Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
- 2021 (157) (remove)
Document Type
- Doctoral Thesis (157) (remove)
Language
- German (157) (remove)
Has Fulltext
- yes (157)
Is part of the Bibliography
- no (157)
Keywords
- Sepsis (5)
- Epilepsie (4)
- Schlaganfall (4)
- CAP (3)
- Kaltes Plasma (3)
- Kernspintomografie (3)
- Plasma (3)
- Proteomanalyse (3)
- Staphylococcus aureus (3)
- Zahnmedizin (3)
- Übergewicht (3)
- Adipokine (2)
- Adipositas (2)
- Angiogenese (2)
- Body-Mass-Index (2)
- Chemerin (2)
- Computertomografie (2)
- Demenz (2)
- Endothelzellen (2)
- Gehirn (2)
- Glioblastoma multiforme (2)
- Haut (2)
- Immunologie (2)
- Innovationen (2)
- Kinder (2)
- Krankenhaus (2)
- Lebensqualität (2)
- Liquor (2)
- MRT (2)
- Mammakarzinom (2)
- Management (2)
- Maus (2)
- Medizinstudium (2)
- Metabolom (2)
- Metabolomics (2)
- Motivation (2)
- Multiple Sklerose (2)
- Palliativmedizin (2)
- Pharmazeutische Technologie (2)
- Polytrauma (2)
- Rückenschmerz (2)
- Simulation (2)
- Sport (2)
- Telemedizin (2)
- Zellmigration (2)
- cold atmospheric plasma (2)
- miR-1 (2)
- (P)RR (1)
- 12-mere (1)
- 2D-DIGE (1)
- 3D Operation bei Leistenhernie (1)
- 3D-Druck (1)
- 4273049-1 (1)
- ACI (1)
- AKT1 (1)
- AML (1)
- APT6ap2 (1)
- AVQI (1)
- Abrechnungsdaten (1)
- Absaugkatheter (1)
- Actin (1)
- Acyltransferasen (1)
- Adenosarkom (1)
- Adiponektin (1)
- Aditus orbitae (1)
- Akkommodation (1)
- Aktin (1)
- Aktivität (1)
- Akupunktur (1)
- Akute Bauchspeicheldrüsenentzündung (1)
- Akute Pankreatitis (1)
- Akute myeloische Leukämie (1)
- Aldosteron (1)
- Algorithmus (1)
- Alkohol (1)
- Allgemeinbevölkerung (1)
- Alzheimerkrankheit (1)
- AminopeptidaseN (1)
- Ammoniak , Atemluft , Dialyse (1)
- Anatomie (1)
- Androgene (1)
- Androgenrezeptor (1)
- Angiopoetin (1)
- Antikörper (1)
- Antistasin (1)
- Anästhesie (1)
- Aplasie (1)
- Apoptose (1)
- Apoptoserate (1)
- Apoptosis (1)
- Aristolochiasäure (1)
- Arrest (1)
- Artefakt (1)
- Arteriosklerose (1)
- Arzneimittel (1)
- Arzneistoffe (1)
- Atemnot , Interozeption , Paniksyndrom , Physiologische Psychologie (1)
- Atemwege (1)
- Atemwegsepithelzellen (1)
- Ausatemluft, Ammoniakkonzentration (1)
- Ausrichtung (1)
- BDNF (1)
- BMI (1)
- BNO 101 (1)
- BSZ (1)
- Bandscheibe (1)
- Barbara Honigmann (1)
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)
- Behandlungserfolg (1)
- Benachteiligte Bevölkerungsgruppen (1)
- Berufserfahrung (1)
- Berufswunsch (1)
- Bevölkerung (1)
- Biegefestigkeit (1)
- Biokatalyse (1)
- Biomarker (1)
- Biopharmazie (1)
- Biorelevante Freisetzung (1)
- Biosphärenreservat (1)
- Blood compatibility test (1)
- Blutegel (1)
- Blutgerinnung (1)
- Bluthochdruck (1)
- Blutplättchen (1)
- Borderline-Tumor (1)
- Borderlinetumor (1)
- Bosentan (1)
- Botox (1)
- Brain-derived neurotrophic factor (1)
- BreastQ (1)
- Brust (1)
- Bulbusvolumen (1)
- Burnout (1)
- CAM-Modell (1)
- CCM3 (1)
- CCR4 , Pankreaskarzinom , Antagonist , Makrophagen (1)
- CD38 antibody (1)
- CEA (1)
- CKD-MBD (1)
- CPR (1)
- Calcimimetika (1)
- Calcium (1)
- Calciumstoffwechselstörung (1)
- Carotis-Intima-Media-Dicke (1)
- Cathepsin B (1)
- Chemokine , Antagonist , Bauchspeicheldrüsenkrebs (1)
- Chill (1)
- Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung (1)
