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Ein intaktes Angiopoietin/Tie-2-Liganden-Rezeptor-System ist unabdingbar für die endotheliale Regulierung und damit für das Überleben eines Organismus. Erhöhte Konzentrationen von zirkulierendem Ang-2 sind eng assoziiert mit Nierenerkrankungen und damit mit einem progredienten Verlust der glomerulären Filtrationsleistung. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Assoziationen zwischen zirkulierenden Ang-2- und Tie-2-Konzentrationen mit funktionellen Nierenfunktionsparametern in einer populationsbasierten Studie mit insgesamt 7169 Probanden aus zwei unabhängig voneinander erhobenen Kohorten (SHIP-1 und SHIP-Trend). Die Nierenfunktion wurde mittels Kreatinin, Cystatin C, eGFR(Krea) oder eGFR(Cys) und des uACRs untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianz- und lineare Regressionsanalysen durchgeführt. In der Gesamtpopulation stellte sich eine starke positive Assoziation zwischen Ang-2 und Cystatin C oder uACR, sowie eine inverse Assoziation zwischen Ang-2 und eGFR(Cys) dar. Diese Ergebnisse blieben auch in der Subpopulation mit Probanden ohne arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2 erhalten. Die Beziehungen zwischen Ang-2 und Kreatinin sowie eGFR(Krea) waren U-förmig und interessanterweise insgesamt weniger stark im Vergleich zu Cystatin C bzw. eGFR(Cys). Für Tie-2 konnten signifikante Assoziationen vor allem für Cystatin C und eGFR(Cys) verzeichnet werden. Ergänzend zum bisherigen Wissensstand konnte in der Studie ein Zusammenhang zu Ang-2 bei bereits geringfügig reduzierter eGFR beschrieben werden. Zusammenfassend bestätigten die statistischen Analysen, dass Ang-2 eng im Zusammenhang mit sensitiven und prognostischen Parametern für eine Nierenschädigung steht. Trotz Bildung einer Subpopulation mit Probanden ohne arterielle Hypertonie und Diabetes mellitus Typ 2, zwei Erkrankungen, die mit erhöhten Ang-2-, Tie-2- und Cystatin C-Konzentrationen assoziiert sind, blieben die Beziehungen für Cystatin C, eGFR(Cys) und uACR in der Subpopulation bestehen. Die Unterschiede zu den Ergebnissen der Analysen mit Kreatinin und eGFR(Krea) wurden mutmaßlich auf die höhere Sensitivität von Cystatin C als Marker einer leichtgradig bis moderat eingeschränkten eGFR zurückgeführt. Da es sich bei der Arbeit um eine populationsbasierte Querschnittsstudie handelt, konnten Langzeitbeobachtungen sowie kausale oder pathophysiologische Zusammenhänge nicht geklärt werden. Die potenzielle Rolle von Ang-2, allein oder in Kombination mit Serum-Cystatin C, als Marker zur Frühdiagnostik von Nierenbeeinträchtigungen oder CKD bleibt in weiteren Studien zu evaluieren.
Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung konnten die Assoziationen zwischen 25(OH)D und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion und deren potentielle Mediation durch gesundheitsrelevante Einflussfaktoren in einer großen bevölkerungsbasierten Studienpopulation aufgedeckt und bezugnehmend auf die körperliche Leistungsfähigkeit in einer zweiten, unabhängigen, großen Kohorte reproduziert werden. Nicht nur das Erweitern untersuchter Variablen zur Beschreibung von körperlicher Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion, im Vergleich zur bisherigen Erkenntnissen, sondern auch der methodische Einsatz der Spiroergometrie zur Datengewinnung stellt eine weitere Stärke vorliegender Studie dar. Komplettierend wurde zudem erstmals eine Mediatoranalyse durchgeführt, um die eventuelle Vermittlung der gefundenen Effekte durch Mediatoren zu überprüfen.
