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Hintergrund: Chronischer Rückenschmerz ist weiterhin eine sozioökonomische Herausforderung. Die Rentenversicherung hat zur
Behandlung dieser Erkrankung Rehabilitationsstandards erstellt. Die Ergebnisse einer orthopädischen Rehabilitation objektiv darzustellen ist bisher kaum gelungen, daher wird in dieser Studie mit Hilfe des Messinstrumentes Spineliner der Versuch unternommen, dies umzusetzen.
Material und Methoden: Der Spineliner ist ein Instrument zur Erfassung von u.a. des Gewebewiderstandes. Dieser Parameter wurde in dieser Studie als objektivierbarer Messparameter zur Erfassung
von Therapieeffekten bei der Behandlung chronischer
Rückenschmerzpatient*innen untersucht. Zur Bestimmung der Intra - und Interraterreabilität wurden Messungen zu (zwei
unterschiedlichen) Zeitpunkten bei zwei Gruppen gesunder Personen (n=15 und n=16) von zwei unterschiedlichen Untersuchern durchgeführt. Die Erhebung der Messwerte des Gewebewiderstandes erfolgte an 24 Punkten entlang der Wirbelsäule (7 HWS, 12 BWS und
5 LWS) und die Erfassung der klinischen Daten der Studie (bspw. BMI, FBA) erfolgte prospektiv bei Aufnahme und nach drei Wochen bei Entlassung. Im Verlauf erhielten die Probanden (n = 80) Therapien gemäß den RehabilitationsTherapieStandards der Deutschen Rentenversicherung. Neben der ärztlichen Untersuchung wurden die Funktionsverbesserung, die Symptomlinderung i.S. der
Schmerzreduktion, sowie die Minderung der psychosozialen
Problemlage anhand standardisierter Fragebögen (bspw. UKS, FFbH,
ODI, NAS) zu Beginn und bei Abschluss der therapeutischen
Intervention erhoben. Die rückengesunden Kontrollen erhielten keine Therapie. Aufgrund des messtechnischen Verfahrens kam es innerhalb der beiden Gruppen zu Dropouts in den Messreihen, so dass sich die Zahlen von n = 80 in der Probandengruppe und n = 64 in der Kontrollgruppe unterscheiden. Als statistische Verfahren kamen der T-Test und die ANOVA zum Einsatz.
Ergebnis: Durch den Spineliner wurde eine signifikante Zunahme der Geweberesistenz (gemessen in Durometer) bei der Probandengruppe
nach Rehabilitation (t2) erfasst (p(HWS) = 1.594E-05, p(BWS)= 0.045
und p(LWS)= 0.005). Die klinischen Parameter zeigten sich ebenfalls
verbessert. Die Schmerzen zeigten sich nach erfolgter Therapie
signifikant reduziert. Dies zeigte sich u.a. anhand des NAS in Ruhe
mit einem p = 1.48E-09. Zusätzlich zeigten sich Probanden nach
erfolgter Rehabilitation deutlich beweglicher, welches sich bspw. bei
dem Finger-Boden-Abstand gemessen in cm mit einem p = 0.003
erfassen ließ. Die Minderung der psychosozialen Problemlage
evaluiert mittels UKS zeigt sich statistisch signifikant in der
Untersuchungsgruppe mit einem p = 1.596E-13. Die Verbesserung der
Funktionskapazität bei Alltagstätigkeiten zeigt sich mittels des FFbHs
mit einem p = 7.628E-0.5 und mittels des ODIs mit einem p =
2.556E-07.
Schlussfolgerung: In diesem Zusammenhang konnten wir zeigen, dass die RTS zu einer signifikanten Verbesserung hinsichtlich des körperlichen und psychischen Befindens der Patienten beitragen. Es konnte in der Studie gezeigt werden, dass der Parameter
Gewebewiderstand als objektivierbarer Messparameter geeignet ist, die o. g. Fragestellung zu beantworten. Der Spineliner scheint ein geeignetes Instrument zur Erfassung von objektiver
Rehabilitationsergebnissen zu sein.
Obwohl die Goldmann-Applanationstonometrie (GAT) immer noch der Goldstandard zur Intraokulardruckmessung bei der Glaukomversorgung ist, nimmt seit mehreren Jahren das Interesse am Einsatz von Selbsttonometer in der ambulanten Glaukomdiagnostik zu. Im Jahr 1996 wurde das Ocuton S-Selbsttonometer der Firma EPSa GmbH in Saalfeld mit dem Applanationsmessverfahren entwickelt. Eine Versorgungsforschungsstudie TT-MV führte 2006 zu einer Optimierung des Gerätes. Ein weiteres Gerät zur Selbsttonometrie ist das 2014 von der finnischen Firma „Tiolat Oy“ auf den Markt gebrachte „iCare-HOME-Tononometer“, das auf dem Prinzip der Rebound-Tonometrie beruht.
