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Die zervikale Dystonie ist charakterisiert durch eine gesteigerte Muskelkontraktion, welche zu
einer Fehlstellung des Kopfes führt. Neben den motorischen Auffälligkeiten haben Patienten
auch nicht-motorische Störungen, wie neuropsychologische Defizite oder psychiatrische
Komorbiditäten. Eine genaue Krankheitsursache ist bis heute noch nicht abschließend geklärt.
Unter anderem könnten eine fehlende laterale Hemmung, sensorische Abweichungen oder eine
gestörte neuronale Plastizität in einem Netzwerk unter Einbeziehung von Basalganglien,
sensomotorischen Kortex und Kleinhirn ursächlich für die Bewegungsstörung bei der Dystonie
sein. Diese Strukturen sind auch beim Riechen und Schmecken beteiligt. Daher wurde
angenommen, dass Dystonie-Patienten schlechter riechen und schmecken können als Gesunde
Kontrollpersonen.
Es wurden 40 Patienten und 40 Kontrollpersonen untersucht. Das Riechvermögen wurde mit den Sniffin‘ Sticks beurteilt.
Die Schmecktestung erfolgte mittels Taste-Strips.
Zur neuropsychologischen Testung wurden der MoCA, der Trail-Making-Test, der Digit-Span-Test sowie der F-A-S-Test eingesetzt; zur Erfassung von Ängstlichkeit und Depressionen wurden
Abschnitte aus dem BSI verwendet.
Es fand sich eine Beeinträchtigung der Riechschwelle, der Riechidentifikation und des Gesamtwertes aus Riechschwelle, Diskriminations- und Identifikationsfähigkeit bei Patienten mit
einer zervikalen Dystonie. Dies stimmt mit den Ergebnissen anderer, unabhängiger Arbeiten
überein. Die Beeinträchtigung der Riechfunktion bei der zervikalen Dystonie ist möglicherweise
bedingt durch eine Netzwerkstörung, insbesondere unter Einbeziehung des Kleinhirns. Auch
beim Schmecken zeigten sich schlechtere Werte bei den Patienten als bei den gesunden
Kontrollpersonen, was möglicherweise auf eine Veränderung eines Netzwerks unter
Einbeziehung des sensomotorischen Kortex oder auf die nachgewiesene Riechstörung
zurückzuführen ist. Vergleichbare Publikationen zum Schmecken bei zervikaler Dystonie gibt es
noch nicht. Die Korrelationsanalyse legt nahe, dass das Alter der Patienten und das Ausmaß der
Schmerzen im Rahmen der zervikalen Dystonie das Riechen beeinflusst. Die allgemeine kognitive
Leitungsfähigkeit wie sie im MoCA erfasst wird, beeinflusst demgegenüber das Schmecken bei
den Patienten. Die gefundenen Veränderungen beim Riechen und Schmecken sind nur gering
ausgeprägt, können aber zum besseren Verständnis der Pathophysiologie der zervikalen
Dystonie beitragen. Die Ergebnisse stützen die Annahme, dass die zervikale Dystonie eine
Netzwerkerkrankung ist.
Der Fokus der vorliegenden retrospektiven Studie lag auf der Charakterisierung von Veränderungen der Parameter des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen. Mit Hilfe der Ergebnisse dieser Studie ist es möglich, eine sichere und wissenschaftlich fundierte Beurteilung von Liquorparametern nach einem epileptischen Anfall vornehmen zu können.
