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Physiologically based pharmacokinetic (PBPK) models can help to understand the effects of gastric emptying on pharmacokinetics and in particular also provide a platform for understanding mechanisms of food effects, as well as extrapolation between different postprandial conditions, whether standardized clinical or patient-oriented, non-clinical conditions. By integrating biorelevant dissolution data from the GastroDuo dissolution model into a previously described mechanistic model of fed-state gastric emptying, we simulated the effects of a high-calorie high-fat meal on the pharmacokinetics of sildenafil, febuxostat, acetylsalicylic acid, theobromine and caffeine. The model was able to simulate the variability in Cmax and tmax caused by the presence of the stomach road. The main influences investigated to affect the gastric emptying process were drug solubility (theobromine and caffeine), tablet dissolution rate (acetylsalicylic acid) and sensitivity to gastric motility (sildenafil and febuxostat). Finally, we showed how PBPK models can be used to extrapolate pharmacokinetics between different prandial states using theobromine as an example with results from a clinical study being presented.
Detailed maps on the spatial and temporal distribution of crops are key for a better understanding of agricultural practices and for food security management. Multi-temporal remote sensing data and deep learning (DL) have been extensively studied for deriving accurate crop maps. However, strategies to solve the problem of transferring crop classification models over time, e.g., training the model with data for a recent year and mapping back to the past, have not been fully explored. This is due to the lack of a generalized method for aggregating optical data with regard to the irregularity in annual clear sky observations and the scarcity of multi-annual crop reference data to support a more generalized DL model. In this study, we tackled these challenges by introducing a method namely Temporal Encoding (TE) to capture the irregular phenological information. Subsequently, we adapted and integrated two methods, i.e., Random Observations Selection (ROS) and Random Day Shifting (RDS) to simulate the variability of temporal sparsity as well as the shifts of crop phenology over different years. We tested this approach with a 1-dimensional Convolutional Neural Network (1D-CNN) and a Transformer Network models. Our results for both classifiers showed that models trained with crop reference data from 2018 and a dense time series of Landsat 7/8 and Sentinel-2 A/B data can be transferred with little decreases in accuracy to map 12 consecutive years from 2010 to 2021. The Transformer Network was slightly more accurate, while the 1D-CNN was much three times faster. Furthermore, the proposed models could achieve similar performances in the same years with and without fully available satellite information. The TE with ROS and RDS appears well suited for improving temporal transferability to support long term historic crop mapping.
Large amounts of terrestrial organic carbon (OC) are stored in Arctic permafrost-affected soils. Through processes of cryoturbation and solifluction, the subsoils can contain subducted topsoil material, which largely contribute to the large OC storage in these soils. While the bacterial, archaeal, and fungal communities in such soils have been studied to some degree, information about protists and meso- and macrofauna is scarce, although these groups might substantially contribute to OC processing, through e.g., food web interactions. Different organic and mineral horizons, including subducted topsoil material, of Arctic soils were investigated using a metatranscriptomics three-domain community profiling approach. Soil horizons were compared in regards to their total microbial community composition including all three domains of life. Furthermore, abundances of different pro- and eukaryotic micropredators were examined and a variety of functional groups involved in the carbon (C) and the nitrogen (N) cycle were analyzed in relation to specific taxonomic groups and abiotic soil parameters. Our study showed that RNA yields positively correlated with the OC content of the horizon and that the composition of the microbial community in subducted topsoil material rather matched that of mineral subsoils instead of organic top horizons. Horizon-resolved profiling revealed heterogeneity in the associated microbiomes and showed major differences in microbiomes of topsoil and subducted topsoil. The abundance of protist and nematode micropredators decreased in subducted topsoil, while predatory myxobacteria remained remarkably constant and comprised high proportions of the total communities in all horizons. Correlations analysis between functional guilds and biotic and abiotic parameters suggest a major impact of predatory myxobacteria on carbon and nitrogen cycles of subducted topsoils. The study adds urgently needed information about the total biota structure in permafrost soils and first insights into the associated soil microbial food webs.