Ziel der eigenen Untersuchungen war es zu evaluieren, ob und inwieweit sich die beiden Selbsttonometer Ocuton S*TT-MV und iCare Home von der Standarduntersuchung des Augeninnendruckes mittels GAT bei Berücksichtigung der biomechanischen Eigenschaften der Hornhaut unterscheiden. Dazu ist das Ziel, dass die Selbsttonometer in der ambulantern Glaukomdiagnostik die Applanationstonometrie unterstützen und ergänzen.
Zu diesem Zweck wurde bei 108 Probanden der Intraokulardruck mittels GAT und den beiden Selbsttonometern an unterschiedlichen Zeitpunkten und in wechselnder Reihenfolge gemessen. Zusätzlich erfolgte u.a. die Bestimmung der Hornhautdicke (CCT), der kornealen Hysterese (CH) und des kornealen Resistenzfaktors (CRF).
Die wichtigen Ergebnisse dieser Studie sind:
- Die Messwerte des iCare Home unterscheiden sich statistisch signifikant zwischen den verschiedenen Messreihenfolgen. Dagegen wurde bei GAT und Ocuton S*TT-MV kein signifikanter Unterschied festgestellt.
- Es besteht eine positive Korrelation zwischen den Messergebnissen mit dem GAT und den beiden Selbsttonometern
- Der Augeninnendruck mittels iCare Home wird gegenüber der Referenzmessung mit der GAT eher unterschätzt. Die mittlere Differenz der Messungen aller Probanden betrug 1,73±2,84 mmHg bzw. 0,84±3,03 mmHg bei der Reihenfolge iCare Home-Ocuton S-GAT (I-O-G), wobei die anderen Gerätesysteme keinen Einfluss auf iCare Home-Messwerte hatten
- Der Augeninnendruck mittels Ocuton S*TT-MV wird gegenüber der Messung mit der GAT eher überschätzt. Die mittlere Differenz der Messungen aller Probanden betrug 1,49±2,9 mmHg
- Die Messergebnisse des iCare Home korreliert negativ statistisch signifikant mit CCT. Eine Änderung der zentralen Hornhautdicke um 10 μm führt zu einer Abweichung des IODs von 0,75 bzw. 0,9 mmHg (bei der Reihenfolge I-O-G)
- Die Messergebnisse des Ocuton S*TT-MV korrelieren negativ statistisch signifikant mit CCT. Eine Änderung der zentralen Hornhautdicke um 10 μm führt zu einer Abweichung des IODs von 0,2 mmHg
- Die mit den beiden Selbsttonometern gemessenen IOD-Werte korrelieren signifikant mit den CRF-Werten
- Die mit dem Ocuton S*TT-MV gemessenen IOD-Werte korrelieren signifikant mit den CH-Werten. Demgegenüber trifft dies für die iCare Home-Werte nicht zu.
Damit wir die Vorteile der Selbsttonometrie zukünftig besser benutzen und die Geräte als Ergänzung zu den ambulant gewonnenen GAT-Werten in der Glaukomversorgung einordnen können, ist es wichtig die Genauigkeit dieser Geräte nachzuweisen und alle Einflussfaktoren, die die Validität beeinträchtigen können, zu kennen.
Bei vorliegendem Einfluss der Applanationstonometrie auf den Messwert des iCare Home ist zu empfehlen, die Messungen mit iCare Home vor der Applanationstonometrie durchzuführen.
Die beiden Geräte liegen in einer guten Durchschnittsdifferenz der Messwerte zur GAT. Das Ocuton S*TT-MV liegt mit seinen Messwerten durchschnittlich immer etwas über der Goldmann-Applanationstonometrie, während die Resultate mit dem iCare Home Gerät systematisch meistens etwas die GAT-Werte unterschätzen.
Die Berücksichtigung der zentralen Hornhautdicke ist bei der IOD-Messungen mittels beider Selbstonometer vor allem beim iCare Home besonders wichtig.
Die CRF-Werte sind bei beiden Selbstonometern zu beachten. Bei Messungen mit dem Ocuton S*TT-MV sollten zusätzlich die CH-Werte in die Messwertinterpretation einbezogen werden.