Allerdings sind in der Interpretation der Studienergebnisse Einschränkungen zu berücksichtigen, wie z. B. Ernährungsgewohnheiten (insbesondere vegane Ernährung), die 25(OH)D-Werte beeinflussen können109 und in der vorliegenden Untersuchung nicht berücksichtigt wurden. Trotz enormer Stärken sind die vorliegenden Untersuchungen durch ihr Querschnittsdesign limitiert, welches nicht geeignet ist eine Kausalität der Zusammenhänge aufzuzeigen. Auch wenn ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen 25(OH)D und der körperlichen Leistungsfähigkeit, sowie der Lungenfunktion bei gesunden Probanden auf Grundlage der dargestellten Ergebnisse eindeutig ist, sind Längsschnittanalysen wünschenswert, um zu beweisen, dass 25(OH)D ursächlich mit der körperlichen Leistungsfähigkeit und Lungenfunktion in Verbindung steht. Zwar hat eine erst kürzlich erschienene französische Untersuchung gezeigt, dass Vitamin D Werte von Probanden, die im Zeitraum von November bis April unzulängliche Werte aufwiesen, durch eine zusätzliche Gabe von 80.000 internationalen Einheiten (IU) normwertig angehoben werden konnte, ohne dabei überdosiert zu sein110, jedoch fehlen Daten hinsichtlich einer Beeinflussung der körperlichen Leistungsfähigkeit, weswegen zukunftsorientiert anzumerken bleibt, dass weitere interventionelle Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, inwieweit eine Vitamin-D-Ergänzung einer Verbesserung der allumfassenden körperlichen Leistungsfähigkeit zuträglich ist und somit zur Gesundheitsversorgung in der allgemeinen Bevölkerung beitragen kann.
Chemerin ist ein Adipokin, welches unter anderem vom Fettgewebe exprimiert wird und wichtige Funktionen im Rahmen des Fettstoffwechsels übernimmt. Verschiedene klinische Studien konnten Korrelationen zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und diversen metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Phänotypen identifizieren. Aufgrund der Verwendung von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit häufig kleinen Kollektiven ist die derzeitige Befundlage insgesamt allerdings noch recht widersprüchlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Zusammenhang zwischen Chemerin und einem breiten Spektrum von inflammatorischen, metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Parametern in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie zu analysieren und dabei den Einfluss der Fettmasse und anderer Störfaktoren angemessen zu berücksichtigen.
Unter Zuhilfenahme von Methoden der multivariablen linearen und logistischen Regressionsanalyse wurden in dieser Arbeit Daten von 4420 Probanden der SHIP-TREND-Population ausgewertet. Die Analysen zeigten positive Assoziationen zwischen Chemerin und den Inflammationsparametern hsCRP und Fibrinogen. Darüber hinaus konnten positive Zusammenhänge mit dem HbA1c-Wert, dem Nüchterninsulinwert und dem HOMA-IR identifiziert werden. Für den Glukosespiegel ließ sich dagegen kein Zusammenhang mit Chemerin nachweisen. Die Ergebnisse zeigten weiterhin, dass ein hoher Chemerinspiegel mit einem unvorteilhaften Lipid-Profil assoziiert ist. Während eine glockenförmige Assoziation zwischen Chemerin und dem diastolischen Blutdruck vorlag, wurde kein Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck beobachtet. Alle beschriebenen Zusammenhänge waren unabhängig von Unterschieden der Probanden in der individuellen Fettmasse sichtbar. Die Analysen zeigten darüber hinaus, dass ein hoher Chemerinspiegel signifikant mit einer schlechteren Nierenfunktion einhergeht und dass sich dieser Effekt mit zunehmender Fettmasse noch verstärkt. Bezüglich der verschiedenen subklinischen Parameter der Atherosklerose konnte nach vollständiger Modelladjustierung eine inverse Assoziation von Chemerin mit dem ABI sowie eine positive Assoziation mit dem Vorliegen einer Karotisstenose beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von individuellen Unterschieden in der Fettmasse mit einer ganzen Reihe von verschiedenen inflammatorischen, metabolischen, renalen und kardiovaskulären Parametern assoziiert ist. Dementsprechend kann vermutet werden, dass Chemerin auch abseits seiner Funktionen im Fettgewebe wichtige pathophysiologische Prozesse im Körper steuert. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen. Das gesamte Funktionsspektrum von Chemerin ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit liefert einen umfassenden Überblick über die epidemiologischen Zusammenhänge der genannten Parameter in einer allgemeinen Bevölkerung und stellt damit eine wichtige Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar. Langfristig ist denkbar, dass Chemerin als diagnostischer Biomarker oder Therapeutikum im klinischen Alltag eingesetzt wird.
