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Kindesmisshandlungen als Risikofaktor für depressive Erkrankungen im Lebensverlauf ist einer der stabilsten Befunde in der Fachliteratur. Neuere Studien postulieren einen distinkten Depressionssubtyp durch lebensgeschichtlich frühen Stress mit spezifischen neurobiologischen und endokriniologischen Auffälligkeiten, der sich möglicherweise auch in einem distinkten Symptomprofil der Depression niederschlägt. Dennoch entwickeln nicht alle von Misshandlungserfahrungen in der Kindheit Betroffenen eine depressive Störung im Lebensverlauf, so dass angenommen werden muss, dass protektive Faktoren wie Resilienz (psychische Widerstandfähigkeit) auf das bestehende Risiko für depressive Erkrankungen gegenläufig einwirken. Weiterhin gehen depressive Erkrankungen mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einher, das vermutlich über das Metabolische Syndrom (MetS) (teil-)vermittelt wird. Ziel dieser Arbeit sollte es daher sein, auf Grundlage der populationsbasierten Stichproben der Study of Health in Pomerania (SHIP) die postulierten Assoziationen zwischen retrospektiv erfassten Kindesmisshandlungen und depressive Erkrankungen und das protektive Wirken von Resilienz auf diese Assoziation zu prüfen. Außerdem sollte geprüft werden, ob sich Kindesmisshandlungen distinkt in der späteren Depressionssymptomatik niederschlagen und symptomatische Überschneidung mit dem atypischen oder melancholischen Subtyp der depressiven Erkrankung aufweisen. Weiterhin sollten Alters- und Geschlechtseinflüsse auf die Assoziation von depressiven Erkrankungen und dem MetS untersucht werden und geklärt werden, ob erlebte Kindesmisshandlungen ursächlich mit dem MetS in Zusammenhang stehen. Aus den Ergebnissen der Analysen verschiedener populationsbasierten Stichproben (SHIP-0, SHIP-LEGENDE, SHIP-TREND-0) in dieser Dissertation lassen sich folgende Schlussfolgerungen ziehen: 1. Retrospektiv erfasste Erfahrungen von Kindesmisshandlungen unterliegen Alters- und Geschlechtseffekten und sind mit einem erhöhten Risiko für depressive Erkrankungen im Lebensverlauf assoziiert. 2. Resilienz wirkt als unspezifischer protektiver Faktor auf die Assoziation von Kindesmisshandlungserfahrungen und depressiven Erkrankungen im Lebensverlauf. 3. Personen mit depressiven Erkrankungen im Lebensverlauf und Kindesmisshandlungserfahrungen in der Vorgeschichte unterscheiden sich auf Symptomebene von Personen mit depressiven Erkrankungen ohne Erfahrungen von Kindesmisshandlungen. Allerdings konnte nicht belegt werden, dass dieses distinkte Symptomprofil bei Personen mit depressiven Erkrankungen und Kindesmisshandlungen in der Vorgeschichte eine umfassende symptomatische Überschneidung mit dem atypischen oder melancholischen Subtyp der depressiven Erkrankung aufweist. 4. Alter und Geschlecht haben einen differentiellen Einfluss auf die Assoziation von depressiven Erkrankungen und dem MetS. Misshandlungserfahrungen im Kindesalter sind nicht mit einem erhöhten Risiko für das MetS assoziiert, wenn depressive Erkrankungen als Einflussgröße berücksichtigt werden. Die Ergebnisse werden im Rahmen des neurobiologischen Ätiologiemodells der depressiven Erkrankung diskutiert und somit unter der Theorie, dass depressive Erkrankungen Stresserkrankungen sind und Kindesmisshandlungen (im Sinne von lebensgeschichtlich frühem Stress) einen besonders nachteiligen Einfluss auf neurobiologische und endokrinologische Systeme haben und mit einer erhöhten Vulnerabilität für depressive Erkrankungen einhergehen. Zukünftige Studien sollten sich an einem integrativen Ätiologiemodell der depressiven Erkrankung orientieren und die artifizielle Trennung zwischen biologischen Risikofaktoren und psychosozialen Einflüssen bzw. Lebensereignissen überwinden, um der Heterogenität der depressiven Erkrankung gerecht zu werden. Besonders im Hinblick auf die anhaltende Diskussion über Subtypen der depressive Erkrankung und der Wirkung von protektiven Faktoren besteht Forschungsbedarf.