- Chronische Pankreatitis (1)
- Cochlea Implantat (1)
- Computertomographie (1)
- Conjugates (1)
- Connexin (1)
- Coombs test (1)
- Coxiella burnetii (1)
- Cx43 (1)
- Cystatin C (1)
- DDR (1)
- DVT (1)
- Daratumumab (1)
- Deep (1)
- Demenzpläne (1)
- DentSim (1)
- Diabetes mellitus (1)
- Differentialspiele (1)
- Differenzierung (1)
- Digitale Volumentomographie (1)
- Digitale Zahnmedizin (1)
- Dilemma (1)
- Diskursanalyse (1)
- Drainage (1)
- Drug-eluting Stent (1)
- EEG (1)
- Eigenkapitalausweis (1)
- Einflussfaktoren (1)
- Eingeschränkte Glukosetoleranz (1)
- Elektronenmikroskopie (1)
- Elektronenstreuung (1)
- Elongation (1)
- Emotion (1)
- Emotionsregulation (1)
- Endodontie (1)
- Endodontologie (1)
- Endometriales Stromasarkom (1)
- Endozytose (1)
- Entscheidung (1)
- Entzündung (1)
- Enzalutamid (1)
- Enzyminhibitor (1)
- Epidemiologie (1)
- Epidermis (1)
- Epileptischer Anfall (1)
- Erkrankungen der Speiseröhre (1)
- Ernährung von Frühgeborenen (1)
- Ertrinken (1)
- Erwartungshaltung (1)
- Europa (1)
- Evaluation (1)
- Exozytose (1)
- FESS (1)
- Fahranfänger (1)
- Fehldiagnose (1)
- Fettleber (1)
- Fettleibigkeit (1)
- Fettstatus (1)
- Fettsucht (1)
- Fibroblast (1)
- Fibrosarkom (1)
- Fibrose (1)
- Fitness (1)
- Fokussanierung (1)
- Forensik (1)
- Fortifizierung (1)
- Fortifizierungsstrategien (1)
- Frühgeborene (1)
- GD2 (1)
- Gadoxetat (1)
- Galectin-§ (1)
- Gastrointestinaltrakt (1)
- Geburt (1)
- Gefühl (1)
- Gel card (1)
- Gelomyrtol (1)
- Genbibliothek (1)
- Genetik (1)
- Genexpression (1)
- Gesetzliche Krankenversicherung (1)
- Gewebekleber (1)
- Gewebemodelle (1)
- Gewichtsverlust (1)
- Gingivarezession (1)
- Glioblastom (1)
- Glomerulus (1)
- GsMTx4 (1)
- Gynäkologie (1)
- HSP (1)
- HSP27 (1)
- HSP70 (1)
- HSP70 Inhibitor (1)
- Hallux (1)
- Hallux valgus (1)
- Handverletzung (1)
- Hautbarriere (1)
- Hautkrebs (1)
- Health Technology Assessment (1)
- Heparin (1)
- Heparin-induzierte Thrombozytopenie (1)
- Hepatektomie (1)
- High-Intensity Zone (1)
- Hirnrinde (1)
- Hirudin (1)
- Hirudinaria (1)
- Hirudo (1)
- Hitzeschock (1)
- Hitzeschockprotein (1)
- Homo sapiens (1)
- Hornschicht (1)
- Hybridisierungstheorie (1)
- Hygiene (1)
- Händedesinfektion (1)
- IGT (1)
- IVT (1)
- Idea Management (1)
- Ideenmanagement (1)
- Immunantwort (1)
- Immunreaktion (1)
- Immunsuppression (1)
- Immunsystem (1)
- Immuntherapie (1)
- In vitro-Freisetzungsuntersuchung (1)
- Incidence (1)
- Indirect antiglobulin test (1)
- Individualisierung (1)
- Inflammationsmarker (1)
- Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit (1)
- Inhibitoren (1)
- Inositol (1)
- Insel (1)
- Insula (1)
- Insulärer Kortex (1)
- Interleukin 33 (1)
- Intracranial (1)
- Intrakranielles Aneurysma (1)
- Inzidenz (1)
- Jugendliche (1)
- KHEntgG (1)
- Kalzifikation (1)
- Karzinosarkom (1)
- Keap1 (1)
- Kernspintomographie (1)
- Kieferorthopädie (1)
- Kind (1)
- Kinderzahnheilkunde (1)
- Kindheitstraumatisierung (1)
- Klinische Chemie (1)
- Klinische Studie (1)
- Knieschmerz (1)
- Knochen (1)
- Knochenfestigkeit (1)
- Kognitive Beeinträchtigung (1)
- Kohorte (1)
- Konjugate (1)
- Kontrastmittel (1)
- Kostenanalyse (1)
- Kreuzschmerzen (1)
- LN-18 (1)
- Laienreanimation (1)