Irisin wurde erstmals im Jahre 2012 von Boström et al. beschrieben [1]. Sie konnten zeigen, dass Irisin nach moderater aerober Belastung durch Myozyten freigesetzt wird. Es wird seitdem als Myokin bezeichnet. Das wachsende Forschungsinteresse ist durch den vermuteten positiven Einfluss von Irisin auf nicht erbliche Erkrankungen begründet.
Auf molekularbiologischer Ebene gehen Forscher von einem positiven Irisin-Effekt auf den Energiestoffwechsel durch Entkopplung der Atmungskette aus. Dieser Prozess ist metabolisch gekennzeichnet durch den Protonengradientenverlust, bei dem Wärme anstatt ATP generiert wird. So führt die Enthemmung der Atmungskette zu einer erhöhten Energiebilanz des gesamten Organismus durch Produktion von Hitze.
Aufgrund der aktuellen Studienlage erscheint es naheliegend, die Zusammenhänge von Irisinkonzentrationen mit den Lipidparametern genauer zu untersuchen. Studien, die diese Assoziationen behandeln, gibt es nur wenige und zeigen ein kontroverses Bild.
Die vorliegende Arbeit untersuchte diese Zusammenhänge, indem der vermutete Zusammenhang zwischen Irisinkonzentrationen und Lipidprofilen an einem großen Studienkollektiv geprüft wurde.
Datengrundlage bildete eine Subgruppe der Study of Health in Pomerania (SHIP-TREND). Es konnten von 430 Männern und 537 Frauen Irisin- und Lipidkonzentrationen analysiert werden. Die Arbeit griff dabei auf verifizierte statistische Methoden (Varianzanalysen, lineare und logistische Regressionsmodelle) zurück. Die Zielvariable Irisin wurde zunächst in 3 Terzile gemäß der gemessenen Konzentration aufgeteilt und im Anschluss in der linearen Regressionsanalysen als Exposure verwendet.
Als zentrales Ergebnis dieser umfassenden Analysen wurde eine signifikante inverse Assoziation zwischen Irisinkonzentrationen und Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin sowie Triglyceriden bei Männern beobachtet. Für Frauen wurde nach Ausschluss der Probanden mit lipidsenkender Medikation der Zusammenhang von hohen Irisinkonzentrationen und geringen Gesamtcholesterinwerten signifikant.
Darüber hinaus wurden bei Männern signifikant höhere Wahrscheinlichkeiten für erhöhte LDL-Cholesterin und Triglyceridwerte in der Gruppe der niedrigen Irisinkonzentrationen, sprich im ersten Terzil gefunden. Diese Ergebnisse wurden auch nach Ausschluss Derer die Lipidsenker einnahmen bestätigt.
Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass dies die erste Studie ist, die an einem großen Studienkollektiv den Zusammenhang zwischen Irisinkonzentrationen und einem vorteilhaften Lipidprofil statistisch umfassend prüft. Die Ergebnisse legen nahe, dass eine höhere Irisinkonzentration das Risiko für Dyslipidämie-assoziierte Erkrankungen, insbesondere kardiovaskuläre Erkrankungen, senken könnte.
