610 Medizin und Gesundheit
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Zusammenfassung
Die Verordnung einer Stressulkusprophylaxe im Rahmen stationärer Aufenthalte ist im medizinischen Alltag weit verbreitet. Die Verschreibungspraxis einer SUP wurde bisher vor allem im Bereich der Intensivmedizin und der Inneren Medizin untersucht [33, 40, 42, 45, 46]. Allerdings konnte gezeigt werden, dass eine stressulkusbedingte gastrointestinale Blutung unter stationären Bedingungen ein sehr seltenes Ereignis darstellt [12,17]. Im Bereich chirurgischer, nicht kritisch erkrankter Patienten gibt es bislang nur wenige Studien zur aktuellen Praxis der Verschreibung einer SUP [16, 46].
Um die aktuelle Verschreibungspraxis einer SUP in einem chirurgischen Patientenkollektiv beschreiben und bezüglich des Vorliegens einer Indikation nach aktuellen Leitlinien charakterisieren zu können, wurden retrospektiv von Januar bis Juni 2016 Patientendaten an der Universitätsmedizin Greifswald erhoben und ausgewertet [49]. Des Weiteren erfolgte eine Untersuchung der landesweiten Verschreibungspraxis einer SUP auf der Basis einer Befragung der Abteilungsleiter und Mitarbeiter chirurgischer Abteilungen der Akutkliniken in Mecklenburg-Vorpommern [50].
Die Auswertung der retrospektiv erhobenen Patientendaten zeigte eindeutig, dass im weit überwiegenden Anteil der Patienten mit neu verordneter SUP keine Risikofaktoren für die Ausbildung von Stressulzera und stressulkusbedingten Blutungen vorlagen [49]. In 85.7-99.6 % der Patienten mit SUP konnte die Indikation für die Gabe nicht nachvollzogen werden [49].
Die Befragung chirurgisch tätiger Ärzte in Mecklenburg-Vorpommern zeigte, dass die Verschreibung der SUP nur in einer Minderzahl der Kliniken durch eine SOP geregelt war [50]. In den Kliniken mit vorhandener SUP war deren Inhalt nur einer Minderheit der klinisch tätigen Ärzte inhaltlich bekannt [50]. Eine kritische Reevaluation der Indikation einer SUP erfolgte nicht regelhaft bei Verlegung von Intensiv- auf die Normalstation oder bei Entlassung [50].
Die vorliegende Untersuchung zeigt, dass bei chirurgischen Patienten auch heute noch eine massive Überverschreibung einer medikamentösen Stressulkusprophylaxe zur medizinischen Routine gehört [49, 50]. Dabei scheint von den behandelnden Ärzten das Risiko eines Auftretens stressulkusbedingter Blutungen massiv überschätzt beziehungsweise den Patientengruppen nicht regelrecht zugeordnet werden zu können [49, 50]. Angesichts der Tatsache, dass den zur SUP verwendeten Medikamente eine zunehmend größere Zahl unerwünschter Nebenwirkungen (bakterielle Gastroenteritis, akute interstitielle Nephritis, Vitamin-B12-Mangel, ein erhöhtes Risiko für eine Covid-19-Infektion, ambulant und nosokomial erworbene Pneumonien, Demenzerkrankungen, Osteoporose sowie Elektrolytstörungen) zugeordnet werden kann, sollte die Verschreibung der SUP nach einem festen Indikationsschemas erfolgen und im Laufe des stationären Aufenthaltes wiederholt kritisch hinterfragt werden [23-27].
Die Entwicklung einheitlicher Empfehlungen und Richtlinien zur Handhabung von SUP und die Sensibilisierung chirurgisch tätiger Ärzte im Rahmen von Fort- und Weiterbildungen erscheint somit, angesichts der erarbeiteten Daten, dringend notwendig zu sein.