Podocytes are highly specialized kidney cells that are attached to the outer aspect of the glomerular capillaries and are damaged in more than 75% of patients with an impaired renal function. This specific cell type is characterized by a complex 3D morphology which is essential for proper filtration of the blood. Any changes of this unique morphology are directly associated with a deterioration of the size-selectivity of the filtration barrier. Since podocytes are postmitotic, there is no regenerative potential and the loss of these cells is permanent. Therefore, identification of small molecules that are able to protect podocytes is highly important. The aim of this work was to establish an in vivo high-content drug screening in zebrafish larvae. At first, we looked for a reliable podocyte injury model which is fast, reproducible and easy to induce. Since adriamycin is commonly used in rodents to damage podocytes, we administered it to the larvae and analyzed the phenotype by in vivo microscopy, (immuno-) histology and RT-(q)PCR. However, adriamycin did not result in a podocyte-specific injury in zebrafish larvae. Subsequently, we decided to use a genetic ablation model which specifically damages podocytes in zebrafish larvae. Treatment of transgenic zebrafish larvae with 80 µM metronidazole for 48 hours generated an injury resembling focal and segmental glomerulosclerosis which is characterized by podocyte foot process effacement, cell depletion and proteinuria. Following this, we established an in vivo high-content screening system by the use of a specific screening zebrafish strain. This screening strain expresses a circulating 78 kDa eGFP-labeled Vitamin D-binding fusion protein, which passes the filtration barrier only after glomerular injury. Therefore, we had an excellent readout to follow podocyte injury in vivo. We generated a custom image analysis software that measures the fluorescence intensity of podocytes and the vasculature automatically on a large scale. Furthermore, we screened a specific drug library consisting of 138 compounds for protective effects on larval podocytes using this in vivo high-content system. The analysis identified several initial hits and the subsequent validation experiments identified belinostat as a reliable and significant protective agent for podocytes. These results led to a patent request and belinostat is a promising candidate for a clinical use and will be tested in mammalian podocyte injury models.
Ziel. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, mit Hilfe des Survey of Neonates in Pomerania
(SNiP) einen umfassenden Überblick über die Schwangerenvorsorge in Mecklenburg-
Vorpommern zu geben.
Methode. Analysiert wurden die Daten von 4092 Schwangeren aus den Jahren 2004 bis 2008
des populationsbasierten Survey of Neonates in Pomerania.
Ergebnisse. Die Teilnahmequote an serologischen und sonographischen Screenings lag
zwischen 91 % bis 99 %. Die erste Vorsorgeuntersuchung erfolgte durchschnittlich in der
10. Schwangerschaftswoche (SD = 3.8 Schwangerschaftswochen). 3382 (86.1 %) Frauen
nahmen an mindestens zehn der nach den Mutterschaftsrichtlinien vorgesehenen
Vorsorgeuntersuchungen teil (Standardvorsorge). Bei 547 (13.9 %) Schwangeren erfolgte eine
Vorsorge unter Standard. Signifikante Prädiktoren für eine Unterversorgung waren eine
niedrige mütterliche Schulbildung (relatives Risikoratio [RRR] = 2.5, 95 % CI 1.6 – 3.8), das
mütterliche Alter und die Parität (χ2(6) = 24.923, p < .001). Die Gesundheitsprävention,
gemessen an Supplementeinnahme (Jod: χ2(3) = 125.934, p < .001; Folsäure: χ2(3) = 222.798,
p < .001) und Wahrnehmung schwangerschaftsbegleitender Angebote
(Geburtsvorbereitungskurse, Vorstellung in der Geburtsklinik, χ2(3) = 385.279, p < .001) hing
ebenfalls von der mütterlichen Bildung ab. Negative Einflüsse auf die Schwangerschaft standen
im Zusammenhang zum Einkommen. Das Risiko zu rauchen (OR 0.19, 95 % CI 0.15 – 0.24)
sank ebenso wie der BMI (Coef. = -.83, p < .000) mit der Höhe des Einkommens. Der
Alkoholkonsum dagegen stieg bei höherem Einkommen (OR 1.30, 95 % CI 1.15 – 1.48) an.
Schlussfolgerungen. Die Schwangerschaftsvorsorge ist in Mecklenburg-Vorpommern gut
etabliert. Dennoch sollten vermehrt präventive Ansätze gerade für jüngere Schwangere und für
diejenigen mit geringerer Schulbildung und niedrigerem Einkommen in den Vordergrund
gerückt werden, um auch hier optimale Bedingungen in der Schwangerschaft, bei der Geburt
und für das künftige Leben des Kindes zu schaffen.