Die vorliegende Studie ist die erste, die den breiten Effekt von IGF-I auf den menschlichen Metabolismus abbildet. Es zeigt sich ein facettenreiches Bild aus IGF-I assoziierten Metaboliten in Plasma und Urin, das die vielfältigen biologischen Effekte von IGF-I repräsentiert. Ein besonderer Befund ist die große Diskrepanz zwischen Frauen und Männern in den metabolischen Profilen von IGF-I, die eine Verbindung zu geschlechtsspezifischen Assoziationen zwischen IGF-I und bevölkerungsrelevanten Erkrankungen darstellen könnte. Zudem konnte der Zusammenhang von IGF-I mit dem Lipidstoffwechsel sowie Peptiden und Aminosäuren bestätigt werden. Für einige dieser Assoziationen gibt es nach aktuellem Forschungsstand bereits molekulare zellbiologische Erklärungsansätze. Viele der detektierten Metaboliten lassen sich in den Zusammenhang zu IGF-I assoziierten Erkrankungen einordnen: beispielsweise Betaine und Cortisol mit kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes, Dyslipiämie und dem Metabolischen Syndrom. Bradykinin und einige Fettsäurederivate sowie Cortisol verbinden IGF-I mit inflammatorischen Prozessen, ihre inverse Assoziation mit IGF-I kann unter anderem zur Erklärung des Zusammenhangs mit endothelialen Entzündungsprozessen wie der Atherosklerose beitragen. Für andere Metabolite ergeben sich Assoziationen zu Wachstum und Zelldifferenzierung, darunter Phospholipide sowie Aminosäure- bzw. Peptidabkömmlinge. Unsere Daten bestätigen den vielfältigen Einfluss von IGF-I auf den menschlichen Metabolismus, wie aus vorherigen Experimentalstudien beschrieben. Die vorliegenden Ergebnisse aus relativ gesunden Probanden erlaubt die Identifikation von IGF-I assoziierten Biomarkern. Warum sich nur für einige spezifische Repräsentanten pro Stoffgruppe signifikante Assoziationen ergeben und welche spezifischen molekularen zellbiologischen Prozesse dem zugrunde liegen, kann hier nicht allumfassend beantwortet werden. Zur weiteren Überprüfung der generierten Hypothesen, zur Klärung der genauen pathophysiologischen Auswirkungen von IGF-I auf den Metabolismus und auch zur Findung neuer Diagnose- und Therapiekonzepte für IGF-I assoziierte Erkrankungen, sind weitere unabhängige, interventionelle und experimentelle Studien erforderlich.
Chemerin und Adiponektin sind zwei Adipokine, welche vom Fettgewebe sowie der Leber exprimiert werden und vermutlich an der Entstehung von Übergewicht und dessen metabolischen Folgeerkrankungen, wie der Steatosis hepatis, beteiligt sind. Die derzeitige Studienlage zum Zusammenhang zwischen Chemerin und Steatosis hepatis ist noch recht spärlich und aufgrund der verwendeten Datenbasis mit häufig kleinen Patientenkollektiven finden sich zudem widersprüchliche Ergebnisse. Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand daher in der Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Chemerin und verschiedenen Parametern der Steatosis hepatis in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren. Um diese Ergebnisse mit einem bisher gut erforschten Adipokin zu vergleichen und zu validieren, wurde zusätzlich der Zusammenhang zwischen Adiponektin und einer Steatosis hepatis analysiert.
