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Wir leben in einer Ă€lter werdenden Gesellschaft, in der die gesundheitlichen Herausforderungen u.a. durch zerebrovaskulĂ€re Erkrankungen steigen. Ein Schlaganfall wird dank exzellenter Akutversorgung zwar oftmals ĂŒberlebt, ein GroĂteil der Patienten hat jedoch starke FunktionseinbuĂen und benötigt rehabilitative UnterstĂŒtzung, um eine persistierende Behinderung zu vermeiden. Oft ist fĂŒr lĂ€ngere Zeit sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach Schlaganfall eine optimale Therapie unabdingbar, um dem Patienten das Wiedererlangen einer möglichst hohen SelbststĂ€ndigkeit im Alltag zu ermöglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird eine evidenzbasierte rehabilitative Behandlung der Armparese nach Schlaganfall durch eine systematische Suche und kritische WĂŒrdigung sowie Synthese der besten verfĂŒgbaren Evidenz aus klinischen Studien charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden bei einer systematischen Literaturrecherche fĂŒr den Zeitraum vom 12.2003 bis 11.2013 932 Referenzen in der Fachdatenbank PubMed identifiziert. Aus diesen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien 202 Studien fĂŒr die Fragestellung relevante randomisierte kontrollierte Studien selektiert. AnschlieĂend fand fĂŒr jede RKS eine standardisierte Datenextraktion, kritische WĂŒrdigung der methodischen StudienqualitĂ€t (Critical appraisal) sowie die Formulierung der ableitbaren klinischen Schlussfolgerungen statt. Daran anknĂŒpfend erfolgte fĂŒr einzelne Therapieverfahren (ĂŒber alle RKS zu einem Thema hinweg) eine Ableitung von konkreten Empfehlungen fĂŒr die klinische Praxis. FĂŒr die Bewertung der QualitĂ€t der Evidenz der eingeschlossenen Quellen und die Graduierung der EmpfehlungsstĂ€rke wurden die Standards der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (kurz GRADE) genutzt.
Die Evidenz belegt, dass eine ganze Reihe therapeutischer Verfahren die Erholung der Armfunktion nach Schlaganfall unterstĂŒtzen kann. Eine Ăberlegenheit gegenĂŒber anderen Verfahren wurde fĂŒr nur wenige Therapien gezeigt, wie z.B. fĂŒr die Constraint-induced movement therapy und das schĂ€digungsorientierte Training in Form des Arm-FĂ€higkeits- und Arm-Basis-Trainings (Therapie ohne GerĂ€te), die Arm-Robot-Therapie oder die Spiegeltherapie (Therapie mit GerĂ€ten). AbschlieĂend erhĂ€lt der Leser eine Art âRezeptblockâ, anhand dessen eine mögliche und evidenzbasierte Therapie bzw. Therapiealternative direkt abgelesen werden kann und der die praktische Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen fördern soll. Gegliedert wurde der âRezeptblockâ nach der Schwere der ArmlĂ€hmung (leichte, mittlere und schwere Parese) und der ChronizitĂ€t der Schlaganfallresiduen (akute, subakute, chronische Phase).
Hintergrund: VPS ist ein bekannter Inhibitor der HDAC. In den zurĂŒckliegenden Jahren sind mehrere Publikationen erschienen, die VPS eine bedeutende Rolle in Bezug auf eine neuroprotektive Wirkung zugeschrieben haben. Jedoch sind in diesem Zeitraum auch gegenteilige Ergebnisse veröffentlicht worden. In bisherigen eigenen Voruntersuchungen sahen wir, dass VPS weder neuroprotektive noch zytotoxische Effekte hervorgerufen hatte. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir unter Verwendung von Dosierungen, die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprachen, ob VPS die neurotoxische Wirkung von MPP+ inhibieren konnte.
Hypothese: Die vorliegende Dissertation soll einen Beitrag zur Erweiterung des VerstĂ€ndnisses der Auswirkungen einer VPS-Gabe auf das Verhalten neuraler VorlĂ€uferzellen liefern. Insbesondere sollte die postulierte neuroprotektive Wirkung von VPS gegenĂŒber dem neurotoxischen Agens MPP+ evaluiert werden.