Diese Arbeit beschreibt die Konstruktion einer 3D-gedruckten modularen
Messapparatur (M3DOMA), die eine simultane Messung von Kraft und Drehmoment in allen drei Raumachsen (X, Y und Z) an drei beliebigen Zähnen des Zahnbogens erlaubt und in weiteren Ausbaustufen auf alle Zähne eines Zahnbogens erweitert werden kann. Die Messapparatur wird in Hinblick auf den Aufbau und dessen Eigenschaften, wie der Ruherausch, die Wiederholbarkeit, sowie die Verlässlichkeit der Messungen, beschrieben.
With high prevalence and mortality, myocardial infarction constitutes a social and economic burden in Germany and worldwide. Current guidelines for MI treatment require prompt reperfusion to salvage heart tissue and minimize short- and long-term complications. However, there are currently no treatments available to attenuate reperfusion injury. Ischemic as well as pharmacological post-conditioning have been identified as important clinical strategies to improve outcome. Membrane stabilizers, like Poloxamer 188 (P188), have been shown to improve myocardial ischemia reperfusion (IR) injury and mitochondrial function but have not yet been proven to directly offer mitochondrial protection. Mitochondrial function is crucial for cardiomyocyte function, and mitochondrial dysfunction plays an important role in myocardial injury.
In this study, hearts from 79 Sprague Dawley rats were isolated and perfused ex-vivo with oxygenated Krebs Buffer for 20 min before 30 min of no-flow ischemia. Hearts were reperfused for 10 min with Krebs buffer or 1 mM P188. Cardiac mitochondria were isolated with 1 mM P188 vs 1 mM polyethylene glycol (PEG) vs vehicle by differential centrifugation. Mitochondrial function was assessed as adenosine triphosphate (ATP) synthesis, oxygen consumption and calcium retention for complex I and II substrates of the respiratory chain.
An improvement of myocardial function with 10 min P188 post-conditioning could not be shown. Direct mitochondrial protection of P188 or PEG could not be observed in this model either. Further research is needed to ascertain whether P188 has a direct protective effect on mitochondria and, if so, on what pathways of IR injury it acts.
Die Migration von Endothelzellen unter hämodynamischen Flussbedingungen ist ein komplex regulierter Vorgang. In dieser Arbeit konnten die Aktivierung des Apelin-Rezeptors und die Zugabe von Statinen als Einflussfaktoren auf die Migration der Endothelzellen unter verschiedener Schubspannung identifiziert werden. Dabei wurden folgende Kernaussagen herausgearbeitet:
1. Der Apelin-Rezeptor reguliert die Endothelzellen-Migration in Abhängigkeit von der Schubspannung und dem Gefäßbett. In HUVEC wirkt der APLNR migrationsfördernd unter physiologischen Schubspannungen und migrationshemmend unter höheren Schubspannungen. Keinen Einfluss zeigt der APLNR auf die Migration von HCAEC.
2. Physiologische Statinkonzentrationen reduzieren die EC-Migration in HCAEC. Dies steht im Gegensatz zu der beschriebenen migrationsfördernden Wirkung von statinbehandelten HUVEC. In supraphysiologischen Konzentrationen zeigten sich Unterschiede zwischen dem lipophilen Atorvastatin und dem hydrophilen Pravastatin.
3. Die Wirkung der Statine auf die EC-Migration scheint teilweise über den APLNR zu erfolgen. Dies könnte möglicherweise abhängig von ihrer Lipophilie geschehen.
Hinsichtlich der klinischen Relevanz scheint insbesondere der Einfluss des APLNR auf die endotheliale Migration, sowie sein Zusammenspiel mit Atorvastatin von Bedeutung zu sein. In diesem experimentellen Setting konnte bei Betrachtung von arteriellen EC kein Vorteil eines der Statine bezüglich ihrer Migration herausgearbeitet werden. Inwieweit sich diese jedoch klinisch unterscheiden, müsste in in vivo Studien untersucht werden.
In Zusammenschau mit den Studien der aktuellen Literatur zeigte die hier vorliegende Arbeit besonders, wie stark zum Beispiel die Auswahl des Zellmodells die Ergebnisse beeinflusst. So lassen sich Arbeiten mit dem für Arteriosklerose oft gewählten HUVEC-Zellmodell kaum mit Experimenten an HCAEC vergleichen, obgleich es sich bei beiden um vaskuläre Endothelzellen handelt. Außerdem zeigte sich, dass die Wirkung der Statine oder der APLNR-Blockierung unter physiologischen Schubspannungen teilweise gegenteilig zu ihrer Wirkung unter höheren Schubspannungen ist.