Chemerin ist ein Adipokin, welches unter anderem vom Fettgewebe exprimiert wird und wichtige Funktionen im Rahmen des Fettstoffwechsels übernimmt. Verschiedene klinische Studien konnten Korrelationen zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und diversen metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Phänotypen identifizieren. Aufgrund der Verwendung von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit häufig kleinen Kollektiven ist die derzeitige Befundlage insgesamt allerdings noch recht widersprüchlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Zusammenhang zwischen Chemerin und einem breiten Spektrum von inflammatorischen, metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Parametern in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie zu analysieren und dabei den Einfluss der Fettmasse und anderer Störfaktoren angemessen zu berücksichtigen.
Unter Zuhilfenahme von Methoden der multivariablen linearen und logistischen Regressionsanalyse wurden in dieser Arbeit Daten von 4420 Probanden der SHIP-TREND-Population ausgewertet. Die Analysen zeigten positive Assoziationen zwischen Chemerin und den Inflammationsparametern hsCRP und Fibrinogen. Darüber hinaus konnten positive Zusammenhänge mit dem HbA1c-Wert, dem Nüchterninsulinwert und dem HOMA-IR identifiziert werden. Für den Glukosespiegel ließ sich dagegen kein Zusammenhang mit Chemerin nachweisen. Die Ergebnisse zeigten weiterhin, dass ein hoher Chemerinspiegel mit einem unvorteilhaften Lipid-Profil assoziiert ist. Während eine glockenförmige Assoziation zwischen Chemerin und dem diastolischen Blutdruck vorlag, wurde kein Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck beobachtet. Alle beschriebenen Zusammenhänge waren unabhängig von Unterschieden der Probanden in der individuellen Fettmasse sichtbar. Die Analysen zeigten darüber hinaus, dass ein hoher Chemerinspiegel signifikant mit einer schlechteren Nierenfunktion einhergeht und dass sich dieser Effekt mit zunehmender Fettmasse noch verstärkt. Bezüglich der verschiedenen subklinischen Parameter der Atherosklerose konnte nach vollständiger Modelladjustierung eine inverse Assoziation von Chemerin mit dem ABI sowie eine positive Assoziation mit dem Vorliegen einer Karotisstenose beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von individuellen Unterschieden in der Fettmasse mit einer ganzen Reihe von verschiedenen inflammatorischen, metabolischen, renalen und kardiovaskulären Parametern assoziiert ist. Dementsprechend kann vermutet werden, dass Chemerin auch abseits seiner Funktionen im Fettgewebe wichtige pathophysiologische Prozesse im Körper steuert. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen. Das gesamte Funktionsspektrum von Chemerin ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit liefert einen umfassenden Überblick über die epidemiologischen Zusammenhänge der genannten Parameter in einer allgemeinen Bevölkerung und stellt damit eine wichtige Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar. Langfristig ist denkbar, dass Chemerin als diagnostischer Biomarker oder Therapeutikum im klinischen Alltag eingesetzt wird.
Große epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Patienten mit einem Diabetes mellitus oder einem metabolischen Syndrom ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) besitzen. In einem in der Arbeitsgruppe von F. Dombrowski entwickelten Tiermodell konnte gezeigt werden, dass eine dauerhaft erhöhte Insulin- und Glukosekonzentration nach niedrig-dosierter portal-embolischer Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten einen karzinogenen Effekt auf die Hepatozyten ausübt. Da der Signalweg über die Proteinkinase AKT und seine Effektormoleküle wie mTOR (mammalian target of Rapamycin) einerseits in der humanen Hepatokarzinogenese aktiviert ist, andererseits aber auch einen typischen intrazellulären Mediatorweg des Insulinsignals darstellt, war das Ziel dieser Arbeit, die funktionelle Bedeutung einer AKT/mTOR-Aktivierung in diesem Tiermodell mittels Western Blot und Immunhistochemie zu charakterisieren. AKT und seine Effektormoleküle (mTOR, NFkB, Bcl-2) sind dabei bereits in den frühesten Präneoplasien verstärkt exprimiert, durch AKT in ihrer Funktion negativ-regulierte Effektormoleküle (FOXO1, 4EBP1 und BAD) werden hingegen inhibiert. Diese Effekte nehmen im Verlauf der Karzinogenese vom Stadium der Präneoplasien zu den HCC deutlich zu. Daher lässt sich schlussfolgern, dass in der Insulin-induzierten Hepatokarzinogenese nach Pankreasinseltransplantation in diabetischen Ratten der AKT/mTOR-Signalweg als intrazellulärer Mediator des Insulinsignals von Beginn an aktiviert ist und an der Entstehung der Präneoplasien und der nachfolgenden Transformation in hepatozelluläre Tumoren eine wesentliche Bedeutung haben dürfte. Die AKT/mTOR Aktivierung ist ferner für die Induktion des lipogenen Phänotyps und die Heraufregulation der lipogenen Enzyme FASN, ACAC, ACLY, ähnlich wie beim HCC des Menschen und im Mausmodell, verantwortlich. Zum einen bietet dieses Modell somit auf molekularer Ebene Erklärungsansätze für die epidemiologisch gesicherte aber bisher pathogenetisch nicht verstandene Entstehung des HCC beim Menschen mit hyperinsulinämischen Diabetes mellitus. Zum anderen bleibt darüber hinaus abzuwarten, inwieweit sich durch Hemmung dieses onkogenen Signalwegs Ansätze für die Therapie des HCC bei Patienten mit dereguliertem Insulinstoffwechsel ergeben könnten.
