro Jahr. Basierend auf diesen Daten müssten die schwere Sepsis und der septische Schock als die Haupttodesursache in Mecklenburg-Vorpommern angesehen werden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen offenbaren einige Probleme in Bezug auf Repräsentativität und Übertragbarkeit. Dennoch erlauben sie die Grundannahme, dass die schwere Sepsis sowohl in der Inzidenz als auch in der absoluten Sterblichkeit in offiziellen Statistiken deutlich unterschätzt wird und verdeutlichen damit die Dringlichkeit weiterer Analysen.
Trotz der Fortschritte der modernen Medizin beschränkt sich die kausale Therapie der schweren Sepsis und des septischen Schocks auf die Fokussanierung und die kalkulierte antiinfektive Therapie. Eine Antibiotikagabe sollte hierbei sofort nach Sepsisdiagnose und Gewinnung von Blutkulturen erfolgen. Weiterhin kann die Dosierung und Applikationsdauer der Antibiotika bei diesem Patientengut ein Problem darstellen.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Untersuchung des Einflusses einer frühen und adäquaten Antibiotikatherapie auf die Sterblichkeit und die Liegedauer der Patienten. Hierzu wurden im Rahmen einer prospektiven Untersuchung 950 Patienten zwischen 2006 und 2013 erfasst und untersucht. Zudem wurden 301 dieser Patienten, welche initial Meropenem erhielten, hinsichtlich verschiedener Dosierungs- und Infusionsregime gesondert betrachtet. Weitere Untersuchungsschwerpunkte waren die verabreichten Antiinfektiva, die nachgewiesenen Erreger und der Sepsisfokus.
Als Ergebnisse der vorliegenden Arbeit können festgehalten werden:
1. Der Fokus hat Einfluss auf das Überleben der Patienten. Patienten mit urogenitalem Fokus wiesen in Subgruppenanalysen die niedrigste Sterblichkeit auf. 2. Carbapeneme waren die mit Abstand am häufigsten eingesetzten Antibiotika (33,6%), mit 65,4% machten die Betalaktamantibiotika die größte Substanzklasse aus. 3. Von den Patienten erhielten 50,7% eine Kombinationstherapie und bei 18,5% der Patienten erfolgte in den ersten 24 h eine Umstellung der Therapie. Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich Sterblichkeit und Liegedauer. 4. Insgesamt 122 (12,8%) Patienten wurden kalkuliert antimykotisch behandelt. Es erfolgte jedoch nur bei 27 (2,8%) Patienten in den Blutkulturen ein Pilznachweis, von diesen wurden initial 13 Patienten kalkuliert antimykotisch behandelt. Die Krankenhausliegedauer und die Sterblichkeit dieser Patienten lag signifikant höher als bei Patienten ohne Pilznachweis bzw. ohne Antimykotikagabe. 5. Von den 950 Patienten wurden 767 (80,7%) entweder nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquat behandelt. Bezüglich der 90-Tage-Sterblichkeit zeigte sich eine niedrigere Sterblichkeit in der Gruppe von Patienten, welche eine nach Antibiogramm oder Leitlinie adäquate Therapie erhielten. 6. In der untersuchten Population betrug die mediane Dauer bis zur ersten kalkulierten Antibiotikagabe 40 min und die durchschnittliche Dauer 98,28 min. Die 90-Tage-Sterblichkeit und die Intensivliegedauer war in einigen Subgruppen niedriger, wenn die erste Antibiotikadosis innerhalb von 180 min nach Sepsisdiagnose verabreicht wurde.
7. In der bivariaten Betrachtung zeigt sich der Zusammenhang zwischen der Adäquatheit sowie dem Zeitpunkt des Beginns der antimikrobiellen Therapie deutlicher. In der Gruppe von Patienten ohne adäquate Therapie nahm die 28-Tage-Sterblichkeit alle 180 min um 4-5% zu. Die 90-Tage-Sterblichkeit nahm in diesem Zeitraum um 6,4-7,5% zu. 8. In der Subgruppenanalyse von Patienten welche mit Meropenem behandelt wurden, zeigten sich Vorteile hinsichtlich einer prolongierten Infusion (4 h) von insgesamt 6 g/d. In dieser Gruppe lag die Sterblichkeit signifikant niedriger.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind ein intensivmedizinischer Notfall. Es lässt sich in Zusammenschau der Ergebnisse festhalten, dass im Sinne des „hit hard and early“- Prinzips eine frühe und adäquate, kalkulierte antiinfektive Therapie hinsichtlich des Überlebens und der Liegedauer von Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock zu bevorzugen ist. Weiterhin sollten der Pharmakokinetik und -dynamik der Betalaktamantibiotika, wie z. B. Meropenem, nach initialer Bolusgabe mit einer prolongierten bzw. kontinuierlichen Infusion Rechnung getragen werden. In Kombination mit einem TDM können zudem Fehldosierungen vermieden werden.