In 2011, MoorFutures® were introduced as the first standard for generating credits from peatland rewetting. We developed methodologies to quantify ecosystem services before and after rewetting with a focus on greenhouse gas emissions, water quality, evaporative cooling and mire-typical biodiversity. Both standard and premium approaches to assess these services were developed, and tested in the rewetted polder Kieve (NE-Germany). The standard approaches are default tier 1 estimation procedures, which require little time and few, mainly vegetation data. Based on the Greenhouse gas Emission Site Type (GEST) approach, emissions decreased from 1,306 t CO2e in the baseline scenario to 532 t CO2e in the project scenario, whereas 5 years after rewetting they were assessed to be 543 t CO2e per year. Nitrate release assessed via Nitrogen Emission Site Types (NEST) was estimated to decrease from 1,088 kg N (baseline) to 359 kg N (project), and appeared to be 309 kg N per year 5 years after rewetting. The heat flux − determined with Evapotranspiration Energy Site Types (EEST) – decreased from 6,691 kW (baseline) to 1,926 kW (project), and was 2,250 kW per year 5 years after rewetting. Mire-specific biodiversity was estimated to increase from very low (baseline) to high (project), but was only low 5 years after rewetting. The premium approaches allow quantifying a particular ecosystem service with higher accuracy by measuring or modelling. The approaches presented here have been elaborated for North-Germany but can be adapted for other regions. We encourage scientists to use our research as a model for assessing peatland ecosystem services including biodiversity in other geographical regions. Using vegetation mapping and indicator values derived from meta-analyses is a cost-efficient and robust approach to inform payment for ecosystem services schemes and to support conservation planning at regional to global scales.
Die Zeit vom Ausbruch des Ersten Weltkriegs bis zur NS-Diktatur war eine Zeit der „Explosion der Moderne“ (Kurt Nowak) und geprägt von Dechristianisierung und Säkularisierung. Vor allem der theologisch konservative Protestantismus reagierte darauf mit Initiativen der Rechristianisierung: Um die Wende zum 19. Jahrhundert entstand die Bewegung der „praktischen Apologetik“, die argumentativ die „Einheit der Weltanschauung“ zu begründen und zu restaurieren versuchte. Bereits während des Kriegs stellte der Rostocker Praktische Theologe Gerhard Hilbert (1886-1936) Überlegungen zu einer planmäßigen Volksmission an. Nach Kriegsende entwickelt er besonders den Gedanken der Bildung einer „ecclesiola in ecclesia“ – der Sammlung von Gemeindekernen um das Zentrum des Pfarramts herum – als Gegenentwurf zu Emil Sulzes Konzept der „lebendigen Gemeinde“. Hilbert nahm dabei wesentliche Gedanken der Bewegung des missionarischen Gemeindeaufbaus der 1970er- und -80er-Jahre vorweg und bündelte die bereits existierende Konzepte der Apologetik, Evangelisation/Volksmission und der Gemeindebildung zu einem praktisch-theologischen Entwurf.
Diese Arbeit zeichnet diesen Entwurf und seine geistes- und theologiegeschichtlichen Quellen, aber auch seine Wirkungsgeschichte als Teil der Geschichte der Disziplin der Praktischen Theologie nach. Im Ausblick fragt sie angesichts der inzwischen noch viel weiter fortgeschrittenen Dechristianisierung nach der bleibenden Relevanz der Gedanken Hilberts für praktisch-theologische Herausforderungen in unserer zunehmend nach-volkskirchlichen Zeit.
Das Ziel dieser Arbeit war die Überprüfung, welche klinischen und kardiopulmonalen Funktionsparameter bei Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung (ILD) eine prognostische Aussage haben.
Alle zwischen 2006 und 2019 im Register der Universitätsmedizin Greifswald aufgeführten Patienten mit einer ILD und erfolgter Spiroergometrie fanden Einschluss.
Zusätzlich wurden Daten wie Komorbiditäten, Alter, Größe, Gewicht sowie Ergebnisse aus weiteren Funktionsuntersuchungen (Echokardiographie, Lungenfunktionsuntersuchung, Rechtsherzkatheter) miteinbezogen.