The relevance of cold atmospheric plasmas (CAPs) in biomedicine has recently grown. The potential of CAPs has been discussed in multiple scientific works, highlighting its effectiveness in promoting wound healing, limiting cancer progression, and for sterilization of surfaces. Main bioactive molecules, such as reactive oxygen and nitrogen species (RONS), are proposed as key candidates in these processes. Indeed, the generation of cold plasma induces noble gas ionization which, reacting with atmospheric air molecules, generates species such as singlet oxygen, atomic oxygen radicals, nitric oxide radicals. Although molecular simulations have been conducted, the mechanism of action on biological molecules, as well as the possibility to tune plasmas to produce specific species cocktails (e.g., with different degree of oxidation power) has been not fully unleashed. In this dissertation, presented in form of 5 published scientific articles, focus has been placed on the interaction of plasmas with peptides and proteins, which are main biological effectors in cellular compartments. Precisely, through the development of liquid chromatography coupled mass spectrometry (LC-MS) methods, the effects of plasmas on peptides and proteins in form of oxidative post-translational modifications (oxPTMs) has been investigated. The characterization of these oxPTMs has been performed by treating peptide or protein aqueous solutions and on porcine skin tissues. It has been found that, introducing small amounts of different gases (oxygen, nitrogen, or both) or even water molecules, can made CAPs tunable tools to produce oxygen-species dominating effects versus nitrogen-species dominating effects. In addition to this, it was found that the amino acid position in a peptide or protein influences the quality and quantity of the resulting oxPTMs. Besides this, other important parameters like driven gases, admixture gases or treatment duration were identified as relevant factors for the modification of amino acids in the peptide structure. By comparing the effects between peptide solutions and complex matrices such as porcine skin, water has been identified as a valid vehicle to transport and amplify the plasma chemistry. In an experimental study, the inactivation of a protein (PLA2) was observed after CAP treatment and together with simulation studies, the specific dioxidation of tryptophane W128 was detected as a potential explanation for this inactivation, indicating the strong impact of plasma on biological targets. In summary, oxidative modifications found in peptide solutions were observed also in complex protein structures and sample matrices. In conclusion, this work provides a starting point for future studies of oxidative modifications in complex models and may thus be helpful for further investigations in the fields of plasma medicine and redox chemistry.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte ein direkter Head-to-Head-Vergleich von ausgewählten Assessmentinstrumenten zur Ergebniserfassung von Heilverfahren bei Wirbelsäulenerkrankungen am Beispielkollektiv von Patienten mit traumatisch bedingter Fraktur eines Wirbels beziehungsweise zweier benachbarter Wirbel.
Die Studie war als prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie über zwei Erhebungszeitpunkte konzipiert. Die Datenerhebung fand im Unfallkrankenhaus Berlin und in der BG-Unfallklinik Duisburg statt.
Die Patienten erhielten ein Fragebogenset, welches neben dem Indexinstrument EQ-5D als weitere Vertreter generischer Instrumente den SF-36 und das NHP sowie die spezifischen Instrumente FFbH-R, ODQ und RMDQ enthielt.
Um die geeignetste Methodik für Fragestellungen der rehabilitationswissenschaftlichen Forschung zu eruieren, aber auch Empfehlungen für die Auswahl von zur Routinedokumentation tauglichen Instrumenten zu generieren, wurden die genannten Instrumente hinsichtlich ihrer psychometrischen Eigenschaften analysiert. Betrachtet wurden hierbei die Verteilungseigenschaften (% Boden- und Deckeneffekte), die Praktikabilität (% fehlende Werte auf Skalenebene), die Änderungssensitivität anhand von t-Tests für gepaarte Stichproben und Effektgrößemaßen (standardisierte Mittelwertdifferenz, Effektgröße), die Reliabilität (Cronbach-Alpha) und die kriterienbezogene Validität mittels der Analyse der Pearson-Korrelationen.
Alle untersuchten spezifischen Fragebogen (FFbH-R, ODQ, RMDQ) sind zur Erfassung von patientenberichteten Outcomeparametern bei Wirbelkörperfrakturen geeignet und zeichnen ein ähnliches Bild der gesundheitsbezogenen Lebensqualität. Alle Instrumente sind in deutscher Sprache validiert, praktikabel und bilden Veränderungen im Zeitverlauf ab. Gleichwohl keines der Instrumente als allgemein überlegen erschien, kristallisierte sich der FFbH-R als besonders vorteilhaft raus. Hohe Praktikabilität sowohl für Probanden als auch für Anwender lassen ein breites Anwendungsspektrum zu.