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde untersucht, zu welchen Veränderungen es im Proteom der pankreatischen β-Zelle durch Erzeugung von Hyperglykämie und/oder Hyperlipidämie kommt, die z.B. im Rahmen des Metabolischen Syndroms auftreten können.
Für die Experimente wurde die Zelllinie BRIN BD11 verwendet. Eine Behandlung erfolgte vergleichend mit Glucose (25 mM) und/oder Docosahexaensäure (DHA 0,1 mM) für 24 Stunden.
Das Proteom der BRIN-BD11 Zellen wurde mit Hilfe von 2D Differenzial-Fluoreszenz-Gelelektrophorese (DIGE) analysiert und die Proteine unter Verwendung der Massenspektrometrie identifiziert. Es konnten insgesamt 1101 Proteine in 1487 detektierten Spots bestimmt werden. Darunter stellten sich 90 Spots unter den oben genannten Stimulationen als signifikant reguliert dar. Aus diesen wurden 63 regulierte Proteine identifiziert, die sich verschiedenen Bereichen des Stoffwechsels zuordnen lassen, u.a. dem Glucosestoffwechsel, der Atmungskette, katabolen Prozessen oder den Reparatur- und Schutzmechanismen.
Eine Ingenuity Pathway Analyse anhand der regulierten Proteine ergab Zuordnungen zu 3 Netzwerken:
1 Nukleinsäuremetabolismus, Lipidmetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
2 DNA -Replikation, -Rekombination und -Reparatur, Nukleinsäuremetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
3 Kohlenhydratmetabolismus, molekularer Transport und Biochemie kleiner Moleküle.
Weiterhin konnte eine funktionelle Einteilung sowie die Verteilung der Proteine nach Zellkompartimenten dargestellt werden.
Eine Verifizierung der Ergebnisse mittels RT-qPCR erfolgte für Cathepsin D, Endoplasmic reticulum lipid raft-associated protein 2, Melanocyte proliferating gene 1, Glutamat-Cystein-Ligase sowie für die Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2. Desweiteren wurden Western Blot Analysen zu Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2 durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen auf eine Regulation im Sinne einer Kompensation der Stressoren hin, die durch gesteigerte Expression/Aktivität antioxidativer Systeme wie Glutathion und Thioredoxin erklärbar wären. Zudem konnte ein Proteommuster der BRIN BD11 Zellen erstellt werden und bildet mit der massenspekrometrischen Identifizierung der Proteine eine Grundlage für weitere Untersuchungen an der Zelllinie.