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
Die Sepsis ist nach wie vor eine Erkrankung mit hoher Sterblichkeit. Der Schlüssel zur erfolgreichen Sepsistherapie ist eine schnelle Diagnostik. Die Blutkulturabnahme ist ein etabliertes Goldstandardverfahren in der Sepsisdiagnostik, jedoch sind die Positivitätsraten gering und die Diagnostik ist zeitaufwändig. Es gibt vereinzelt Studien, die darauf hindeuten, dass eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei Notaufnahmepatienten möglich ist. Ziel dieser Dissertation ist es, zu untersuchen, ob Blutkulturergebnisse auch bei Intensivpatienten durch das PCT prädizierbar sind. Im Rahmen der prospektiven klinischen Beobachtungsstudie (BEMIDIA) wurden im Zeitraum von November 2016 bis Dezember 2017 zeitgleich Blutkulturen und EDTA- Röhrchen zur PCT-Bestimmung bei 488 Intensivpatienten mit dem Verdacht auf eine Infektion abgenommen und ausgewertet. Zwar zeigen sich zwischen positiven und negativen Blutkulturen signifikant unterschiedliche PCT-Werte (p = 0,004), jedoch ist eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen durch das Procalcitonin bei einer AUC von 0,588 (p < 0,007) mit Cut-off von 2,72 μg/l mit einer Sensitivität von 41,00 % und einer Spezifität von 74,5 % nicht möglich. Die PCT-Werte von gramnegativen Bakterien und grampositiven Bakterien unterschieden sich ebenfalls signifikant (p < 0,000). Mit einer AUC von 0,768 (p < 0,001) mit einem optimalen Cut-off bei 2,04 μg/l mit einer Sensitivität von 75,9 % und einer Spezifität von 71,0 % scheint eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei gramnegativen Bakterien hingegen möglich zu sein. Auch für die Fokusse ‚Abdomen‘ und ‚Urosepsis‘ scheint eine Prädiktion durch PCT möglich zu sein. Für die Sepsis mit dem Fokus ‚Abdomen‘ ergab sich eine AUC von 0,744 mit einem optimalen Cut-off von 0,71 μg/l mit einer Sensitivität von 77,7 % und einer Spezifität von 61,6 %. Für die Urosepsis ergab sich eine AUC von 0,732 mit einem optimalen Cut-off von 1,38 μg/l mit einer Sensitivität von 76,2 % und einer Spezifität von 63,0 %. Die Procalcitonin-Werte von Patienten mit schwerer Sepsis und im septischen Schock unterschieden sich signifikant (p > 0,000) von den Werten der Patienten ohne Erfüllung der Sepsiskriterien. Eine Sepsis, eine schwere Sepsis oder ein septischer Schock sind durch das PCT mit einer AUC von 0,800 (p < 0,000) und mit einem optimalen Cut-off von 0,38 μg/l mit einer Sensitivität von 82,3 % und einer Spezifität von 66,3 % prädizierbar. Die niedrigsten PCT-Werte wurden durch Kontaminationserreger wie Propionibakterien und Koagulase-negative Staphylokokken erreicht. Diese Werte lagen unterhalb des Medians negativer Blutkulturen. Jedoch ließ sich in unserer Studie keine Prädiktion durch das PCT feststellen, um eine mögliche Kontamination von richtig positiven Blutkulturen zu unterscheiden. Für Kontaminationserreger ergab sich eine AUC von 0,629 (p = 0,285) mit einem optimalen Cut-off von 0,17 μg/l mit einer Sensitivität von 72,7 % und einer Spezifität von 66,7 %.
Im Vergleich zu Notaufnahmepatienten zeigen unsere Ergebnisse, dass bei Intensivpatienten eine Prädiktion von Blutkulturen durch das PCT, bis auf einzelne Subgruppen wie ‚Fokus‘ und ‚Bakterienart‘, nicht möglich ist. Eine Prädiktion einer Sepsis hingegen scheint möglich zu sein. Insbesondere die Prädizierbarkeit einer Kontamination scheint von großem Interesse zu sein. Um eine endgültige Aussage zu treffen, sind jedoch größere, multizentrische, kontrollierte, randomisierte klinische Studien notwendig.
Die Praxis der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten – eine Observationsstudie
(2023)
Die Sepsis ist noch immer ein weit verbreitetes und gefürchtetes Krankheitsbild und kann prinzipiell jeden Menschen betreffen. Die Ausprägung und der Verlauf der Erkrankung können je nach Individuum, Vorerkrankungen und Erregern sehr unterschiedlich sein und bedürfen daher eines komplexen Zusammenspiels unterschiedlicher Therapiesäulen. Eine der Therapiemaßnahmen ist die Verabreichung von Blutprodukten. Diesbezüglich hat die Surviving Sepsis Campaign (SSC) Empfehlungen herausgegeben, deren Umsetzung in der klinischen Praxis bisher noch nicht ausreichend untersucht wurde.
Primäres Ziel der hier diskutierten Observationsstudie war daher die retrospektive Analyse der klinischen Praxis des Transfusionsmanagements bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die an der Universitätsmedizin Greifswald in den Jahren 2010-2013 auf einer Intensivstation behandelt wurden. Dabei stand die Untersuchung der Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten im Vordergrund, jedoch wurden auch die Gaben von Fresh Frozen Plasma und Thrombozytenkonzentraten analysiert. Von den Patienten wurden neben allgemeinen Daten auch jede Transfusion von Blutprodukten während des aktuellen Krankenhausaufenthaltes vor Sepsisbeginn und bis 28 Tage nach Sepsisbeginn einschließlich der jeweiligen Transfusionstrigger erfasst und ausgewertet.
Von den 614 eingeschlossenen Patienten erhielten 79,8 % ein Blutprodukt. Der mittlere Hb-Wert (Hämoglobinwert), der als Transfusionstrigger zu der Verabreichung eines Erythrozytenkonzentrats führte, war 5,1 mmol/l. Die Daten bzgl. der Sterblichkeit der Patienten zeigten sich widersprüchlich, sodass anhand dieser Arbeit keine Aussage zu Ursache und Wirkung der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten möglich ist. Es konnte lediglich festgestellt werden, dass in dem Zeitraum 2010-2013 an der Universitätsmedizin Greifswald in der Praxis ein höherer Transfusionstrigger genutzt wurde als in der Leitlinie der SSC empfohlen (4,4 mmol/l). Dabei fanden allerdings weitere Einflussfaktoren, die zu einer Transfusion führen können, wie z. B. der klinische Zustand des Patienten, Einsatz von Vasopressoren oder auch geplante operative Eingriffe keine Berücksichtigung.