Es erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 183 Patienten (32 % Frauen, 68 % Männer) mit verschiedenen Formen der ILD (UIP/IPF, EAA, CPFE, Sarkoidose, Sonstige-ILD). Die mediane Follow-Up-Zeit betrug 3 ± 2,5 Jahre. Die 3- und 5-Jahres-Überlebensraten lagen bei 68 und 50 Prozent.
Als Parameter mit prognostisch signifikantem Einfluss erwiesen sich VO2 peak (%pred.), VE/VCO2 an der VT1, VE/VCO2 slope, VO2 peak/HF max, petCO2 peak, Dyslipidämie, pulmonale Hypertonie (PH), TAPSE, PAP syst., FEV1 (%pred.), DLCO (%pred.), KCO (%pred.). Innerhalb von drei erstellten Modellen hinsichtlich des Überlebens in der Gesamtgruppe der ILD-Patienten ergab sich die beste C-Statistik (0,869) für ein Modell mit Komorbiditäten, Spiroergometrie- und Lungenfunktionsparametern. Für Modelle hinsichtlich des Überlebens in der größten einheitlichen Untergruppe der UIP/IPF-Patienten präsentierten sich C-Statistiken von 0,869 (Spiroergometrieparameter) und 0,928 (Komorbiditäten, Echokardiographie- und Lungenfunktionsparameter).
Bei den Cut-off-Werten und Youden-Indexen für die Mortalität sind in der Gesamtgruppe vor allem die VO2 peak (%pred.) (Youden-Index von 0,39, Cut-off-Wert von 61,1 Prozent der Norm) und der KCO (%pred.) (Youden-Index von 0,39, Cut-off-Wert von 47,5 Prozent der Norm) hervorzuheben. In der Untergruppe der UIP/IPF-Patienten sind ebenfalls der KCO (%pred.)(Youden-Index von 0,41 und Cut-off-Wert von 69,8 Prozent der Norm) und die VO2 peak (%pred.)(Youden-Index von 0,35 und Cut-off-Wert von 68,8 Prozent der Norm) erwähnenswert. Der höchste Youden-Index (0,50) zeigte sich in dieser Gruppe bei der DLCO (%pred.) mit einem Cut-off-Wert von 42,1 Prozent der Norm.
Ein „Prognose-Tool“ mit Spiroergometrie-, Lungenfunktions-, allgemeinen Patientendaten und Vorerkrankungen ist am besten zur prognostischen Beurteilung geeignet.
Die Dynamik der eukaryotischen Chromatinstruktur beeinflusst maßgeblich die Zugänglichkeit der DNA für die Transkriptionsmaschinerie, wobei Histone und DNA entweder direkt chemisch modifiziert werden oder die Position und Zusammensetzung der Nukleosomen moduliert wird. Chromatinremodellierungskomplexe wie SWI/SNF, RSC und INO80 sind für die Umstrukturierung des Chromatins verantwortlich, da sie ATP-abhängig Nukleosomen repositionieren und dadurch Promotorregionen zugänglich machen, sodass Transkriptionsstartstellen freigelegt werden, welche für die Initiierung der Transkription essenziell sind. Sie stehen dabei in direktem Kontakt mit den Transkriptionsaktivierungsdomänen (TADs) transkriptioneller Aktivatoren, wodurch es den Chromatinremodellierungskomplexen möglich ist, die Transkription spezifischer Gene über das Verschieben von Nukleosomen oder den Austausch von Histonvarianten zu regulieren. In dieser Arbeit wurde das komplexe Wechselwirken verschiedener Chromatinremodellierungskomplexe mit transkriptionellen Aktivatoren der Hefe Saccharomyces cerevisiae untersucht. Dabei standen insbesondere der Aktivator der Phospholipid-Biosynthese