Unsere Studie umfasst 247 Patienten, die nach einem klinisch gesicherten epileptischen Anfall eine diagnostische Abklärung inklusive Lumbalpunktion in der Klinik und Poliklinik für Neurologie der Universitätsmedizin Greifswald bekamen. In der Zusammenschau klinischer, liquorchemischer sowie bildmorphologischer Daten erfolgte der vorherige Ausschluss aller Patienten mit dem Verdacht auf eine entzündliche oder autoimmune Ätiologie ihres epileptischen Anfalls. Unsere Ergebnisse zeigten vielfältige Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes. So beobachteten wir in unserer Kohorte bei lediglich 4 % eine Pleozytose, in 28 % der Fälle pathologische Laktaterhöhungen, bei 51 % eine Gesamtproteinerhöhung und in 29 % der Patienten konnte eine Blut-Liquor Schrankenfunktionsstörung nachgewiesen werden. Außerdem fanden wir lediglich bei 5 % unserer Patienten eine intrathekale IgG-Synthese. Dies ist von besonderem Interesse, da in jüngerer Vergangenheit eine entzündliche Beteiligung auch in den heutzutage als unbekannt klassifizierten Anfällen diskutiert wurde (Kowski et al., 2014). Außer einem Zusammenhang zwischen erhöhten postiktalen Laktatwerten und einem vorausgegangenen motorischen onset konnten wir keine Assoziationen zwischen Veränderungen von Parametern des postiktalen integrierten Liquorgesamtbefundes und der Semiologie herstellen. Vereinbar mit vorherigen Studien beobachteten wir signifikant höhere Laktatwerte und Albuminquotienten bei Patienten mit generalisierten Verlangsamungen im EEG.
Zusammenfassend kann man feststellen, dass es vielfältige Veränderungen von Parametern des integrierten Liquorgesamtbefundes nach epileptischen Anfällen geben kann. Das Wissen über solche möglichen Veränderungen kann klinisch tätige Ärzte vor einer Fehlinterpretation der Befunde in ihrer täglichen Routine bewahren. Aufgrund der geringen Häufigkeit postiktaler entzündlicher Befunde (Pleozytose, intrathekale IgG-Synthese) sollte bei Auftreten dieser Befunde auf eine gezielte Diagnostik hinsichtlich einer möglichen Infektion des ZNS oder einer Autoimmunenzephalitis nicht verzichtet werden.
Etwa 50% der MS-Patienten leiden unter kognitiven Störungen. Dabei ist nicht die „Kognition“
insgesamt betroffen, sondern einzelne kognitive Funktionen scheinen bei Patienten mit MS
besonders vulnerabel: die Fähigkeit der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sowie des
klassischen Arbeitsgedächtnis werden übereinstimmend als vermehrt beeinträchtigt angegeben.
Verschiedene Testbatterien zur Erfassung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS-Patienten
wurden erarbeitet, um verschiedene Teilbereiche zu testen. Zur Untersuchung der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit ist der Symbol Digit Modalities Test (SDMT) ein
etabliertes Untersuchungsinstrument und ist essenziell für das Screening für kognitiven
Beeinträchtigungen von Patienten mit Multipler Sklerose. Methodologische Adaptionen des
Tests wurden in der funktionellen Bildgebung angewendet, jedoch ohne spezifische
Untersuchungen der Teilbereiche der Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (IPS) weiter
zu erforschen. Zudem gibt es nur wenig Daten über die funktionellen Unterschiede zwischen
MS-Patienten und gesunden Probanden. 20 MS-Patienten und eine gesunde Kontrollgruppe mit
20 Probanden wurden mittels funktionellem MRT (fMRT) untersucht, während der SDMT
bearbeitet wurde. Darüber hinaus wurden in strukturellen Messungen Informationen
hinsichtlich Volumina der weißen und grauen Substanz sowie des Läsionsvolumens erfasst.
Anhand der gewonnenen Daten haben wir das aus Vorstudien bekannte neuronale Netzwerk
bestehend aus frontalen (Brodman Areal BA6, BA9), parietalen (BA7), okkzipitalen (BA17)
cerebellären Bereichen sowie die funktionellen Unterschiede zwischen MS-Patienten und der
gesunden Kontrollgruppe analysiert. Ferner wurden Zusammenhänge zwischen den
strukturellen Unterschieden der beiden Studiengruppen und den Ergebnissen im SDMT
untersucht. Die MS-Patienten schnitten schlechter bei der Bearbeitung des SDMT ab. Beide
Gruppen zeigten in der funktionellen Untersuchung eine Aktivierung in dem beschriebenen
neuronalen Netzwerk. Die kognitiven Komponenten der IPS zeigte sich durch Aktivierung in
superior parietalen und posterior cerebellären Bereichen. Während des SDMT hatten MS-Patienten eine geringere Aktivierung im Cingulum als die gesunde Kontrollgruppe. In der
strukturellen Analyse war das Volumen der weißen und grauen Substanz bei der MS-Gruppe
geringer als in der gesunden Kontrollgruppe, während das Läsionsvolumen in der MS-Patientengruppe größer war als in der gesunden Kontrollgruppe. Kognitive Komponenten der
Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit sind abhängig von superior parietalen und posterior
cerebellären Regionen, welche bei der Integration visuell-räumlicher Reize und der
Antizipation beteiligt sind. Areale, die bei der Aufmerksamkeit eine wichtige Rolle spielen sind
bei MS-Patienten weniger aktiv.