Methoden: Die fmNPZ werden in einer feuchtigkeitsgesĂ€ttigten AtmosphĂ€re in einem Expansionsmedium propagiert. Die Differenzierung erfolgt auf PLL beschichteten Kulturplatten in P4-8F Medium mit ohne VPS, 100ÎŒg/ml VPS und 200ÎŒg/ml VPS fĂŒr bis zu 96 Stunden. Zur Detektion neuroprotektiver Effekte von VPS verwendeten wir einen ZytotoxizitĂ€stest: neben der simultanen Gabe von MPP+ und VPS erfolgte eine 24-stĂŒndige Vorbehandlung mit VPS, bevor MPP+ appliziert wurde. Zur Auswertung der Tests kamen histochemische Verfahren (PI/bisBenzimid-FĂ€rbung) zur Anwendung. Zur Evaluation des Proliferationspotenzials der fmNPZ unter Anwendung von VPS nutzen wir immunhistochemische Verfahren nach Standardprotokollen unter Verwendung folgender Antikörper: Maus Anti-BrdU (Konzentration: 60ÎŒl 5mM Stocklösung/ml), Kaninchen Anti-Ki-67 (1:500) und entsprechende Floureszenz-gelabelte SekundĂ€r-AK (1:500).
Ergebnisse: 100ÎŒg/ml als auch 200ÎŒg/ml VPS - als Einzelsubstanz - bewirkten nach 96 Stunden Differenzierungszeit eine signifikante Zunahme an avitalen Zellen. MPP+ - als Einzelsubstanz - zeigte die erwartete konzentrationsabhĂ€ngige signifikante Zunahme an nekrotischen Zellen. Nach Simultangabe von MPP+/VPS bewirkte VPS sowohl unter Expansions- als auch unter Differenzierungsbedingungen keinen signifikant neuroprotektiven Effekt gegenĂŒber MPP+. Nach 24-stĂŒndiger Vorbehandlung mit VPS sahen wir unter Expansionsbedingungen nach Applikation von 200ÎŒg/ml VPS einen die ToxizitĂ€t von MPP+ verstĂ€rkenden Effekt. Unter Differenzierungsbedingungen bewirkte erst die Zugabe von 60ÎŒM MPP+ und eine weitere gemeinsame Kultivierungszeit von 72 Stunden einen signifikanten Anstieg an avitalen Zellen.
Die ProliferationskapazitĂ€t der fmNPZ war nach Zugabe von 100ÎŒg/ml VPS nicht verĂ€ndert.
Schlussfolgerungen: Zur KlÀrung der Frage welche Effekte VPS auf das Verhalten prÀdopaminerger, neuraler Progenitorzellen auslöst, konnte diese Arbeit einen weiteren wichtigen Beitrag leisten. Das gesetzte Ziel konnten wir somit erreichen.
Die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie die des Morbus Parkinson besteht derzeit in einer rein symptomatischen Behandlung ohne die Progredienz der Erkrankungen deutlich verlangsamen oder gar stoppen zu können. Eine kausale Therapie wie zum Beispiel eine zellbasierte Ersatztherapie konnte bis dato noch nicht erfolgreich etabliert werden.
Unsere Arbeit liefert einen weiteren Beitrag zum VerstÀndnis der Wirkungen von VPS auf das Differenzierungs- und Expansionsverhalten prÀdopaminerger, neuraler Progenitorzellen.
Unter BerĂŒcksichtigung des in dieser Arbeit verwendeten Versuchsaufbaus kann postuliert werden, dass VPS keinen neuroprotektiven Effekt auf die fmNPZ ausĂŒbt. In höherer Dosierung als die die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprechen, konnte unter bestimmten Bedingungen ein zytotoxischer Effekt nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse passen sowohl zu frĂŒheren Publikationen mit anderen Zellsystemen, die einen toxischen Effekt von VPS beobachtet hatten, als auch zu den Ergebnissen eigener Voruntersuchungen.
Die gewonnenen Erkenntnisse sind unter dem Aspekt der zukĂŒnftigen Entwicklung Stammzell-basierter Zellersatztherapien als auch der pharmakologischen Beeinflussung der in vivo Neurogenese von Bedeutung, weil diese Erkenntnisse einerseits Wirkungen von VPS auf Ebene neuraler VorlĂ€uferzellen aufzeigen und andererseits daraus folgend eine kritische Evaluation der Anwendung von VPS ermöglicht.
Der aktuelle demografische Wandel in Deutschland zeigt eine erhöhte Lebenserwartung und damit einen Anstieg an altersassoziierten Erkrankungen wie dem Schlaganfall. Eine mögliche Folge ist die Armparese, welche eine gravierende Behinderung bei der AusfĂŒhrung alltĂ€glicher Handlungen darstellt. Dadurch kommt der motorischen Rehabilitation mit dem Ziel der Wiederherstellung der Alltagstauglichkeit eine besonders wichtige Rolle zu.
