Klinik und Poliklinik für Neurologie
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Die ex-vivo Wirkung von Spermin und Spermidin auf T-Lymphozyten bei Patienten mit kognitivem Defizit
(2021)
Demenzerkrankungen stellen die Medizin und die Wissenschaft vor eine der größten Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Aufgrund des Fehlens kausaler Therapien werden neue Therapieansätze dringend für die Bewältigung dieser medizinisch herausfordernden Erkrankung benötigt. Vielversprechende Ergebnisse im Hinblick auf ein neues Therapeutikum liefert eine Klinische Studie (Smart-Age) mit einem polyaminreichen Pflanzenextrakt als Nahrungsergänzungsmittel, eingesetzt bei Patienten mit Subjektiver kognitiver Verschlechterung (engl. Subjective Cognitive Decline).
Da die genauen Wirkmechanismen der Polyamine Spermin und Spermidin auf die kognitive Gesundheit noch unzureichend verstanden sind und das Immunsystem eine zentralen Rolle in der Pathogenese der Alzheimer-Demenz einnimmt, war es das Ziel in der vorliegenden Dissertation die Wirkung der beiden genannten Polyamine auf die Aktivierung und Autophagie von T-Lymphozyten und die Zytokinsekretion von PBMC durchflusszytometrisch, anhand einer Studienkohorte kognitiv beeinträchtigter Patienten (Subjektive kognitive Verschlechterung SCD, milde kognitive Beeinträchtigung MCI, milde Alzheimer-Demenz) (n=22) und gesunder, altersäquivalente Kontrollprobanden (n=12), zu untersuchen.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass Spermin und Spermidin die Aktivierung und die Autophagie von T-Lymphozyten dosisabhängig in der Patienten- und der Kontrollkohorte steigert. Spermin führte zu einer dosisabhängig verminderten Zytokinexpression aller 11 untersuchten Zytokine in der Patienten- und der Kontrollkohorte. Spermidin hingegen führte sowohl zu einer vermehrten als auch einer verminderten Expression einzelner Zytokine im Zellkulturüberstand.
In der vorliegenden explorativen Studie konnte somit erstmals prospektiv der Einfluss der Polyamine Spermin und Spermidin auf die T-Lymphozyten Aktivierung, Autophagie und die Zytokinexpression von Patienten im Frühstadium kognitiver Erkrankungen in in-vitro Experimenten gezeigt werden. Verglichen mit einer Kontrollkohorte kognitiv gesunder, altersentsprechender Probanden zeigten sich ähnliche Effekte von Spermin und Spermidin auf die untersuchten Parameter, wobei für einzelne Parameter der Untersuchung eine höhere Sensitivität der Polyaminbehandlung von T-Lymphozyten kognitiv erkrankter Patienten nachzuvollziehen war.
Die Daten dieser Dissertation liefern somit einen ersten Beitrag zur umfassenden Beleuchtung zellulärer Wirkmechanismen einer Polyaminsubstitution in humanen, peripheren Immunzellen bezüglich kognitiver Gesundheit, um hierdurch neue therapeutische Ansätze zur Behandlung dementieller Erkrankungen zu entwickeln.
Bei einem seit vielen Jahren bekannten erhöhten Risiko für MS-Patient:innen epileptische Anfälle zu erleiden, untersuchten wir eine Gruppe von Patient:innen mit diesen beiden Voraussetzungen. Die epileptischen Anfälle können hier als Folge der MS auftreten, aber auch durch Erkrankungen in der Vorgeschichte der Patient:innen begünstigt werden. Für unsere Studie wählten wir einen retrospektiven populationsbasierten Ansatz.