Der Fokus meiner Dissertation lag auf der genauen Charakterisierung epileptischer Anfälle eines klar definierten Patientenkollektivs mit spät manifestierender (≥ 55. Lebensjahr) nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional late-onset epilepsy, NLLOE). Erstmalig wurden semiologische Merkmale der epileptischen Anfälle in dieser Kohorte systematisch untersucht und entsprechend des neusten Klassifikationssystems der Internationalen League Against Epilepsy von 2017 eingeordnet. Die Kohorte umfasste 54 Patienten, von denen zusätzlich EEG- und Liquordaten im Rahmen ihrer Behandlung am Epilepsiezentrum der Universitätsmedizin Greifswald erhoben und mit einer Kontrollkohorte verglichen wurden. Diese setzte sich aus 58 Patienten mit früh beginnender nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional early-onset epilepsy, NLEOE) zusammen. Ein weiterer wesentlicher Aspekt meiner Dissertation war die Überprüfung des Behandlungserfolges nach 12-monatiger antikonvulsiver Therapie in der NLLOE-Kohorte.
Die durchgeführte Studie zeigte bei Patienten mit spät manifestierender nicht-läsioneller Epilepsie ein im Vergleich zur Kontrollkohorte signifikant häufigeres Auftreten von focal onset impaired awareness non-motor seizures. Diese manifestierten sich insbesondere in Form von passageren Beeinträchtigungen der Kognition und sensorischen Auren. Im Liquor der NLLOE-Patienten konnten bei drei Patienten oligoklonale Banden nachgewiesen werden. Bei einem dieser Patienten wurde im Nachhinein eine autoimmune Enzephalitis als Ursache der Epilepsie postuliert. Ferner waren 70% der NLLOE-Patienten nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten anfallsfrei. Den besten Behandlungserfolg, jedoch auch die höchste Nebenwirkungsrate, wurde mit dem Antikonvulsivum Levetiracetam erzielt.
Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei NLLOE-Patienten durch das Fehlen charakteristischer und leicht erkennbarer motorischer Symptome eine genaue Charakterisierung auch anderer semiologischer Merkmale unabdingbar ist, um gerade in dieser Patientengruppe epileptische Anfälle sicher identifizieren und eine adäquate Therapie einleiten zu können. Die Liquoranalyse deutet zudem daraufhin, dass systematische Antikörpertestungen im Liquor und Serum als weiterführende diagnostische Maßnahme zum Ausschluss einer autoimmunen Genese einer Epilepsie berücksichtigt werden sollten. Darüber hinaus belegen die Resultate ein gutes therapeutisches Ansprechen der medikamentösen antikonvulsiven Therapie bei Patienten mit nicht-läsioneller Epilepsie im höheren Lebensalter.
Bei Verschluss einer Zerebralarterie kommt es zu einer lokalen Minderdurchblutung und folg-lich zum Absterben von Gewebe der betroffenen Region sowie zur Induktion einer lokalen In-flammation. Diese Reaktion am Patienten kann auch beim experimentellen Verschluss mittels tMCAO (transiente Middle Cerebral Artery Occlusion) beobachtet werden.
Die Auswirkung des Schlaganfalls betrifft nicht ausschließlich das Hirngewebe, sondern führt auch zu einer Immunsuppression in der Peripherie: Es kommt zu Lymphozytopenie, erhöhter Apoptose der Splenozyten und zu einer Atrophie lymphatischer Organe, wie z. B. der Milz.