Um die aktuelle Empfehlung der SSC von 2021 für ein restriktives Transfusionsmanagement zu stützen, sind weitere multizentrische und randomisierte Studien notwendig, die u. a. auch weitere Einflussfaktoren für eine Transfusion außer dem Hb-Wert untersuchen.
Die schwere Sepsis und der septische Schock sind aufgrund ihrer Häufigkeit, ihrer hohen Sterblichkeit, der hohen direkten und indirekten Kosten und insbesondere ihrer einschneidenden Folgen für die Lebensqualität Betroffener und ihrer Angehörigen ein relevantes Thema auf Intensivstationen weltweit. Die große Heterogenität des Krankheitsbildes erschwert eine rasche Diagnosestellung und eine schnelle Therapieeinleitung. Als ursächlich für die Verzögerung sehen viele Autoren ein mangelndes Wissen und eine daraus resultierende Verkennung der Dringlichkeit einer zeitkritischen Behandlung. Zum jetzigen Zeitpunkt existieren zu wenig belastbare Studien, die verlässliche Aussagen über den optimalen Zeitpunkt und die notwendige Zeitspanne bis zur Diagnostik und Therapie treffen können. Ebenso fehlen insbesondere in dieser frühen Phase der Sepsis wichtige Strukturen und Algorithmen, wie sie bereits bei anderen Notfällen seit Jahren etabliert sind. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, zunächst zu untersuchen, inwieweit eine mangelnde Priorisierung besteht und wie sich diese auf die viel diskutierte Forderung nach umgehender Diagnostik und Therapie überträgt. Dazu sollen die in Greifswald erhobenen Zeiten im Vergleich zu den Leitlinienempfehlungen und der aktuellen Studienlage diskutiert werden. Zur besseren Verdeutlichung wurden Daten von Polytraumapatienten aus Greifswald herangezogen. Darüber hinaus fand ein literaturbasierter Vergleich mit bereits etablierten Strukturen anerkannter Notfälle statt. Im Rahmen der vorliegen-den Arbeit wurden dazu retrospektiv 297 volljährige Patienten ausgewählt, die sich im Zeit-raum vom 4. Januar 2010 bis 24. Dezember 2015 mit schwerer Sepsis und septischem Schock auf den Intensivstationen ITS 1 und ITS 2 der Universitätsmedizin Greifswald befanden und die im Anschluss an eine radiologische Fokussuche eine operativ/interventionelle Herdsanierung erhalten haben. Zunächst bestätigen unsere Daten, im Einklang mit der bestehenden Studienlage, einen positiven Einfluss einer schnellen Herdsanierung auf die Letalität. Ebenso zeigen sie die Bedeutung einer frühestmöglichen Diagnosestellung der Sepsis. Vor allem zeigen unsere Ergebnisse eine deutliche mangelnde Priorisierung von Sepsispatienten im klinischen Alltag. Es zeigte sich, dass vor allem fehlende Strukturen zu Beginn der Behandlung und Defizite im Bereich der Kommunikation zu den wichtigsten Problemen im Umgang mit Sepsispatienten gehören. Aus diesen Erkenntnissen wurde ein Algorithmus abgeleitet, der in Zukunft die Früherkennung sowie die initiale Behandlung erleichtern soll. Er soll eine Antwort auf die Frage geben, ob ein Patient mit unspezifischen Symptomen an einer Sepsis erkrankt sein könnte. Auf diese Weise soll dem Notfall Sepsis im klinischen Alltag eine priorisiertere Stellung eingeräumt werden.
Hintergrund: Wie der akute Myokardinfarkt, das Polytrauma oder der Schlaganfall zählt auch die Sepsis zu den zeitkritischen Notfällen in der Medizin [3]. Ein zügiger Therapiebeginn mit Antibiotika ist notwendig, da eine Verzögerung einen negativen Einfluss auf das Überleben hat [13,14]. Durch die vielfältige klinische Symptomatik einer Sepsis ist die Diagnosestellung selbst für erfahrenes Personal erschwert [4]. Das Gehirn ist häufig von einer Organdysfunktion bei einer Sepsis betroffen [10,20]. Das Spektrum der klinischen Ausprägung ist facettenreich: Einschränkungen der Kognition, Desorientiertheit, Somnolenz, Koma, aber auch motorische Symptome und Krampfanfälle können auftreten [29,30,49].
Fragestellung: Wie ist das Management von Patient*innen mit einer Sepsis, die über die neurologische Notaufnahme und damit einer vermutlich vordergründig neurologischen Symptomatik aufgenommen wurden?
Patient*innen und Methoden: Aus allen Patient*innen, die vom 01.01.2009 bis 31.12.2017 in der neurologischen Notaufnahme/Stroke Unit der Universitätsmedizin Greifswald vorstellig wurden, wurde retrospektiv schrittweise eine Studienpopulation selektiert und untersucht. Verwendet wurden hierfür ICD-10 Codes, sowie Kriterien für eine vermutete Infektion, der qSOFA- und SOFA-Score. Schließlich entstand ein Studienkollektiv, das innerhalb der ersten 48 Stunden bei retrospektiver Betrachtung Kriterien einer Sepsis erfüllte. Bei diesen Patient*innen wurde unter anderem die zur Aufnahme führende Symptomatik erhoben, die Abnahme von Blutkulturen, Messung des Laktatspiegels, sowie der Beginn einer antiinfektiven Therapie als Maßnahmen des Surviving Sepsis Campaign Bundles erfasst [2].
Ergebnisse: Die Studie zeigt, dass eine Bewusstseinsstörung die am häufigsten zur Aufnahme führende Symptomatik darstellt. Darauf folgt eine allgemeine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Dauer bis zur Abnahme von Blutkulturen, Beginn einer antiinfektiven Therapie und Messung des Laktatspiegels ist deutlich länger als in der zum Untersuchungszeitpunkt gültigen Handlungsempfehlung der Surviving Sepsis Campaign vorgegeben [2,17].