In der individualisierten Medizin wird angestrebt für jeden einzelnen Patienten entsprechend seiner Erkrankungen, die optimalste Therapie zu finden. Wo Atorvastatin für den einen Patienten von Vorteil ist, sorgt bei einer anderen Patientin Pravastatin für mehr Sicherheit. Dass diese Wirkstoffgruppe nicht so homogen ist, zeigen die hier erhobenen Ergebnisse. Um den modernen Therapieansatz zu verfolgen, sollten auch die wissenschaftlichen Fragestellungen bezüglich der Wirkstoffgruppe der Statine konkreter abgestimmt beantworten.
Für frühgeborene Kinder ist Muttermilch die empfohlene enterale Ernährung mit vielen bereits gut untersuchten positiven Effekten. Jedoch ist der Gehalt an Makronährstoffen zu niedrig, um die Bedürfnisse von Frühgeborenen zu decken. Zusätzlich zeigt native Muttermilch eine hohe inter- und intraindividuelle Variabilität der Makronährstoffe. Die Effizienz der allgemein verbreiteten Standardfortifizierung mit kommerziell erhältlichen Fortifiern ist durch diese Variabilität beeinträchtigt und kann so in einem Großteil der Muttermilchproben zu einer inadäquaten Nährstoffzufuhr führen, die zu niedrig, jedoch auch zu hoch ausfallen kann. Unzureichende Ernährung kann einen negativen Einfluss auf das Wachstum und die Körperzusammensetzung sowie Folgeerkrankungen im Erwachsenenalter haben.
Diese Studie zeigt anhand eines Datensatzes mit realen Messwerten zur Zusammensetzung der Muttermilch in über 3300 Proben, dass die Messung der Makronährstoffe in nativer Muttermilch und die anschließende, darauf basierende Targetfortifizierung mit der individuellen Ergänzung der fehlenden Makronährstoffen zu adäquaten Nährstoffeinträgen führt. Mit diesem Ansatz kann auf die Variabilität der nativen Muttermilch reagiert und die Variation der Makronährstoffeinfuhr signifikant verringert werden. In dieser Arbeit wurden drei verschiedene optimierte Standardfortifier entwickelt. Deren Zusammensetzung erhöht den Makronährstoffeintrag bereits unter Standardfortifizierung, aber noch mehr bei ein oder zwei Muttermilchanalysen pro Woche.
Weiterhin wurde in dieser Arbeit der Einfluss der durch die verschiedenen Fortifizierungsstrategien erzeugten Nährstoffzufuhren auf die Wachstumsraten berechnet, die für Standardfortifizierung ungenügende und für Targetfortifizierung hauptsächlich zufriedenstelle Ergebnisse zeigt.
Verschiedene Kombinationen von Pooling mit bis zu drei Proben oder von Pooling einer größeren Anzahl wie in einer Milchbank zu Verfügung stehenden Proben verringerten nicht die Variabilität der Nährstoffzufuhr. Ebenso zeigte die Gefriertrocknung keine zufriedenstellenden Ergebnisse für alle Makronährstoffkonzentrationen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass standardfortifizierte Muttermilch trotz verschiedener Poolingstrategien keine adäquate Makronährstoffzufuhr für frühgeborene Kinder sicherstellt. Für den klinischen Alltag wird die Bedeutung der Targetfortifizierung deutlich, die mit regelmäßiger Muttermilchanalyse und unter Anwendung optimierter Standardfortifier zufriedenstellend gelingen kann und so zu physiologischen Wachstumsraten führen kann.
Our study examined whether potentially critical indications from depression questionnaires, interviews, and single items on suicidal ideation among partici-pants in a large prospective population-based study are related to short-term sui-cides within one year. For this purpose, we studied the association between (a) the severity of depressive symptoms according to the M-CIDI and the PHQ-9, BDI-II, and CID-S depression screening and (b) elevated scores on single sui-cidal ideation items and mortality according to claims databases.