Alle untersuchten generischen Instrumente (SF-36, NHP, EQ-5D) sind ebenfalls prinzipiell zur Erfassung des Gesundheitsstatus geeignet, wobei jedoch die analysierten Kennwerte hinter denen der spezifischen Instrumente zurückbleiben. Sie erfüllen die Standards der international geforderten Gütekriterien psychometrischer Methodik. Anhand der vorliegenden Analysen erscheint der SF-36 als günstigere Option eines Profilinstrumentes vor dem NHP. Der EQ-5D als einzig eingesetztes Indexinstrument zeigte kontinuierlich positive Eigenschaften.
Die gesundheitsbezogene Lebensqualität als ein derart komplexes Konstrukt ist nicht mittels eines einzelnen Maßes allumfassend zu beschreiben. Es gilt abhängig vom Untersuchungsziel ein Instrumentarium auszuwählen, welches sowohl den Gesundheitsstatus hinreichend operationalisiert als sich auch nach den praktischen Aspekten der geplanten Datenerhebung ausrichtet.
Eine Kombination verschiedener Instrumente ist erfolgversprechend. Für gesundheitsökonomische Analysen ist der Einsatz eines präferenzbasierten Indexinstrumentes unerlässlich. In der Bearbeitung verletzungsübergreifender Fragestellungen eignet sich ein generisches Instrument. Sobald das Patientenkollektiv hinsichtlich des Beschwerdebildes vergleichbar ist, sollte unweigerlich zusätzlich ein spezifisches Instrument eingesetzt werden.
Zur Evaluation der Umsetzung von Impfungen werden auf Bevölkerungsebene Durch-immunisierungsraten bestimmt. Die Einhaltung der Impfterminvorgaben der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen wurden in Deutschland bisher nicht im Detail untersucht. Ziel dieser Arbeit war es, das Impfverhalten von niedergelassenen Kinder- und Jugend-mediziner*innen sowie Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen mit der Frage zu untersuchen, ob bzw. wie die termingerechte Umsetzung der STIKO- bzw. SIKO-Empfehlungen (Stand: 2016/2017) am Beispiel der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern gelingt. Dazu wurden im Rahmen einer retrospektiven Querschnittserhebung deutschlandweit 4.000 niedergelassene Kinder- und Jugendmediziner*innen sowie 4.000 Allgemeinmediziner*innen und Praktische Ärzt*innen randomisiert ausgewählt und mittels eines Umfragebogens zu ihrem Impfverhalten befragt. Als Einflussfaktoren wurden die Fachrichtung, das Alter, das Geschlecht und der Praxissitz (nach Bundesland) untersucht. Das Impfverhalten wurde nach einem Score beurteilt. Ein multivariables lineares Regressionsmodell (Gesamtscorewert als abhängige Variable) wurde erstellt (p = 0,05). Gründe für das Einhalten bzw. Nichteinhalten der STIKO-/SIKO-Empfehlungen wurden im Detail erfragt.
Die Antwortrate entsprach 38% bei den Kinder- und Jugendmediziner*innen (N=1510) und 12% bei den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (N=488) (Gesamtresponse-Proportion 25%).
Hinsichtlich der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken gemäß STIKO bzw. SIKO-Empfehlungen gaben 97% der Kinder- und Jugendmediziner*innen aber nur 41% der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen an, alle Kinder zu impfen. Mit zunehmendem Alter der Ärzt*innen zeigt sich ein abnehmender Trend, alle Kin-der zu impfen. Bezüglich der Einhaltung der empfohlenen Impfschemata ergab sich, dass sich 86% aller Studienteilnehmenden an das für reifgeborene Kinder empfohlene 2+1-Schema und 77% an das für frühgeborene Kinder empfohlene 3+1-Schema hielten. In der Untersuchung der Einflussfaktoren zeigte sich, dass sich Kinder- und Jugendmediziner*innen mit über 90%, im Vgl. zu den Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (≤40%), deutlich häufiger an die empfohlenen Impfschemata hielten. In der detaillierten Analyse der Einhaltung der einzelnen Impftermine ergab sich, dass es den teilnehmenden Ärzt*innen insbesondere für die 3. Impfdosis und bei Frühgeborenen zusätzlich für die 4. Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen zu verabreichen. Anhand des entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass es insgesamt nur weniger als 40% der Studienteilnehmenden gelang, früh- bzw. reifgeborenen Kindern alle Impfungen zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht zu verabreichen. In den Regressionsanalysen zum Einfluss der Fachrichtung, des Alters, Geschlechtes und Praxissitzes auf das Impfverhalten von Früh- und Reifgeborenen ergaben sich vergleichbar große Unterschiede in der termingerechten Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen. Für die Fachrichtung zeigte sich ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss dahingehend, dass es Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang, deutlich mehr Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
In der Auswertung der Daten für die Einhaltung der Impftermine zur Grundimmunisierung von Kindern gegen Masern gemäß STIKO-Empfehlungen gaben 92% aller Studienteilnehmenden an, alle Kinder gegen Masern Grund zu immunisieren. Dies betraf sowohl den überwiegenden Anteil der Kinder- und Jugendmediziner*innen (99%) als auch der Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen (70%). Mit zunehmendem Alter ergab sich ein abnehmender Trend zu impfen. Für die Einhaltung der Impftermine zeigte sich, dass es den Studienteilnehmenden insbesondere für die zweite Impfdosis schlechter gelang, diese wie empfohlen termingerecht zu verabreichen. Anhand des von uns entwickelten Scores konnte gezeigt werden, dass nur 54% der Studienteilnehmenden alle Impfterminvorgaben zur vollständigen Grundimmunisierung „meistens“ zeitgerecht einhalten. In der zum Score gehörigen Regressionsanalyse konnte ein signifikanter und klinisch relevanter Einfluss der Fachrichtung gezeigt werden. Kinder- und Jugendmediziner*innen gelang es demnach deutlich häufiger, die Impftermine zeitgerecht umzusetzen. Ein Trend zu abnehmendem Gelingen der Einhaltung der Impftermine mit zunehmendem Alter bestand in beiden Arztgruppen. Für das Geschlecht und den Praxissitz ergab sich kein klinisch relevanter Einfluss.
Als gewichtigste Gründe für die Nicht-Einhaltung der Pneumokokken- wie auch der Ma-sern-Impfempfehlung wurde von den Studienteilnehmenden, unabhängig von Fachrichtung, Alter oder Geschlecht, allen voran der Wunsch der Eltern angegeben, ferner das Vorliegen von Kontraindikation sowie gute Erfahrungen mit späteren Impfzeitpunkten bzgl. Verträglichkeit und Nebenwirkungen.
Schlussfolgernd und im Vergleich mit anderen Erhebungen spiegeln die von uns, von den teilnehmenden Ärzt*innen erhobenen Daten eine geringere Compliance zur Umsetzung der STIKO-/SIKO-Empfehlungen bei der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern – bezogen auf die Impftermine - wider. Als ursächlich anzu-nehmen ist, dass unser Fokus auf der Einhaltung der einzelnen Impftermine lag. Unsere Ergebnisse führen dadurch vermutlich zu einer Unterschätzung der anzunehmenden Durchimmunisierungsraten. Dagegen verleiten die vom RKI erhobenen Impfquoten, welche primär auf der zahlenmäßigen Vollständigkeit der Impfdosen basieren, eher zu einer Überschätzung der STIKO- /SIKO-konformen Umsetzung der Grundimmunisierung von Kindern gegen Pneumokokken und Masern. Die gedankliche Verknüpfung unserer Daten mit den vom RKI erhobenen Impfquoten aber bietet einen realistischeren Blick auf die Einhaltung der STIKO- bzw. SIKO empfohlenen Impfpläne bzw. -konzepte. Abschließend ergeben sich aus den in dieser Studie gewonnenen Erkenntnissen wichtige Interventionsansätze. Dazu zählen eine gezieltere Schulung von Allgemeinmediziner*innen und Praktischen Ärzt*innen sowie von älteren Ärzt*innen, eine Verbesserung der Aufklärung zögernder oder ablehnender Eltern und die konsequente Überprüfung der Kontraindikationen, welche häufig zur Nicht-Einhaltung von Impfterminen herangezogen werden sowie eine qualitativ hochwertige und transparente Information darüber.