Diskussion und Fazit: Warum die Dauer bis zur Durchführung der zum Untersuchungszeitpunkt leitliniengerechten Maßnahmen in dieser Studie deutlich länger ist als vorgegeben, lässt sich nur vermuten. Mögliche Ursachen können in der fehlenden Identifizierung, an unzureichender Therapiekenntnis oder Problemen bei der Kommunikation in der Behandlung liegen [95]. Gerade wenn eine neurologische Symptomatik im Vordergrund steht, besteht die Gefahr, eine Sepsis in der prä- oder frühen innerklinischen Versorgung zu übersehen [5]. Insgesamt sind Schulungen zum Thema Sepsis und speziell der verschiedenen neurologischen Ausprägungen für das gesamte Behandlungsteam neurologischer Notaufnahmen und Stroke Units notwendig. Ebenso sollte sowohl im Rettungsdienst als auch in neurologischen Notaufnahmesituationen sofort bei Symptomen wie einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Bewusstseinsstörung aber auch Krampfanfällen, die Differentialdiagnose „Sepsis“ in Betracht gezogen und die betroffenen Patient*innen systematisch auf das Vorliegen einer Sepsis gescreent werden.
CCR4(-/-) Mäuse überleben in verschiedenen Sepsismodellen (LPS-Schock, CLP, CASP) im Vergleich zum CASP-operierten C57BL/6-Wildtyp besser. Durch Retransfusion von Splenozyten CASP-operierter CCR4(-/-) Mäuse wurde gezeigt, dass dieser überlebensfördernde Effekt auf den Wildtyp übertragbar ist. Ein Anhalt für einen Effekt durch die Retransfusion größerer Mengen nekrotischer oder apoptotischer Zellen findet sich nicht. Auch ein rein proteinassoziierter Effekt scheidet aus. Ursächlich für das verbesserte Überleben nach Retransfusion von CCR4(-/-) Zellen CASP-operierter Mäuse könnte neben einer gering veränderten Zusammensetzung der retransfundierten Zellpopulationen vor allem eine forcierte Verteilung der retransfundierten CCR4(-/-) Zellen in die Milz und weg vom Thymus septischer Empfängertiere sein.
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.
Invasive Candida Infektionen bei Sepsispatienten sind aufgrund der mit ihnen verbundenen hohen Mortalität und Kosten von Bedeutung in der Intensivmedizin. Das rechtzeitige Erkennen und Therapieren könnte ein optimales Management mit einem ausgeglichenen Risiko-Nutzen-Verhältnis ermöglichen. Als Bestandteil eines verbesserten Managements invasiver Candida Infektionen bei Intensivpatienten sind Prädiktionsscores denkbare Lösungsvorschläge.
Daraus ergab sich die Frage nach einer Überprüfung vorhandener Entscheidungshilfen und der Entwicklung eines neuen (Prädiktions-)Models. Der verlängerte Aufenthalt auf der Intensivstation sowie die optimierungsfähige antimykotische Behandlung bestätigen, dass es notwendig ist, nicht neutropene chirurgische Sepsispatienten mit Risiko für invasive Candida Infektionen besser zu identifizieren.
Ziel ist, in der Zukunft das individuelle Risiko für invasive Candida Infektionen dieses speziellen Patientenklientels besser einschätzen zu können. Abgeleitet aus einem präzisen Risikoscreening könnte über die Notwendigkeit einer antimykotischen Therapie entschieden werden. Bislang existiert kein Scoring System, welches zur Abschätzung des Risikos dieser besonderen Patientengruppe eingesetzt wird. Daher erscheint es sinnvoll, einen speziell für diese Patienten geeigneten Risikoscore zu etablieren.
Neben der Überprüfung der prognostischen Leistungsfähigkeit des Candida Scores und der klinischen Entscheidungsregel konnte ein mögliches Prädiktionsmodell für invasive Pilzinfektionen bei chirurgischen Patienten zur Anwendung beim Sepsisdiagnosezeitpunkt erstellt werden. Keine der existierenden Prognosestrategien ist ausreichend gut, um bei diesen Patienten evidenzbasiert über die Einleitung oder Ablehnung einer empirischen antimykotischen Therapie zu entscheiden.
Eine verbesserte Identifikation der Hochrisikopatienten könnte durch eine Überprüfung und anschließender Anwendung des vorgeschlagenen neuen Modells erreicht werden. Es sollte eine Überprüfung des Modells an einer unabhängigen Testgruppe durchgeführt werden. Um eine mögliche Übertragbarkeit des Modells auf den klinischen Alltag zur Anwendung bei der Indikationsstellung einer empirischen antimykotischen Therapie zu kontrollieren, ist eine Studie im prospektiven multizentrischen Design indiziert.
Mit weltweit potenziell 5,3 Millionen Todesopfern pro Jahr ist die Sepsis eine der häufigs-ten Todesursachen3. Ursprung dieser ist eine Dysregulation einer immunologischen Reak-tion mit Inflammation und daraus folgenden Organschäden9,10. Der Nutzen von Albumin in der supportiven Therapie dieser lebensbedrohenden Erkrankung wird seit längerem disku-tiert. Aus diesem Grund befasst sich die hier vorliegende Arbeit mit dem Zusammenhang zwischen der Albuminsubstitution und Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Als Grundlage dienten die Patient*innendaten aus der intensivmedizinischen Sepsisdatenbank der Universitätsmedizin Greifswald, im Zeitraum von 2010 bis 2015. Zu-nächst wurden die Patient*innen in zwei Gruppen eingeteilt. Die Patientin*innen der „Gruppe A“ erhielten kein Albumin und die Patient*innen der „Gruppe B“ bekamen Albumin substituiert. Anschließend erfolgte die Unterteilung je nach Ausprägung der Hypalbuminä-mie, bemessen am niedrigsten Serumalbuminwert, in vier Subgruppen (Gruppe 1 A/B bis 4 A/B). In einer weiteren Unterteilung, anhand einer messbaren Erhöhung des Serumal-bumins nach Substitution, wurden die Patient*innen der „Gruppe B“ in „Responder“ und „Nonresponder“ gruppiert.
