Doctoral Thesis
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Studies of stroke in experimental animals have demonstrated the neuroprotective efficacy of a variety of interventions; however, most such strategies have failed to show clinical benefits in aged humans. One possible explanation for this discrepancy between animal and clinical studies may be the role that age plays in the recovery of the brain following insult. For example, the poor functional recovery of aged rats after stroke may be caused by a decline in brain plasticity. Although the incidence of ischemic stroke increases dramatically with advancing age, relatively few studies have been conducted on aged animals, which would mimic most closely the context in which stroke occurs in humans. We have shown that, at one week following stroke, there was vigorous expression of MAP1B and its mRNA, as well as MAP2 protein, in the border zone adjacent to the infarct of 3 month- and 20 month-old male Sprague Dawley rats. Hypothesis: The decline in brain plasticity is caused by an age-related decline in the upregulation of factors promoting brain plasticity (MAP1B, ßAPP) and an age-related increase in astroglial scaring and in the expression of neurotoxins such as beta amyloid. Methods: Focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery in 3- and 20-month-old male Sprague Dawley rats. The functional outcome was assessed in neurobehavioral tests at 3, 7, 14, and 28 days post-stroke. At these time points, brains were removed and analyzed for markers of (i) brain plasticity (microtubule-associated protein 1B, MAP1B, secreted forms of fi-amyloid precursor protein); (ii) neurogenesis (BrdU-positive cells, doublecortin, nestin); (iii) neurotoxicity (B-amyloid aggregates); (iv) inflammation (microglia, astrocytes, oligodendrocytes, endothelial cells). Results: (1) There was a non-significant tendency for blood pressure to be higher in old than in young rats. By post-stroke day 3 the infarct volume covered about 15% of the cortical neurons in young and 28% in aged rats. By day 7, infarct volumes were roughly equal in the two age groups. (2) Cell counting showed increases in the number of BrdU-positive cells in the infarcted area of old rats at day 3 post-stroke. This increase became even more dramatic at day 7 post-stroke in aged rats. There was no significant contribution of apoptosis to cell death. (3) Behaviorally, young rats recovered gradually and reached a maximum of 90% of baseline performance at day 14, post-stroke while the aged rats recovered only to a maximum of 70% of pre-surgery performance by week 2 post-stroke, and remained at that level. (4) The temporal pattern of recovery correlated well with the expression of growth-associated phenotype of ßAPP as well as with MAP1B accumulation in varicosities along axons (an indicator of growth) in cortical areas affected by stroke and was at maximum between days 14 to 28 in young rats. In contrast, aged rats showed delayed (day 28) and reduced axonal remodelling as well as a delayed (day 28) expression of growth-associated ßAPP. Instead, the neurotoxic carboxy-terminal form of ßAPP steadily accumulated over time and reached a maximum at day 14 in aged rats as compared to 28d for the young rats. Nestin, a marker for immature neurons, overlapped with BrdU-labelled cells at day 7 post-stroke in corpus callosum and at the infarct border in both young and aged rats, suggesting increased stroke-induced neurogenesis. (5) In young rats there was a gradual activation of both microglia and astrocytes that peaked by days 14 to 28 with the formation of a glial scar. In contrast, aged rats showed an accelerated astrocytic and microglial reaction that peaked in week 1 post-stroke. We also noted a strong activation of oligodendrocytes at early stages of infarct development in all rats that persisted in aged rats. Evolution of astrocytic and microglial reactivity closely paralled the time course of scar formation in both young and aged rats and coincided with the stagnation in the recovery rate of aged rats. Conclusions: The time course of functional recovery in young rats correlated well with the expression of plasticity proteins such as MAP1B and ßAPP while an early and persistent expression of the neuro toxic fragment AB in conjunction with a delayed expression of MAP1B and ßAPP may impede functional recovery in aged rats. The results also suggest that a temporally anomalous glial reaction to cerebral ischemia in aged rats leads to the premature formation of scar tissue that impedes functional recovery to stroke.