Einfluss der Interleukin-6 Inhibition auf die kardiale Funktion transgener herzinsuffizienter Mäuse
(2022)
Die chronische HI ist eine der häufigsten Todesursachen in Deutschland. Aufgrund der hohen Behandlungskosten stellt sie ein wachsendes sozio-ökonomisches Problem unserer Gesellschaft dar. Trotz einer etablierten und prognostisch wirksamen Standardtherapie, bleibt die HI eine progrediente Erkrankung. Dies suggeriert, dass zentrale pathogenetische Mechanismen durch die aktuelle konventionelle Therapie nicht berücksichtigt werden. Hierzu gehört ein dysreguliertes, chronisch aktives Inflammationsgeschehen. Pro-inflammatorischen Zytokinen im Allgemeinen und IL-6 im Speziellen werden eine zentrale Rolle in der Induktion von kardiomyozytärer Apoptose, kardiodepressivem Remodeling und ventrikulärer Dysfunktion zugeschrieben. Seit Formulierung der Zytokinhypothese im Jahr 1994 stehen anti-inflammatorische Therapieansätze daher im Mittelpunkt vieler Untersuchungen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde analysiert, wie sich die Gabe des IL-6 Rezeptorblockers MR16-1 auf die Progression der HI bei transgenen herzinsuffizienten Mäusen auswirkt. Da IL-6 als pleiotropes Zytokin Funktionen im Gesamtorganismus ausübt und ihm darüber hinaus auch kardioprotektive Effekte zugeschrieben werden, wurden in einem zweiten Versuchsansatz die Effekte einer indirekten IL-6 Inhibition mittels neutralisierender anti-IL-17A Antikörper untersucht. Basierend auf den erhobenen Daten sollte evaluiert werden, welcher Ansatz bessere Ergebnisse erzielt.
Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurde das transgene Herzinsuffizienzmodell Cyclin T1/Gαq genutzt. Im Alter von 6 Wochen wurde die Herzfunktion der Mäuse mit Hilfe eines Kleintier-MRT in vivo evaluiert (Baseline-Messung). Im Anschluss an die Untersuchung erhielten die Mäuse entsprechend ihrer Gruppenzugehörigkeit eine intraperitoneale Injektion der Antikörper bzw. Kontrollsubstanzen. Die abschließende MRT-gestützte Verlaufsuntersuchung fand am 7. Tag nach der Baseline-Messung statt. Sie sollte Funktions- und Struktur-bezogene Änderungen des Herzens über den Untersuchungszeitraum aufzeigen. Nach Beendigung der Abschlussmessung wurden das Herz und Blut entnommen, um laborchemische Analysen durchzuführen. In diesen wurden mittels PCR, ELISA, LUMINEX, Western Blot sowie immunhistochemischer und histologischer Verfahren inflammatorische Zytokine, Remodeling-Prozesse, Herzinsuffizienzmarker und IL-6-assoziierte Signaltransduktionswege im Blutplasma und Herzgewebe untersucht.
Die MRT-gestützten in vivo Untersuchungen ergaben, dass die Behandlung mit MR16-1 zu einer signifikant geringeren Verschlechterung der LVEF und des LVFS über die Zeit sowie einer deutlichen Zunahme des LVSV im Vergleich zur NaCl-Gabe führt. Die PCR-Analysen demonstrierten darüber hinaus eine signifikant niedrigere Kollagenexpression. Anhand der ELISA- und LUMINEX-Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass es durch die Behandlung mit dem IL-6 Rezeptorblocker zu einer signifikanten Senkung von NT-proBNP und einer Steigerung der Gal-1-Plasmakonzentration verglichen mit einer NaCl-Injektion kommt. Darüber hinaus konnten die mRNA-Expression und Konzentration einer Vielzahl pro-inflammatorischer Zytokine gesenkt werden. Kardioprotektive IL-6-assoziierte Signalwege wurden dabei nicht negativ beeinflusst. Da auch die IgG-Isotypkontrollen einige Parameter signifikant beeinflussten, ist die Spezifität dieser Effekte jedoch nicht sicher belegt. Um den Einfluss der neutralisierenden anti-IL-17A Antikörper und der Immunglobuline besser einordnen zu können, sind weitere Untersuchungen notwendig.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die direkte IL-6 Rezeptorblockade einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf transgener herzinsuffizienter Mäuse hat. Inwiefern andere Mitglieder der IL-6-Typ Zytokinfamilie und unspezifische IgG-Effekte dabei eine Rolle spielen und ob sich diese Effekte auch langfristig bestätigen lassen, sodass sich eine Mortalitätsreduktion erzielen lässt, muss mittels weiterer Untersuchungen geklärt werden.
This work investigated the enzymatic degradation of polyethylene terephthalate (PET) (ArticlesI and II) and polyvinyl alcohol (PVA) (Article III). Physical or chemical degradation of plastic polymers is often performed under extreme conditions like high temperatures or pressure. In comparison to that, recycling of plastics with enzymes can be carried out at ambient temperatures and neutral pH. Enzymes themselves are non- toxic, environmentally friendly, and have been used successfully in a variety of industrial processes.
