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Zunächst sollte Aktivität der Phenylalanin-Ammonium-Lyase aus Petroselinum crispum (pcPAL) zur nicht-oxidativen Desaminierung des korrespondierenden Alkohols von Phenylalanin, Phenylalaninol generiert werden. Dazu wurden hochdurchsatzfähige Methoden zur Selektion, wie auch zur Durchmusterung von Mutantenbibliotheken etabliert. Es wurde fokussierte, gerichtete Evolution durchgeführt und zwei Mutantenbibliotheken mit Mutationen im Bereich der Bindungsstelle des Substrates erfolglos auf Aktivität durchsucht. Computersimulationen führten zur Annahme, dass Phenylalaninol wahrscheinlich nicht ausreichend im aktiven Zentrum gebunden werden konnte. Aus diesem Grund wurde eine zusätzliche Wasserstoffbrücke durch Verwendung von Tyrosinol als Substrat und der pcPAL-Phe-137-His Mutante eingeführt, welche nach Computersimulationen in der Lage war das Substrat ausreichend zu stabilisieren. Tatsächlich konnte durch die Einführung einer zweiten Wasserstoffbrücke durch rationales Proteindesign erstmals Aktivität gegenüber einem Aminoalkohol generiert werden. Durch Verwendung der Tyrosin-Ammonium-Lyase aus Rhodobacter sphaeroides (rsTAL), dessen Wildtyp bereits ein Histidin an der korrespondierenden Position 137 (His-89 der rsTAL) besitzt, konnte vergleichbare Aktivität gegenüber Tyrosinol erreicht werden. Durch die Analyse der Substratbindung im aktiven Zentrum wurde ein neues Konzept für den Reaktionsmechanismus der aromatischen Aminosäure-Ammonium-Lyasen, basierend auf der Aminosäureposition 484 (pcPAL) entwickelt. Sequenz- und Strukturvergleiche zeigten eine substratabhängige Konservierung der Position 484 (pcPAL). Enzyme mit einer Präferenz für Phenylalanin besaßen stets ein Glutamat, Tyrosin umsetzende Enzyme stets ein Asparagin an der entsprechenden Position. In silico Mutagenesen und Computersimulationen zeigten, dass ein Glutamat an der Position 484 (pcPAL) die Aminogruppe des Substrates bindet, wodurch die prosthetische, elektrophile MIO-Gruppe nur den aromatischen Ring in einer Friedel-Crafts ähnlichen Reaktion angreifen kann. Befand sich ein Asparagin an Position 484 (pcPAL) konnte die MIO Gruppe die Aminogruppe des Substrates erreichen und die nicht-oxidative Desaminierung über den E1cB Mechanismus mit einem MIO-Amino-Addukt durchführen. Somit wurde postuliert, dass die Ammonium-Lyasen und -Mutasen aromatischer Aminosäuren in Abhängigkeit der Aminosäure an Position 484 (pcPAL) entweder den Friedel-Crafts-Mechanismus (mit Glu-484) oder den E1cB Mechanismus (mit Asn-484) katalysieren können. Durch die Verwendung von m-Tyrosin als „Mechanismusindikator“ und Verwendung der Glu-484-Asn-Mutante der pcPAL konnten experimentelle Hinweise erbracht werden, die die Annahmen aus der Computersimulationen unterstützten. Als Grund für die unkonventionelle, bisher einzigartige „mechanistische Promiskuität“ wurde ein unterschiedliches Konzept der Substratstabilisierung in PAL und TAL vermutet. Tyrosin wird durch Wasserstoffbrücken der p-Hydroxylgruppe und der Carboxylgruppe im aktiven Zentrum gebunden, während Phenylalanin keine Möglichkeit bietet, den Phenylring eindeutig zu orientieren. Daher ist ein Glutamat an der Position 484 zur Substratbindung notwendig. Neben der pcPAL wurde die rsTAL zur Desaminierung von Tyrosinol getestet und zeigte ebenfalls pcPAL-ähnliche Aktivitäten. Versuche, durch fokussierte, gerichtete Evolution und