Zur Evaluation eines Gewichtsreduktionsprogramms als Therapiemöglichkeit für Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 wurde bei Diabetikern mit Übergewicht die Veränderungen der Körperzusammensetzung und der Stoffwechseleinstellung untersucht. 22 Frauen und 14 Männer (58,5 Jahre, 34,1 kg/m²) nahmen an dem 15-wöchigen Gewichtsreduktionsprogramm teil, welches zunächst eine sechswöchige niedrig-kalorische Phase mit Formula-Nahrung beinhaltete. In den folgenden Wochen wurden herkömmliche Lebensmittel langsam in den Speiseplan aufgenommen und die Energieaufnahme auf etwa 1200 kcal gesteigert. Eine bioelektrische Impedanzanalyse zur Erfassung der Körperzusammensetzung sowie eine Magnetresonanztomographie zur Erfassung des Fettgehaltes der Bauchorgane und der Fettgewebe wurden vor dem Programm sowie nach sechs und 15 Wochen durchgeführt. Blutparameter wurden sowohl vor als auch nach dem Programm erfasst. Das mittlere Gewicht der Diabetiker sank in 15 Wochen um 12 %, dabei war auch unter einer Insulintherapie eine vergleichbare Gewichtsreduktion möglich. Zwar sank unter dem Programm auch die Muskelmasse, dennoch reduzierte sich vor allem das Leberfett um 67,0 %. Zusätzlich reduzierten sich das viszerale und subkutane Fettgewebe, wobei die Reduktion des viszeralen Fettgewebes mit 41,5 % deutlich höher ausfiel. Das Gewichtsreduktionsprogramm führte zu einer Verbesserung der Stoffwechsellage, da der HbA1c-Wert um insgesamt 0,8 % von 7,3 % auf 6,5 % fiel. Des Weiteren wurde eine Verbesserung von Laborparametern wie Transaminasen, Triglyceride und Gesamt-Cholesterin sowie Vitamin-D-Werte, Geschlechtshormone und IGF-1 beobachtet. Die verbesserte Stoffwechsellage hatte eine Reduktion der Medikamenten-Therapie zur Folge, die ohne das Auftreten einer Hypoglykämie umgesetzt werden konnte. Teilnehmer mit einer Insulintherapie schränkten die Insulineinheiten pro kg Körpergewicht von 0,63 auf 0,39 ein. Zusätzlich konnte die Therapie mit oralen Antidiabetika in vielen Fällen beendet oder reduziert werden. Ein strukturiertes Gewichtsreduktionsprogramm mit Formula-Nahrung stellt eine erfolgreiche und nicht-invasive Therapiemöglichkeit für übergewichtige Diabetiker mit und ohne Insulintherapie dar.
WOKW-Ratten entwickeln ein komplettes und ein der humanen Erkrankung ähnliches Metabolisches Syndrom mit Adipositas, Hyperinsulinämie sowie Hyperleptinämie, Dyslipidämie und verminderter Glukosetoleranz. In der vorliegenden Arbeit wurden kongene Ratten durch Kreuzung zwischen kranken WOKW und krankheitsresistenten DA-Ratten generiert, die als DA.3aW (Chr. 3; D3Mgh5-D3Rat1), DA.3bW (Chr. 3; D3Mit10-D3Rat189), DA.5W (Chr. 5; D5Mgh6-D5Mit5), DA.10W (Chr. 10; D10Mgh2-D10Rat4) und DA.16W (Chr. 16; D16Rat88-D16Wox7) bezeichnet wurden. Diese kongenen Stämme wurden zunächst longitudinal hinsichtlich einzelner Faktoren des Metabolischen Syndroms untersucht. Die phänotypische Charakterisierung zeigte, dass die kongenen Ratten Facetten des Metabolischen Syndroms entwickeln und somit Gene in den kongenen WOKW-Bereichen auf den Chromosomen 3, 5, 10 und 16 der Ratte den Adipositas Index, die Körpermasse, die Seruminsulin- und Serumleptinwerte sowie die Serumlipide in Abhängigkeit des Chromosoms und des Geschlechts der Ratten beeinflussen. Zur Identifikation möglicher Kandidatengene wurde die mRNA-Expression einzelner Gene, die innerhalb der kongenen Bereiche