- Learning (1)
- Leber (1)
- Leda-1 (1)
- Leech (1)
- Lehre (1)
- Leiomyosarkom (1)
- Leitlinie (1)
- Leptin (1)
- Leptine (1)
- Lernumwelt (1)
- Lernverhalten (1)
- Leukocyte Elastase (1)
- Leukoplakie (1)
- Leukämie (1)
- Lichtstreuung (1)
- Lipidmetabolismus (1)
- Literaturwissenschaft (1)
- Lumbosakrale Übergangswirbel (1)
- Lycopodiaceae (1)
- MRI (1)
- MRSA (1)
- MSSA (1)
- Magenentleerung (1)
- Makronährstoffgehalt (1)
- Makrophagen (1)
- Mammachirurgie (1)
- Manager (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Mastektomie (1)
- Mecklenburg Vorpommern (1)
- Medical student burnout (1)
- Medikamentenadhärenz (1)
- Medizin (1)
- Menschen (1)
- Menschenschädel (1)
- Metabolit (1)
- Metabolomik (1)
- MiR (1)
- Mie-Theorie (1)
- Migration (1)
- Mikro-RNA (1)
- MikroRNA-1 (1)
- Mikrobielles Wachstum (1)
- Mikroglia (1)
- Mobil Skin (1)
- Moral (1)
- Morphometrie (1)
- Mundschleimhaut (1)
- Mundschleimhautveränderungen (1)
- Musik (1)
- Muttermilch (1)
- Myokardinfarkt (1)
- NTP (1)
- NUB (1)
- Nachhaltige Entwicklung (1)
- Nervus vagus (1)
- Neuen Untersuchungs- und Behandlungsmethoden nach § 6 Abs. 2 Krankenhausentgeltgesetz (1)
- Neugeborene (1)
- Neuroanatomie (1)
- Neuroblastom (1)
- Neuroleptika (1)
- Nicht spezifischer Kreuzschmerz (1)
- Nickel-Titan (1)
- Niereninsuffizienz (1)
- Nierenkrankheit (1)
- Nierenkrebs (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Notfall (1)
- Notfallmedizin (1)
- Nrf2 (1)
- Nutzerzufriedenheit (1)
- Nötzel (1)
- OHIP (1)
- Obduktion (1)
- Opazität (1)
- Optic disc (1)
- Optimale Steuerung (1)
- Optimierung von Muttermilch (1)
- Oral potentially malignant disorders (1)
- Oral squamous cell carcinoma (1)
- Oralchirurgie (1)
- Orbitavolumen (1)
- Orbitawinkel (1)
- Organische Synthese (1)
- Organschaden (1)
- Oropharynxkarzinom (1)
- Osteoporose (1)
- Osteosonographie (1)
- Ostsee (1)
- Ovalbumin (1)
- Ovar (1)
- Oxidativer Stress (1)
- Palliative Sedierung (1)
- Pankreas (1)
- Pankreaskarzinom (1)
- Pankreatitis (1)
- Papilla nervi optici (1)
- Papillenfläche (1)
- Parodontitis (1)
- Parodontologie (1)
- Patientenorientierung (1)
- Patientensimulator (1)
- Penetration (1)
- Pestivirus (1)
- Pharmakologischer Antagonist (1)
- Phase (1)
- Phospholipids (1)
- Physikalisches Plasma (1)
- Pianp (1)
- Pianp-1 (1)
- Plasmamedizin (1)
- Plasmonik (1)
- Platelet (1)
- Platelet-leucocyte-conjugates (1)
- Plattenepithelcarzinom (1)
- Plattenepithelkarzinom (1)
- Podozyt (1)
- Polyamine (1)
- Polytrauma-CT (1)
- Postoperativ (1)
- Postoperative Immunsuppression (1)
- Postoperative Komplikationen (1)
- Posttraumatische Belastungsstörung (1)
- Praediabetes (1)
- Prakisches Jahr (1)
- Praktisches Jahr (1)
- Primovist (1)
- Priorisierung (1)
- Promiskuität (1)
- Prostatakarzinom (1)
- Prostatakrebs (1)
- Protease aktivierter Rezeptor 2 (1)
- Proteindesign (1)
- Prozessanalyse (1)
- Prädiabetes (1)
- Prädiktionsscores (1)
- Präkanzerosen (1)
- Prävention (1)
- Pädiatrie (1)
- Q-Fieber (1)
- RBC antibody screening (1)
- RNA-Molekül (1)
- Radiologie (1)
- Reanimation (1)
- Reappraisal (1)
- Rechtsmedizin (1)
- Regulatorische T-Zelle (1)
- Rekonstruktion (1)
- Religionspädagogik (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Replikon (1)
