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Der Fokus meiner Dissertation lag auf der genauen Charakterisierung epileptischer Anfälle eines klar definierten Patientenkollektivs mit spät manifestierender (≥ 55. Lebensjahr) nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional late-onset epilepsy, NLLOE). Erstmalig wurden semiologische Merkmale der epileptischen Anfälle in dieser Kohorte systematisch untersucht und entsprechend des neusten Klassifikationssystems der Internationalen League Against Epilepsy von 2017 eingeordnet. Die Kohorte umfasste 54 Patienten, von denen zusätzlich EEG- und Liquordaten im Rahmen ihrer Behandlung am Epilepsiezentrum der Universitätsmedizin Greifswald erhoben und mit einer Kontrollkohorte verglichen wurden. Diese setzte sich aus 58 Patienten mit früh beginnender nicht-läsioneller Epilepsie (nonlesional early-onset epilepsy, NLEOE) zusammen. Ein weiterer wesentlicher Aspekt meiner Dissertation war die Überprüfung des Behandlungserfolges nach 12-monatiger antikonvulsiver Therapie in der NLLOE-Kohorte. Die durchgeführte Studie zeigte bei Patienten mit spät manifestierender nicht-läsioneller Epilepsie ein im Vergleich zur Kontrollkohorte signifikant häufigeres Auftreten von focal onset impaired awareness non-motor seizures. Diese manifestierten sich insbesondere in Form von passageren Beeinträchtigungen der Kognition und sensorischen Auren. Im Liquor der NLLOE-Patienten konnten bei drei Patienten oligoklonale Banden nachgewiesen werden. Bei einem dieser Patienten wurde im Nachhinein eine autoimmune Enzephalitis als Ursache der Epilepsie postuliert. Ferner waren 70% der NLLOE-Patienten nach einem Beobachtungszeitraum von 12 Monaten anfallsfrei. Den besten Behandlungserfolg, jedoch auch die höchste Nebenwirkungsrate, wurde mit dem Antikonvulsivum Levetiracetam erzielt. Diese Ergebnisse machen deutlich, dass bei NLLOE-Patienten durch das Fehlen charakteristischer und leicht erkennbarer motorischer Symptome eine genaue Charakterisierung auch anderer semiologischer Merkmale unabdingbar ist, um gerade in dieser Patientengruppe epileptische Anfälle sicher identifizieren und eine adäquate Therapie einleiten zu können. Die Liquoranalyse deutet zudem daraufhin, dass systematische Antikörpertestungen im Liquor und Serum als weiterführende diagnostische Maßnahme zum Ausschluss einer autoimmunen Genese einer Epilepsie berücksichtigt werden sollten. Darüber hinaus belegen die Resultate ein gutes therapeutisches Ansprechen der medikamentösen antikonvulsiven Therapie bei Patienten mit nicht-läsioneller Epilepsie im höheren Lebensalter.

Geistige Behinderung ist eine der häufigsten Formen von erblich bedingten kognitiven Beeinträchtigungen. Definiert wird sie durch einen Intelligenzquotienten unter 70 und obwohl ihre genetischen Ursachen sehr heterogen sein können, gibt es unter ihnen eine beachtliche Menge Gene, die am Aufbau der Glycocalyx beteiligt sind [1, 2]. Die Glycocalyx besteht aus Zuckerbausteinen, die Teil von Lipiden und Proteinen der Zelloberfläche oder der extrazellulären Matrix sind. Vor kurzem konnten wir belegen, dass Mutationen im ST3GAL3-Gen, welches für die Golgi-lokalisierte β-Galactosid-α2,3-sialyltransferase-III codiert, zu verschiedenen klinischen Befunden führt. Zwei unabhängige Mutationen (p.Ala13Asp and p.Asp370Tyr), gefunden in iranischen Familien, konnten mit relativ milden Formen nicht-syndromaler geistiger Behinderung (NSARID) in Verbindung gebracht werden [5]. Eine dritte Punktmutation (p.Ala320Pro), gefunden in einer palästinensischen Familie, verursachte hingegen eine schwere, altersabhängige epileptische Enzephalopathie, das West-Syndrom. Dieses Syndrom ist mit einem Arrest der geistigen Entwicklung oder sogar, wie in unserem Fall, einer Regression assoziiert [3, 4]. ST3GAL3 bildet im Menschen unter anderem das Sialyl Lewis-a (sLea)-Epitop auf Proteinen. Exogene Expression der Volllängen-c-MYC-Fusionsproteine, der