Die finale Studiengruppe bestand aus 59 Personen mit epileptischen Anfällen und MS aus insgesamt 2285 MS-Patient:innen, die in den Zentren Greifswald und Rostock in diesem Zeitraum behandelt wurden. Es zeigte sich eine Prävalenz epileptischer Anfälle bei Patient:innen mit MS-Diagnose von 2,6%. Eine Aufteilung in zwei Subgruppen mit epileptischen Anfällen vor/nach MS-Diagnose, mit 22 vs. 37 Patient:innen, wurde anschließend durchgeführt. Die Patient:innen in der Subgruppe MS-E Gruppe waren durchschnittlich 9 Jahre älter und wiesen einen höheren EDSS aus, verglichen mit der Subgruppe E-MS. Bei 16,9% der Kohorte wurde der epileptische Anfall rückblickend als erstes MS-Symptom gewertet. In 50,8% der Studienpopulation bestanden epileptogene Risikofaktoren in der Vorgeschichte, mit 40,9% (9/22) vs. 56,8% (21/37) in den Subgruppen vor/nach MS-Diagnose. Die häufigsten konkurrierenden Ursachen bestanden in abgelaufenen Schädel-Hirn-Traumata und cerebralen Ischämien, zusammen in mehr als 30% der Fälle. Die Diagnosestellung der epileptischen Anfälle und Epilepsie erfolgte bei 18,6% ohne EEG-Diagnostik, bei erfolgter EEG-Diagnostik bestanden in 58,3% pathologische EEG-Muster. Bei einem Drittel der Patient:innen erfolgte die Diagnosestellung ohne direkte Beobachtung oder EEG-Auffälligkeiten.
Im Vergleich zur Normalbevölkerung zeigt sich in unserer Studienpopulation eine erhöhte Prävalenz epileptischer Anfälle. Die Bedeutung einer adäquaten Diagnostik der epileptischen Anfälle, auch wenn einmalig aufgetreten, stellt sich in unserer Studie dar. Hierbei ist es entscheidend, dass eine EEG-Diagnostik erfolgt und zusätzlich eine ausführliche semiologische Anamnese. Diese sollte idealerweise von Ärzt:innen oder Neurolog:innen mit epileptologischer Erfahrung durchgeführt werden um die Befunde gut einordnen zu können, am besten im Rahmen eines strukturierten Work-ups. Die epileptischen Anfälle können sowohl vor, als auch nach dem Beginn der MS-Symptomatik auftreten und auch die erste Manifestation der Erkrankung darstellen. Alternative Risikofaktoren für epileptische Anfälle sollten sorgfältig erfragt und dokumentiert werden, die Diagnosestellung und Behandlung einer Epilepsie aber nicht verzögern. Es stellte sich in unserer Kohorte kein signifikanter Unterschied in bestehenden Risikofaktoren zwischen den Sub¬gruppen vor/nach MS-Diagnose heraus. Dies spricht dafür, epileptische Anfälle als einen Teil der MS-Erkrankung zu betrachten, der durch Risikofaktoren aber auch die MS-Erkrankung selbst verursacht werden kann.
Objective
To evaluate individual and group long-term efficacy and safety of erenumab in individuals with episodic migraine (EM) for whom 2–4 prior preventatives had failed.
Methods
Participants completing the 12-week double-blind treatment phase (DBTP) of the LIBERTY study could continue into an open-label extension phase (OLEP) receiving erenumab 140 mg monthly for up to 3 years. Main outcomes assessed at week 112 were: ≥50%, ≥75% and 100% reduction in monthly migraine days (MMD) as group responder rate and individual responder rates, MMD change from baseline, safety and tolerability.
Results
Overall 240/246 (97.6%) entered the OLEP (118 continuing erenumab, 122 switching from placebo). In total 181/240 (75.4%) reached 112 weeks, 24.6% discontinued, mainly due to lack of efficacy (44.0%), participant decision (37.0%) and adverse events (AEs; 12.0%). The ≥50% responder rate was 57.2% (99/173) at 112 weeks. Of ≥50% responders at the end of the DBTP, 36/52 (69.2%) remained responders at ≥50% and 22/52 (42.3%) at >80% of visits. Of the non-responders at the end of the DBTP, 60/185 (32.4%) converted to ≥50% responders in at least half the visits and 24/185 (13.0%) converted to ≥50% responders in >80% of visits. Change from baseline at 112 weeks in mean (SD) MMD was −4.2 (5.0) days. Common AEs (≥10%) were nasopharyngitis, influenza and back pain.
Conclusions
Efficacy was sustained over 112 weeks in individuals with difficult-to-treat EM for whom 2–4 prior migraine preventives had failed. Erenumab treatment was safe and well tolerated, in-line with previous studies.
Trial registration number NCT03096834
Background and aim
To report the six-month safety analyses among patients enrolled in the “Physical Fitness Training in Subacute Stroke—PHYS-STROKE” trial and identify underlying risk factors associated with serious adverse events.