rationales Proteindesign aller Aminosäuren der Carboxyl- und Aminobindetasche, eine aktivere Mutante zur Umsetzung von Tyrosinol zu identifizieren, scheiterten. Computersimulationen wiesen auf ein Wasserstoffbrückennetzwerk hin, dessen Störung sich stets durch verminderte oder zerstörte Aktivität äußerte. Somit musste festgestellt werden, dass in der Carboxyl- und Aminobindetasche keine Mutationen erlaubt sind, die Tyrosinol besser im aktiven Zentrum binden könnten. Daher wurden alternative Substrate untersucht. Tyrosinamid konnte ebenfalls langsam durch die pcPAL-Phe-137-His Mutante und die rsTAL desaminiert werden. Die biotechnologisch bedeutenderen Aminierungsreaktionen wurde gegenüber verschiedenen para-substituierten Zimtsäureanaloga untersucht und mit der korrespondierenden Desaminierungsreaktion verglichen. Die pcPAL setzte Phenylalanin in der natürlichen Desaminierungsreaktion 10-fach schneller um als Zimtsäure aminiert werden konnte. p Nitro-Zimtsäure stellte sich aufgrund der elektronischen Effekte des Substituenten als besonders geeignetes Substrat für die Aminierungsreaktion heraus, welches 9-fach schneller durch die pcPAL aminiert wurde als Zimtsäure. Durch fokussierte, gerichtete Evolution konnten drei Mutanten identifiziert werden, die aufgrund geringerer, sterischer Hinderungen bis zu 1,7-fach gesteigerte Aktivität gegenüber p-Nitro-Zimtsäure zeigten. Verglichen mit der natürlichen Desaminierungsreaktion der pcPAL gegenüber Phenlyalanin, konnte die Phe-137-Val Mutante p Nitro Zimtsäure sogar 1,5-fach schneller aminieren. Somit konnte die Aktivität der Aminierungsreaktion, ausgehend vom pcPAL-Wildtyp gegenüber Zimtsäure, um das 15-fache erhöht werden. Die pcPAL-Phe-137-Val Mutante wies geringere Substratinhibierung sowie höhere Aktivitäten gegenüber einigen Substraten auf. In präparativen Biokatalysen wurde die hohe Aktivität und Enantioselektivität (eep ≥ 97%) der Mutante, besonders in der asymmetrischen Aminierung von p-Nitro-Zimtsäure zu p-Nitro-L-Phenylalanin, erfolgreich auf einen größeren Maßstab übertragen.
The aim of this thesis was to validate a method called OSCARR for One-pot, Simple Cassette Randomization and Recombination for focused directed evolution, which had been developed by Dr. Hidalgo. It is based upon the megaprimer PCR method using outer primers differing in TM and including asymmetric cycles before the addition of the forward primer to generate more mutated megaprimer. As mutation-carrying primers, spiked oligonucleotides are employed. These spiked oligonucleotides are designed using an algorithm and have strictly defined composition of nucleotides at each position. An OSCARR library of the Pseudomonas fluorescens esterase I (PFE I) of approximately 8000 clones was generated and screened for altered chain-length selectivity. Two mutants with higher activity towards medium chain length p-nitrophenyl esters were identified, both carried the mutation F126I, which causes the substrate entrance tunnel to be widened, thus facilitating access of bulkier substrates to the active site. One mutant carried the additional mutation G120S which completes a catalytic tetrad which is observed mainly in proteases. F126I had a stronger influence on chain-length specificity, so the further amino acids which form the “bottleneck” to the active site were mutated to further widen the entrance, and mutants with improved activity were found. The bottleneck