Unter zahlreichen Therapiekonzepten ist fĂŒr das Arm-FĂ€higkeits-Training (AFT), welches einzeln verschiedene sensomotorische ArmfĂ€higkeiten anspricht und das motorische Lernen induziert, eine gute Wirksamkeit belegt.
In Studien konnte gezeigt werden, dass eine nicht-invasive Hirnstimulation in Form einer repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS), genauer der intermittierenden Theta-Burst-Stimulation (iTBS), vorĂŒbergehend die lokal kortikale Erregbarkeit des stimulierten Areals erhöhen (Huang et al., 2005) und dadurch gegebenenfalls auch das nachfolgende trainingsinduzierte Lernen beeinflussen kann. Das Wissen ĂŒber mögliche âPrimingâ-Effekte von iTBS auf das motorische Lernen bei Gesunden kann helfen, zielgerichtete therapeutische Anwendungen fĂŒr Patienten nach einem Schlaganfall zu entwickeln.
Ziel dieser Untersuchung war es festzustellen, ob das exzitatorische âPrimingâ mit iTBS ĂŒber dem primĂ€ren motorischen Kortex (M1) oder dem primĂ€ren somatosensorischen Kortex (S1) unmittelbar vor einer tĂ€glichen Trainingseinheit mit AFT (ĂŒber vier Tage) fĂŒr den linken Arm bei gesunden rechtshĂ€ndigen Probanden die sensomotorische Lerndynamik verbessern kann.
Zu diesem Zweck wurde ein Training des linken, nicht-dominanten Arms von 18 jungen und gesunden Probanden mithilfe von acht unterschiedlichen motorischen Aufgaben (AFT) einmal pro Tag fĂŒr insgesamt fĂŒnf Tage durchgefĂŒhrt. Mit Ausnahme des ersten Tages (Baseline) erfolgte das Training nach der Applikation einer exzitatorischen Form der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (iTBS). Die Stimulation wurde je nach randomisierter Gruppenzuordnung entweder ĂŒber M1 oder S1 rechts oder als Sham-Stimulation, um einen möglichen Placebo-Effekt auszuschlieĂen, ĂŒber M1 rechts durchgefĂŒhrt.
Die Hauptkomponentenanalyse der Daten zum motorischen Verhalten ergab acht
unabhĂ€ngige motorische Komponenten, die den acht trainierten Aufgaben entsprachen. AFT induzierte motorisches Lernen ĂŒber alle FĂ€higkeiten hinweg mit einem Generalisationseffekt auf eine nicht-trainierte Aufgabe der Fingergeschicklichkeitm(Nine-Hole-Peg-Test,ccNHPT).
Probanden, die iTBS (entweder ĂŒber M1 oder S1) erhielten, zeigten im Vergleich zur Sham-Stimulation sowohl eine bessere Leistung bei den AFT-Aufgaben wĂ€hrend der Trainingsdauer als auch eine gröĂere Verbesserung der nicht-trainierten Fingergeschicklichkeitsaufgabe (NHPT) fĂŒr den trainierten linken Arm nach Trainingsende.
Daraus resultiert, dass die exzitatorische repetitive transkranielle Magnetstimulation in Form von iTBS ĂŒber M1 oder S1 das motorische Lernen ĂŒber verschiedene sensomotorische FĂ€higkeiten hinweg verbessern kann.
Auch wenn die verstĂ€rkenden Effekte eines exzitatorischen âPrimingâ absolut gesehen klein waren, so geben sie dennoch Grund zur Annahme, dass darin auch ein therapeutisches Potenzial fĂŒr die Armrehabilitation nach Schlaganfall liegt. Ob das so ist, wĂ€re jedoch mit geeigneten klinischen Studien zu untersuchen.
Die Ergebnisse des Promotionsvorhabens wurden in einer Peer-Review-Zeitschrift publiziert (Platz et al., 2018a).
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde bei 41 Patienten mit JME das EFHC1-Gen sequenziert und die identifizierten Varianten mit in mehreren vorherigen Studien beschriebenen PrĂ€diktoren fĂŒr das klinische Outcome korreliert. Insgesamt konnten drei Varianten - p.Phe229Leu, p.Arg182His und p.Arg294His - identifiziert werden.