Insgesamt konnten dadurch 701 Patient*innen in die Studie eingeschlossen werden. Von diesen waren 258 weiblich (36,8 %) und 443 männlich (63,20 %). Entsprechend lag das akkumulierte mittlere Erkrankungsalter aller Patient*innen bei 67,93 ± 12,6 (MW ± SD) Jahren. In der Gesamtheit betrachtet war der septische Schock mit 76,03 % (n = 533) häufiger vertreten als die schwere Sepsis mit 23,97 % (n = 168). Der „APACHE II Score“ der Gesamtpopulation lag im Mittel bei 20,19, was einem Mortalitätsrisiko von rund 40 % entspricht. Die Patient*innen, die kein Albumin substituiert bekamen, wiesen ein 30 % höheres Risiko auf innerhalb der ersten 28 Tage nach Sepsisdiagnose zu versterben (Fisher-Exact-Test: p = 0,0279; KI: 1.019 - 1.257). Die statistische Betrachtung der Pati-ent*innen mit besonders niedrigen Albuminwerten (≤ 15 g/l) zeigte, dass Patient*innen ohne Substitution ein 56 % höheres Risiko hatten in den ersten 28 Tagen zu versterben. Im Vergleich der Gruppen bezüglich ihrer 90-Tage-, Intensiv- und Krankenhaussterblich-keit ergab sich keinen signifikanten Unterschied. Bei den Gruppen B 2-4 mit Albuminkon-zentrationen über 15 g/l konnte ebenfalls, im Vergleich der Letalität, keine Unterschiede ausgemacht werden.
Grundsätzlich wurde anhand der vorliegenden Daten aufgezeigt, dass die Substitution von Albumin mit einer reduzierten Letalität in den ersten 28 Tagen assoziiert ist. Dies gilt für alle Patient*innen mit einer Albumintherapie und insbesondere für Patient*innen mit einem Albuminwert unter 15 g/l. Fraglich bleibt jedoch, ob eine alleinige Albuminsubstitution eine Letalitätsreduktion bedingt. Allerdings konnte die Hypalbuminämie als unabhängiger Risi-kofaktor für eine erhöhte Letalität in der Sepsis bestätigt werden.
Abschließend kann gesagt werden, dass die durch diese Studie gewonnenen Ergebnisse die aktuellen Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Sepsis unterstützen7. Um aller-dings genauere Aussagen über den Einfluss von Albumin in Bezug auf die Letalität in der Sepsis machen zu können, sollten Studien unter kontrollierten Bedingungen und unter der Einbeziehung einer größeren Studienpolulation durchgeführt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Routine-TDM auf einer Intensivstation über 3 Jahre bei Patient:innen mit Sepsis während einer kontinuierlichen Meropenemtherapie durchgeführt und auf die Umsetzung und den praktischen Nutzen hin untersucht. Da Meropenem ein Antibiotikum mit zeitabhängiger Wirkung ist, war das Ziel Konzentrationen unterhalb der 4-fachen MHK und ein dadurch bedingtes mögliches Therapieversagen zu vermeiden.
Die Patient:innen erhielten zu Beginn eine Tagesdosierung von 6 g/d mit einem initialen Bolus von 0,5 g Meropenem. Die Dosierung wurde entsprechend der erhobenen Meropenemkonzentrationen durch das Routine-TDM nach Einschätzung des ärztlichen Personals angepasst. Es wurden keine Vorgaben bzgl. eines oberen Grenzwertes oder Umsetzung der Dosisanpassungen gemacht. Das TDM ergab gerade zu Beginn erhöhte Meropenemkonzentrationen, sodass Dosissteigerungen fast ausschließlich erst nach vorheriger Dosisreduktion durchgeführt werden mussten. Konzentrationen, bei denen eine Steigerung oder eine Reduktion der Dosis beschlossen wurde, wiesen eine hohe Variabilität auf. Das Anpassungsverhalten des ärztlichen Personals kann als sehr konservativ beschrieben werden. Die Dosissteigerungen wurden bereits sehr früh und Dosisreduktionen eher spät durchgeführt.
Bei knapp 46 % der Patient:innen wurde die Dosis gar nicht angepasst und bei 46 % der Patient:innen wurde insgesamt eine Dosisreduktion durchgeführt. Dies war zu 96 % eine Halbierung der Tagesdosis auf 3 g/d. Die gemessenen Wirkkonzentrationen unterschieden sich bei Patient:innen die 6 g/d und bei Patient:innen die 3 g/d Meropenem erhielten letztendlich nicht signifikant voneinander. Dies zeigt, dass die Dosisanpassungen genutzt wurden um andere Einflussfaktoren auf die Konzentration auszugleichen.