mutants which consist of single, double, triple and quadruple mutants which are mostly combinations of F126L, F144L, F159L and I225L were then assayed for altered enantioselectivity against chiral acids and secondary alcohols. For substrates 1-phenyl-1-propyl acetate (2), 1-phenyl-2-propyl acetate (3) and 1-phenyl ethyl acetate (4), mutants with increased enantioselectivity were found. I225L plays a crucial role, as it is vital for enantioselectivity against 3, but destroys selectivity against 2, both facts obvious from the comparison of the triple mutant without I225L (mutant T3) and the corresponding quadruple mutant including I225L (mutant Q). However, the single mutant I225L alone does not possess high selectivity against 3, so synergistic effects play an important role. The PFE I wild type already possesses a good enantioselectivity in the hydrolysis of 4, but all mutants which were analyzed in detail surpass the wild type. The program YASARA was then used to calculate docking solutions for both enantiomers of 2 and 3 into the wild type and the best mutant. The results revealed that the mutants’ widened bottleneck allows the phenyl moiety of the substrates to point towards the access tunnel, while only (R)-2 does so in the wild type. Residues 126 and 144 do not come very close to the substrate and are more likely to influence substrate diffusion. Another goal was to find a way to confer promiscuous amidase activity upon the PFE I. In the search for structural homologues, a close structural neighbour with amidase activity was found. The --lactamase from Aureobacterium sp. was named after its activity toward the Vince lactam 2-azabicyclo[2.2.1]hept-5-en-3-one. Biocatalysis experiments with the PFE I and its mutants revealed an excellent enantioselectivity against the ( )-lactam. Specific activities were determined for purified proteins, and the activity of some mutants was within the same order of magnitude as lactamase’s activity.
Die vorliegende Dissertation beschäftigt sich mit den Wirkungen unterschiedlichen Führungsverhaltens auf den Lernerfolg sowohl der beteiligten Führungskräfte als auch deren Mitarbeiter in einem interkulturellen Kontext. Hierfür wurden deutsche Expatriates in China und deren einheimische Mitarbeiter befragt. Es soll geklärt werden, welche Determinanten generell positiv oder negativ auf Lernerfolg wirken, welche Dimensionen von Führungsverhalten Lernerfolg beeinflussen und inwiefern kulturelle Werte oder auch Prägungen den Auswirkungen von Führungsverhalten in einer mehr-kulturellen Führungssituation zu Grunde liegen.
In einer prospektiven, randomisierten, verblindeten, monozentrischen, offen kontrollierten Studie wurde die unter Anwendung einer CHD-haltigen Mundspüllösung auftretende Konzentrationsänderung von CHD im Speichel untersucht, die mit zunehmender Anwendungsdauer unmittelbar nach Spülung einen kontinuierlichen Konzentrationsanstieg von CHD zeigte. Im Verlauf von 12 Stunden nach Spülung wurde die Aufrechterhaltung konstanter Konzentrationen nachgewiesen. Es konnte statistisch signifikant der Nachweis erbracht werden, dass mit der Anwendung der Mundspüllösung in allgemein üblicher Dosierung auch messbare Konzentrationen und damit eine Belastung mit dem kanzerogenen p-CA, nicht aber mit p-CNB, im Speichel auftrat. Eine Resorption von CHD, p-CA oder p-CNB mit Nachweis in Serum und Urin konnte dagegen nicht nachgewiesen werden.