Methods
We performed a pre-specified safety analysis of a multicenter, randomized controlled, endpoint-blinded trial comprising 200 patients with moderate to severe subacute stroke (days 5–45 after stroke) that were randomly assigned (1:1) to receive either aerobic, bodyweight supported, treadmill-based training (n = 105), or relaxation sessions (n = 95, control group). Each intervention session lasted for 25 min, five times weekly for four weeks, in addition to standard rehabilitation therapy. Serious adverse events defined as cerebro- and cardiovascular events, readmission to hospital, and death were assessed during six months of follow-up. Incident rate ratios (IRR) were calculated, and Poisson regression analyses were conducted to identify risk factors for serious adverse events and to test the association with aerobic training.
Results
Six months after stroke, 50 serious adverse events occurred in the trial with a higher incidence rate (per 100 patient-months) in the training group compared to the relaxation group (6.31 vs. 3.22; IRR 1.70, 95% CI 0.96 to 3.12). The association of aerobic training with serious adverse events incidence rates were modified by diabetes mellitus (IRR for interaction: 7.10, 95% CI 1.56 to 51.24) and by atrial fibrillation (IRR for interaction: 4.37, 95% CI 0.97 to 31.81).
Conclusions
Safety analysis of the PHYS-STROKE trial found a higher rate of serious adverse events in patients randomized to aerobic training compared to control within six months after stroke. Exploratory analyses found an association between serious adverse events occurrence in the aerobic training group with pre-existing diabetes mellitus and atrial fibrillation which should be further investigated in future trials.
Data access statement
The raw data and analyses scripts are provided by the authors on a secure online repository for reproduction of reported findings.
MRI-based vessel size imaging (VSI) allows for in-vivo assessment of cerebral microvasculature and perfusion. This exploratory analysis of vessel size (VS) and density (Q; both assessed via VSI) in the subacute phase of ischemic stroke involved sixty-two patients from the BAPTISe cohort (‘Biomarkers And Perfusion--Training-Induced changes after Stroke’) nested within a randomized controlled trial (intervention: 4-week training vs. relaxation). Relative VS, Q, cerebral blood volume (rCBV) and –flow (rCBF) were calculated for: ischemic lesion, perilesional tissue, and region corresponding to ischemic lesion on the contralateral side (mirrored lesion). Linear mixed-models detected significantly increased rVS and decreased rQ within the ischemic lesion compared to the mirrored lesion (coefficient[standard error]: 0.2[0.08] p = 0.03 and −1.0[0.3] p = 0.02, respectively); lesion rCBF and rCBV were also significantly reduced. Mixed-models did not identify time-to-MRI, nor training as modifying factors in terms of rVS or rQ up to two months post-stroke. Larger lesion VS was associated with larger lesion volumes (β 34, 95%CI 6.2–62; p = 0.02) and higher baseline NIHSS (β 3.0, 95%CI 0.49–5.3;p = 0.02), but was not predictive of six-month outcome. In summary, VSI can assess the cerebral microvasculature and tissue perfusion in the subacute phases of ischemic stroke, and may carry relevant prognostic value in terms of lesion volume and stroke severity.
Free light chains (FLC) are a promising biomarker to detect intrathecal inflammation in patients with inflammatory central nervous system (CNS) diseases, including multiple sclerosis (MS). The diagnostic use of this biomarker, in particular the kappa isoform of FLC (“KFLC”), has been investigated for more than 40 years. Based on an extensive literature review, we found that an agreement on the correct method for evaluating KFLC concentrations has not yet been reached. KFLC indices with varying cut-off values and blood-CSF-barrier (QAlbumin) related non-linear formulas for KFLC interpretation have been investigated in several studies. All approaches revealed high diagnostic sensitivity and specificity compared with the oligoclonal bands, which are considered the gold standard for the detection of intrathecally synthesized immunoglobulins. Measurement of KFLC is fully automated, rater-independent, and has been shown to be stable against most pre-analytic influencing factors. In conclusion, the determination of KFLC represents a promising diagnostic approach to show intrathecal inflammation in neuroinflammatory diseases. Multicenter studies are needed to show the diagnostic sensitivity and specificity of KFLC in MS by using the latest McDonald criteria and appropriate, as well as standardized, cut-off values for KFLC concentrations, preferably considering non-linear formulas such as Reiber’s diagram.