In einer multivarianten Regressionsanalyse zeigten die Nierenfunktion, die Körpergröße und das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die Antibiotikumkonzentration. Dennoch zeigte die Regressionsanalyse sich in den Extrembereichen ungenau, weshalb ein TDM sehr sinnvoll ist. Gerade bei einer veränderten Nierenfunktion oder bei Patient:innen mit RRT zeigte sich ein TDM als sehr hilfreich. Patient:innen mit ARC zeigten sich in der vorliegenden Arbeit signifikant häufiger unterdosiert und Patient:innen mit RRT wiesen eine höhere Variabilität der gemessenen Konzentrationen auf. Tools zur Anpassung der Dosierung anhand der Nierenfunktion wurden in Studien bisher überwiegend als unzureichend beschrieben. Bei Patient:innen mit RRT werden verschiedenste Dosierungsoptionen aktuell diskutiert. Insgesamt wurde bei knapp 5,8 % der Patient:innen eine Unterdosierung detektiert. Daraufhin wurde vom ärztlichen Personal inkonsequent reagiert. Einen Einfluss auf das klinische Outcome konnte durch das TDM oder durch die Unterdosierungen nicht ausgemacht werden. Lediglich die Schwere der Sepsisart zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität.
Neurologische Auffälligkeiten, wie Krampfanfälle konnten nur selten detektiert werden. Patient:innen, bei denen diese auffielen, zeigten zwar signifikant höhere Meropenemkonzentrationen, allerdings ließen sich die Symptome nicht mit Sicherheit auf die Antibiotikatherapie zurückführen, da diese Patient:innen zusätzlich eine neurologische Grunderkrankung hatten. In gezielten Studien zu neurotoxischen Nebenwirkungen bei Betalaktamen wird der Zusammenhang mit supratherapeutischen Konzentrationen aber immer öfter beschrieben.
Zusammenfassend zeigt sich, dass das TDM einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidungen hatte. Unterdosierungen sind unter der gewählten Dosierungsform nur selten aufgetreten und Dosissteigerungen waren kaum nötig. Gerade bei Patient:innen mit RRT oder erhöhter Nierenfunktion zeigte sich das TDM als nützlich. Die Grenzen für Anpassungen variierten sehr stark und wurden eher konservativ gewählt. Ein genau definierter Zielbereich der angestrebten Meropenemkonzentration und festgelegte Optionen zur Dosisanpassung könnten den Nutzen des TDMs weiter erhöhen. Weitere prospektive Studien sind nötig, um eine Obergrenze zu definieren und Toxizität zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis:
• Fortsetzung des TDMs bei kritisch kranken Patient:innen
• Etablierung einer SOP zur Dosisanpassung sowie Reduzierung der Startdosierung auf 3 g Meropenem/d mit Initialbolus von 0,5 g
• Hinweise bei Patientengruppen mit Gefahr für Unter- oder Überdosierungen.
Die Sepsis und der septische Schock sind lebensbedrohliche Erkrankungen, an denen weltweit Millionen Menschen erkranken und infolgedessen sterben. Die Blutkulturdiagnostik hilft die im Blut zirkulierenden Erreger und deren Sensitivität gegenüber Antiifektiva zu bestimmen und ermöglicht so die Umstellung auf eine gezielte Therapie. Mehrere internationale Studien konnten zeigen, dass durch eine Deeskalation der antiinfektiven Therapie das Outcome der Sepsis-Patienten verbessert werden kann. Außerdem kann eine Umstellung der kalkulierten Therapie nicht nur zu einer Abnahme der Sterblichkeit und der Ersparnis von Ressourcen, sondern auch zu einer Reduzierung von Resistenzbildung führen. Zur Identifizierung und zur Outcome-Einschätzung von kritisch-kranken Patienten können eine große Anzahl an Scores, Laborparametern, Vitalzeichen, Vorerkrankungen und weiteren Kriterien betrachtet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist Scores und klinische Parameter zu ermitteln, die eine Aussage über die Positivitätswahrscheinlichkeit der Blutkulturdiagnostik treffen können. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 635 Blutprobensets von 481 Patienten, die vom 11/2016 bis zum 03/2018 in der Universitätsmedizin Greifswald auf der Intensivstation behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Daten 24 Stunden vor und 4 Stunden nach der dokumentierten Blutkulturabnahme erfasst und ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung der positiven Blutkulturen in zwei Gruppen: Alle Blutkultursets und GNSA Blutkultursets (gram-negative Keime und Staphylococcus aureus). Die im Rahmen der Arbeit erhobenen Daten zeigen die Schwierigkeit ressourcensparende Diagnostikinstrumente für den klinischen Alltag zu finden. Mit alleiniger Verwendung der Scores lassen sich nur unzureichende Aussagen über das Resultat der Blutkulturdiagnostik treffen (Area unter the curve <0.7). Ebenfalls verdeutlicht die Untersuchung den Aufwand von personellen und diagnostischen Ressourcen, die bei der Bestimmung von Scores benötigt werden. In der klinischen Praxis kann dies zu einer erheblichen Verzögerung führen. Im Vergleich dazu weisen einzelne Laborparameter wie stabkernige Granulozyten sowie die Zusammenführung signifikanter Prädiktoren eine stärkere Diskriminierungsfähigkeit auf. Die Sepsis und der septische Schock sind komplexe Krankheitsbilder, sodass die Positivitätswahrscheinlichkeit einer Blutkultur nicht mit endgültiger Sicherheit anhand nur eines einzelnen Scores oder eines Laborparameters vorherzusagen ist.