Die über einhundert geburtshilflichen Instrumente der Greifswalder Sammlung historischer geburtshilflich-gynäkologischer Instrumente werden ihrem jeweiligen Entwickler und ihrer Entstehungsgeschichte zugeordnet. Indikationen und Anwendungen der häufig seit Jahrzehnten oder Jahrhunderten nicht mehr in Gebrauch befindlichen Geräte werden detailliert beschrieben. Die einzelnen Instrumente werden in einen historischen Entwicklungszusammenhang eingeordnet, so wird unter anderem die Geschichte der Geburtszange ( und Hebel ) inkl. der Kopfschwartenzange an Hand der Greifswalder Exemplare nahezu lückenlos bis hin zu den heute noch eingesetzen Modellen vorgestellt. Die Arbeit vermittelt eine detaillierte Geschichte der zerstückelnden Operationen (Perforation, Kraniotomie, Kranioklasie, Kephalothrypsie, Dekapitation, Embryotomie, (ect...) und der hierzu verwendeten Instrumente, von denen einige unbekannt oder völlig in Vergessenheit geraten waren. Hier werden zusätzlich die mit diesen Eingriffen verbundenen ethischen Fragen im Wechsel der Zeit untersucht. Neben diesen zwei Hauptkapiteln finden sich Abhandlungen über Beckenmesser, Stethoskope und Amnioskope, Dilatatorien, Nabelschnurrepositorien, Instrumente zur Extraktion am Steiß, Abortzangen und Instrumente zur Blutstillung in der Nabelgeburtsperiode. Die Arbeit dokumentiert die geburtshilfliche Instrumentensammlung zudem durch qualitativ hochwertige Fotografien. Im Anhang werden die bedeutendsten Geburtshelfer der letzten zwei Jahrhunderte in Form einer synchronoptischen ausklappbaren Grafik vorgestellt. Hier wird die neuere Geschichte der Gebrutshilfe mit wegweisenden Entdeckungen aus anderen Gebieten der Medizin und mit großen Ereignissen aus Kunst, Kultur, Politik und Gesellschaft korreliert.
GEGENSTAND: Bisphosphonate spielen derzeit eine herausragende Rolle bei der Behandlung von Erkrankungen mit erhöhter Knochenresorption wie Osteoporose, tumorassoziierte Osteolyse und Multiples Myelom. Bisphosphonate hemmen die Knochenresorption über komplexe Mechanismen, vor allem durch ihre zytotoxische Wirkung auf Osteoklasten. Ein Zusammenhang zwischen Bisphosphonat-Therapie und dem Auftreten von Kieferosteonekrosen ist weithin anerkannt (Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw = BRONJ). Diese Nebenwirkung ist zu einem ernstzunehmenden klinischen Problem geworden. PATIENTEN & METHODEN: In der vorliegenden retrospektiven Arbeit wurden die Daten von 51 Patienten mit ossären Metastasen (n=40) oder Multiplem Myelom (n=11) unter intravenöser Amino-Bisphosphonat-Therapie hinsichtlich möglicher Risikofaktoren für die Entwicklung einer BRONJ untersucht. Es wurden das klinische Bild, die Bedeutung präventiver Maßnahmen, das kieferchirurgische Therapiemanagement und die Therapieergebnisse analysiert und mit der derzeit verfügbaren Literatur verglichen. ERGEBNISSE: Der Beobachtungszeitraum für das Gesamtkollektiv war im Median 26,1 Monate. Das Durchschnittsalter der Gruppe betrug 65,8 Jahre. 17 Patienten zeigten eine klinisch manifeste Kiefernekrose, wobei Unterkiefernekrosen signifikant häufiger gesehen wurden (p=0,008). Das BRONJ-Risiko stieg mit der Dauer der Bisphonatbehandlung (p=0,010). Am häufigsten traten Nekrosen nach Zahnextraktionen auf. Die Ergebnisse der kieferchirurgischen Therapie waren bei Patienten ohne Osteonekrose signifikant besser (p<0,001) im Vergleich zu Patienten mit manifester Osteonekrose. Patienten mit präventiven Maßnahmen vor Bisphosphonat-Therapiebeginn hatten im Vergleich zu Patienten ohne präventive Maßnahmen ein signifikant niedrigeres Risiko für die Entwicklung einer BRONJ (p=0,002). SCHLUSSFOLGERUNG: Die Daten der vorliegenden Arbeit unterstreichen die Bedeutung präventiver Maßnahmen zur Vermeidung von Osteonekrosen bei Bisphosphonat-Therapie. Da die Pathogenese der BRONJ nicht geklärt und damit eine kausale Therapie derzeit nicht verfügbar ist, muss die Standardisierung und Durchführung präventiver Maßnahmen als conditio sine qua non gefordert werden. Die Aussagen der vorliegenden Studie weisen durch ihre retrospektive Natur und die kleine Fallzall der einzelnen Gruppen Grenzen auf. So konnten für Alter, Geschlecht und Allgemeinzustand, die Art der Grund- und Zweiterkrankungen, die tumorspezifischen Ko-Therapien, Bisphosphonat-Typ, Dosis und Applikationsform keine statistisch signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden. Weitere Forschungsarbeiten durch große, prospektiv randomisierte Studien sind erforderlich.