Epileptische Anfälle zählen weltweit zu den häufigsten neurologischen Symptomen. Obwohl bereits sehr viele Daten belegen, dass andere neurologische, akut die Hirnfunktion beein-trächtigende Erkrankungen, wie der Schlaganfall, zu einer systemisch peripheren Immunal-teration führen, existieren bisher wenige humane Daten über den Einfluss epileptischer An-fälle auf das erworbene und angeborene Immunsystem. Ziel der vorliegenden Arbeit war es herauszufinden, ob ein epileptischer Anfall ebenfalls zu Veränderungen der erworbenen und angeborenen Immunantwort führt.
Im Rahmen dieser explorativ prospektiven Kohortenstudie wurden Immunparameter im EDTA-Blut von 31 Patient*innen an Tag 0 und 1 nach einem gesicherten epileptischen An-fall (fokale Anfälle oder generalisiert tonisch-klonische Anfälle) analysiert. Als Kontroll-gruppe (n = 18) dienten mehrheitlich Patient*innen mit Kopfschmerzen ohne entzündliche Genese sowie Patient*innen vor einer Katarakt Operation. Die Analyse von Quantitäts-, Charakterisierungs- und Aktivierungszustand der Lymphozyten, Monozyten und Granulozy-ten erfolgte mittels fluoreszenzmarkierter Antikörper (verwendete Marker: CD3, CD4, CD8, HLA-DR, CD32, CD14, CD16 und CD62-L). Zusätzlich wurden die Werte mit bereits publizierten Daten von Patient*innen nach einem Mediainfarkt, die nach demselben Protokoll untersucht wurden, verglichen. Die Auswertung der Facs-Rohdaten erfolgte mittels der Flow-Jo10-Software. Als statistische Tests dienten der Kruskal-Wallis-Test sowie der Dunns-Test als Post-Hoc-Test. (GraphPad Prism 6.0).
Parallel zum Schlaganfall traten nach einem epileptischen Anfall eine Reduktion der Lym-phozytenzahl, eine Monozytose, eine reduzierte monozytäre HLA-DR-Expressionsdichte sowie eine erhöhte Expressionsdichte des Rezeptors CD32 auf. Unterschiede in der Immun-antwort nach Schlaganfall und epileptischem Anfall bestanden in der zeitlichen Dauer der Veränderungen sowie der Zusammensetzung der Monozyten-Subpopulationen.
Diese Studie liefert Daten zu strukturellen und molekularen Veränderungen der unmittelba-ren Immunantwort nach einem epileptischen Anfall. Die erworbene und angeborene postik-tale Immunreaktion ist abhängig von der Art der Anfälle. Sie scheint aber unabhängig davon zu sein, ob ein erstmaliger Anfall oder eine bereits diagnostizierte Epilepsie vorliegt. Lym-phozyten, Monozyten und Granulozyten sind essentielle Elemente der humanen Immunab-wehr. Gezeigte Immunalterationen durch epileptische Anfälle könnten bei Patient*innen zu einer passager reduzierten Abwehrlage führen. Ausgehend von diesen grundlegenden Er-kenntnissen können in Folgestudien umfassendere Zellfunktionsanalysen durchgeführt wer-den, um die tatsächliche klinische Relevanz und Folgen dieser beobachteten Immunalterati-onen zu prüfen.
Human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) infection affects millions of individuals worldwide and can lead to severe leukemia, myelopathy/tropical spastic paraparesis, and numerous other disorders. Pursuing a safe and effective immunotherapeutic approach, we compared the viral polyprotein and the human proteome with a sliding window approach in order to identify oligopeptide sequences unique to the virus. The immunological relevance of the viral unique oligopeptides was assessed by searching them in the immune epitope database (IEDB). We found that HTLV-1 has 15 peptide stretches each consisting of uniquely viral non-human pentapeptides which are ideal candidate for a safe and effective anti-HTLV-1 vaccine. Indeed, experimentally validated HTLV-1 epitopes, as retrieved from the IEDB, contain peptide sequences also present in a vast number of human proteins, thus potentially instituting the basis for cross-reactions. We found a potential for cross-reactivity between the virus and the human proteome and described an epitope platform to be used in order to avoid it, thus obtaining effective, specific, and safe immunization. Potential advantages for mRNA and peptide-based vaccine formulations are discussed.