Mutationsvarianten in LMTK—Zellen, zeigte, dass alle Varianten eine gestörte subzellulare Lokalisierung zeigen und zwei von ihnen (p.Ala13ASp und p.ALA320Pro) kaum mehr messbare Aktivität besitzen [5]. Um die molekularen und zellulären Mechanismen näher zu beleuchten, die dem ST3GAL3-bedingten West-Syndrom zugrunde liegen, haben wir erfolgreich ein patientenspezifisches, induzertes pluripotentes Stammzellmodell etabliert. Hierfür wurden Fibroblasten der Patientin, die eine Mutation im Exon 12 (c.958G>C, p.Ala320Pro) des ST3GAL3-Gens trägt, und einer gesunden Schwester mittels eines lentiviralen Vektorsystems reprogrammiert. Da ST3GAL3 die höchsten Expressionswerte im frontalen Kortex zeigte, und dies auch in Übereinstimmung mit dem vorgeschlagenen Ursprung epileptischer Anfälle steht, wurde ein Differenzierungsprotokoll für kortikale Neuronen etabliert und erfolgreich für beide Zelllinien durch geführt. Einer der größten Vorteile dieses Protokolls ist, dass hier die Neurogenese in vitro nach demselben temporalen Muster abläuft wie die Neurogenese in vivo. Die iPSC und die daraus differenzierten Neuronen wurden anschließend mittels Lectinblot, mRNA-Sequenzierung, Adhärenzassays und FACS untersucht. Während keine Unterschiede zwischen den iPSC und den Fibroblasten festgestellt wurden, konnten für die kortikalen Neuronen der Patientin eine zusätzliche Bande im Lektinblot (70 kDa), ein verändertes Adhärenzverhalten auf poly-L-Orinithin/Laminin-beschichteter Oberfläche und eine deutlich reduzierte Menge T-box-transcription factor-brain-1-exprimierende Neuronen festgestellt werden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die ST3GAL3-Aktivität wichtig für die normale Entwicklung und Funktion des Gehirns ist.

Als Grundlage wurden zunächst Auswertebögen erarbeitet und erste Patienten im Zeitraum vom 24.09.2007 bis 28.03.2009 in die Studie eingeschlossen. Es handelt sich um ein ausgewähltes Patientengut mit supratentoriellen Territorialinfarkten mit Studieneinschluss innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptomatik. Insgesamt umfasst unsere prospektive Studie bisher 74 Patienten. 29 der 74 Patienten waren männlich (39,2 Prozent), 45 (60,8 Prozent) weiblich. 9 Patienten (12,2 Prozent) bekamen epileptische Anfälle. Davon waren 6 weiblich (66,7 Prozent) und 3 männlich (33,3 Prozent). Epilepsien nach Hirninfarkt sind häufiger als bisher beschrieben. Alle Patienten mit Spätanfällen entwickelten eine Epilepsie. Alle zerebrovaskulären Risikofaktoren spielen keine Rolle für das Auftreten epileptischer Anfälle nach Schlaganfall. Die speziellen Therapieverfahren (i.v. und i.a. Lyse, mechanische Thrombektomie) erhöhen ebenfalls nicht die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epileptischer Anfälle. Die Auswertung der initialen Bildgebungsdaten zeigt, dass das Ausmaß an Infarktfrühzeichen mittels ASPECT Score eine Rolle für das Auftreten bei epileptischen Anfällen spielt. Je niedriger der ASPECTS desto größer ist die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten epileptischer Anfälle. Infarktvolumina spielen keine Rolle. Da unser Patientengut fast nur Mediainfarkte hatte, ist ein Vergleich mit anderen möglichen Gefäßarealen als Risikofaktor für das Auftreten epileptischer Anfälle nicht möglich. Sekundäre hämorrhagische Transformationen haben keine Bedeutung für das Auftreten epileptischer Anfälle. Der ARWMC-Score zeigt widersprüchliche Ergebnisse. Es besteht keine Korrelation zwischen Epilepsien und Mortalität. Das EEG ist für die Risikoabschätzung nach bisherigen Ergebnissen nicht brauchbar. Insbesondere die in der Literatur oft erwähnten PLEDs spielen bisher keine Rolle. Dieser erste Analysezeitpunkt (6 Monate +/- 3 Monate nach Symptombeginn) ist wahrscheinlich zu kurz um eine endgültige Aussage zur Häufigkeit des Auftretens einer Epilepsie nach Territorialinfarkten treffen zu können. Die weiteren Auswertungen der Studie müssen abgewartet werden.