Die immunologischen Folgen des Schlaganfalls und speziell die Funktionen verschiedener Leu-kozytenpopulationen stehen im Fokus aktueller Forschungen. Die Rolle der Tregs, besonders mit fortschreitendem Alter, ist bisher nicht eindeutig geklärt und wurde daher in der vorliegen-den Arbeit näher untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurden FoxP3+-Treg-depletierte Tiere (Deregs) mit C57BL/6 (BL6) naiven und schlaganfallinduzierten Tiere verglichen. Untersucht wurde die apoptotische Dichte (Anzahl apoptotischer Leukozyten einer Population pro mm2 von dieser Population bedeckter Fläche) von ausgewählten Lymphozytenpopulationen: CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, Ly6G+ und CD11c+. Die Untersuchung erfolgt im folgenden Design: 1) Entwicklung der Apoptose im zeit-lichen Verlauf 1 bis 7 Tage bzw. 7 bis14 Tage nach Infarkt. Diese Untersuchung ergab einen Trend zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren sowie Signifikanzen für einzelne Popu-lationen und Zeitpunkte. 2) Es wurden die Unterschiede zwischen „jungen“ und „alten“ Tieren untersucht, wobei sich die in „jungen“ Tieren beobachtete Tendenz zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren stärker zeigte. 3) Des Weiteren wurde der Zusammenhang von Apopto-sedichte und Schlaganfallvolumen untersucht. Dabei konnten vereinzelt Korrelationen zwischen hoher Apoptose und Infarktgröße ermittelt werden, die in den „alten“ Tieren stärker ausgeprägt sind. Die Korrelationen traten sowohl in BL6- als auch in Dereg-Tieren auf. 4) Die Untersu-chungen zum Zusammenhang zwischen apoptotischer Dichte und Milzvolumen ergaben aus-schließlich für die CD11c+-Färbung der „jungen“ BL6-Tiere eine Korrelation. Einige Effekte und Trends gilt es noch mit größerer Tierzahl zu überprüfen.
Wir leben in einer älter werdenden Gesellschaft, in der die gesundheitlichen Herausforderungen u.a. durch zerebrovaskuläre Erkrankungen steigen. Ein Schlaganfall wird dank exzellenter Akutversorgung zwar oftmals überlebt, ein Großteil der Patienten hat jedoch starke Funktionseinbußen und benötigt rehabilitative Unterstützung, um eine persistierende Behinderung zu vermeiden. Oft ist für längere Zeit sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach Schlaganfall eine optimale Therapie unabdingbar, um dem Patienten das Wiedererlangen einer möglichst hohen Selbstständigkeit im Alltag zu ermöglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird eine evidenzbasierte rehabilitative Behandlung der Armparese nach Schlaganfall durch eine systematische Suche und kritische Würdigung sowie Synthese der besten verfügbaren Evidenz aus klinischen Studien charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden bei einer systematischen Literaturrecherche für den Zeitraum vom 12.2003 bis 11.2013 932 Referenzen in der Fachdatenbank PubMed identifiziert. Aus diesen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien 202 Studien für die Fragestellung relevante randomisierte kontrollierte Studien selektiert. Anschließend fand für jede RKS eine standardisierte Datenextraktion, kritische Würdigung der methodischen Studienqualität (Critical appraisal) sowie die Formulierung der ableitbaren klinischen Schlussfolgerungen statt. Daran anknüpfend erfolgte für einzelne Therapieverfahren (über alle RKS zu einem Thema hinweg) eine Ableitung von konkreten Empfehlungen für die klinische Praxis. Für die Bewertung der Qualität der Evidenz der eingeschlossenen Quellen und die Graduierung der Empfehlungsstärke wurden die Standards der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (kurz GRADE) genutzt.