liegen, mittels qRT-PCR in Fettgewebe, Leber, Hypothalamus und teilweise auch in der Niere untersucht. Basierend auf der Tatsache, dass DA.3aW phänotypisch besonders von DA abweicht, lag der Fokus der Genexpressionsanalysen auf Genen, die innerhalb des kongenen Bereiches auf dem distalen Chromosom 3 (D3Mgh5-D3Rat1) kartieren. Interessanterweise konnte eine signifikant geringere mRNA-Expression von Pck1 in Leber und Niere von DA.3aW sowie WOKW im Vergleich mit DA nachgewiesen werden. In der daran anknüpfenden Sequenzierung konnte ein SNP in der codierenden Sequenz von Pck1 (4384T/C) dokumentiert werden. WOKW sowie DA.3aW, Ratten die ein komplettes bzw. Facetten des MetS entwickeln, sind Träger des C-Allels. Somit könnte dieser SNP das Risiko an Facetten des MetS zu erkranken, in Ratten beeinflussen. Außerdem konnten Snta1, Pofut1, Dlgap4 und Pltp, die auch in der kongenen Region in DA.3aW liegen, als mögliche Kandidatengene identifiziert werden. Auch die auf dem Chromosom 10 liegenden Gene Acox1, Galr2 und Cygb könnten auf Grund der Expressionsergebnisse in der Entstehung von Hyperleptinämie und Hyperinsulinämie in DA.10W bzw. WOKW involviert sein. Des Weiteren wurde mittels Genexpressionsanalyse festgestellt, dass Gene innerhalb des kongenen Bereiches auf dem Chromosom 5 die Expression von Pparg und Adipoq im Fettgewebe beeinflussen, da die Expression dieser Adipokine in DA.5W-Ratten signifikant erhöht ist im Vergleich mit DA. Außerdem müssen Gene in den kongenen Regionen auf den Chromosomen 5 und 16 für eine veränderte Expression von Fasn, Glut4 und Lpl verantwortlich sein. Zum Schluss konnte ein Zusammenhang zwischen der Anzahl von TTT-Repeats in der 3'UTR von Repin1 und der Proteinmenge nachgewiesen werden. Weicht die Anzahl der TTT-Repeats vom WT-Allel ab, dann ist die Repin1-Konzentration im subkutanen sowie epididymalen Fettgewebe verschiedener Rattenstämme erhöht.
In der vorliegenden Arbeit wurden Typ 2 Diabetiker hinsichtlich ihrer Zugehörigkeit zum LADA analysiert, außerdem wurde nach genetischen Zusammenhängen von SNPs auf und zwischen den Genen REPIN1 und RARRES2 in Bezug auf BMI und WHR als Facetten des Metabolischen Syndroms untersucht. Dazu wurden 98 Typ 2 Diabetiker einer allgemeinmedizinischen Praxis in Lühmannsdorf, Ostvorpommern sowie eine Kontrollgruppe von 104 normgewichtigen nichtdiabetischen Probanden (BMI<25) geschlechtsspezifisch erfasst, ausgewertet und statistisch verglichen. Für die genetischen Untersuchungen wurde als Vergleich noch eine Gruppe mit ähnlichem Charakter aus Leipzig hinzugezogen. Bei 3,4 Prozent der insgesamt 98 untersuchten Typ 2 Diabetiker aus OVP wurden GAD-Antikörper als Hinweis für eine Zuordnung zum LADA nachgewiesen. Das waren weniger Typ 2 Diabetiker als nach publizierten Studien erwartet (5-10 Prozent). Übereinstimmend zeigte sich, dass die Diabetiker beider Populationen mit einem BMI >30 und einer WHR >1 übergewichtig bzw. adipös waren. Signifikante Unterschiede wurden jeweils bei einem der fünf untersuchten SNPs in der Genotypenverteilung zwischen diabetischen und nichtdiabetischen Probanden beider Populationen nachgewiesen. Signifikante Unterschiede zeigten sich auch zwischen den Genotypen und dem BMI bei nichtdiabetischen Männern und Frauen aus Leipzig sowie der WHR bei diabetischen Frauen aus Leipzig. Keine signifikanten Unterschiede fanden sich bei den Probanden aus OVP.