In the baseline cohort, the frequency of depressive symptoms measured by CID-S was 12.90% (SHIP-START-0). The frequency for “Moderate” to “Severe de-pression” measured by the PHQ-9 (≥ 10 points) and BDI-II (≥ 20 points) ques-tionnaires ranged from 5.40% (SHIP-LEGENDE) to 8.80% (SHIP-TREND Morbid-ity follow-up). The 1-month prevalence of unipolar depression, measured by the M-CIDI in SHIP LEGENDE, was 2.31%.
Between 5.90% (SHIP-TREND Morbidity follow-up) and 6.60% (SHIP-LEGENDE) of respondents showed a certain degree of suicidal ideation in the two weeks preceding the assessment, according to BDI-II and PHQ-9.
Our results show the high frequency of depressive symptoms in the study region, with women being affected more frequently than men, especially in the higher categories. Furthermore, women were more frequently affected by suicidal idea-tion, although this difference was not evident in the highest categories.
There was one potential suicide in the year after a SHIP examination.
From our results, we cannot conclude that severe self-reported symptoms from depression questionnaires should be reported back to participants of an obser-vational population-based study to prevent suicide deaths within one year.
Hintergrund:
Kardiovaskuläre Präventionsleitlinien empfehlen unterschiedliche Instrumente zur kardiovaskulären 10-Jahres-Risikobestimmung. In der hausärztlichen Praxis wird dafür häufig das arriba-Instrument verwendet und durch die Leitlinie „Hausärztliche Risikoberatung zur kardiovaskulären Prävention“ empfohlen. Ziel der Studie ist die Validierung der arriba-Risikoprädiktion auf Basis von Morbiditäts- und Mortalitätsdaten der bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania.
Methoden:
In einer retrospektiven Längsschnittanalyse wurde für Probanden ohne vorheriges kardiovaskuläres Ereignis das kardiovaskuläre 10-Jahres-Gesamtrisiko (Myokardinfarkt oder Schlaganfall) zur Basisuntersuchung mit dem arriba-, SCORE-Deutschland- und PROCAM-Algorithmus (Myokardinfarkt) berechnet. Aus Daten der Folgeuntersuchungen wurden kardiovaskuläre Ereignisraten ermittelt und Diskriminierungs- und Kalibrierungsmaße für die Risikobestimmungsinstrumente berechnet.
Ergebnisse:
In die Analyse wurden 2277 Proband:innen (Durchschnittsalter 53 ± 13 Jahre, 50% Männer) eingeschlossen. Nach durchschnittlich 10,2 Jahren betrug die kardiovaskuläre Ereignisrate 8,6% (196/2277). Das Verhältnis aus prädizierter und beobachteter Ereignisrate betrug für Proband:innen mit niedrigem, mittlerem und hohem kardiovaskulären Risiko 0,8, 1,5 und 1,3. Arriba unterschätzte bei Frauen und überschätzte in den Altersgruppen 30-44 und 45-59 Jahren die kardiovaskulären Ereignisraten.
Schlussfolgerung:
Diskriminierungswerte für das arriba-Instrument sind mit SCORE-Deutschland und PROCAM vergleichbar, eine individuelle Anpassung an die Zielpopulation ist jedoch nötig.