Die Variante p.Phe229Leu, welche bei zwei Patienten auftrat, konnte mit einem milderen JME Subtyp assoziiert werden. Drei Patienten wiesen die Variante p.Arg182His auf und zeigten eine erhöhte Neigung zur Ausbildung einer photoparoxysmalen Reaktion. Eine Assoziation mit einem frĂŒhen Auftreten der Epilepsie (â€10. Lebensjahr) und einem Subtyp der JME, die sich aus einer kindlichen Absencenepilepsie entwickelt, konnte bei den zwei Patienten mit Variante p.Arg294His nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Zahl an untersuchten Patienten jedoch ohne statistische Relevanz. In Zukunft könnte möglicherweise das Vorliegen einer dieser Varianten fĂŒr klinische Fragestellungen hilfreich sein, um im Zusammenspiel mit klinischen Parametern eine Aussage ĂŒber den Langzeitverlauf der JME und damit verbundene Therapieentscheidungen treffen zu können.
Nach aktuellen Bewertungen in der Human Gene Mutation Database sind p.Arg182His und p.Arg294His als benigne Varianten/Polymorphismen und die Variante p.Phe229Leu als wahrscheinlich pathogene Variante einzustufen. Somit muss eingeschĂ€tzt werden, dass die Varianten eher einen modifizierenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen und nicht ursĂ€chlich fĂŒr die JME sind.
Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafĂŒr, dass es sich bei der JME um ein heterogenes Krankheitsbild handelt. Vorrangiges Ziel zukĂŒnftiger Studien sollte sein, weitere potenzielle Kandidatengene zu identifizieren und zu untersuchen.
Neurosonographischer und klinischer Verlauf von distalen extra- und intrakraniellen Stenosen des vertebrobasilÀren Stromgebietes in einem ambulanten Patientenkollektiv.
Hintergrund: Ca. 26% der SchlaganfĂ€lle sind im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet lokalisiert. Stenookklusive VerĂ€nderungen der intrakraniellen Arteria vertebralis und basilaris bergen nach vorliegenden Studien ein hohes Risiko fĂŒr ein ischĂ€misches Ereignis. Empirisch hat sich jedoch in einem ambulanten Setting unserer neurovaskulĂ€ren Sprechstunde trotz einer relativ hohen Dynamik in den neurosonographischen Befunden eine eher geringe Konversionsrate asymptomatischer Stenosen in ein manifestes zerebrovaskulĂ€res Ereignis beobachten lassen.
Methoden: Patienten aus der NeurovaskulĂ€ren Ambulanz mit seit â„24 Monaten bekannten vertebrobasilĂ€ren stenookklusiven VerĂ€nderungen wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Ăber mindestens ein Jahr erfolgte die Verlaufsbeobachtung der neurovaskulĂ€ren Befunde mittels extra- und intrakranieller Doppler- sowie Duplexsonographie sowie des neurologischen und funktionellen Status mittels NIHSS und MRS. Demographische Basisdaten, kardiovaskulĂ€re Risikofaktoren, KomorbiditĂ€ten und therapeutische MaĂnahmen wurden anhand von standardisierten Fragebögen gewonnen. Eine kognitive Leistungserfassung erfolgte mittels MMST, die Erfassung der LebensqualitĂ€t mittels EuroQol und SF-36 v.2.0.
Ergebnisse: 94 Patienten (mittleres Alter 69,7 Jahre, 55% mĂ€nnlich) mit einem retrospektiven Beobachtungszeitraum von im Mittel 5,5 Jahre (2-12,9 Jahre) wurden eingeschlossen. An KomorbiditĂ€ten war bei 97% eine Hypertonie, 83% eine DyslipidĂ€mie, 67% ein Nikotinabusus, 35% ein Diabetes mellitus, 38% eine koronare Herzkrankheit und 27% eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bekannt. Ein zerebrovaskulĂ€res Ereignis hatte vor Einschluss bereits 75% der Probanden, 28% im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet. Im Follow-Up traten bei 2,4% SchlaganfĂ€lle ausschlieĂlich im Carotis-Stromgebiet auf. Bei den stenookklusiven VerĂ€nderungen handelte es sich um 63% basilĂ€re (61% leicht-, 25% mittel-, 12% hochgradige, 2% okklusive) und 56% distale vertebrale LĂ€sionen (48%, 15%, 31%, 8%). Bei 21% der Patienten konnten im Follow-Up sonographische VerĂ€nderungen beobachtet werden, im hinteren Stromgebiet bei 11% (78% Stenosegrad-Reduktion, 22% -Zunahme) und im vorderen Stromgebiet bei 12% (50%, 60%). Die funktionelle BeeintrĂ€chtigung wurde durch den medianen MRS mit 1 (Spanne 0-4; MRS â€2 88%), den NIHSS mit 0 (0-11) und den MMST mit 29 (22-30) angegeben, im Follow-Up mit leichtem Anstieg des MRS auf 1 (0-6; p=0,038) und des NIHSS auf 1 (0-15; p=0,058). Die klinische VerĂ€nderung ging bei 29% mit einer sonographischen VerĂ€nderung einher. Die fĂŒr dieses Kollektiv gute LebensqualitĂ€t zeigte im Follow-Up trotz einer signifikanten Besserung der VitalitĂ€t eine Reduktion des allgemeinen Gesundheitszustands und der sozialen FunktionalitĂ€t.