Die Evidenz belegt, dass eine ganze Reihe therapeutischer Verfahren die Erholung der Armfunktion nach Schlaganfall unterstützen kann. Eine Überlegenheit gegenüber anderen Verfahren wurde für nur wenige Therapien gezeigt, wie z.B. für die Constraint-induced movement therapy und das schädigungsorientierte Training in Form des Arm-Fähigkeits- und Arm-Basis-Trainings (Therapie ohne Geräte), die Arm-Robot-Therapie oder die Spiegeltherapie (Therapie mit Geräten). Abschließend erhält der Leser eine Art ‚Rezeptblock‘, anhand dessen eine mögliche und evidenzbasierte Therapie bzw. Therapiealternative direkt abgelesen werden kann und der die praktische Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen fördern soll. Gegliedert wurde der ‚Rezeptblock‘ nach der Schwere der Armlähmung (leichte, mittlere und schwere Parese) und der Chronizität der Schlaganfallresiduen (akute, subakute, chronische Phase).
Hintergrund: VPS ist ein bekannter Inhibitor der HDAC. In den zurückliegenden Jahren sind mehrere Publikationen erschienen, die VPS eine bedeutende Rolle in Bezug auf eine neuroprotektive Wirkung zugeschrieben haben. Jedoch sind in diesem Zeitraum auch gegenteilige Ergebnisse veröffentlicht worden. In bisherigen eigenen Voruntersuchungen sahen wir, dass VPS weder neuroprotektive noch zytotoxische Effekte hervorgerufen hatte. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir unter Verwendung von Dosierungen, die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprachen, ob VPS die neurotoxische Wirkung von MPP+ inhibieren konnte.
Hypothese: Die vorliegende Dissertation soll einen Beitrag zur Erweiterung des Verständnisses der Auswirkungen einer VPS-Gabe auf das Verhalten neuraler Vorläuferzellen liefern. Insbesondere sollte die postulierte neuroprotektive Wirkung von VPS gegenüber dem neurotoxischen Agens MPP+ evaluiert werden.
Methoden: Die fmNPZ werden in einer feuchtigkeitsgesättigten Atmosphäre in einem Expansionsmedium propagiert. Die Differenzierung erfolgt auf PLL beschichteten Kulturplatten in P4-8F Medium mit ohne VPS, 100μg/ml VPS und 200μg/ml VPS für bis zu 96 Stunden. Zur Detektion neuroprotektiver Effekte von VPS verwendeten wir einen Zytotoxizitästest: neben der simultanen Gabe von MPP+ und VPS erfolgte eine 24-stündige Vorbehandlung mit VPS, bevor MPP+ appliziert wurde. Zur Auswertung der Tests kamen histochemische Verfahren (PI/bisBenzimid-Färbung) zur Anwendung. Zur Evaluation des Proliferationspotenzials der fmNPZ unter Anwendung von VPS nutzen wir immunhistochemische Verfahren nach Standardprotokollen unter Verwendung folgender Antikörper: Maus Anti-BrdU (Konzentration: 60μl 5mM Stocklösung/ml), Kaninchen Anti-Ki-67 (1:500) und entsprechende Floureszenz-gelabelte Sekundär-AK (1:500).
Ergebnisse: 100μg/ml als auch 200μg/ml VPS - als Einzelsubstanz - bewirkten nach 96 Stunden Differenzierungszeit eine signifikante Zunahme an avitalen Zellen. MPP+ - als Einzelsubstanz - zeigte die erwartete konzentrationsabhängige signifikante Zunahme an nekrotischen Zellen. Nach Simultangabe von MPP+/VPS bewirkte VPS sowohl unter Expansions- als auch unter Differenzierungsbedingungen keinen signifikant neuroprotektiven Effekt gegenüber MPP+. Nach 24-stündiger Vorbehandlung mit VPS sahen wir unter Expansionsbedingungen nach Applikation von 200μg/ml VPS einen die Toxizität von MPP+ verstärkenden Effekt. Unter Differenzierungsbedingungen bewirkte erst die Zugabe von 60μM MPP+ und eine weitere gemeinsame Kultivierungszeit von 72 Stunden einen signifikanten Anstieg an avitalen Zellen.
Die Proliferationskapazität der fmNPZ war nach Zugabe von 100μg/ml VPS nicht verändert.