- Resilienz (1)
- Resistin (1)
- Resuscitation (1)
- Rettungswesen (1)
- Risikofaktoren (1)
- SDMT (1)
- SHIP (1)
- SHIP-Trend (1)
- Sarkom (1)
- Scham (1)
- Schilddrüsenhormone (1)
- Schizophrenie (1)
- Schmelzextrusion (1)
- Schmerz (1)
- Schmerzkarte (1)
- Schmerzprävalenz (1)
- Schmerzzeichnung (1)
- Schuld (1)
- Schwangere (1)
- Schwangerschaft (1)
- Sehnervenmorphologie (1)
- Sehnervenpapille (1)
- Sehnervenparameter (1)
- Sepsisfokus (1)
- Serom (1)
- Seromreduktion (1)
- Sexualhormon (1)
- Sicherheit (1)
- Sinupret (1)
- Sirolimus (1)
- Smartphone-Application (1)
- Smartphone-Applications (1)
- Solid phase (1)
- Sphingosin-1-phosphat (1)
- Staphylococcus (1)
- Steatosis hepatis (1)
- Sterilgutversorgung (1)
- Stickstoffmonoxid-Synthase (1)
- Stimmstörung (1)
- Stimulus (1)
- Strafrechtsschutz (1)
- Strahlentherapie (1)
- Strategie (1)
- Stratum corneum (1)
- Studiendesign (1)
- Study of health in pommerania (1)
- Subarachnoidalblutung (1)
- Surcially induced immune dysfunction (1)
- Surgery (1)
- Survey of Neonates in Pomerania (1)
- Symmetrie (1)
- System Dynamics (1)
- Szenarioanalyse (1)
- Säugetierschädel (1)
- Südafrika (1)
- T-Lymphozyten (1)
- TGF-β1 (1)
- TRAIL (1)
- TRP-Kanal (1)
- TRPV4 (1)
- TSM (1)
- Teledermatologie (1)
- Telenotarzt (1)
- Teleradiologie (1)
- Therapeutic antibody interference (1)
- Therapie der Speiseröhre (1)
- Three-dimensional (3D) laparoscopy (1)
- Thrombininhibitor (1)
- Thrombozyten (1)
- Thrombozyten-Leukozyten-Konjugate (1)
- Tie2 (1)
- TissuGlu® (1)
- Totraumreduktion (1)
- Trauma (1)
- Tregs (1)
- Trinukleotid (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> , Immunsystem , Bauchspeicheldrüsenentzündung , Fibrose (1)
- Tumorwachstum (1)
- Tupaia belangeri (1)
- U87-MG (1)
- Umweltbildung (1)
- Universität Greifswald (1)
- Universitätsmedizin Greifswald (1)
- Unternehmen (1)
- Urin (1)
- VER155008 (1)
- Vagotomie (1)
- Vaskuläre Kalzifikation (1)
- Versicherheitlichung (1)
- Versicherung (1)
- Versorgung (1)
- Versorgungsleitlinien (1)
- Vorschlagswesen (1)
- Wandständigkeit (1)
- Wasserleiche (1)
- Waterberg Distrikt (1)
- Western Blot Verfahren (1)
- Winkel (1)
- Wirkstofffreisetzung (1)
- Wirtschaftsstrafrecht (1)
- Wissen (1)
- Wissensvermittlung (1)
- Wnt (1)
- Yeast (1)
- Zeitmessstudie (1)
- Zellautonome Immunität (1)
- Zellkommunikation (1)
- Zellkultur (1)
- Zelllinien (1)
- Zellskelett (1)
- Zelltod (1)
- Ziliopathie (1)
- Zilium (1)
- Zirkoniumdioxid (1)
- [1,2,4]Triazolo[1,2-a]pyridazine (1)
- achievement emotions (1)
- adaptive Immunantwort (1)
- airway epithelial cells (1)
- algorithm (1)
- allogene Stammzelltransplantation (1)
- alpha-Toxin (1)
- alpha-toxin (1)
- anhaltende Eruption (1)
- antagonistenlose Zähne (1)
- arterielle (1)
- atp6ap2 (1)
- back pain (1)
- berufsgruppenübergreifende Kooperation (1)
- blutgruppeninkompatible Nierentransplantation (1)
- cNHEJ (1)
- carcinosarcoma (1)
- ch14.18/CHO (1)
- computergestützt (1)
- continuous eruption (1)
- de novo (1)
- deklarativ (1)
- effektives Orbitavolumen (1)
- endocytosis (1)
- evidenzbasierte Zahnheilkunde (1)
- exocytosis (1)
- extrauterin (1)
- extrauterine (1)
- genital (1)
- gingival recession (1)
- global surgery (1)
- hVSMC (1)