Fazit: In dieser Studie konnten wir trotz eines hohen vaskulĂ€ren Risikoprofils und einer niedrigen Rate an SekundĂ€rprophylaxe eine Tendenz zur Regredienz der Stenosen im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet sowie eine sehr niedrige Schlaganfall-Inzidenz beobachten. Im longitudinalen Verlauf zeigte sich ein insgesamt gutes klinisches Outcome mit einer nur leichten, aber signifikanten Verschlechterung. UrsĂ€chlich fĂŒr diese Entwicklung vertebrobasilĂ€rer Stenosen sahen wir den im Vergleich zum vorderen Stromgebiet bekannten abweichenden Pathomechanismus, so dass die Schlussfolgerung nahe liegt, dass vertebrobasilĂ€re Stenosen weniger gefĂ€hrlich sind. Im Weiteren ist zu klĂ€ren, wie die Entwicklung der vertebrobasilĂ€ren Stenosen unter verschiedenen Therapieregimen verlĂ€uft.
The Effect of the Patients Nutritional Status on Immune Alterations Induced by Ischemic Stroke
(2018)
Ischemic stroke is one of the leading causes of death and disability throughout the world.
One important aspect of stroke pathophysiology are immunological changes after stroke, especially a combination of post stroke immunodepression, leading to
infectious complications after stroke and an activation of the immune system, leading to cerebral injury. Adipose tissue has several immunological functions and obesity
leads to immunological complications and is accompanied by a chronic immune activation.
To study the effects of body weight and obesity on the immune system and measure weight and fat tissue changes after ischemic stroke we conducted the LIPS Trial and enrolled 50 stroke patients and 16 control subjects between July 2015 and July 2016. On the day of admission and on the days 1, 2, 3, 4, 5, 7, 30, 90 and 180 after admission stroke patients were weighed with an in-bed scale, body composition was measured with BIA, the triceps-skin fold thickness was measured, the NIHSS scale was obtained and blood was drawn. FACS-analysis was performed and triglycerides,cholesterol, CRP and PCT were measured at the central laboratory facility of the UniversitÀtsmedizin Greifswald. Luminex-multiplex analysis for multiple cyto- and chemokines was performed at the Multiplex Facility at the University Leiden. A cerebral MRI and an abdominal MRI were performed shortly after admission and on days 5-7 for most patients and the infarct volume, abdominal fat and hepatic fat percentage were measured. On days 30, 90 and 180 after stroke Bartel Index and mRS were obtained.
After stroke our patients showed the typical immunological changes described previously as stroke induced immune alterations, namely a post stroke immunodepression as well as signs of an activated immune system and an acute
phase response. Our patients lost weight, but only 1.7 ± 0.5 kg. Skinfold thickness did not change during the course of our trial and abdominal fat measurement did not change in stroke patients. Immunological parameters (leukocytes, neutrophils,CRP, PCT, IL-6) did not differ between BMI subgroups (normal weight: BMI < 25,overweight: BMI ℠25, < 30, obese: BMI ℠30) and in this trial we could not detect a
difference in patients with normal weight, overweight or obesity in the post stroke periode. In an additional analysis we could show that rapid clinical improvement
did result in a rapid improvement of post stroke immune alterations, especially for leukocytes, neutrophils, IL-6 and CRP.