Schlussfolgerungen: Zur Klärung der Frage welche Effekte VPS auf das Verhalten prädopaminerger, neuraler Progenitorzellen auslöst, konnte diese Arbeit einen weiteren wichtigen Beitrag leisten. Das gesetzte Ziel konnten wir somit erreichen.
Die Therapie neurodegenerativer Erkrankungen wie die des Morbus Parkinson besteht derzeit in einer rein symptomatischen Behandlung ohne die Progredienz der Erkrankungen deutlich verlangsamen oder gar stoppen zu können. Eine kausale Therapie wie zum Beispiel eine zellbasierte Ersatztherapie konnte bis dato noch nicht erfolgreich etabliert werden.
Unsere Arbeit liefert einen weiteren Beitrag zum Verständnis der Wirkungen von VPS auf das Differenzierungs- und Expansionsverhalten prädopaminerger, neuraler Progenitorzellen.
Unter Berücksichtigung des in dieser Arbeit verwendeten Versuchsaufbaus kann postuliert werden, dass VPS keinen neuroprotektiven Effekt auf die fmNPZ ausübt. In höherer Dosierung als die die dem therapeutischen Wirkspiegel von VPS entsprechen, konnte unter bestimmten Bedingungen ein zytotoxischer Effekt nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse passen sowohl zu früheren Publikationen mit anderen Zellsystemen, die einen toxischen Effekt von VPS beobachtet hatten, als auch zu den Ergebnissen eigener Voruntersuchungen.
Die gewonnenen Erkenntnisse sind unter dem Aspekt der zukünftigen Entwicklung Stammzell-basierter Zellersatztherapien als auch der pharmakologischen Beeinflussung der in vivo Neurogenese von Bedeutung, weil diese Erkenntnisse einerseits Wirkungen von VPS auf Ebene neuraler Vorläuferzellen aufzeigen und andererseits daraus folgend eine kritische Evaluation der Anwendung von VPS ermöglicht.
Der aktuelle demografische Wandel in Deutschland zeigt eine erhöhte Lebenserwartung und damit einen Anstieg an altersassoziierten Erkrankungen wie dem Schlaganfall. Eine mögliche Folge ist die Armparese, welche eine gravierende Behinderung bei der Ausführung alltäglicher Handlungen darstellt. Dadurch kommt der motorischen Rehabilitation mit dem Ziel der Wiederherstellung der Alltagstauglichkeit eine besonders wichtige Rolle zu.
Unter zahlreichen Therapiekonzepten ist für das Arm-Fähigkeits-Training (AFT), welches einzeln verschiedene sensomotorische Armfähigkeiten anspricht und das motorische Lernen induziert, eine gute Wirksamkeit belegt.
In Studien konnte gezeigt werden, dass eine nicht-invasive Hirnstimulation in Form einer repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS), genauer der intermittierenden Theta-Burst-Stimulation (iTBS), vorübergehend die lokal kortikale Erregbarkeit des stimulierten Areals erhöhen (Huang et al., 2005) und dadurch gegebenenfalls auch das nachfolgende trainingsinduzierte Lernen beeinflussen kann. Das Wissen über mögliche „Priming“-Effekte von iTBS auf das motorische Lernen bei Gesunden kann helfen, zielgerichtete therapeutische Anwendungen für Patienten nach einem Schlaganfall zu entwickeln.
Ziel dieser Untersuchung war es festzustellen, ob das exzitatorische „Priming“ mit iTBS über dem primären motorischen Kortex (M1) oder dem primären somatosensorischen Kortex (S1) unmittelbar vor einer täglichen Trainingseinheit mit AFT (über vier Tage) für den linken Arm bei gesunden rechtshändigen Probanden die sensomotorische Lerndynamik verbessern kann.
Zu diesem Zweck wurde ein Training des linken, nicht-dominanten Arms von 18 jungen und gesunden Probanden mithilfe von acht unterschiedlichen motorischen Aufgaben (AFT) einmal pro Tag für insgesamt fünf Tage durchgeführt. Mit Ausnahme des ersten Tages (Baseline) erfolgte das Training nach der Applikation einer exzitatorischen Form der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (iTBS). Die Stimulation wurde je nach randomisierter Gruppenzuordnung entweder über M1 oder S1 rechts oder als Sham-Stimulation, um einen möglichen Placebo-Effekt auszuschließen, über M1 rechts durchgeführt.
