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Androgenrezeptor-unabhängige Induktion der Apoptose in Prostatakarzinomzellen durch Enzalutamid
(2021)
Enzalutamid ist ein neuartiges Antiandrogen und wird nach Versagen der klassischen Androgenentzugstherapie beim metastasierten sowie nichtmetastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom seit seiner Zulassung 2012 erfolgreich eingesetzt. Der Wirkmechanismus beruht hierbei laut Hersteller auf einer überlegenen Affinität des Wirkstoffs zum Androgenrezeptor (AR), welcher somit in der Bindung von Androgenen, der nachfolgenden Translokation in den Nukleus und der Transkription AR-assoziierter Gene gehindert wird. Letztlich erfolgt hierdurch die Induktion der Apoptose in den Zellen des Prostatakarzinoms.
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von Enzalutamid auf Prostatakarzinomzellen mit unterschiedlichem AR-Status auf zellulärer und molekularer Ebene in vitro untersucht. Initial erfolgte die Bestimmung der IC50 von Enzalutamid für AR-positive LNCaP- und PC-3-AR-Zellen sowie AR-negative PC-3-Zellen, wobei eine wachstumsinhibierende Wirkung für alle untersuchten Zelllinien durch das Medikament festgestellt werden konnte. In anschließenden Experimenten konnten apoptotische Chromatinfragmentierung mittels TUNEL-Assay, typische Zellkernveränderungen mittels DAPI-Färbung und Fluoreszenzmikroskopie sowie Apoptose-assoziierte Veränderung der Protein-Expressionsniveaus von p53, Bcl-2 und Bax per Western Blot in den genannten Zelllinien unter Enzalutamid festgestellt werden. In Zusammenschau wurden die Resultate als eindeutiger Nachweis des programmierten Zelltods gewertet.
Die Ergebnisse konnten somit eine potente Wirkung von Enzalutamid in der Anwendung über die bloße AR-Blockade hinaus zeigen und auf alternative zelluläre Targets des Medikaments im Rahmen einer möglichen Polypharmakologie hinweisen (e.g. NF-kB-Signalweg, HSP oder andere Steroidrezeptoren). Somit ist zukünftig potenziell auch eine Anwendung von Enzalutamid und möglicherweise anderen neuartigen Antiandrogenen in weiteren Tumorentitäten denkbar und sollte in zukünftigen Studien fortgesetzt eruiert werden.