- hand (1)
- hemorrhages (1)
- hens egg test (1)
- immunotherapy (1)
- implant-based breast reconstruction (1)
- implantatgestützte Brustrekonstruktion (1)
- injuries (1)
- interponatgestützt (1)
- intervertebral disc (1)
- invasive Candida Infektionen (1)
- kaltes Atmosphärendruckplasma (1)
- kaltes atmosphärisches Plasma (1)
- kardiorespiratorische Fitness (1)
- kieferorthopädische Messpunkte (1)
- kultursensible Versorgung (1)
- learning behavior (1)
- learning environements (1)
- leiomyosarcoma (1)
- let-7f-2-3p (1)
- leukoplakia (1)
- lumbosacral transitional vertebrae (1)
- ländliche Regionen (1)
- mHealth (1)
- miR-30a-5p (1)
- miR-502 (1)
- miRNA (1)
- miRNS (1)
- motivation (1)
- multilayer Zirkoniumdioxid (1)
- multilokulär (1)
- multiple myeloma (1)
- myrtol (1)
- myrtol standardisiert (1)
- neuroblastoma (1)
- nicht-läsionell (1)
- non thermal plasma (1)
- non-deklarativ (1)
- nṭp (1)
- oGTT (1)
- oral precancerous lesions (1)
- palliative medicine (1)
- patiententransport (1)
- pregnancy (1)
- rettungsdienst (1)
- schwere Sepsis (1)
- schwere akute Pankreatitis (1)
- securitization (1)
- self (1)
- septischer Schock (1)
- spät manifestierend (1)
- stimmliches Selbstkonzept (1)
- strategischen Krankenhausmanagement (1)
- stroke (1)
- subpectoral (1)
- tumor-assoziierte Proteine (1)
- underreporting (1)
- unfraktioniertes Heparin (1)
- vaskuläre Kalzifizierung (1)
- verspätete Diagnose (1)
- wrist (1)
- xGND (1)
- xGelsolin (1)
- Ökotourismus (1)
Institute
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (8)
- Klinik und Poliklinik für Neurologie (8)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (7)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (7)
- Institut für Biochemie (6)
- Institut für Community Medicine (6)
- Institut für Diagnostische Radiologie (6)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (6)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (5)
Trotz der kontinuierlichen Weiterentwicklung der präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen stellt die koronare Herzkrankheit (KHK) und deren Folgen auch zukünftig eine große Herausforderung in der Medizin dar. Es besteht ein kritischer Bedarf für einen nicht-invasiven Biomarker, um Patienten mit dem größten Risiko für ein akutes pathologisches Ereignis bereits vor der klinischen Manifestation zu identifizieren. Ein solcher Biomarker wird auch für die schnelle Diagnosestellung bei symptomatisch auffälligen Patienten benötigt, bei denen die bisher etablierten Marker (Troponin, CK - Kreatinkinase) noch nicht nachweisbar sind. Als potenzieller Kandidat für einen solchen Biomarker könnten zirkulierende Endothelzellen (cEC) in Frage kommen. Obwohl die Rolle der cEC im akuten Myokardinfarkt (MI) noch nicht vollständig geklärt ist, legen die bisherigen Untersuchungen nahe, dass cEC eine differentialdiagnostische Möglichkeit für die Myokardinfarktpatienten in der so genannten ''Twighlight Zone'' - die Zeit zwischen ischämischem Ereignis und Nachweis von Troponin im Blut - sein können. Ziel dieser Untersuchung war daher, eine Einsicht in die komplexe methodische Quantifizierung der cEC und deren potentielle diagnostischen und prognostischen Rolle bei Patienten mit MI zu liefern.
