Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (15) (remove)
Has Fulltext
- yes (15)
Is part of the Bibliography
- no (15)
Keywords
- Epilepsie (15) (remove)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Neurologie (10)
- Institut für Community Medicine (1)
- Institut für Medizinische Psychologie (1)
- Institut für Pathologie (1)
- Institut für Pharmakologie (1)
- Interfakultäres Institut für Genetik und Funktionelle Genomforschung (MNF) (1)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (1)
About 30 % of epileptic patients are non-responsive to multidrug antiepileptic therapy. One of non-responsiveness in epilepsy hypothesis claims that non-responsiveness occurs because of reduced access of antiepileptic drugs to their targets, as a result of increased efflux of antiepileptic drugs away from these targets. Transporters believed to be involved in non-responsiveness in epilepsy are mainly but not exclusively the members of the ABC superfamily including P-gp (MDR1, ABCB1), MRP1 (ABCC1), MRP2 (ABCC2) and others. These proteins are normally found in the blood-brain barrier and the blood-cerebrospinal fluid barrier where they function as protectors. There is emerging evidence that P-gp, MRP1 and MRP2 are up-regulated in epileptogenic brain tissue. The risk of non-responsiveness could be related also to the MDR1 or MRP2 gene polymorphisms. We hypothesised that changes in expression and function of multidrug transporters involved in non-responsiveness of epilepsy might be detectable not only in the brain but also in other tissues such as lymphocytes. Therefore we evaluated the expression of MDR1, MRP1 and MRP2 and function of P-gp in lymphocytes in patients with epilepsy and healthy subjects. Three groups of epileptic patients and 15 healthy subjects as a control group were included in the study. The patients’ group was defined as follows: Monotherapy – patients treated with carbamazepine monotherapy, without seizures - corresponded to group responders. Combined therapy – patients after monotherapy (two different medicines have been tried) and combined therapy (two trials of combined therapy), not free of seizures. Monotherapy and combined therapy groups each embraced 15 patients. Neurosurgery – patients who had undergone neurosurgery, afterwards were or were not additionally treated with carbamazepine, with or without seizures. This group comprised 24 patients. Combined therapy and neurosurgery groups composed the group of non-responders. The mRNA expression of MRP1, MRP2 and MDR1 by means of quantitative real-time PCR as well as MRP2 and P-gp protein content by Western blot in lymphocytes was measured. For P-gp functional analysis rhodamine efflux from lymphocytes and natural killer (NK) cells was performed. The influence of the polymorphisms C3435T, G2677T/A in the MDR1 gene and C24T, G1249A, C3972T in the MRP2 gene for the transporters expression, function and their association with non-responsive epilepsy phenotype was investigated. Our results showed that MRP1 expression in lymphocytes was significantly lower in epileptics than in healthy subjects. Non-responders had lower MRP1 mRNA content in lymphocytes than responders. We did not find any difference in MRP2 expression between epileptics and healthy volunteers. MRP2 mRNA levels in lymphocytes were higher in non-responders than in responders. However, at protein level epileptic patients had significantly lower MRP2 content in lymphocytes than controls. MRP2 protein content did not differ in responders and non-responders. There was no reliable correlation between MRP2 mRNA expression and MRP2 protein content in lymphocytes. Epileptics had significantly lower MDR1 expression in lymphocytes than healthy individuals. MDR1 expression was decreasing according to the consumption of antiepileptic drugs and seizures frequency: patients after neurosurgery had significantly lower MDR1 expression than patients after combined therapy and monotherapy. MDR1 expression was significantly lower in non-responders than in responders. At protein level epileptics had lower P-gp content than controls. Detected P-gp amount in lymphocytes did not differ between responders and non-responders. Rhodamine efflux from lymphocytes and NK cells did not differ significantly between epileptics and healthy subjects, but it was higher in patients after neurosurgery than in patients after monotherapy. Rhodamine efflux from NK cells, which are known to express the highest levels of P-gp, was significantly higher in non-responders than in responders. In this study, we showed that MRP1 mRNA expression in lymphocytes was significantly correlated to its expression in the brain. We detected also a significant co-correlation between MRP1 expression in the hippocampus and MDR1 expression in lymphocytes. We found no evidence regarding the impact of the MDR1 polymorphisms on mRNA expression, P-gp content and rhodamine efflux from lymphocytes. Our data showed lack of evidence regarding the impact of the MRP2 polymorphisms on mRNA expression and protein content. We did not detect any association between MDR1 or MRP2 polymorphisms and non-responsiveness in epilepsy or epilepsy in the main. In conclusion, our results suggest that lymphocytes are an appropriate surrogate for studies on changes of multidrug transporters expression in epilepsy. Lymphocytes as an easily accessible tissue might serve as a marker for responsiveness to antiepileptic drug therapy in epilepsy studies.
Die prospektive Studie beschäftigt sich mit den Auswirkungen epilepsiechirurgischer Eingriffe auf medizinischer, neuropsychologischer und psychosozialer/sozioökonomischer Ebene. Ziel war es, Prädiktoren für ein insgesamt gutes Outcome zu identifizieren. Einbezogen wurden insgesamt 43 Patienten mit fokalen Epilepsien, von denen 35 operiert werden konnten. Die Datenerhebung erfolgte jeweils zur prächirurgischen Diagnostik (t1) und zum 12-Monats-follow-up (t2). Verwendet wurden weitgehend standardisierte Verfahren wie kognitive Leistungstests, Selbstbeurteilungsverfahren zur Erfassung von Persönlichkeitseigenschaften, klinisch-psychologischer Parameter und Lebensqualität sowie ein strukturiertes Interview für psychosoziale Aspekte. Zu t1 unterschieden sich operierte und konservativ weiterbehandelte Patienten nicht voneinander. Kognitive Beeinträchtigungen betrafen hauptsächlich das Gedächtnis, gut ein Drittel der Patienten war davon betroffen. Psychische Beeinträchtigungen fanden sich insgesamt bei etwa 50% in Form eines erhöhten Angstniveaus, bei 25% als Depression. Etwa die Hälfte der Patienten war arbeitslos oder epilepsiebedingt berentet. Versuche zur beruflichen Rehabilitation gab es nur für jeden zweiten dieser Patienten. Etwa 40% aller Patienten schätzten ihre Lebensqualität insgesamt als eher schlecht ein. Zu t2 hatten sich die operierten Patienten hinsichtlich ihrer kognitiven Leistungsfähigkeit insgesamt eher verbessert. Auch das Ausmaß emotional-affektiver Beeinträchtigungen war deutlich geringer. Bei den konservativ weiterbehandelten Patienten fanden sich solche positiven Veränderungen nicht. Nur noch 20% der operierten, dagegen etwa 40% der konservativ behandelten Patienten beurteilten ihre Lebensqualität als eher schlecht. Hinsichtlich der Erwerbssituation fanden sich Verschlechterungen nur in der Gruppe operierter Patienten. Besonders auffällig war eine Verschiebung von der Arbeitslosigkeit hin zur Berentung. Nicht Anfallsfreiheit, sondern die Berufstätigkeit zu t1 sowie Verbesserungen in kognitiven Bereichen und die Abwesenheit emotional-affektiver Beeinträchtigungen zu t2 erwiesen sich als stärkste Prädiktoren für eine gute postoperative Lebensqualität.
Ziel: Bis heute liegt keine endgültige Einschätzung zur Bedeutung des EEG im Hinblick auf prognostische Aussagen bei fokalen Epilepsien vor. Deshalb versuchten wir der Frage nachzugehen, ob das EEG bei kryptogen fokaler Epilepsie (KFE) eine prognostische Relevanz hat. Methoden: Hierzu wurden 32 Patienten mit KFE, davon 16 pharmakoresistente und 16 anfallsfreie, mit Beginn einer adäquaten antiepileptischen Medikation prospektiv von 1985 - 1992 untersucht. Wir analysierten 166 EEG, abgeleitet zu definierten Zeitpunkten im 10-20-System einschließlich Hyperventilation und Photostimulation. Erfasst und statistisch ausgewertet wurden die Hintergrundaktivität, Wellenparoxymen, fokale Verlangsamungen und epileptiforme Muster (EM), Unser besonderes Augenmerk galt den EM. Die Ausmessung erfolgte semiquantitativ in ihrer Dauer und Amplitude des jeweils ersten Spitzenpotentials. Ergebnisse: Insgesamt 22 Frauen und 10 Männer wurden untersucht. Patienten beider Gruppen zeigten im Krankheitsverlauf teils unauffällige, teils pathologische EEG. Erst die Gegenüberstellung aller 166 EEG und ihre Analyse im Krankheitsverlauf ließen statistische Zusammenhänge zwischen EEG-Veränderungen und Epilepsieverlauf erkennen. Von Bedeutung erwiesen sich die EM hinsichtlich ihrer Lokalisation (p = .0001), Dauer (p = .003) und Dichte (p =.0004) sowie die Provokation durch Hyperventilation (p = .007). Bei den nicht anfallsfreien Patienten traten EM in kurzer Dauer, hoher Dichte, rechtshemisphärieller, extratemporaler Lokalisation sowie bevorzugt im Ruhe-EEG auf. Die EM hingegen bei den anfallsfreien Patienten zeigten eine längere Dauer, eine niedrigere Dichte, eine linkshemisphärielle, temporale Lokalisation und ein vermehrtes Auftreten unter Hyperventilation. Zusammenfassung: Für den einzelnen Patienten mit kryptogen fokaler Epilepsie und normalem EEG im gesamten Epilepsie verlauf sind keine Prädiktoren zur Prognose abzuleiten. Bei Patienten mit EM lassen die Lokalisation der EM, ihre Amplitude, Dauer und Dichte eine Aussage zur Prognose vermuten. Nicht das Vorhandensein oder Fehlen von EM scheint also bedeutsam, sondern die Ausprägung einzelner EM-Charakteristika.
Kognitive Leistungsentwicklung nach epilepsiechirurgischen Eingriffen im Epilepsiezentrum Greifswald
(2003)
Im Rahmen der prächirurgischen Epilepsiediagnostik des Zentrums für prächirurgische Epilepsiediagnostik und Epilepsiechirurgie am Klinikum der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald rekrutierten wir 20 rechtshändige, an einer pharmakoresistenten Epilpesie leidende Patienten mit linkshirnig nachgewiesener Sprachrepräsentation. Von den 10 männlichen und 10 weiblichen Patienten im Alter zwischen 16 und 55 Jahren wiesen 11 einen linkstemporalen und 9 einen rechtstemporalen epileptogenen Fokus auf. Nach dem Aufbau einer epilepsiechirurgischen Datenbank werteten wir die präoperativ und 3- und 12- Monate postoperativ erhobenen Befunde der neuropsychologischen Diagnostik in den Bereichen allgemeine Intelligenz, Tempo/Konzentration/Umstellfähigkeit und Gedächtnis aus. Dabei bezogen wir Einflussfaktoren wie die Ätiologie des Epilepsiesyndroms, Fokuslateralisation und -lokalisation, Geschlecht, Alter, Erkrankungsdauer, Operationsmodus sowie den psychosozialen Belastungsgrad in unsere Untersuchung ein.