In dieser Arbeit wurden die Daten von 3.951 Probanden der SHIP-TREND-Population mittels adjustierten, geschlechtsspezifischen quantilen und logistischen Regressionsmodellen ausgewertet, um die Assoziationen von Chemerin bzw. Adiponektin mit verschiedenen Leberenzymen, dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil sowie dem Vorliegen einer Steatosis hepatis (definiert durch das Vorhandensein einer hyperechogenen Leber im Ultraschall oder eines MRT-quantifizierten Leberfettanteils > 5 %) zu analysieren. Die gefundenen Assoziationen bezüglich des Zusammenhangs zwischen Chemerin bzw. Adiponektin und den Leberenzymen waren in Abhängigkeit vom Geschlecht, dem Nüchternstatus der Probanden sowie dem jeweiligen Enzym sehr unterschiedlich. Deutlich konsistentere Ergebnisse fanden sich dagegen bei den Analysen der beiden Adipokine mit dem MRT-quantifizierten Leberfettanteil. Dabei zeigte sich eine signifikant inverse Assoziation mit Adiponektin bei beiden Geschlechtern sowie eine positive Assoziation mit Chemerin bei Männern, während sich diese Assoziation bei Frauen u-förmig präsentierte. Darüber hinaus ließ sich beobachten, dass eine hohe Chemerinkonzentration mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer Steatosis hepatis assoziiert ist, wohingegen eine hohe Adiponektinkonzentration mit einer niedrigeren Wahrscheinlichkeit für eine Steatosis hepatis einhergeht.
Zusammenfassend legen die dargestellten Ergebnisse eine Beteiligung dieser beiden Adipokine an der Pathogenese der Steatosis hepatis nahe. Interessanterweise scheinen Chemerin und Adiponektin dabei jedoch entgegengesetzte Effekte auszuüben. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen. Zur vollständigen Klärung bedarf es zukünftig jedoch weiterer Untersuchungen.
Androgene sind bei Männern und Frauen hochkomplex in die Regulation des humanen
Metabolismus involviert, prägen in beträchtlichem Ausmaß die Körpermorphologie und können bei
Dysregulation in zahlreichen Erkrankungen resultieren. Jedoch ist die Rolle der Androgene auf den
Metabolismus bisher nicht vollständig erforscht und auch die detaillierten Mechanismen der
Interaktion sowie die abschließende Bedeutung für die Entstehung von Krankheiten sind
größtenteils unklar. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, mit Hilfe der Metabolomik - der
Bestimmung molekularer Stoffwechselzwischen- und endprodukte - einen Beitrag zum besseren
Verständnis der Wechselwirkungen zwischen dem Androgenhaushalt und Metabolismus zu leisten.
Die Datengrundlage der vorliegenden Arbeit wird aus einer Studienpopulation bestehend aus 430
Männern und 343 Frauen in einem Alter zwischen 20 und 79 Jahren gebildet, welche im Rahmen
der populationsbasierten Querschnittsstudie SHIP-TREND rekrutiert wurden. Unter Verwendung
von massenspektrometrischen Messmethoden und durch lineare Regressionsmodelle wurden
Assoziationen zwischen den Androgenen Testosteron, Androstendion und
Dehydroepiandrosteronsulfat beziehungsweise dem Transportprotein SHBG (sexual hormonebinding globulin) und Metaboliten aus Plasma und Urin identifiziert und anschließend ausgewertet.
Die Analysen offenbarten eine deutliche geschlechtsspezifische Differenz in Androgen-assoziierten
Metaboliten, beispielsweise bezüglich Urat, verschiedenen Lipiden und zahlreichen
Surrogatparametern für Lebensstilfaktoren, wie Piperin, Cotinin oder Trigonellin. Auffallend ist
hierbei, dass, im Vergleich zu Männern, Androgene bei Frauen, insbesondere bei Betrachtung von
postmenopausalen Frauen, eine deutlich stärkere Assoziation mit Metabolitkonzentrationen in
Plasma und Urin zeigten. Besonders deutlich wurde dieses Phänomen bei Untersuchungen
zwischen Dehydroepiandrosteronsulfat und verschiedenen Lipidderivaten. Letzterem ist eine
besonders hohe klinische Bedeutung beizumessen, da sich Veränderungen im Androgenhaushalt
bei Frauen häufig im Zusammenhang mit metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen
präsentieren. Weiterhin konnte in der vorliegenden Arbeit eine neuartige Beobachtung bezüglich
der Assoziation zwischen Androstendion und dem Metabolismus biogener Amine, wie Dopamin
oder Serotonin, dokumentiert werden. Überraschend war die geringe Überschneidung von
Androgen-assoziierten Metaboliten, insbesondere Dehydroepiandrosteron, über die Geschlechter
hinweg.
Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Einblicke in die Interaktion zwischen Androgenen und dem
humanen Metabolismus und ermöglichen es, insbesondere für den weiblichen Stoffwechsel,
Rückschlüsse zu ziehen sowie etwaige klinische Fragestellungen zukünftig in isolierten Studien zu
untersuchen.
Schilddrüsenhormone haben einen vielfältigen Einfluss auf den Stoffwechselmetabolismus. Die genauen molekularen Mechanismen, die mit Veränderungen der Schilddrüsenhormon-spiegel einhergehen, sind jedoch in vielen Bereichen noch unbekannt. Das Ziel der Arbeit bestand deshalb darin, auf Basis von Daten einer repräsentativen Stichprobe der Allgemein-bevölkerung die Zusammenhänge zwischen den Schilddrüsenhormonen und einem umfang-reichen Metabolitenpanel zu untersuchen, um so weitere Einblicke in die zugrunde-liegenden Ätiologien und Signal-wege zu erhalten.
Von 952 Teilnehmenden der SHIP-Trend-Studie wurden aus Plasma- und Urinproben in einem kombinierten Messverfahren (LC-MS sowie 1H-NMR) sowohl mit ungerichtetem als auch mit gerichtetem Ansatz das Metabolom quantifiziert. Um den Zusammenhang zwischen Thyroxin (fT4), Triiodthyronin (fT3) und Thyreotropin (TSH) mit den identifizierten Metaboliten zu untersuchen, wurden lineare Regressionsmodelle herangezogen. Bei Vorliegen eines signi-fikanten Interaktionseffekts zwischen fT4, fT3 bzw. TSH und dem Geschlecht wurden diese Analysen für Männer und Frauen getrennt durchgeführt. Eine Random-Forest-Analyse wurde angewendet, um die Relevanz phänotypischer Charakteristiken für die individuelle fT4-Konzentration vorherzusagen und die beobachteten Geschlechterunterschiede in den Asso-ziationen zu erklären.
Zwischen TSH und den Metaboliten im Plasma und Urin ließen sich keine signifikanten Assoziationen identifizieren. 106 von 613 Plasmametaboliten waren signifikant mit fT4 assoziiert. Assoziationen zwischen fT4 und den Urinmetaboliten ließen sich hingegen deutlich seltener beobachten (12 von 587). Die Mehrheit der mit fT4 assoziierten Plasmametabolite (n = 84) konnte den Klassen der Lipide und Lipidabkömmlingen zugeordnet werden. Die Analyse unterschiedlicher, mittels 1H-NMR-Spektroskopie quantifizierter Lipoproteinsub-fraktionen zeigte zudem in-verse Assoziationen zwischen der fT4-Konzentration und einer Reihe von großen sowie kleinen LDL- und HDL-Unterklassen auf. Dabei ließen sich auch einige geschlechtsspezifische Assoziationen beobachten. So konnten beispielsweise die Assoziationen zwischen fT4 und den HDL3-Subfraktionen nur bei Männern beobachtet werden. Assoziationen zwischen fT4 und verschiedenen mehrfach ungesättigten sowie gesättigten Fettsäuren waren hingegen nur bei Frauen sichtbar. Die identifizierten Geschlechterunterschiede in den Assoziationen lassen sich vermutlich bei Männern auf einen höheren Alkoholkonsum und bei Frauen auf Vorerkrankungen der Schilddrüse sowie den menopausalen Status zurückführen, denn die genannten phänotypischen Charakteristiken zeigten sich in den Random-Forest-Analysen als wichtige geschlechtsspezifische Faktoren für den individuellen fT4-Spiegel. Assoziationen zwischen fT3 und den Metaboliten im Plasma ließen sich im Vergleich zu fT4 deutlich seltener beobachten (55 von 613). Zudem waren 13 Urinmetabolite signifikant mit fT3 assoziiert. Die mittels 1H-NMR-Spektroskopie durch-geführte Analyse der Lipoproteinsubfraktionen zeigte positive Assoziationen zwischen fT3 und kleinen LDL-Unterklassen auf.
Die vorliegende Studie zeigte eine umfangreiche Signatur von Metaboliten auf, deren Konzentrationen im Plasma mit Serumspiegeln von fT4 und fT3, aber nicht mit TSH assoziiert waren. Somit deutet sie auf die besondere Relevanz von fT4 Spiegeln in der Therapie von Schilddrüsenerkrankungen hin, um eine ausreichende Versorgung peripherer Gewebe mit Schilddrüsen-hormonen zu gewährleisten.
Das Angiopoetin-Tie Ligand-Rezeptor System spielt eine wichtige Rolle für das Blutgefäßsystem,
wobei es an Gefäßaufbau und -rückbildung, aber auch der Vermittlung dynamischer
Anpassungsprozesse, wie der Permeabilitätsänderung, in Reaktion auf Entzündungsvorgänge,
beteiligt ist. Dem Ang2-Tie-System wird generell ein Einfluss auf Inflammationsprozesse
zugeschrieben und verschiedene Auswirkungen, wie beispielsweise die Steigerung der Bereitschaft
von Monozyten und Granulozyten zur Gefäßwandadhäsion, sind bereits nachgewiesen. Die
Erwägung von Ang2 als Biomarker in Bezug auf inflammatorische Erkrankungen ist somit
naheliegend. Bisherige, meist kleinere Studien basierend auf Patientenkollektiven ergaben
widersprüchliche Resultate hinsichtlich der Assoziationen zwischen Ang2 bzw. Tie2 und
Inflammationsmarkern. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, die Assoziationen zwischen
Ang2 sowie Tie2 und verschiedenen generellen Entzündungsmarkern (hsCRP, WBC, Fibrinogen)
in der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Als Datengrundlage dienten die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1) und die unabhängige
SHIP-Trend Kohorte. Insgesamt wurden Daten von 6624 Teilnehmern herangezogen und mittels
Varianzanalysen und linearen sowie logistischen Regressionsmodellen statistisch ausgewertet. Da
sowohl Hypertonie als auch Diabetes mellitus Einflussfaktoren für Inflammationsmarker und
Ang2-Werte darstellen, wurde neben der Gesamtpopulation auch eine gesunden Subpopulation
ohne Individuen mit Hypertonie und Diabetes mellitus gesondert betrachtet (n = 3195).
Alle drei untersuchten Entzündungsmarker zeigten in der Gesamtpopulation Assoziationen zu
Ang2. Diese Beziehungen blieben mit Ausnahme der Assoziation zu hsCRP auch in der gesunden
Subpopulation bestehen. In Hinblick auf Tie2 konnte lediglich eine konsistente Beziehung zu
Fibrinogen nachgewiesen werden.
Obwohl die Wirkmechanismen hinter den jeweiligen Beziehungen nicht bekannt sind, weist die
vorliegen Studie eine deutliche Verbindung zwischen verschiedenen Markern der Inflammation
und dem Ang2-Tie-System nach. Ang2 ist besonders in der Rolle eines möglichen Biomarkers zur
Diagnose und Prognose schwerwiegender inflammatorischer Erkrankungen im Gespräch. Die
Ergebnisse unserer Studie stützen diese Überlegung. Für Rückschlüsse hinsichtlich eines
Behandlungsansatzes für inflammatorische Erkrankungen basierend auf den Parametern des Ang2-
Tie-Systems sind aber weiterführende Studien, die die ursächlichen Mechanismen für die
gefundenen Zusammenhänge untersuchen, dringend erforderlich.
Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit
gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein
unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien
zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale
Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen
Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten
Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und
Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von
Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K.
Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider
Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von
Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf
Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme
von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien
aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf
eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem
QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass
Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für
atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.