Ino2 und das humane Protoonkoprotein c-Myc im Fokus. Die beiden Aktivatoren ähneln sich in ihrer Struktur und sind zur DNA-Bindung auf ihre jeweiligen Partner Ino4 bzw. Max angewiesen. Es wurde gezeigt, dass der transkriptionelle Säuger-Aktivator c-Myc über seine beiden N-terminalen TADs auch Kontakt zu zahlreichen Coaktivatoren der Hefe aufnehmen kann. Obwohl c-Myc/Max eine signifikante Genaktivierung durch die Ino2/Ino4-Bindestelle ICRE („inositol/choline response element“) vermitteln kann, reicht diese nicht aus, um einen Verlust vonIno2/Ino4 in der Hefe zu kompensieren, trotz der Interaktion mit Hefe-Coaktivatoren. In dieser Arbeit wurde durch affinitätschromatographische GST-„Pulldown“ Untersuchungen gezeigt, dass sowohl die ATPase Swi2 als auch die Untereinheiten Swi1, Snf5 und Snf6 des Chromatinremodellierungskomplexes SWI/SNF mit beiden TADs von Ino2 wechselwirken können. Für Swi1, Swi2 und Snf5 wurden Aktivatorbindedomänen (ABDs) präzise kartiert. Diese redundanten Interaktionen erklären, weshalb die Deletion der ABD von Swi2 zu keinem Funktionsverlust des Komplexes führt. Ferner wurde durch Chromatin-Immunopräzipitation (ChIP) gezeigt, dass Swi2 in Abhängigkeit des Aktivators Ino2 an ICRE-haltigen Promotoren vorliegt. Da auch die Chromatinremodellierungskomplexe RSC und INO80 in der Lage sind, Nukleosomen zu verschieben, wurden etwaige Aktivatorkontakte der entsprechenden ATPasen Sth1 und Ino80 in dieser Arbeit genauer betrachtet. Für beide ATPasen konnten Kontakte zu Ino2 sowie zu weiteren Aktivatoren nachgewiesen und die verantwortliche ABD kartiert werden. Deletionsstudien zeigten, dass die ABDs beider ATPasen für die biologische Funktion der jeweiligen Komplexe essentiell sind, wenngleich nicht völlig ausgeschlossen ist, dass die Funktionsverluste auf fehlerhafter Assemblierung der Komplexe beruhen. Für Sth1 konnte durch den Austausch evolutionär konservierter basisch/hydrophober Aminosäuren ein ABD-Kernbereich identifiziert werden, der für die Funktion des Komplexes in vivo und in vitro essentiell ist. Bei Ino80 könnte der Funktionsverlust zudem auf die Überlappung seiner ABD mit anderen funktionellen Domänen (Bindung an DNA bzw. Actin) zurückzuführen sein.
Neben der Chromatinremodellierung ist auch die Modifizierung der Histone, z. B. die Histonacetylierung durch die Komplexe SAGA oder NuA4, ein zentraler Aspekt der Chromatindynamik. In dieser Arbeit wurde daher auch die Bindung von Ino2 an die strukturgebende Untereinheit Tra1 von SAGA und NuA4 untersucht. Tra1 ist in der Lage, über eine Solenoid-Struktur seiner repetitiv aufgebauten HEAT-Domäne Aktivatoren zu binden. Es wurde gezeigt, dass auch Ino2 an diese HEAT-Domäne bindet. Im Gegensatz zur Aktivatorbindung von Chromatinremodellierungskomplexen ist diese jedoch keiner spezifischen ABD im klassischen Sinne zuzuordnen, sondern stattdessen von einer Mindestanzahl an Repetitionen abhängig. Die HEAT-Domäne könnte daher als universelle Plattform für Aktivatorkontakte fungieren.