Ziel: Bis heute liegt keine endgültige Einschätzung zur Bedeutung des EEG im Hinblick auf prognostische Aussagen bei fokalen Epilepsien vor. Deshalb versuchten wir der Frage nachzugehen, ob das EEG bei kryptogen fokaler Epilepsie (KFE) eine prognostische Relevanz hat. Methoden: Hierzu wurden 32 Patienten mit KFE, davon 16 pharmakoresistente und 16 anfallsfreie, mit Beginn einer adäquaten antiepileptischen Medikation prospektiv von 1985 - 1992 untersucht. Wir analysierten 166 EEG, abgeleitet zu definierten Zeitpunkten im 10-20-System einschließlich Hyperventilation und Photostimulation. Erfasst und statistisch ausgewertet wurden die Hintergrundaktivität, Wellenparoxymen, fokale Verlangsamungen und epileptiforme Muster (EM), Unser besonderes Augenmerk galt den EM. Die Ausmessung erfolgte semiquantitativ in ihrer Dauer und Amplitude des jeweils ersten Spitzenpotentials. Ergebnisse: Insgesamt 22 Frauen und 10 Männer wurden untersucht. Patienten beider Gruppen zeigten im Krankheitsverlauf teils unauffällige, teils pathologische EEG. Erst die Gegenüberstellung aller 166 EEG und ihre Analyse im Krankheitsverlauf ließen statistische Zusammenhänge zwischen EEG-Veränderungen und Epilepsieverlauf erkennen. Von Bedeutung erwiesen sich die EM hinsichtlich ihrer Lokalisation (p = .0001), Dauer (p = .003) und Dichte (p =.0004) sowie die Provokation durch Hyperventilation (p = .007). Bei den nicht anfallsfreien Patienten traten EM in kurzer Dauer, hoher Dichte, rechtshemisphärieller, extratemporaler Lokalisation sowie bevorzugt im Ruhe-EEG auf. Die EM hingegen bei den anfallsfreien Patienten zeigten eine längere Dauer, eine niedrigere Dichte, eine linkshemisphärielle, temporale Lokalisation und ein vermehrtes Auftreten unter Hyperventilation. Zusammenfassung: Für den einzelnen Patienten mit kryptogen fokaler Epilepsie und normalem EEG im gesamten Epilepsie verlauf sind keine Prädiktoren zur Prognose abzuleiten. Bei Patienten mit EM lassen die Lokalisation der EM, ihre Amplitude, Dauer und Dichte eine Aussage zur Prognose vermuten. Nicht das Vorhandensein oder Fehlen von EM scheint also bedeutsam, sondern die Ausprägung einzelner EM-Charakteristika.
Kognitive Leistungsentwicklung nach epilepsiechirurgischen Eingriffen im Epilepsiezentrum Greifswald
(2003)
Im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik des Zentrums für prächirurgische Epilepsiediagnostik und Epilepsiechirurgie am Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald rekrutierten wir 20 rechtshändige, an einer pharmakoresistenten Epilpesie leidende Patienten mit linkshirnig nachgewiesener Sprachrepräsentation. Von den 10 männlichen und 10 weiblichen Patienten im Alter zwischen 16 und 55 Jahren wiesen 11 einen linkstemporalen und 9 einen rechtstemporalen epileptogenen Fokus auf. Nach dem Aufbau einer epilepsiechirurgischen Datenbank werteten wir die präoperativ und 3- und 12- Monate postoperativ erhobenen Befunde der neuropsychologischen Diagnostik in den Bereichen allgemeine Intelligenz, Tempo/Konzentration/Umstellfähigkeit und Gedächtnis aus. Dabei bezogen wir Einflussfaktoren wie die Ätiologie des Epilepsiesyndroms, Fokuslateralisation und -lokalisation, Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer, Operationsmodus sowie den psychosozialen Belastungsgrad in unsere Untersuchung ein.