Neben akut auftretenden Krankheiten können chronische Erkrankungen den Verlauf einer Schwangerschaft beeinflussen und gleichsam Effekte bis hin zur Geburt zeigen. Das Thema Schwangerschaft und Erkrankung ist somit sowohl für die mütterliche Gesundheit als auch für das kindliche Outcome von Bedeutung. Hinsichtlich dieser Thematik scheinen während der Schwangerschaft akut auftretende Erkrankungen insgesamt besser untersucht zu sein als chronische Krankheiten. Da sich sowohl bezüglich der Prävalenzen als auch im versorgungsmedizinischen Bereich unterschiedliche Literaturangaben finden, sollten insbesondere chronische Erkrankungen bei Schwangeren im Fokus dieser Arbeit stehen. Im Rahmen der SNiP-Studie wurden n=5330 Frauen hinsichtlich chronischer Erkrankungen und ihres Geburtsoutcomes untersucht. Bezogen auf die angegebenen Krankheiten und die pathologischen Befunde wurde eine Kodierung nach ICD-10 vorgenommen. Während der Schwangerschaft eingenommene Medikamente wurden nach dem ATC-Index sowie nach der Roten Liste kodiert. Beide Vergleichsgruppen (chronisch kranke vs. nicht chronisch kranke SNiP-Teilnehmerinnen) wurden nochmals nach Gravidität und Parität unterteilt. Die Vergleiche zwischen chronisch Kranken und nicht chronisch Kranken erfolgten mittels statistischen Signifikanztests. Populationsbasiert konnten n(k)=1141 Frauen als chronisch krank identifiziert werden (21,4%) und n(g)=4189 Frauen als nicht chronisch krank (78,6%). Am häufigsten traten in der SNiP-Studie Allergien (Prävalenz 11,3%), Asthma bronchiale (2,7%) und Schilddrüsenerkrankungen (2,3%) auf. Weiterhin zeigten Hauterkrankungen (2,2%), Hypertonien (1,1%) und Migräne (1,5%) hohe Prävalenzen. Chronisch kranke Frauen waren durchschnittlich zwei Tage länger stationär im Schwangerschaftsverlauf (p<0,01). Dagegen traten Infektionen und vaginale Blutungen während der Schwangerschaft signifikant häufiger in der gesunden Gruppe auf (p<0,05). Der Hauptgeburtsmodus war in beiden Gruppen die Spontangeburt, wobei chronisch kranke Frauen jedoch signifikant häufiger per Sectio entbunden wurden (p<0,01) und häufiger eine Lungenreifeinduktion (p<0,01) erhielten. Jede 10. Frau aus dieser Gruppe brachte ein frühgeborenes Kind (vor der vollendeten 37. SSW) zur Welt, wohingegen bei den gesunden Frauen nur jede 13. Frau betroffen war (p<0,05). Kinder chronisch kranker Frauen waren signifikant kleiner bezüglich Körperlänge und Kopfumfang und mussten häufiger stationär aufgenommen werden (p<0,01). Die vorliegende Analyse ist die erste populationsbasierte Studie, in der die Prävalenzen aller auftretenden chronischen Erkrankungen erfasst wurden. Jede fünfte schwangere Frau im Studiengebiet Ostvorpommern leidet demnach an mindestens einer chronischen Erkrankung. Eine herabgesetzte Fertilität chronisch kranker Frauen im gebärfähigen Alter konnte mit den Daten der SNiP-Studie nicht belegt werden. Ebenso konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Vergleichsgruppen bezüglich Familienstand, ethnischer Herkunft, Schwangerschaftsplanung, akut in der Schwangerschaft auftretender Erkrankungen, Geburtsgewicht, 5-Minuten-Apgar, Base Excess, erweiterte Neugeborenenerstversorgungsmaßnahmen, Fruchtwasser- sowie Plazentaauffälligkeiten festgestellt werden. Allerdings scheint das perinatale Outcome dennoch schlechter für Kinder chronisch kranker Frauen aufgrund der Vielzahl genannter signifikanter Unterschiede zu sein. Die leitliniengerechte medikamentöse Behandlung während der Schwangerschaft fand bei den chronisch kranken Teilnehmerinnen der SNiP-Studie nur in einem unzureichenden Maße statt, was verschiedene Ursachen haben kann. Die Einnahme frei im Handel erhältlicher Präparate ist hingegen als relativ gut zu bewerten, ebenso wie die Compliance hinsichtlich anderer schwangerschaftsabhängiger Bereiche. Mit dieser Auswertung der SNiP-Studie konnten die Prävalenzen chronischer Erkrankungen bei Frauen im gebärfähigen Alter populationsbasiert in der Region Ostvorpommern gut dargestellt werden. Für deren Validierung müsste ein Selektionsbias vermieden und objektive Aussagen mittels Standarddiagnostiken erhalten werden. Prinzipiell wären größere Stichprobenumfänge von Vorteil. Nur so werden derartige Studien zukünftig objektiv, valide und vergleichbar. Auch wenn der Fertilitätsindex ein gutes Maß zur Beschreibung der Fruchtbarkeit ist, bedarf es weiterer differenzierter Untersuchungen für einzelne chronische Erkrankungen. Er muss ergänzt werden durch andere Parameter, die die Grundlage für Fertilitätsberechnungen darstellen und sollte Einflussfaktoren wie den Nikotinkonsum berücksichtigen. In den vorliegenden Analysen ist der Einfluss chronischer Erkrankungen auf eine eingetretene Schwangerschaft und deren Ausgang insgesamt geringer als vermutet. Dieser Sachverhalt sollte für einzelne Erkrankungen überprüft und ggf. widerlegt werden. Zukünftig sind weitere intensivierte Forschungsarbeiten zum Thema chronische Erkrankung und Schwangerschaft notwendig, um ebenso gute Grundlagen wie im Bereich akuter Erkrankungen für Diagnostik und Therapie zu erhalten. Zunächst sollten die vorliegenden Ergebnisse anhand der SNiP-Studie jedoch versorgungsepidemiologische Beachtung finden. Demnach sind mehr Leitlinien für chronisch kranke Schwangere nötig und es bedarf der Kontrolle von leitliniengerechtem Handeln in den einzelnen Arztpraxen und Kliniken. Hinzu kommt der Abbau von Verunsicherungen bei Schwangeren in Bezug auf medikamentöse Therapien während der Schwangerschaft. Durch mehr integrierte interdisziplinäre Konferenzen können Probleme rechtzeitig erkannt und gemeinsam Lösungen gefunden werden. Hierbei sind Praxen der ländlichen Regionen eindeutig benachteiligt. Kostenübernahmen und Aufklärungskampagnen könnten zumindest für eine Steigerung des Konsums frei im Handel erhältlicher Präparate sorgen.

Die prospektive Studie beschäftigt sich mit den Auswirkungen epilepsiechirurgischer Eingriffe auf medizinischer, neuropsychologischer und psychosozialer/sozioökonomischer Ebene. Ziel war es, Prädiktoren für ein insgesamt gutes Outcome zu identifizieren. Einbezogen wurden insgesamt 43 Patienten mit fokalen Epilepsien, von denen 35 operiert werden konnten. Die Datenerhebung erfolgte jeweils zur prächirurgischen Diagnostik (t1) und zum 12-Monats-follow-up (t2). Verwendet wurden weitgehend standardisierte Verfahren wie kognitive Leistungstests, Selbstbeurteilungsverfahren zur Erfassung von Persönlichkeitseigenschaften, klinisch-psychologischer Parameter und Lebensqualität sowie ein strukturiertes Interview für psychosoziale Aspekte. Zu t1 unterschieden sich operierte und konservativ weiterbehandelte Patienten nicht voneinander. Kognitive Beeinträchtigungen betrafen hauptsächlich das Gedächtnis, gut ein Drittel der Patienten war davon betroffen. Psychische Beeinträchtigungen fanden sich insgesamt bei etwa 50% in Form eines erhöhten Angstniveaus, bei 25% als Depression. Etwa die Hälfte der Patienten war arbeitslos oder epilepsiebedingt berentet. Versuche zur beruflichen Rehabilitation gab es nur für jeden zweiten dieser Patienten. Etwa 40% aller Patienten schätzten ihre Lebensqualität insgesamt als eher schlecht ein. Zu t2 hatten sich die operierten Patienten hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit insgesamt eher verbessert. Auch das Ausmaß emotional-affektiver Beeinträchtigungen war deutlich geringer. Bei den konservativ weiterbehandelten Patienten fanden sich solche positiven Veränderungen nicht. Nur noch 20% der operierten, dagegen etwa 40% der konservativ behandelten Patienten beurteilten ihre Lebensqualität als eher schlecht. Hinsichtlich der Erwerbssituation fanden sich Verschlechterungen nur in der Gruppe operierter Patienten. Besonders auffällig war eine Verschiebung von der Arbeitslosigkeit hin zur Berentung. Nicht Anfallsfreiheit, sondern die Berufstätigkeit zu t1 sowie Verbesserungen in kognitiven Bereichen und die Abwesenheit emotional-affektiver Beeinträchtigungen zu t2 erwiesen sich als stärkste Prädiktoren für eine gute postoperative Lebensqualität.