Sepsis ist eine der häufigsten Todesursachen und doch in der Bevölkerung und auch zum Teil von ärztlichen Kollegen unterschätzt. Bis heute bilden Blutkulturen den Goldstandard in der Diagnostik einer Sepsis. Das gerade eine schnelle Therapie für das Outcome der Erkrankten entscheidend ist, konnte bereits durch viele Studien und Publikationen gezeigt werden. Bei einer Analyse der Abläufe der Blutkulturdiagnostik im Universitätsklinikum Greifswald stießen wir auf eine deutliche Zeitverzögerung durch den Transport von beimpften, nicht bebrüteten Blutkulturen von schwer Erkrankten in das ausgelagerte mikrobiologische Labor. Als Folge verzögert sich die gesamte Kette der Blutkulturdiagnostik und damit einhergehend auch die Therapieanpassung. In unserem Setting fand sich lediglich für 12,29 % der Blutkulturen keine Zeitverzögerung durch verzögerte Transporte beimpfter Blutkulturen zum mikrobiologischen Labor oder durch ein Positivitätssignal der bebrüteten Blutkultur außerhalb der Laboröffnungszeiten für Blutkulturen der Labor-Gruppe. Um diesem Defizit entgegenzuwirken untersuchten wir den Effekt einer Blutkulturbebrütung vor Ort. Wir fanden im Vergleich zur Bebrütung im ausgelagerten Labor eine signifikante Reduktion der Zeit bis zum mikrobiologischen Ergebnis der Erregerdiagnostik mit Resistogramm (TTR). Durch die Installation eines Bebrütungssystems auf der Intensivstation konnte zudem die Zeit bis zum Wissen um Blutkulturpositivität deutlich reduziert werden. Die hier gezeigten Daten zeigen durch eine unmittelbare vor Ort Bebrütung einen Lösungsansatz für die Optimierung der Präanalytik der Blutkulturdiagnostik bei schwer kranken Patienten. Insbesondere für Kliniken mit externer Mikrobiologie können unsere Schlussfolgerungen von Interesse sein.
Obwohl das Erkrankungsbild Sepsis auch in Deutschland immer stärker in den Fokus der Forschung gerückt ist, liegt die Mortalität noch immer zwischen 30-50%. Besonders die abdominelle Sepsis ist mit einer höheren Letalität assoziiert, da dieses Krankheitsbild häufiger mit schweren Verläufen und Organversagen einhergeht. Unter einer abdominellen Sepsis versteht man eine intraabdominelle Infektion mit einer extraperitonealen Begleitreaktion. Eine Peritonitis ist das Resultat einer intraabdominellen Infektion. Grampositive Enterococcus species sind mit 32-36% nach den gramnegativen Enterobacteriaceae die zweithäufigsten Erreger, die bei sekundären Peritonitiden isoliert werden können. Zu den am häufigsten isolierten Enterococcus species zählen Enterococcus faecalis und faecium. Ihre Rolle und Therapiebedürftigkeit bei einer abdominellen Sepsis ohne einen Nachweis in der Blutkultur ist nach wie vor sehr umstritten. Es existieren bereits zahlreiche Studien, die sich mit der Therapiebedürftigkeit von Enterokokken bei abdomineller Sepsis beschäftigen. Die Ergebnisse und die daraus resultierenden Empfehlungen bleiben aber kontrovers diskutiert. In dieser Arbeit soll die Auswirkung eines ab- dominellen bzw. intraabdominellen positiven Enterokokkenabstrichs auf die Behandlung von Patienten mit abdomineller schwerer Sepsis und septischem Schock untersucht werden. Weiterhin soll der Effekt einer Behandlung mit enterokokken- spezifischen Antibiotika auf die 28- und 90-Tage Letalität geprüft werden. Dafür wurden in einem Zeitraum von drei Jahren 179 Patienten mit abdominellem Sepsisfokus einbezogen, bei denen ein abdomineller/intraabdomineller Abstrich oder ein Abstrich aus einer abdominellen/intraabdominellen Drainage durchgeführt worden ist. Patienten mit einem Nachweis von Enterokokken in einer Blutkultur wurden ausgeschlossen. Durch die Berechnung von logistischen Regressionen zeigte sich, dass ein positiver abdomineller bzw. intraabdomineller Enterokokkenabstrich signifikant mit der Verabreichung von enterokokkenspezifischen Antibiotika assoziiert war. Die Chance, ein enterokokkenspezifisches Antibiotikum zu erhalten, stieg dabei um das Sechsfache. Beim Vergleich zweier Gruppen war die Behandlung mit
enterokokkenspezifischen Antibiotika mit einer statistisch signifikanten Reduktion der 28-Tage Letalität assoziiert. Dabei hatte die eine Gruppe enterokokkenspezifische Antibiotika erhalten, die andere nicht. Dieses Ergebnis konnte mittels logistischer Regressionen für die 28-Tage Letalität bestätigt werden. Es zeigte sich aber kein statistisch signifikanter Effekt auf die 90-Tage Letalität. Es sollten deswegen weitere, größer angelegte Studien angeregt werden, die den Effekt eines positiven Enterokokkenabstrichs und den Effekt einer Gabe von enterokokkenspezifischen Antibiotika auf die Letalität bei Patienten mit abdominellem Sepsisfokus untersuchen.