Zusammenfassung „Rechtsmedizin in der Weimarer Republik“ In dem hier thematisch eingegrenzten Zeitraum der Arbeit, der Weimarer Republik von 1918-1933, vermochte sich die Gerichtliche Medizin gegen äußere Angriffe (von Vertretern anderer Disziplinen) und innere Widerstände (Konflikte innerhalb der eigenen Ärzteschaft zur Definition des Faches) als eigenständiges Fach, insbesondere gegenüber der Pathologie, durchzusetzen. Bei der Betrachtung der Gerichtlichen Medizin innerhalb der deutschen Universitäten lässt sich sagen, dass an einigen der Universitäten schon früh gerichtsmedizinische Vorlesungen nachgewiesen werden können. Eine kontinuierliche Lehrtätigkeit dagegen fand kaum statt. Häufig wurde das Fach nur im Nebenamt und zumeist auch nur von Klinikern anderer Fachdisziplinen vertreten. Erst mit Aufkommen der Staatsarzneikunde war diese Aufgabe fast ausschließlich den bestallten Vertretern zugefallen und hatte so 1833 zum ersten deutschen Institut für Gerichtliche Medizin in Berlin, der „Unterrichtsanstalt für Staatsarzneikunde“, geführt. Nach dem Zerfall der Staatsarzneikunde in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts war die Gerichtsmedizin ein um seine Anerkennung ringendes Fach in Deutschland. Die Notwendigkeit der Gerichtlichen Medizin wurde zwar von vielen Universitätsprofessoren anerkannt, jedoch sollte sie durch Ordinarien der verschiedenen Fachgebiete vertreten werden. Die unterschiedliche Auffassung der einzelnen Fachvertreter über die Definition und die Grenzen des Faches war ebenfalls nicht förderlich für die Entwicklung der Gerichtsmedizin. Trotz unterschiedlicher Ansichten und der teilweise noch nicht vollzogenen Abgrenzung zu Nachbardisziplinen hat sich die Gerichtsmedizin dann in den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts als eigenständiges medizinisches Fach durchsetzen können. Nach dem 1. Weltkrieg kam in den 20-er Jahren eine Phase des Aufschwungs. Es folgten weitere Institutsgründungen, Extraordinariate wurden in persönliche Ordinariate umgewandelt, und bestehende Institute wurden sowohl personell als auch technisch besser ausgestattet und das Fach wurde 1924 Prüfungsfach im medizinischen Staatsexamen. Konfliktbeladen blieb über viele Jahre die Frage nach der Zugehörigkeit der Forensischen Psychiatrie, der forensischen Toxikologie und der wissenschaftlichen Kriminalistik zum Fach. Insbesondere letztere sollte nach Auffassung mancher Fachvertreter die „Verwissenschaftlichung“ der Sachverständigentätigkeit fördern, da es den wissenschaftlich vorgebildeten Sachverständigen in der Form noch nicht gab. Und nicht nur an den Universitäten kämpften die Gerichtsmediziner um Anerkennung. Parallel dazu forderten sowohl Kreisärzte als auch Gerichtsärzte, die kreisärztliche Tätigkeit vollständig von der gerichtsärztlichen Tätigkeit zu trennen. In den 20-er Jahren bildeten sich verschiedene Subdisziplinen weiter aus (forensische Psychiatrie, forensische Toxikologie), und mit der Weiterentwicklung der diagnostischen Methoden (z.B. Blutgruppenserologie, Blutalkoholbestimmung nach Widmark) und der Integration von Sozialer Medizin und Kriminalistik festigte sich trotz der damit einhergehenden Konflikte und Auseinandersetzungen der Status der Gerichtlichen Medizin als eigenständiges Fach.