BACKGROUND Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) is a rare, acquired demyelination syndrome that causes cognitive impairment and
focal neurological deficits and may be fatal. The potentially reversible disease mainly affects children, often after vaccination or viral infection, but may
be seen rarely in adults.
OBSERVATIONS A 50-year-old woman presented with loss of visual acuity of the left eye. Magnetic resonance imaging (MRI) revealed an intra- and
suprasellar mass, which was removed successfully. On postoperative day 1, MRI showed gross total resection of the lesion and no surgery-related
complications. On postoperative day 2, the patient presented with a progressive left-sided hemiparesis, hemineglect, and decline of cognitive
performance. MRI showed white matter edema in both hemispheres. Cerebrospinal fluid analysis revealed mixed pleocytosis (355/mL) without further
evidence of infection. In synopsis of the findings, ADEM was diagnosed and treated with intravenous immunoglobulins. Shortly thereafter, the patient
recovered, and no sensorimotor deficits were detected in the follow-up examination.
LESSONS Pituitary gland pathologies are commonly treated by transsphenoidal surgery, with only minor risks for complications. A case of ADEM after
craniopharyngioma resection has not been published before and should be considered in case of progressive neurological deterioration with multiple
white matter lesions.
Der ischämische Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache weltweit und eine der führenden Ursachen für Behinderung im Erwachsenenalter. Adipositas ist eine weltweite Epidemie mit steigender Prävalenz und einhergehender Komorbiditäten und Einschränkung der Lebensqualität. Sowohl ein Schlaganfall als auch Adipositas verändert den Aktivierungsstatus des Immunsystems.
Um den Zusammenhang zwischen Schlaganfall, Körpergewicht, Immunsystem und Adipositas zu untersuchen wurde die LIPS-Studie konzipiert. Von Juli 2015 bis Juni 2016 wurden 40 Schlaganfallpatient*innen und 16 Kontrollproband*innen an der Universitätsmedizin Greifswald eingeschlossen zur Untersuchung des Fett- und Immunstatus. An Tag 0, 1, 2, 3, 4, 5 und 7 wurde das Körpergewicht, der Körperfettgehalt und die Armfaltendicke gemessen, der NIHSS bestimmt und Blut- und Urinentnahmen erfolgten. Außer an Tag 0 erfolgte außerdem eine indirekte Kalorimetrie. Das abdominelle Fett, der Leberfettgehalt und die Infarktgröße wurden mittels MRT an zwei Zeitpunkten zu Beginn und Ende des stationären Aufenthalts gemessen. In einer Langzeitstudie erfolgten Körpergewichts-, Körperfettgehalts- und Armfaltenmessung, sowie Blut- und Urinentnahme und Bestimmung des NIHSS an Tag 30, 90, 180. Die Langzeitstudie und die indirekte Kalorimetrie wurden im Verlauf abgebrochen.
In der Gesamtkohorte und in der Unterteilung in Untergruppen zeigt sich eine statistisch signifikante Veränderung des Körpergewichts und teilweise des Körperfettgehalts. Die Armfaltendicke und Messungen des abdominellen Fetts mittels MRT ergaben zu keinem Zeitpunkt eine Veränderung. Die Auswertung bezüglich des Immunstatus sind einer weiteren Dissertation von Dr. med. Carl Witt zu entnehmen.
Die größte Limitation der Studie ist der geringe Stichprobenumfang, sowie eingeschränkte Vergleichbarkeit der Daten von Tag 0 auf Tag 1. Die Hypothese des kurzfristigen Gewichtsverlusts nach Schlaganfall konnte bestätigt werden. Weiterhin zeigte sich ein Einfluss des BMI auf den Gewichtsverlust, wonach dieser bei adipösen Patient*innen geringer ausfällt.
Die LIPS-Studie gibt Hinweise darauf, dass auch beim Menschen nach Schlaganfall eine frühe und schnelle Lipolyse stattfindet, ohne dass in dem kurzen Beobachtungszeitraum ein Effekt des Fettstatus auf den klinischen Verlauf bestätigt werden konnte.