Die differentialdiagnostische Einordnung der Polyneuropathie (PNP), insbesondere die Frage nach dem Vorliegen einer inflammatorisch bedingten PNP, die prinzipiell einer immunmodulatorischen Therapie zugĂ€ngig ist, kann im Alltag eine groĂe Herausforderung darstellen. Neben der Standarddiagnostik mit klinischer, laborchemischer und
elektrophysiologischer Untersuchung hat sich im Laufe der letzten Jahre die Ultraschalldiagnostik peripherer Nerven als zusĂ€tzliches Diagnostikum etabliert. In den zu Beginn der Datenerhebung der vorliegenden Arbeit publizierten Studien zur Sonographie peripherer Nerven bei PNP konnte gezeigt werden, dass besonders inflammatorisch bedingte demyelinisierende PNP zu einer VergröĂerung der NervenquerschnittsflĂ€che (CSA) der Nerven der oberen ExtremitĂ€t fĂŒhren. Die Daten zur VerĂ€nderung der CSA der Nerven der unteren ExtremitĂ€t, die in Anbetracht des hĂ€ufigen Auftretens lĂ€ngenabhĂ€ngiger PNP mit klinischer Manifestation an den Beinen besonders praxisrelevant ist, sind jedoch bislang spĂ€rlich. In der vorliegenden Fall-Kontroll-Studie sollte daher untersucht werden, ob die CSA des N. suralis bei Patienten mit PNP gröĂer ist als bei Gesunden und ob ZusammenhĂ€nge zwischen der CSA des N. suralis und dem SchĂ€digungsmuster, der Ătiologie und der Neurographie bestehen. Untersucht wurden insgesamt 36 Patienten mit PNP unterschiedlicher Ătiologien und 18 gesunde Probanden. Von den 36 Patienten wiesen 25 Patienten ein axonales und 11 Patienten ein demyelinisierendes SchĂ€digungsmuster auf. Die sonographische Messung der CSA des N. suralis erfolgte an 3 zuvor definierten Punkten (Anastomose des N. cutaneus surae medialis und des N. cutaneus surae lateralis, Beginn der Sehne des M. triceps surae und im Bereich des Retinaculum musculorum peroneorum) an beiden Beinen. Um den Einfluss möglicher Messfehler gering zu halten, wurden fĂŒr die weiteren Analysen die mittlere CSA (Mean CSA) als arithmetisches Mittel aus den 6 Messwerten sowie die Mean of the Max der CSA (MMax der CSA) als Mittelwert aus dem jeweiligen Maximalwert der CSA des rechten und linken N. suralis verwendet. Durch wiederholte Untersuchung 5 weiterer Probanden im Abstand von 24 Stunden konnte eine sehr gute Reproduzierbarkeit der Mean CSA und der MMax der CSA sichergestellt werden(Intraclass- Korrelationskoeffizient jeweils 0,98). Die wichtigsten Ergebnisse der Studie sind, dass der N. suralis bei Patienten mit inflammatorischer PNP eine gröĂere CSA aufweist als bei Patienten mit CIAP und Vitamin- Mangel- Polyneuropathien (2,2 mm2 vs. 1,7 mm2, p=0,03) und dass die Patienten mit einem demyelinisierendem SchĂ€digungsmuster ebenfalls eine höhere CSA des N. suralis aufweisen als jene mit einem axonalen SchĂ€digungsmuster. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der aktuellen Literatur, sodass die sonographische Untersuchung des N. suralis als einziger rein sensibler Nerv und Vertreter der kleinen Nerven der unteren ExtremitĂ€t heute einen wichtigen Bestandteil von standardisierten). Untersuchungsprotokollen (beispielsweise Ultrasound pattern sum score, UPSS)darstellt.Ein signifikanter Unterschied zwischen der der CSA des N. suralis bei PNP-Patienten und Gesunden besteht nicht. Weiterhin konnte wie auch an anderen peripheren Nerven zuvor schon gezeigt, auch fĂŒr den N. suralis eine groĂe Streuung der CSA des N. suralis bei Patienten mit diabetischer PNP nachgewiesen werden, sodass kein signifikanter Unterschied zu PNP anderer Ătiologien oder zu Gesunden besteht. StĂ€rken der vorliegenden Arbeit sind die hohe Standardisierung der Untersuchungen sowie insbesondere die Vielfalt der verglichenen Ătiologien. Limitierend ist die nicht gewĂ€hrleistete Verblindung der Untersucherin bezĂŒglich des Status des zu Untersuchenden als Patient oder Proband und der der Erkrankung zugrunde liegenden Ătiologie. Insgesamt ist damit nicht nur die Sonographie der peripheren Nerven der oberen ExtremitĂ€t sondern auch des N. suralis ein sinnvolles Add-On zur Standarddiagnostik und erleichtert die Differenzierung zwischen inflammatorischen PNP und lĂ€ngenabhĂ€ngigen axonalen PNP. Die Sonographie ist leicht zu erlernen, bietet eine Darstellung in Echtzeit, ist kostengĂŒnstig und im Gegensatz zu anderen bildgebenden Verfahren wie der Magnetresonanztomographie gibt es keine Kontraindikationen fĂŒr die Untersuchung. Gegenstand zukĂŒnftiger Studien sollten die HeterogenitĂ€t morphologischer VerĂ€nderungen der Nerven bei diabetischen PNP sowie der Einsatz der Sonographie bei seltenen Kompressionssyndromen des N. suralis sein.