Diese Arbeit beleuchtet die vielfältigen Interaktionen zwischen genspezifischen Transkriptions-faktoren und Coaktivatoren. Es wurde gezeigt, dass Ino2 über seine TADs sowohl die ATPasen verschiedener Chromatinremodellierungskomplexe als auch weitere Untereinheiten des SWI/SNF-Komplexes binden kann, während andere Transkriptionsfaktoren ihre Bindungspartner mannigfaltig variieren. Ferner zeigt diese Arbeit, dass saure TADs auch artübergreifend mit Coaktivatoren interagieren können, was auf flexible Bindungsmechanismen und variable Konformationszustände der TADs hinweist. Diskutiert wird derzeit, welche strukturellen und biochemischen Eigenschaften der TADs ihren Bindungscharakter bestimmen. Insgesamt unterstreicht diese Arbeit die hohe Plastizität der TADs sowie ihr vielgestaltiges Wechselwirken mit den ABDs der Coaktivatoren, was für die Regulation der Genexpression entscheidend ist.
Nowadays, life expectancy is consistently rising, and the population of older people is growing exponentially worldwide. Even though older people are the main end users of drug products, yet they are significantly underrepresented in clinical trials focused on new drug entities. Currently, clinical trials predominantly involve younger adults, overlooking the physiological changes relevant to oral drug absorption in older individuals. This exclusion is concerning given the incidence of changes in the physiology of the aging gastrointestinal tract that may impact gastric emptying and motility and therefore oral drug absorption. In particular, gastric emptying of water is an important parameter for oral biopharmaceutics since clinical bioavailability and bioequivalence studies typically include the ingestion of oral formulations with a glass of water under fasted and fed state conditions.
Even though plentiful of studies have investigated gastric water emptying in younger volunteers, this is not the case in older people. Data from gastric emptying studies in older people is limited and contradictory, whereas the occurrence of the Magenstrasse in the fed state in older individuals has been up to date not investigated. A patient-centred approach to drug development is crucial, ensuring that medications are appropriately tested and optimized for the physiological needs of older patients, particularly under varying prandial conditions. To close these knowledge gaps, in this work the gastric emptying rate of water was assessed using the indirect method of salivary caffeine kinetics. This non-invasive method was further advanced by the development of a novel formulation containing the salivary marker caffeine to increase its suitability for use in older people, and therefore patient acceptability and compliance with the study procedure.
Summarized, the results of this thesis can be outlined as follows:
First, an extensive literature review was conducted to gather all relevant information regarding previous clinical studies investigating age-dependent changes in the physiological characteristics of the gastrointestinal tract relevant to oral drug absorption. Results from gastric emptying studies in older individuals are controversial, mainly because of different methods, study designs, and measurement parameters used.
Second, a novel rapid-disintegrating and dissolving tablet formulation containing caffeine was developed to advance the salivary caffeine method to be applied in the study including older individuals. According to this method, gastric water emptying is indirectly assessed by evaluating the pharmacokinetic profile of salivary caffeine concentrations. The new tablet formulation was successfully validated against the previous formulation (i.e. the ice capsule) in healthy young adults in a clinical study under fasted and fed state conditions.
Third, the impact of advanced age in gastric water emptying was investigated with the aforementioned method. Healthy older and healthy younger volunteers were recruited in a clinical study in fasted (after overnight fasting) and fed state (after the intake of a low-fat breakfast). Differences between gastric emptying of the two population groups was evaluated indirectly by evaluating the AUC ratios (%) of salivary caffeine concentrations in specific time segments. No significant difference could be proven (p > 0.05), which indicates that gastric water emptying remains unchanged in relation to healthy aging.
These results provide a better understanding in oral drug absorption in older individuals and facilitate the drug development of oral drug products specified to the needs of the aging population. However, taking into consideration the high proportion of older people affected by multimorbidity, polypharmacy and frailty, we could surely say that these outcomes are not representative of the whole cohort of older individuals. As the aging population is very heterogeneous, a useful approach would be to investigate the impact of these factors by creating subgroups of this population and studying specific parameters separately (e.g. older individuals with multimorbidity versus healthy older individuals). Given these factors, future studies are needed to better understand how they may affect gastric emptying rates and motility. This will lead to a better understanding of the underlying mechanism of any changes observed in oral drug absorption and disposition in older adults, and therefore improve oral drug development.