Enzymatic degradation of polyesters is well studied. Their heteroatomic backbone, which is connecting monomers via ester bonds offers a target for an enzymatic attack. Especially PET, one of the most common polyesters, has been in the focus of research. The first enzyme capable of degrading the polymer was found in 2005. Since then, researchers discovered several enzymes with similar functions and subjected them to enzyme engineering. Improving the enzyme's substrate affinity, activity, and stability aims at making PET recycling more efficient. Article I provides an overview of limitations that enzymatic PET recycling is still facing and the research carried out to overcome them. More precisely, enzyme−substrate interactions, thermostability, catalytic efficiency, and inhibition caused by oligomeric degradation intermediates are summarized and discussed in detail.
Article II further addresses one of the above-mentioned limitations, namely product inhibition of PET hydrolyzing enzymes. We elucidated the crystal structure of TfCa, a carboxylesterase from Thermobifida fusca (T. fusca), and applied semi-rational enzyme engineering. The article discusses the structure-function relationship of TfCa based on the apo-structure as well as ligand-soaked structures. Furthermore, it compares the structures of TfCa and MHETase, another PET hydrolase helper enzyme. Lastly, we determined the substrate profile of the carboxylesterase based on terephthalate-based oligo-esters of various lengths and one ortho-phthalate ester. In a dual enzyme system, TfCa degraded intermediate products derived from the PET hydrolysis of a variant of PETase hydrolase from Ideonella sakaiensis (I. sakaiensis). The dual enzyme system utilized PET more efficiently in comparison to solely PETase due to relieved product inhibition. Since TfCa successfully degraded oligomeric intermediates, the reaction not only released terephthalic acid as the sole product but also increased the overall product yield.
While PET contains an ester bond that can be attacked and hydrolyzed by esterases or lipases, PVA consists of a homoatomic C-C-backbone with repeating 1,3-diol units. The polymer is water soluble with remarkable physical properties such as thermostability and viscosity. PVA is often described as biodegradable, but microbial degradation is slow and frequently involves cost-intensive cofactors. In this study, we present an improved PVA polymer with derivatized side chains and an enzyme cascade that can degrade not only modified but also unmodified PVA in a one-pot reaction. The enzyme cascade consists of a lipase, an alcohol dehydrogenase (ADH), and a Baeyer-Villiger monooxygenase (BVMO). In comparison to the scarcely published research on PVA degradation with free enzyme, this cascade is not only independent from the frequently required cofactor pyrroloquinoline quinone (PQQ) but, in principle, contains an in vitro cofactor recycling mechanism.
Die Kv7-Kaliumkanalöffner Flupirtin und Retigabin waren wertvolle Alternativen bei der Pharmakotherapie von Schmerzen und Epilepsie. Beide Wirkstoffe werden aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen derzeit jedoch nicht mehr eingesetzt. Die Flupirtin-induzierte Hepatotoxizität und die durch Retigabin hervorgerufenen Gewebeverfärbungen scheinen dabei auf den ersten Blick nicht zusammenzuhängen. Gleichwohl lassen sich wahrscheinlich beide Nebenwirkungen auf das gemeinsame oxidationsempfindliche Triaminoaryl-Grundgerüst zurückführen, welches zur Bildung von reaktiven Chinondiimin-Metaboliten neigt. Da hingegen der Wirkungsmechanismus, d. h. die Öffnung der Kv7-Kanäle, nicht an der Toxizität beteiligt zu sein scheint, hatte diese Arbeit zum Ziel, sicherere Alternativen für Flupirtin und Retigabin zu entwickeln. In einem Liganden-basierten Ansatz wurde eine Umgestaltung des Triaminoaryl-Kerns, den beide Wirkstoffe gemeinsam haben, vorgenommen, was zu Carba-Analoga führte, die durch eine erhöhte Oxidationsbeständigkeit sowie ein vernachlässigbares Risiko für die Bildung von chinoiden Metaboliten charakterisiert sind. Zusätzlich zu diesen verbesserten Sicherheitsmerkmalen offenbarten einige der neuartigen Derivate eine überlegene Kv7.2/3-Kanalöffnungsaktivität. Im Vergleich zu Flupirtin konnte die Potenz der Verbindungen um den Faktor 150 gesteigert werden, während die intrinsische Aktivität auf bis zu 176 % verbessert werden konnte, was die betreffenden Carba-Analoga zu vielversprechenden Kandidaten für eine weitergehende Entwicklung macht. Andererseits ermöglichten einige inaktive Verbindungen sowie die insgesamt deutlich abgestuften Kv7.2/3-Aktivitätsdaten die Etablierung von validen Struktur-Wirkungs-Beziehungen und Hypothesen zum Bindungsmodus, die mit Dockingergebnissen und Molekulardynamik-Simulationen korrelierten.