Die Sepsis stellt ein hoch komplexes, klinisch heterogenes Krankheitsbild dar, das die Medizin und Wissenschaft auf der ganzen Welt vor große Herausforderungen stellt. Obwohl nahezu jeder erfahrene Intensivmediziner Unterschiede zwischen einem Patienten mit abdomineller Sepsis und einem Patienten mit Urosepsis benennen könnte, haben nur sehr wenige Forschungsgruppen diese Unterschiede
weiter untersucht und beschrieben. Jede Sepsis beginnt in einem anatomischen Fokus der Infektion, der sich fast überall im menschlichen Körper befinden kann. Existieren Unterschiede zwischen Patienten mit unterschiedlichem Sepsisfokus? Ist Sepsis vielleicht nicht gleich Sepsis? Um diese Fragen zu beantworten, hat unsere Arbeitsgruppe über einen Zeitraum von acht Jahren die Daten von 816 Sepsispatienten ausgewertet, deren Fokus ausschließlich im Abdomen, Respirationstrakt, Urogenitaltrakt oder den Knochen und Weichteilen lag. Die Patienten wurden über den gesamten Studienzeitraum konsekutiv eingeschlossen und prospektiv auf das Vorliegen einer Sepsis gescreent. Wir verglichen klinische, mikrobiologische und laborchemische Daten zum Sepsiszeitpunkt zwischen den Fokusgruppen und konnten signifikante Unterschiede in allen drei Bereichen beobachten. Beispielsweise war die Inzidenz für das Auftreten eines septischen Schocks bei Patienten mit abdominellem und urogenitalem Fokus signifikant höher als bei den anderen Gruppen. In Bezug auf die mikrobiologischen Unterschiede waren die Urosepsis und die Knochen- und Weichteilsepsis mit deutlich höheren Blutkulturpositivitäten assoziiert. Außerdem unterschied sich das Erregerspektrum zwischen den Gruppen. Des Weiteren konnten wir Unterschiede in den Laborergebnissen der Patienten zum Sepsiszeitpunkt feststellen. Fast die Hälfte der Patienten mit Urosepsis zeigte pathologisch erhöhte PCT-Werte im Vergleich zu nur 15 % der respiratorischen Gruppe. Weiterhin hatten dreimal so viele Patienten mit Fokus im Bereich Knochen/Weichteile eine Hypoalbuminämie wie Patienten der urogenitalen und pulmonalen Gruppe. Darüber hinaus waren die verschiedenen Sepsisfokusse mit Unterschieden in den SOFA-Scores, SIRS-Kriterien und dem Auftreten von Organdysfunktionen zum Sepsisbeginn assoziiert. Die vorliegende Dissertation liefert eindeutige Hinweise auf klinische, laborchemische und mikrobiologische Unterschiede zwischen Sepsispatienten mit verschiedenen Sepsisfokussen zum Beginn der Sepsis. In großen randomisierten Studien sollte den deutlichen Unterschieden zwischen den verschiedenen Sepsisfokussen möglicherweise mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden, damit therapeutische Ansätze, welche nur einer Subgruppe helfen, mit ausreichender Fallzahl herausgearbeitet werden können.
Die Diagnostik der schweren Sepsis und des septischen Schocks stellt eine Herausforderung dar, denn noch heute kann nur ein Zusammenspiel aus vielen Einzelparametern einen Anhalt für eine septische Erkrankung geben. Die Abnahme von Blutkulturen gilt dabei als Goldstandard der Diagnostik einer Sepsis und des septischen Schocks und stellt ein wichtiges Hilfsmittel dar, um Erreger nachweisen zu können. Diese Suche der verursachenden Erreger im Blut dient der adäquaten Therapieeinleitung. Die gezielte Antibiotikawahl kann bei Sepsispatienten das Outcome verbessern, die Krankenhausliegezeit verkürzen sowie einer Resistenzentwicklung entgegenwirken.
Mit der vorliegenden Arbeit sollten Zusammenhänge zwischen der Anzahl abgenommener Blutkultursets und der Positivitätswahrscheinlichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock unter den heutigen Bedingungen einer Leitlinien-orientierten Diagnostik und Therapie untersucht werden. Damit sollten Empfehlungen bezüglich der Anzahl zu entnehmender Blutkultursets aufgezeigt werden. In einer retrospektiven Datenanalyse wurden die Daten von 590 Patienten der Universitätsmedizin Greifswald mit schwerer Sepsis und septischen Schock und damit 4464 Blutkultursetergebnisse analysiert. Es wurden unterschiedliche Gesichtspunkte aus zwei Gruppen untersucht und miteinander verglichen. Der erste untersuchte Schwerpunkt umfasste alle Blutkulturpaare, die während der beiden definierten Zeiträume entnommen wurden. Letztendlich konnte gezeigt werden, dass für beide Zeitgruppen mit der Entnahme von drei Blutkultursets Positivitätswahrscheinlichkeiten über 98% erreicht werden konnten.
Es wurden ebenfalls die Positivitätsraten für verschiedene Keimspezies untersucht. Es konnte bei der überwiegenden Anzahl der detektierten Keimspezies die Entnahme von drei Blutkultursets empfohlen werden. Bei einigen Problemkeimen wie z.B. P. aeruginosa sollte im Vorfeld eine Abwägung für die Wahrscheinlichkeit des Keims als ursächlich für die Sepsis erfolgen. Ist die Wahrscheinlichkeit hoch, sollten als praktische Konsequenz vier Blutkulturpaare entnommen werden.
Weiterhin wurden die Positivitätswahrscheinlichkeiten der verschiedenen Primärfokusse verglichen. Hier reichte es in der 2-Stunden-Gruppe aus, zwei Blutkultursets zu entnehmen, um eine über 95%ige Nachweisrate von Erregern zu erzielen. Im Vergleich dazu zeigte sich für die 24-Stunden-Gruppe, dass dafür drei Blutkulturpaare notwendig waren. Da der Respirationstrakt und der abdominelle Fokus
fast Dreiviertel aller Fokusse in unserer Studie darstellten, sollte bei diesen Primärfokussen die Positivitätsrate möglichst hoch angestrebt werden. Daher zogen wir das praktische Fazit, dass auch hier unabhängig der Zeitgruppe drei Blutkulturen entnommen werden sollten. Somit sollten drei Blutkultursets bei Sepsisverdacht aus einer Punktionsstelle vor dem Beginn einer Antibiotikatherapie entnommen werden. Neben einer deutlichen Zeitersparnis konnten für die meisten Mikroorganismen sowie Primärfokusse damit maximale Positivitätswahrscheinlichkeiten erzielt werden. Von einer Entnahme von nur einem Set sollte abgesehen werden. Die Differenzierung bei einem Hautkeimnachweis in einer entnommenen Blutkultur zwischen einer möglichen Kontamination oder einer echten Bakteriämie ist dabei nur bedingt zu interpretieren. Für noch konkretere Aussagen und zur stetigen Verbesserung unserer Medizin sind weitere Studien mit dieser Thematik entsprechend unabdinglich.