The book introduces a conception of discourse ethics, an intersubjectivist version of Kantian ethics. Analysing contributions by Jürgen Habermas, Karl-Otto Apel, Wolfgang Kuhlmann, Albrecht Wellmer, Robert Alexy, Klaus Günther, Rainer Forst, Marcel Niquet and others, it reconstructs critical discussions of the justification of the principle of morality (Part I) and the various proposals for its application (Part II). It defends an alternative model of how discourse ethics can provide guidance in non-ideal circumstances and avoid both arbitrariness and rigorism.
BC ist in Deutschland eine führende krebsbedingte Todesursache und die
Erkrankungszahlen stiegen im Jahr 2020 weiter an, wobei Männer häufiger betroffen
sind. Die Prognose für BC-Patienten bleibt ungünstig, und die Erfassung von
Risikofaktoren, Symptomen und Metastasen ist entscheidend für die
Therapieentscheidungen. Unsere Studie untersuchte etablierte und potenzielle
Prognosefaktoren für BC. Wir haben die Wertigkeit von Lungenfunktionstestung und
CPET auf die Prognoseabschätzung in einem breiten Patientenkollektiv von 674 (501
Männer) neu diagnostizierten BC-Patienten zwischen 2005 und 2018 am
Universitätsklinikum Greifswald untersucht.
Das Durchschnittsalter betrug 66 Jahre, die 2-Jahres-Überlebensrate 35%, mit einer
mittleren Überlebenszeit von 14 Monaten. In 13,21% der Fälle wurde SCLC
histopathologisch nachgewiesen. Im untersuchten Kollektiv befanden sich 93
Patienten in Stadium IA, 50 in IB, 29 in IIA, 43 in IIB, 147 in IIIA, 99 in IIIB und 213 in
IV. Insgesamt hatten 68,2 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung ein
Karzinom im Stadium III und 31,6% der Patienten waren aufgrund der
Fernmetastasierung bereits in Stadium IV.
Die Überlebenszeitanalyse ergab einen signifikanten Einfluss des Tumorstadiums.
Weiterhin konnte für die Spitzensauerstoffaufnahme, das Atemäquivalent an der
anaeroben Schwelle, die TLC und die FEV1 als objektiv ermittelbare Faktoren ein
signifikanter Einfluss unabhängig von etablierten Prognoseparametern nachgewiesen
werden. Die Berücksichtigung dieser Parameter in Verbindung mit dem Tumorstadium
in einem Modell zur Prognoseabschätzung ergab eine gute prädiktive Güte hinsichtlich
des 2-Jahres-Überleben (AUC von 0,807). Unsere Arbeit hebt hervor, dass ein
umfassendes Modell, das verschiedene Faktoren der Lungenfunktion aber
insbesondere auch der CPET berücksichtigt, eine genauere Prognoseabschätzung
erlaubt. Trotz einiger Limitationen bieten unsere Ergebnisse wichtige Einblicke und
ermutigen zur weiteren Forschung in diesem Bereich.
Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass unsere Arbeit auf einer beschränkten
Stichprobe beruht und bestimmte Variablen nicht erfasst wurden. Zudem macht die
Vielfalt der verwendeten Klassifikationssysteme und Therapieoptionen den Vergleich
mit anderen Forschungsarbeiten komplexer. vor der breiten Anwendung in der
klinischen Praxis in Erwägung zu ziehen. Vor der breiten Anwendung in der klinischen
Praxis ist es angebracht, unsere Modelle in unabhängigen Kohorten nachzuvollziehen.
Zukünftige Forschung sollte eine umfassendere Datenerfassung und -analyse sowie
eine gründliche Überprüfung der Ergebnisse in Bezug auf Validität und
Vergleichbarkeit einschließen.
Unsere Studie zeigt den positiven Einfluss der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit
auf das 2-Jahres-Überleben von BC-Patienten in verschiedenen Krankheitsstadien
und unter verschiedenen Therapien. Sie untermauert die Bedeutung
belastungsabhängiger Faktoren für die Prognoseabschätzung und unterstützt die
Hypothese, dass eine gesteigerte kardiopulmonale Leistungsfähigkeit, die durch
Training und Rehabilitation gefördert werden kann, das Überleben verbessert.