Die Hauptkomponentenanalyse der Daten zum motorischen Verhalten ergab acht
unabhängige motorische Komponenten, die den acht trainierten Aufgaben entsprachen. AFT induzierte motorisches Lernen über alle Fähigkeiten hinweg mit einem Generalisationseffekt auf eine nicht-trainierte Aufgabe der Fingergeschicklichkeitm(Nine-Hole-Peg-Test,ccNHPT).
Probanden, die iTBS (entweder über M1 oder S1) erhielten, zeigten im Vergleich zur Sham-Stimulation sowohl eine bessere Leistung bei den AFT-Aufgaben während der Trainingsdauer als auch eine größere Verbesserung der nicht-trainierten Fingergeschicklichkeitsaufgabe (NHPT) für den trainierten linken Arm nach Trainingsende.
Daraus resultiert, dass die exzitatorische repetitive transkranielle Magnetstimulation in Form von iTBS über M1 oder S1 das motorische Lernen über verschiedene sensomotorische Fähigkeiten hinweg verbessern kann.
Auch wenn die verstärkenden Effekte eines exzitatorischen „Priming“ absolut gesehen klein waren, so geben sie dennoch Grund zur Annahme, dass darin auch ein therapeutisches Potenzial für die Armrehabilitation nach Schlaganfall liegt. Ob das so ist, wäre jedoch mit geeigneten klinischen Studien zu untersuchen.
Die Ergebnisse des Promotionsvorhabens wurden in einer Peer-Review-Zeitschrift publiziert (Platz et al., 2018a).
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde bei 41 Patienten mit JME das EFHC1-Gen sequenziert und die identifizierten Varianten mit in mehreren vorherigen Studien beschriebenen Prädiktoren für das klinische Outcome korreliert. Insgesamt konnten drei Varianten - p.Phe229Leu, p.Arg182His und p.Arg294His - identifiziert werden.
Die Variante p.Phe229Leu, welche bei zwei Patienten auftrat, konnte mit einem milderen JME Subtyp assoziiert werden. Drei Patienten wiesen die Variante p.Arg182His auf und zeigten eine erhöhte Neigung zur Ausbildung einer photoparoxysmalen Reaktion. Eine Assoziation mit einem frühen Auftreten der Epilepsie (≤10. Lebensjahr) und einem Subtyp der JME, die sich aus einer kindlichen Absencenepilepsie entwickelt, konnte bei den zwei Patienten mit Variante p.Arg294His nachgewiesen werden, aufgrund der geringen Zahl an untersuchten Patienten jedoch ohne statistische Relevanz. In Zukunft könnte möglicherweise das Vorliegen einer dieser Varianten für klinische Fragestellungen hilfreich sein, um im Zusammenspiel mit klinischen Parametern eine Aussage über den Langzeitverlauf der JME und damit verbundene Therapieentscheidungen treffen zu können.
Nach aktuellen Bewertungen in der Human Gene Mutation Database sind p.Arg182His und p.Arg294His als benigne Varianten/Polymorphismen und die Variante p.Phe229Leu als wahrscheinlich pathogene Variante einzustufen. Somit muss eingeschätzt werden, dass die Varianten eher einen modifizierenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf nehmen und nicht ursächlich für die JME sind.
Zusammenfassend sprechen die Ergebnisse dafür, dass es sich bei der JME um ein heterogenes Krankheitsbild handelt. Vorrangiges Ziel zukünftiger Studien sollte sein, weitere potenzielle Kandidatengene zu identifizieren und zu untersuchen.
Neurosonographischer und klinischer Verlauf von distalen extra- und intrakraniellen Stenosen des vertebrobasilären Stromgebietes in einem ambulanten Patientenkollektiv.