202 Patienten (113 Frauen und 89 MĂ€nner im Alter von 25 bis 95 Jahren) mit einem ischĂ€mischen, supratentoriellem und territorialen Schlaganfall vorwiegend im Mediastromgebiet, wurden 9/2007 bis 6/2012 aus dem Patientengut der Stroke Unit der Neurologischen Klinik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald fĂŒr die monozentrische Studie zur HĂ€ufigkeit epileptischer AnfĂ€lle sowie ihrer Provokationsfaktoren rekrutiert.
Bei einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 36,5 Monaten erlitten 39 Patienten (19,3%) mindestens einen epileptischen Anfall. Davon hatten 12 Patienten einen akut symptomatischen Anfall und 27 einen unprovozierten Anfall. Bei 21 Patienten traten rezidivierende AnfĂ€lle auf. Wendet man die aktualisierte Definition der ILAE fĂŒr Epilepsie an, so hatten 31 (15,3%) Patienten eine Epilepsie und 8 (4%) einen einzelnen akutsymptomatischen Anfall. Damit hatte unsere Studie die bisher höchste dokumentierte Rate an Epilepsie nach einer IschĂ€mie. Der erste epileptische Anfall trat dabei ĂŒberwiegend im 1. Jahr nach erlittenem Schlaganfall auf. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer geringeren Schwere des Schlagfalls (erfasst mittels NIHSSS und mRS) ein geringeres Risiko fĂŒr die Entwicklung eines epileptischen Anfalls hatten. Alter und Geschlecht zeigten keine Korrelation zum Auftreten eines epileptischen Anfalls.
96 Patienten (53 Frauen und 43 MĂ€nner) erhielten innerhalb der ersten 6 h nach dem Schlaganfall eine auswertbare PCT, davon hatten 17 (17,7%) mindestens einen epileptischen Anfall. Mit Hilfe der PCT wurden fĂŒr die einzelnen Perfusionsparameter CBF, CBF und TTP der ASPECTS, das Perfusionsdefizit und die relativen Perfusionsparameter bestimmt. Bei dem ASPECTS CBF und ASPECTS CBV zeigte sich, dass die vorderen Mantelregionen M1 und M4 bzw. nur M1 bei den Patienten mit einem epileptischen Anfall signifikant hĂ€ufiger einen geringeren CBF oder ein geringeres CBV hatten. Ein signifikanter Unterschied ergab sich auch beim Betrachtung der Perfusionsdefizite in Bezug auf den CBF und das CBV: Patienten mit einem epileptischer Anfall zeigten ein gröĂeres Perfusionsdefizit als die Patienten ohne epileptischen Anfall. In die relativen Perfusionsparameter flieĂt neben dem Perfusionsdefizit noch die InfarktgröĂe ein. Zwar ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die InfarktgröĂe, trotzdem konnte eine Korrelation zwischen einem erniedrigten R[CBF] bzw. einem erniedrigten R[CBV] und dem Auftreten von epileptischen AnfĂ€llen nach einem ischĂ€mischen Schlaganfall feststellt werden.
Im Rahmen der klinischen Phase III Zulassungsstudie bewirkte Cladribin einen positiven Effekt auf den Krankheitsverlauf der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS). Bis heute bleibt der verantwortliche Wirkmechanismus im Detail ungeklĂ€rt. Neben den bekannten zytotoxischen Effekten könnten zusĂ€tzliche immunmodulatorische Effekte einen Teil des Wirkmechanismus darstellen. Ziel dieser Arbeit war es mögliche immunmodulatorische Effekte von Cladribin auĂerhalb des zytotoxischen Wirkungsbereichs des Medikaments zu untersuchen. Dazu wurde zunĂ€chst der direkte Effekt einer Behandlung mit klinisch relevanten Cladribinkonzentrationen auf das Apoptoseverhalten von peripheren mononukleĂ€ren Zellen (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs), CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen in vitro untersucht. AnschlieĂend wurde ein experimentelles Model entwickelt mit dem die Auswirkungen einer initialen Cladribinbehandlung auf das langfristige Proliferationsverhalten und die Zytokinsekretion ĂŒberlebender PBMCs in Abwesenheit von Cladribin getestet werden konnten. Die initiale Behandlung mit Cladribin wirkte akut zytotoxisch, ĂŒbte aber keine langfristigen zytotoxischen Effekte auf das Proliferationsverhalten ĂŒberlebender PBMCs aus. In diesen Zellen wurde allerdings bei Restimulation mit anti-CD3/anti-CD28-Antikörpern eine Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine beobachtet. Dies zeigte sich in einer signifikant erhöhten AusschĂŒttung von IL-4 (Tag 9, 44 und 58, p < 0,01) und IL-5 (Tag 9, p < 0,01), einem erhöhten IL-4/IFN-gamma Quotienten (Tag 9, p < 0,05; Tag 44 und 58, p < 0,01) und einem Trend zur vermehrten IL-10 Sekretion. Es wurden keine signifikanten VerĂ€nderungen von IFN-gamma, TNF-alpha, IL-8 und IL-6 beobachtet. Somit fĂŒhrte eine initiale Behandlung von PBMCs mit klinisch relevanten Cladribin-konzentrationen in vitro zu einer langanhaltenden Verschiebung des Zytokinprofils zugunsten antiinflammatorischer Zytokine. Diese immunmodulatorischen Cladribineffekte könnten mitverantwortlich fĂŒr die positive Beeinflussung des Krankheitsverlaufes in RRMS Patienten sein. DarĂŒber hinaus ermöglicht der im Rahmen dieser Arbeit entwickelte Versuchsaufbau eine in vitro Untersuchung immunmodulatorischer Effekte primĂ€r immunsuppressiv wirkender Medikamente auĂerhalb der zytotoxischen Wirkungsbereiche. Dieser Versuchsaufbau könnte daher in Zukunft auch zur Untersuchung möglicher immunmodulatorischer Wirkmechanismen anderer MS Therapeutika genutzt werden.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung der Schlaganfall-induzierten ImmunverĂ€nderungen zu beleuchten. Dabei charakterisierten wir den ImmunphĂ€notyp der Lymphozyten mit Hilfe der DBH-transgenen Mauslinie. In einem Vorversuch wurde die Kontrollgruppe zu den DBH-Knock-Out-MĂ€usen aus Wildtypen und DBH-heterozygoten Tieren definiert. Der experimentelle Schlaganfall induzierte eine vielseitige Immunsuppression auch in Abwesenheit des sympathischen Nervensystems. Dabei waren periphere ImmunverĂ€nderungen durch eine Milzatrophie, reduzierte Keimzentrumsreaktion, Lymphozytopenie und T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet. Die Keimzentrumsreaktion war hoch signifikant in FlĂ€che und Anzahl zu frĂŒhen Zeitpunkten ĂŒber Tage hinweg erniedrigt, was fĂŒr eine reduzierte humorale Immunreaktion verantwortlich sein könnte. Das könnte wiederum eine erhöhte InfektanfĂ€lligkeit, welche bei Schlaganfallpatienten und auch im Mausmodell beschrieben wurde, begrĂŒnden. ZusĂ€tzlich zur gestörten humoralen Infektabwehr kam es zur frĂŒhen Aktivierung von T-Lymphozyten, was durch eine vermehrte Expression von CTLA4 auf T-Effektor-Zellen sichtbar wurde. Die CTLA4-Expression nahm auch auf regulatorischen FoxP3+ T-Zellen zu. Das könnte ein Ăquivalent zu der erhöhten suppressorischen Funktion von Tregs sein, welche somit einen Beitrag zur Herausbildung der peripheren Immunsuppression leisten könnten. In der post-akuten Phase des experimentellen Schlaganfalls war eine tendenziell schnellere Erholung der Keimzentrumsreaktion in Katecholamin-depletierten MĂ€usen erkennbar. Des Weiteren zeigten regulatorische T-Zellen ein relatives Ăberleben nach experimentellem Schlaganfall in Katecholamin-Abwesenheit. Die Lymphozytopenie und Milzatrophie war ebenfalls in Abwesenheit der Katecholamine weniger stark ausgeprĂ€gt. Diese Ergebnisse lassen einen geringen Stellenwert der Katecholamine in der Entstehung peripherer ImmunverĂ€nderungen erkennen. Die zuvor postulierte SchlĂŒsselfunktion des sympathischen Nervensystems in der Herausbildung der Immunsuppression sollte kritisch betrachtet werden. Vielmehr sollte ein gröĂeres Augenmerk auf die vielseitigen in Wechselwirkung stehenden neuroendokrinen Regelkreise wie HHN-Achse und PNA und immunodulatorische Transmitter wie Substanz P, vasoaktives intestinales Peptid und Neuropeptid Y als mögliche Ursache der Immunsuppression gelegt werden. Weitere Forschung ist nötig, um die detaillierten VorgĂ€nge der Immunsuppression und vor allem ihre Ursachen zu analysieren.