Die vorliegende kumulative Promotionsarbeit basiert auf drei Originalmanuskripten, die am Ende der Arbeit eingebunden sind. Arterielle Hypertonie ist eine der häufigsten Erkrankungen bei Erwachsenen in Deutschland und ein wichtiger Prädiktor für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron System (RAAS) nimmt bei der Blutdruckregulation sowie bei der Aufrechterhaltung des Wasser- und Elektrolythaushalts eine Schlüsselrolle ein. Das RAAS kann durch verschiedene Ursachen gestört werden und dadurch zum Auslöser einer arteriellen Hypertonie werden. So weisen Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus (PAL) eine vom RAAS autonome, erhöhte Aldosteronproduktion auf. PAL wird im Großteil der Fälle durch Aldosteron-produzierende Adenome in der Nebenniere bzw. uni- oder bilaterale Hyperplasie der Nebennieren verursacht. Man vermutet, dass der PAL die häufigste Form der sekundären Hypertonie ist. Die exakte Prävalenz des PAL ist allerdings unbekannt. Als Screeningtest wird der Aldosteron-Renin-Quotient (ARR) empfohlen, der einen relativen Aldosteronüberschuss im Vergleich zum Renin anzeigen kann. Die in diversen Studien ermittelten ARR Grenzwerte für das PAL Screening unterscheiden sich deutlich. Diese Grenzwerte wurden überwiegend anhand von Vergleichen des ARR von Patienten mit und ohne PAL ermittelt. Eine andere Möglichkeit um zwischen einem physiologischen und pathophysiologischen ARR zu unterscheiden liefern Referenzbereiche. Ziel der ersten Analyse war es Referenzwerte für den ARR aber auch die Plasma Aldosteronkonzentration (PAC) sowie die Plasma Reninkonzentration (PRC) zu ermitteln. Aldosteron nimmt auch bei der Pathogenese weiterer kardiovaskulärer Erkrankungen eine bedeutende Rolle ein, da es prooxidative, proinflammatorische und profibrotische Effekte ausübt. Die exakten Mechanismen die diesen Effekten unterliegen, sind bisher nur teilweise geklärt. Ziel der vorgestellten Studie war es herauszufinden, ob die PAC oder der ARR in einer großen Studie mit Probanden aus der Hintergrundsbevölkerung mit einer eingeschränkten flussvermittelten Vasodilatation (FMD) einhergehen. Neben der Vielzahl an Studien die Effekte des RAAS auf das kardiovaskuläre System beschreiben, mehren sich in den letzten Jahren Untersuchungen, die den Einfluss des RAAS auf den Metabolismus analysieren. Das RAAS wird dabei im Zusammenhang mit pathologischen Veränderungen des Glukosemetabolismus, des Fettstoffwechsels und der Insulinresistenz gesehen. Das Metabolische Syndrom (MetS) bezeichnet das gemeinsame Auftreten von multiplen metabolischen Veränderungen. Zur Definition des MetS werden die Faktoren viszerale Adipositas, erhöhter Blutzucker, erhöhte Triglyceride, erniedrigtes HDL-Cholesterol sowie erhöhter Blutdruck herangezogen. Bei Vorliegen von mindestens drei dieser Komponenten kann ein MetS festgestellt werden. Ziel der vorgestellten Analyse war es die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS sowie seinen Einzelkomponenten in zwei großen deutschen Studien zu prüfen. Die der Arbeit zugrundeliegenden Daten stammen aus der ersten Follow-up Untersuchung der Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Die Assoziation zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 und dem F4 Survey der Kooperativen Gesundheitsforschung in der Region Augsburg (KORA F4) analysiert. Die Referenzwerte für die PAC, PRC und den ARR wurden in einer Population bestehend aus 1347 Probanden ermittelt. Es wurden geschlechts- und altersgruppenspezifische (25-54 Jahre und 55-74 Jahre) Referenzwerte berechnet. Der Zusammenhang zwischen der PAC bzw. dem ARR und der FMD in der SHIP-1 Studie wurde anhand der Daten von 972 Probanden im Alter zwischen 25 und 88 Jahren geprüft. Es wurde ein inverser Zusammenhang zwischen dem ARR und der FMD bei Probanden beobachtet. Der Zusammenhang zwischen der PAC und dem MetS wurde in SHIP-1 anhand der Daten von 2830 Probanden und in KORA F4 anhand der Daten von 2901 Probanden geprüft. Sowohl in SHIP-1 als auch in KORA F4 wurden Zusammenhänge zwischen der PAC und dem MetS sowie Fettstoffwechselstörungen detektiert. Eine hohe PAC war mit erhöhten Odds Ratios für ein MetS, niedriges HDL-Cholesterol und erhöhte Triglyceride assoziiert. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass Störungen des RAAS mit pathophysiologischen kardiovaskulären und metabolischen Veränderungen in der Allgemeinbevölkerung einhergehen.