Hintergrund: Ca. 26% der Schlaganfälle sind im vertebrobasilären Stromgebiet lokalisiert. Stenookklusive Veränderungen der intrakraniellen Arteria vertebralis und basilaris bergen nach vorliegenden Studien ein hohes Risiko für ein ischämisches Ereignis. Empirisch hat sich jedoch in einem ambulanten Setting unserer neurovaskulären Sprechstunde trotz einer relativ hohen Dynamik in den neurosonographischen Befunden eine eher geringe Konversionsrate asymptomatischer Stenosen in ein manifestes zerebrovaskuläres Ereignis beobachten lassen.
Methoden: Patienten aus der Neurovaskulären Ambulanz mit seit ≥24 Monaten bekannten vertebrobasilären stenookklusiven Veränderungen wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Über mindestens ein Jahr erfolgte die Verlaufsbeobachtung der neurovaskulären Befunde mittels extra- und intrakranieller Doppler- sowie Duplexsonographie sowie des neurologischen und funktionellen Status mittels NIHSS und MRS. Demographische Basisdaten, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und therapeutische Maßnahmen wurden anhand von standardisierten Fragebögen gewonnen. Eine kognitive Leistungserfassung erfolgte mittels MMST, die Erfassung der Lebensqualität mittels EuroQol und SF-36 v.2.0.
Ergebnisse: 94 Patienten (mittleres Alter 69,7 Jahre, 55% männlich) mit einem retrospektiven Beobachtungszeitraum von im Mittel 5,5 Jahre (2-12,9 Jahre) wurden eingeschlossen. An Komorbiditäten war bei 97% eine Hypertonie, 83% eine Dyslipidämie, 67% ein Nikotinabusus, 35% ein Diabetes mellitus, 38% eine koronare Herzkrankheit und 27% eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bekannt. Ein zerebrovaskuläres Ereignis hatte vor Einschluss bereits 75% der Probanden, 28% im vertebrobasilären Stromgebiet. Im Follow-Up traten bei 2,4% Schlaganfälle ausschließlich im Carotis-Stromgebiet auf. Bei den stenookklusiven Veränderungen handelte es sich um 63% basiläre (61% leicht-, 25% mittel-, 12% hochgradige, 2% okklusive) und 56% distale vertebrale Läsionen (48%, 15%, 31%, 8%). Bei 21% der Patienten konnten im Follow-Up sonographische Veränderungen beobachtet werden, im hinteren Stromgebiet bei 11% (78% Stenosegrad-Reduktion, 22% -Zunahme) und im vorderen Stromgebiet bei 12% (50%, 60%). Die funktionelle Beeinträchtigung wurde durch den medianen MRS mit 1 (Spanne 0-4; MRS ≤2 88%), den NIHSS mit 0 (0-11) und den MMST mit 29 (22-30) angegeben, im Follow-Up mit leichtem Anstieg des MRS auf 1 (0-6; p=0,038) und des NIHSS auf 1 (0-15; p=0,058). Die klinische Veränderung ging bei 29% mit einer sonographischen Veränderung einher. Die für dieses Kollektiv gute Lebensqualität zeigte im Follow-Up trotz einer signifikanten Besserung der Vitalität eine Reduktion des allgemeinen Gesundheitszustands und der sozialen Funktionalität.
Fazit: In dieser Studie konnten wir trotz eines hohen vaskulären Risikoprofils und einer niedrigen Rate an Sekundärprophylaxe eine Tendenz zur Regredienz der Stenosen im vertebrobasilären Stromgebiet sowie eine sehr niedrige Schlaganfall-Inzidenz beobachten. Im longitudinalen Verlauf zeigte sich ein insgesamt gutes klinisches Outcome mit einer nur leichten, aber signifikanten Verschlechterung. Ursächlich für diese Entwicklung vertebrobasilärer Stenosen sahen wir den im Vergleich zum vorderen Stromgebiet bekannten abweichenden Pathomechanismus, so dass die Schlussfolgerung nahe liegt, dass vertebrobasiläre Stenosen weniger gefährlich sind. Im Weiteren ist zu klären, wie die Entwicklung der vertebrobasilären Stenosen unter verschiedenen Therapieregimen verläuft.