The maintenance of protein homeostasis in muscle by degradation systems, e.g. the autophagy lysosomal pathway (ALP) and the ubiquitin-proteasome system (UPS), is of great importance. It prevents the accumulation of nonfunctioning and not properly folded proteins, which can lead to protein aggregate myopathies (PAMs) and several other protein storage diseases. Degradation by the UPS depends on the transfer of ubiquitin to a target protein. This happens in a cascade of E1-E2-E3 proteins. This process is also involved in protein location and regulation of protein activity. E3 ligases are often tissue specific. Muscle RING-finger proteins (MuRFs) are a family of really interesting new gene (RING)-Finger E3 ubiquitin ligases, that are almost exclusively expressed in the striated muscle. They play a role in muscle wasting, but are also important for the maintenance of the structure of striated muscle. MuRF proteins are also involved in the regulation of the striated muscle energy metabolism. Previous work has demonstrated that MuRF1/MuRF3 DKO mice show a protein surplus myopathy characterized by an accumulation of myosin heavy chain proteins in striated muscles and a reduction in function of both heart and skeletal muscle. The aim of this study was to test the hypothesis that the myopathic phenotype of MuRF1/MuRF3 DKO mice is mediated by a disturbed energy homeostasis in the heart and skeletal muscle, with focus on mitochondrial function. Because sex-specific differences have not been investigated in these mice so far, a further aim was to investigate any differences between male and female mice.
To test these hypotheses, we measured the weight of the heart and the hindlimb muscles tibialis anterior and soleus to detect a possible hypertrophy in the DKO mice. Hematoxylin and eosin staining of histological cross sections of the tibialis anterior were performed to investigate protein accumulations. Muscle function was quantitated via grip strength and specific force measurements. Possible changes in protein amounts were detected via mass spectrometry analyses and western blot analyses. Changes in gene expression were investigated by qRT-PCR. Coimmunoprecipitation was used to determine direct interactions between proteins. Protein stability and ubiquitination were investigated by cycloheximide (CHX) and ubiquitination assays, respectively.
DKO mice showed an increase in heart and skeletal muscle weights. Grip strength assays revealed limb weakness of DKO mice. H&E staining of histological cross sections of the tibialis anterior muscle (TA) showed protein aggregates within myofibers. Mass spectrometry analyses of proteins isolated from TA and heart muscle revealed an increase of muscle stress markers and structural proteins in DKO mice, while proteins involved in the energy metabolism were reduced. Especially interesting here were the proteins of the mitochondrial electron transport chain (ETC), which play a major role in the energy production of the mitochondria by catalyzing the phosphorylation of ADP to ATP, the universal energy carrier in all living organisms. These changes were more pronounced in TA compared to heart. Western blot and qRT-PCR results of ETC subunits supported our proteome data. They also revealed a sex-specific difference, in which the reduction ETC subunits was more pronounced in females than males. In female
TA NDUFB8, SDHB, UQCRC2, MTCO1 and ATP5 were significantly reduced compared to controls, while only UQCRC2 and ATP5 were decreased in male TA compared to controls. A significant reduction in gene expression of Ndufb8, Sdhb, Mtco1 and Atp5 was detected in TA of female mice compared to controls, while only Ndufb8, Sdhb and Atp5 were decreased in male TA compared to controls. We observed the same pattern in Heart of male (protein: NDUFB8; mRNA: Mtco1) and female (protein: UQCRC2, MTCO1, ATP5; mRNA: Sdhb, Mtco1) DKO mice compared to their controls. The reduction in ETC subunits was paralleled by a reduction in complex I and complex III activity in the TA of DKO mice, but not in heart. However, this was only significant in the TA of female but not male mice. Mechanistical analyses using coimmunoprecipitation, cycloheximide chase and ubiquitination assays showed that MuRF1 physically interacted with the transcriptional repressor histone deacetylase 5 (HDAC5), mediated its ubiquitination as well as its UPS-dependent degradation. The absence of MuRF1 and MuRF3 in DKO mice let to an increase in the amounts of HDAC5 in TA. Because HDAC5 binds to PGC-1α, the master regulator of mitochondrial biogenesis (encoded by Ppargc1a), we investigated its gene expression in DKO muscle and found it to be reduced.
These data connect MuRF1 and MuRF3 directly to the striated muscle energy metabolism, by regulating mitochondrial function. The results provide insights into the development of PAMs and possibly other protein storage diseases, where a decrease of mitochondrial function has already been described.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Routine-TDM auf einer Intensivstation über 3 Jahre bei Patient:innen mit Sepsis während einer kontinuierlichen Meropenemtherapie durchgeführt und auf die Umsetzung und den praktischen Nutzen hin untersucht. Da Meropenem ein Antibiotikum mit zeitabhängiger Wirkung ist, war das Ziel Konzentrationen unterhalb der 4-fachen MHK und ein dadurch bedingtes mögliches Therapieversagen zu vermeiden.
Die Patient:innen erhielten zu Beginn eine Tagesdosierung von 6 g/d mit einem initialen Bolus von 0,5 g Meropenem. Die Dosierung wurde entsprechend der erhobenen Meropenemkonzentrationen durch das Routine-TDM nach Einschätzung des ärztlichen Personals angepasst. Es wurden keine Vorgaben bzgl. eines oberen Grenzwertes oder Umsetzung der Dosisanpassungen gemacht. Das TDM ergab gerade zu Beginn erhöhte Meropenemkonzentrationen, sodass Dosissteigerungen fast ausschließlich erst nach vorheriger Dosisreduktion durchgeführt werden mussten. Konzentrationen, bei denen eine Steigerung oder eine Reduktion der Dosis beschlossen wurde, wiesen eine hohe Variabilität auf. Das Anpassungsverhalten des ärztlichen Personals kann als sehr konservativ beschrieben werden. Die Dosissteigerungen wurden bereits sehr früh und Dosisreduktionen eher spät durchgeführt.
Bei knapp 46 % der Patient:innen wurde die Dosis gar nicht angepasst und bei 46 % der Patient:innen wurde insgesamt eine Dosisreduktion durchgeführt. Dies war zu 96 % eine Halbierung der Tagesdosis auf 3 g/d. Die gemessenen Wirkkonzentrationen unterschieden sich bei Patient:innen die 6 g/d und bei Patient:innen die 3 g/d Meropenem erhielten letztendlich nicht signifikant voneinander. Dies zeigt, dass die Dosisanpassungen genutzt wurden um andere Einflussfaktoren auf die Konzentration auszugleichen.
In einer multivarianten Regressionsanalyse zeigten die Nierenfunktion, die Körpergröße und das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die Antibiotikumkonzentration. Dennoch zeigte die Regressionsanalyse sich in den Extrembereichen ungenau, weshalb ein TDM sehr sinnvoll ist. Gerade bei einer veränderten Nierenfunktion oder bei Patient:innen mit RRT zeigte sich ein TDM als sehr hilfreich. Patient:innen mit ARC zeigten sich in der vorliegenden Arbeit signifikant häufiger unterdosiert und Patient:innen mit RRT wiesen eine höhere Variabilität der gemessenen Konzentrationen auf. Tools zur Anpassung der Dosierung anhand der Nierenfunktion wurden in Studien bisher überwiegend als unzureichend beschrieben. Bei Patient:innen mit RRT werden verschiedenste Dosierungsoptionen aktuell diskutiert. Insgesamt wurde bei knapp 5,8 % der Patient:innen eine Unterdosierung detektiert. Daraufhin wurde vom ärztlichen Personal inkonsequent reagiert. Einen Einfluss auf das klinische Outcome konnte durch das TDM oder durch die Unterdosierungen nicht ausgemacht werden. Lediglich die Schwere der Sepsisart zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität.
Neurologische Auffälligkeiten, wie Krampfanfälle konnten nur selten detektiert werden. Patient:innen, bei denen diese auffielen, zeigten zwar signifikant höhere Meropenemkonzentrationen, allerdings ließen sich die Symptome nicht mit Sicherheit auf die Antibiotikatherapie zurückführen, da diese Patient:innen zusätzlich eine neurologische Grunderkrankung hatten. In gezielten Studien zu neurotoxischen Nebenwirkungen bei Betalaktamen wird der Zusammenhang mit supratherapeutischen Konzentrationen aber immer öfter beschrieben.
Zusammenfassend zeigt sich, dass das TDM einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidungen hatte. Unterdosierungen sind unter der gewählten Dosierungsform nur selten aufgetreten und Dosissteigerungen waren kaum nötig. Gerade bei Patient:innen mit RRT oder erhöhter Nierenfunktion zeigte sich das TDM als nützlich. Die Grenzen für Anpassungen variierten sehr stark und wurden eher konservativ gewählt. Ein genau definierter Zielbereich der angestrebten Meropenemkonzentration und festgelegte Optionen zur Dosisanpassung könnten den Nutzen des TDMs weiter erhöhen. Weitere prospektive Studien sind nötig, um eine Obergrenze zu definieren und Toxizität zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis:
• Fortsetzung des TDMs bei kritisch kranken Patient:innen
• Etablierung einer SOP zur Dosisanpassung sowie Reduzierung der Startdosierung auf 3 g Meropenem/d mit Initialbolus von 0,5 g
• Hinweise bei Patientengruppen mit Gefahr für Unter- oder Überdosierungen.
In der Klinik wird eine inter- und intraindividuelle Variabilität in Wirkung und Nebenwirkung von Opioiden beobachtet [5,6]. Ursächlich hierfür könnte unter anderem eine individuelle Ausstattung mit Transportproteinen sein, welche pharmakologische Substanzen wie zum Beispiel Opioide über körpereigene Barrieren zu ihren Wirkorten transportieren. Mit dieser Arbeit sollte die Affinität der Opioide Fentanyl und Sufentanil zu ausgewählten organic anion transporting polypeptides (OATP) untersucht werden. Ein weiteres Ziel war die Generierung eines neuen OATP1A2-Transportmodells. Im Vergleich zum bisherig verwendeten Modell mit pQCXIN::OATP1A2 sollte eine Zelllinie mit definiert integriertem Transportprotein-Gen für eine reproduzierbarere OATP1A2-Überexpression generiert werden.
Eine Affinität von Fentanyl zu OATP1A2 konnte in Kompetitionsversuchen
(IC50 14,17 µM) belegt werden. Für die Kombination Fentanyl/ OATP1B1 war keine Inhibition des Transporters nachweisbar. Sufentanil inhibierte OATP1A2 geringfügig, konnte aber herstellerbedingt nicht in vergleichbaren Konzentrationen untersucht werden. Es zeigte sich kein Transport von Fentanyl durch OATP1A2.
Da Funktionskontrollen mit den vorhandenen HEK-pQCXIN::OATP-Zelllinien mit zunehmender Passagennummer fluktuierende oder abnehmende Aktivitäten zeigten, sollten stabile Zelllinien mit definierter vorzugsweise singulärer Integration des Zielgens in HEK-293-Zellen generiert werden. Mittels Flp-In™-System wurden über drei verschiedene Klonierungsstrategien Klone von T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 hergestellt. Auf RNA- und DNA-Ebene konnte die korrekte Integration der OATP1A2-Sequenz nachgewiesen werden. In der Funktionskontrolle zeigte sich aber nur eine maximal 1,7 fache erhöhte Aktivität gegenüber Kontrollzellen. Mit keiner der drei gewählten Klonierungsstrategien konnten ausreichend funktionelle OATP1A2 überexprimierende Zellen generiert werden, trotz intakt integrierter OATP1A2-Sequenz sowie korrekter Übergänge, Startcodon und Kozak-Sequenz, bestätigt durch Sequenzierung des Genoms der T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 (Variante 3). In stabil transfizierten Zellen ließ sich durch Immunfluoreszenz keine Expression, ordnungsgemäße Lokalisation und Überexpression von OATP1A2 darstellen. Ob dies an einer Proteinfehlfaltung oder einer zu niedrigen Proteinexpression liegt, konnte nicht zweifelsfrei bestimmt werden.
Insgesamt trägt diese Arbeit zur Beantwortung der Frage bei, inwiefern Fentanyl die Aufnahmetransporter der OATP-Familie beeinflusst und somit durch pharmakologische Hemmung die Wirkungen und Nebenwirkungen anderer Arzneimittel verändern kann. Obwohl die Generierung OATP1A2-überexprimierender T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP mit dem Flp-In™-System im Rahmen dieser Arbeit nicht erfolgreich verlief, konnten weitere Erfahrungen zum Flp-In™-System gesammelt werden.