Das Ziel dieser Arbeit ist es auf Basis einer großen populationsbasierten Kohorte im Rahmen der SHIP-Studie (Study of Health of Pommerania) die mögliche Assoziation zwischen der Serum PRL-Konzentration mit dem MetS und dem T2DM aufzuzeigen. Dieser Sachverhalt wurde bereits in früheren ausgewählten Studien mit kleineren Kohorten untersucht. In unserer Studie wurden dazu die Daten von 3,993 Individuen (2,027 Frauen) in einem Alter von 20-79 Jahren aus der populationsbasierten SHIP-Studie verwendet. Die Assoziation zwischen PRL-Konzentrationen und MetS sowie dem T2DM wurden sowohl im Queer- als auch im Längsschnitt mittels alters- und multivariabel-adjustierten Poisson-Regressionsmodellen untersucht. PRL wurde log-transformiert und als kontinuierliche (per Anstieg der Standartabweichung (SD)) oder kategoriale (geschlechtsspezifische Quartil) Einflussvariable, getrennt nach Männern und Frauen, dargestellt. Die Querschnittsanalyse zeigte eine inverse Assoziation zwischen niedrigen PRL Konzentrationen und einem prävalenten T2DM Risiko sowohl in Männern als auch in Frauen nach multivariabler Adjustierung (Männer: Q1 vs. Q4: relatives Risiko (RR), 1,55; 95% Konfidenzintervall (CI), 1.13 – 2.14; Frauen: Q1 vs. Q4: RR, 1.70; 95% CI, 1.10 – 2.62). Gleichermaßen wurde höhere PRL Konzentrationen mit signifikant niedrigerem T2DM Risiko assoziiert (RR pro SD Anstieg in log-transformierten PRL: 0,83, 95% CI, 0,72-0,95 bei Männern und 0,84, 95% CI, 0,71 bis 0,98 bei Frauen). Die inverse Assoziation zwischen PRL und dem MetS konnte nach der multivariablen Adjustierung nicht beibehalten werden. In der Längsschnittanalyse konnte die Assoziation zwischen PRL und inzidentem MetS oder T2DM nicht aufrechterhalten werden. Zusammenfassend ist dies die erste große populationsbasierte Studie, welche im Querschnitt über eine inverse Assoziation zwischen PRL und prävalentem T2DM in beiden Geschlechtern berichten kann. Jedoch deutet die fehlende longitudinale Assoziation darauf hin, dass PRL keine kausale Rolle als Risikofaktor für einen inzidenten T2DM oder MetS darstellt.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zusammenhänge zwischen Sexualhormonen/SHBG und einem breiten Spektrum kardiovaskulärer Risikofaktoren, Krankheiten und Mortalität in einer gesunden weiblichen Allgemeinbevölkerung in Nordostdeutschland untersucht. Krankheiten des Herz-Kreislaufsystems sind die häufigste Todesursache bei Frauen weltweit. Risikofaktoren für kardiovaskuläre Krankheiten schließen den Typ 2 Diabetes mellitus, Übergewicht, Hypertonie und Fettstoffwechselstörungen ein. Das gemeinsame Auftreten von definierten, multiplen und metabolischen Veränderungen wird als das Metabolische Syndrom bezeichnet. Zusätzlich weisen subklinische Veränderungen des kardiovaskulären Systems auf ein erhöhtes Risiko für klinisch manifestierte, kardiovaskuläre Krankheiten hin. Es wurden Daten der populationsbasierten longitudinalen Study of Health in Pomerania herangezogen und rund 2000 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren analysiert. Um die Assoziation zwischen Sexualhormonen und kardiovaskulären Risikofaktoren sowie Mortalität zu untersuchen, wurden verschiedene multivariable Regressionsmodelle verwendet. Die Ergebnisse zeigen, dass die untersuchten Sexualhormone/SHBG mit verschiedenen klinischen Korrelaten wie zum Beispiel BMI, Blutdruck oder Lipoproteinen in Beziehung stehen. Außerdem konnte nachgewiesen werden, dass SHBG, unabhängig von relevanten Kofaktoren, mit prävalentem und inzidentem Metabolischem Syndrom sowie prävalentem Typ 2 Diabetes mellitus assoziiert ist. Es wurde kein unabhängiger Zusammenhang zwischen Sexualhormonen/SHBG mit inzidenten subklinischen oder klinischen kardiovaskulären Krankheiten oder der Mortalität gefunden. Die meisten dargestellten Ergebnisse bestätigen frühere internationale Studien und erweitern sie um den Aspekt der großen weiblichen Studienstichprobe. Für die zukünftige Forschung wäre es von großem Interesse, das prädiktive Potential von SHBG als Biomarker des Metabolischen Syndroms in anderen populationsbasierten bzw. patientenbasierten Studien zu bestätigen, um somit neue Biomarker für kardiovaskuläre Krankheiten zu etablieren. Zusammenfassend bekräftigen die durchgeführten Analysen die Hypothese, dass zunehmende Androgenisierung der Frau mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergeht.