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Mit der Entdeckung der immunmodulatorischen Funktion des N. vagus über den cholinergen antiinflammatorischen Signalweg ergeben sich neue Möglichkeiten hinsichtlich der Analyse immunologischer Reaktionen im Verlauf der postoperativen Immunsuppression. Die Immundysfunktion infolge eines operativen Eingriffs stellt im chirurgischen Alltag eine große Herausforderung dar. Sie beeinflusst erheblich den Verlauf der Wundheilung sowie der Regeneration und bei sekundärer Infektion die Reaktion auf eine postoperativ erworbene Sepsis. Die Untersuchung der Folgen einer subdiaphragmalen Vagotomie in der postoperativ erworbenen Immunschwäche war eine zentrale Frage dieser Arbeit, da somit der Einfluss des N. vagus auf die postoperative Immundysfunktion beschrieben werden kann. Die Vagotomie führte zu keiner Beeinträchtigung des Überlebens in der postoperativen Immunschwäche. Dies wäre erst zu erwarten, wenn ein zusätzlicher infektiöser Stimulus im Sinne einer Sepsis hinzukäme. In der Immunparalyse ist der Körper empfänglicher gegenüber infektiösen Komplikationen durch u. a. eine erleichterte Ausbreitung von Erregern im Blut. So führte bei Mäusen ohne Einfluss des Vagus die chirurgisch induzierte Immundysfunktion zu einer erhöhten Keimlast in der Peritoneallavage. War bei den Tieren der N. vagus hingegen intakt, schien dies nicht der Fall zu sein. Es ließ sich somit nachweisen, dass die Vagotomie die Erregerausbreitung bei einer postoperativ erworbenen Immundysfunktion begünstigt und somit zu einem erhöhten sekundären Infektionsrisiko beitragen könnte. Im Umkehrschluss ist möglicherweise anzunehmen, dass der Vagus eine eventuelle Rolle in der bakteriellen Last des Peritoneums spielt. In der frühen Phase der postoperativen Immunsuppression fördert die Durchtrennung des Vagus proinflammatorische Mechanismen über eine erhöhte MCP-1 Ausschüttung. Somit wurde gezeigt, dass die Vagotomie entzündungsfördernde Vorgänge, die zu einer Sepsis führen könnten, begünstigt. Im Umkehrschluss ist eine protektive Rolle des Vagus in der frühen postoperativen Phase anzunehmen. Hingegen ließ sich im Zeitverlauf über 72 Stunden eine prolongierte verminderte Immunabwehr der immungeschwächten Versuchstiere mit intaktem Vagus durch eine anhaltende IFN-γ-Suppression zeigen. Der N. vagus könnte somit besonders in der späten postoperativen Phase zu einer erhöhten Infektanfälligkeit der Patienten beitragen. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse auf verschiedene Rollen des N. vagus zu verschiedenen Zeitpunkten in der Immundysfunktion nach chirurgischen Eingriffen hin. Damit wird ein neues Forschungsfeld eröffnet, dass die Auswirkungen des Nervus vagus bei postoperativ erworbener Immunsuppression einer genauen Analyse und somit einer Entwicklung von Therapien ermöglicht.

Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht. Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.

Die postoperative Sepsis als fatale Komplikation mit potentiell tödlichem Ausgang kam in der Vergangenheit in den USA bei 0,9% aller durchgeführten Operationen vor, mit steigender Tendenz. Die Mortalität der Sepsis oder schweren Sepsis lag in Deutschland bei ca. 50%. Die postoperative Immunsuppression als Risikofaktor für das Entwickeln einer Sepsis spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Da mit ansteigender Operationsdauer sowie Intensität einer Bauchoperation ein verschlechtertes Outcome in der Sepsis gezeigt werden konnte [88], wurde eine postoperative Immunsuppression postuliert. Um dieses Phänomen der Grundlagenforschung zugänglich zu machen, wurde ein Mausmodell entwickelt, dass nach Laparotomie eine Ileus-Dekompressionsoperation nachbildet. Der Nervus Vagus als elementarer Bestandteil des Cholinergen Anti-inflammatorischen Signalwegs (CAP) wurde in der Vergangenheit ausführlich untersucht und sein Potential in diesem Zusammenhang aufgezeigt. Zur weiteren Charakterisierung der postoperativen Immunsuppression wurde die SID-Operation mit einer subdiaphragmalen Vagotomie kombiniert und erstmalig die hierdurch aufgetretenen Veränderungen auf Zellebene charakterisiert. So konnte gezeigt werden, dass die SID-Operation zu einem massiven Einstrom von Zellen des angeborenen Immunsystems in die Darmwand 24 Stunden nach Intervention führte, in vergleichbarem Ausmaß wie nach Induktion einer abdominellen Sepsis. Ebenfalls war eine Migration von B- und T-Lymphozyten in geringerem Ausmaß zu beobachten. In der späten Phase 5 Tage nach Intervention wurde eine erhöhte Zellzahl des adaptiven Immunsystems in der Darmwand nachgewiesen. Die SID-Operation führt somit zu einer prolongierten Immunantwort, welche sehr ausgeprägt die Zellen des angeborenen und adaptiven Immunsystems einbindet. Die subdiaphragmale Vagotomie konnte diesen Effekt an Tag 5 deutlich reduzieren bis aufheben. Im Serum ebenso wie in der Milz zeigte sich nach SID-Operation eine mehrheitlich signifikante Reduzierung der Zellen des adaptiven Immunsystems, insbesondere verstärkt an Tag 5 nach Intervention. Dieser Effekt wurde durch die subdiaphragmale Vagotomie ebenfalls abgeschwächt bzw. komplett aufgehoben. In der Antwort des angeborenen Immunsystems zeigte sich der Einfluss des N. vagus differenzierter mit Akkumulation von Neutrophilen Granulozyten im Blut 5 Tage nach SID-Operation mit intaktem N. vagus, bei vagotomierten Tieren zum gleichen Zeitpunkt signifikant erhöhten Zahlen von Neutrophilen Granulozyten in der Milz. In dieser Arbeit konnte somit gezeigt werden, dass die Operation der Surgically Induced Immune Dysfunction eine über 5 Tage anhaltende Leukozytenmigration in die Darmwand nach sich zieht. Als Reservoir dieser Migration an den Ort des Traumas dienen möglicherweise Serum und Milz, da hier äquivalent reduzierte Level vor allem der Lymphozyten nachgewiesen wurden. Somit konnte durch das SID-Modell gezeigt werden, dass neben der Senkung der HLA-DR- Antigene auf Leukozyten der schiere Verbrauch von Immunzellen sowohl des angeborenen als auch des adaptiven Immunsystems ein weiterer Mechanismus der postoperativen Immunsuppression zu sein scheint. Die langanhaltende Zellmigration zum Ort des Traumas zeigt sich zumindest zum Teil vermittelt durch den Nervus vagus, da die Lymphozyteninfiltration der Darmwand an Tag 5 nach Vagotomie fast vollständig aufgehoben ist. Die Verminderung der Zellzahlen in Serum und Milz scheint ebenfalls vagal beeinflusst zu werden. Somit zeigt sich der Nervus vagus als möglicher pharmakologischer Angriffspunkt, indem durch spezifische, bereits verfügbare, Hemmstoffe des Nervus vagus die zelluläre Immunantwort möglicherweise gebremst und somit das Ausmaß einer postoperativen Immunsuppression abgeschwächt werden könnte.

Trotz aller medizinischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte ist der Einfluss operativer Trauen auf die Immunhomöostase noch weitgehend unklar. Im Falle septischer Komplikationen sind postoperative Patienten meist mit einer noch höheren Mortalität assoziiert als septische Patienten ohne ein vorhergehendes operatives Trauma. Einen Grund dafür stellt die postoperative Immundysfunktion dar, welche von Länge und Ausmaß der Operation abhängt. Die pathophysiologischen Hintergründe sind noch unbekannt und erscheinen traumaspezifisch. Um diese einer näheren Betrachtung unterziehen zu können, wurde in unserer Arbeitsgruppe das Tiermodell der Surgically induced Immune Dysfunction (SID) etabliert. Dafür wird zur Simulation eines abdominalchirurgischen Eingriffs der Dünndarm nach einer medianen Laparotomie dreimal antegrad ausgestrichen. Einen möglichen Baustein zum Verständnis dieser Immundysfunktion stellt die Entdeckung des cholinergen antiinflammatorischen Signalweges (CAIP) dar. Über diesen ist das Zentralnervensystem via den Nervus vagus in der Lage, immunmodulatorisch einzuwirken. Ziel der Arbeit war es, aufgrund dessen unter anderem den systemischen Einfluss des CAIP auf die postoperative Immundysfunktion zuuntersuchen. Dafür wurden einige Versuchstiere sechs Tage vor SID einer Vagotomie unterzogen. Die Analysen erfolgten nach sechs Stunden und drei Tagen. Zusammenfassend konnte sechs Stunden nach SID eine Akut-Phase-Reaktion beobachtet werden, die durch eine Neutrophilie, Lymphopenie, erhöhte IL-6-Konzentrationen und komplett aktivierte T-Lymphozyten gekennzeichnet war. Gleichzeitig zeigten sich aber auch eine erhöhte IDO-Aktivität und eine reduzierte LPS-Stimulierbarkeit von Blut- und Milzzellen. Diese gedämpfte Immunreaktion auf den in-vitro second hit schlug bemerkenswerterweise nach drei Tagen in eine Hyperreagibilität und damit in einen hyperinflammatorischen Phänotyp um. Gleichzeitig reduzierte sich die Anzahl von Teff- und B-Lymphozyten, während zeitgleich eine relative Treg-Expansion mit gesteigerter CTLA-4-Expression nachweisbar war. Diese Steigerung immunsuppressiver Mechanismen und dergleichzeitige Verlust an Effektorzellen könnte im Falle eines nachfolgenden second hit zu der beobachteten gesteigerten Mortalität postoperativer Patienten beitragen. Wurde vor der SID eine Vagotomie durchgeführt, fiel die Inflammation sechs Stunden später noch intensiver aus: Die Neutrophilie war stärker ausgeprägt und die Konzentration von proinflammatorischen Zytokinen im Plasma war erhöht. Die reduzierte LPS-Stimulierbarkeit von Blut- und Immunzellen wurde im Wesentlichen aufgehoben. Nach drei Tagen verstärkte eine Vagotomie die bereits nach SID beobachtete Hyperreagibilität auf den LPS-Stimulus noch weiter. Somit lassen diese Ergebnisse auf einen wichtigen immunsuppressiv wirkenden vagalen Einfluss auf die postoperative Immundysfunktion schließen und zeigen einen vielschichtigen zeitlichen Verlauf von Anti- und Hyperinflammation nach operativem Trauma auf. Eine nähere Erforschung dieses multiphasischen Verlaufs kann Implikationen für die klinische Praxis, insbesondere im Bezug auf Re-Operationen geben. Auch eröffnet es die spannende Frage, ob das Immunsystem auf einen postoperativen septischen Fokus in Abhängigkeit vom zeitlichen Abstand zur Operation unterschiedlich reagiert. Nicht zuletzt wird durch die Ergebnisse auch ein wichtiges Schlaglicht auf die Bedeutung von traumareduzierenden Operationsverfahren wie der minimal-invasiven laparoskopischen Chirurgie für das postoperative Outcome geworfen.