In dieser Arbeit wird eine Methode entwickelt und angewendet, mittels welcher Wundauflagen hinsichtlich Endotoxin-Bindungskapazität, bakteriozider Wirkung, Endotoxin-Freisetzung und Zytotoxizität untereinander verglichen werden können. Hierzu werden die Wundauflagen in einer Endotoxin- bzw. Bakterien-Lösung inkubiert und nach festgelegten Kontaktzeiten der Endotoxin- bzw. der Bakteriengehalt im Überstand gemessen. Der Endotoxin-Nachweis erfolgt mittels LAL-Test, die Bakteriensuspensionen werden auf CSA-Platten kultiviert und ausgezählt. Die Untersuchung der Wundauflagen auf Zytotoxizität erfolgt in einem Agarose-Overlay In-vitro-Zytotoxizitätstest. Für Aquacel® ergibt sich die höchste Bindungskapazität für LPS. Der Aktivkohlekern der Wundauflage Actisorb® Silver hat ebenfalls eine hohe Endotoxin-Bindungskapazität. Die Aktivkohle-Auflage CarboFlex® bindet nur eine viel geringere Menge Endotoxins. Bei Contreet-H® kommt es zu einem Anstieg der Endotoxin-Konzentration nach Inkubation. Die silberhaltigen Wundauflagen Actisorb® Silver und Contreet-H® zeigen die beste bakteriozide Wirksamkeit. CarboFlex® und Aquacel® können die Bakterien in geringem Umfang binden, zeigen aber keine bakteriozide Wirksamkeit im eigentlichen Sinne. Unter Inkubation mit der Bakteriensuspension kommt es zu einer maximalen Endotoxin-Freisetzung von 100 EU/ml. Der Zytotoxizitätstest ergibt für Actisorb® Silver eine starke, für die übrigen Wundauflagen eine leichte Zytotoxizität.
Das Hauptziel dieser Arbeit war die Ermittlung eines neuartigen Verfahrens zur Vorhersage des Langzeitklebverhaltens von Transdermalen Pflastern (TTS) auf Humanhaut. In einer In-vivo-Studie wurden zwölf verschiedene Polyacrylat-Haftkleber im Hinblick auf Klebkraft und Größe des dunklen Randes untersucht. In einer zweiten In-vivo-Studie wurde der Einfluss der Elastizität der Deckfolie sowie der Pflastergröße überprüft. Für die Entwicklung einer neuartigen In-vitro-Methode zur Charakterisierung von Haftklebern wurde der Probe-Tack-Test verwendet. Zur Auswertung wurden zwei neuartige Kurvenkennwerte definiert. Es ergab sich ein Zusammenhang zwischen den In-vitro-Ergebnissen und dem realen Langzeitklebverhalten der Pflaster. In einem zweiten Teil der Arbeit wurde die Wiederanheftbarkeit von TTS untersucht. Dafür sind rasterelektronische und lichtmikroskopische Aufnahmen von Pflastern eines viskosen, unvernetzten und eines hochkohäsiven, vernetzten Klebertyps nach wiederholtem Abstrippen vom Unterarm eines Probanden verglichen worden. Die Pflaster beider Klebertypen weisen eine generell schlechte Wiederanheftbarkeit auf. Die Vermutung, dass die Wiederanheftung eines TTS von der Viskosität der Klebermatrix abhängt, konnte nicht bestätigt werden.