In der vorliegenden Arbeit wurden 31 Patienten mit Myokardinfarkt eingeschlossen, 14 mit ST-Hebungsinfarkt (ST-elevation myocardial infarction/STEMI) und 17 mit nicht ST-Hebungsinfarkt (non ST-elevation myocardial infarction/NSTEMI). Als Kontrolle wurden 12 gesunden Probanden (Blutspender) ohne das Vorliegen einer KHK in der Anamnese gewonnen. Mittels Durchflusszytometrie wurden cEC der Patienten und der Kontrollgruppe bestimmt.
Die Ergebnisse zeigen einen Anstieg der cEC bei Infarktpatienten im Vergleich zur Kontrollgruppe. Dieser Unterschied war zwischen STEMI- und NSTEMI-Gruppe sowie STEMI- und Kontrollgruppe von statistischer Signifikanz. Des Weiteren wurde in Übereinstimmung mit anderen Untersuchungen keine
Korrelation zwischen cEC-Anzahl und den kardialen Enzymen (Troponin und CK) nachgewiesen. Bezüglich der prognostischen Bedeutung der cEC konnte in dieser Arbeit eine signifikante Korrelation der cEC mit dem GRACE-Score (in hospital risk of death and 6-month probability of death) bei den Patienten adjustiert für Alter, BMI und CRP nachgewiesen werden. Diese Studie gibt erste Hinweise darauf, dass cEC als additive Biomarker bei der Diagnose des Myokardinfarktes eingesetzt werden könnten, wobei weitere klinische Studien klären sollten, inwieweit cEC für diagnostische als auch prognostische Zwecke dienen könnten.
Modulation der biologischen Wirkung von MikroRNA-1 mittels chemischer Modifikation des RNA-Moleküls
(2021)
In vielen Malignitäten kann eine Dysregulation von miR beobachtet werden. Die reduzierte Expression dieser kleinen, nicht-codierenden RNA resultiert in verlängertem Tumorüberleben, einer gesteigerten Proliferationsrate, verbesserter Angiogenese und Metastasierung von Tumorzellen [1, 2]. Da miR-1 in ihrer Funktion als Tumorsuppressor mehrere onkogene Signal- und Effektorkaskaden supprimieren kann, ist die Erforschung ihres therapeutischen Potenzials von gesteigertem Interesse [1]. Dies zu realisieren eignen sich Prostatakarzinomzellen in besonderem Maße, da dort endogene miR-1 enorm herunterreguliert ist [157].
Die vorliegende Arbeit untersuchte die miR-1 Re-Expressionstherapie zur Hemmung der Tumorprogression auf molekularer Ebene an Prostatakarzinomzellen mit synthetischen miR-1 Molekülen. Darüber hinaus wurde die synthetische miR-1 durch unterschiedliche Substituenten modifiziert, um zu evaluieren ob diese Modifikationen Einfluss auf die biologische Wirkung auf die untersuchten Prostatakarzinomzelllinien haben. Ein weiterer Fokus lag dabei auf der Fragestellung, ob die Position und die chemischen Eigenschaften der Substituenten selbst einen Einfluss auf die miR-1 Effekte ausüben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Wiederherstellung der intrazellulären miR-1 Spiegel durch die unmodifizierte, synthetische miR-1 bereits einen hemmenden Effekt auf das Tumorwachstum hatte. Ausserdem deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die chemisch synthetisierte und modifizierte miR-1, der unveränderten, synthetischen miR-1 in ihrer tumorsupprimierenden Funktion überlegen sein kann.
Die antiproliferative Wirksamkeit der modifizierten miR-1 Moleküle hing jedoch eher von der Position, als von der Art des modifizierten Nukleotids ab. Es konnte gezeigt werden, dass, unabhängig vom Substituenten, Modifikationen an vermutlich kritischen Positionen sogar ein gesteigertes Tumorwachstum zur Folge hatten. Substituenten an ungünstigen Positionen konnten zu Reduktion der antiproliferativen Effekte von miR-1-Molekülen und somit sogar zu vermehrten Tumorwachstum führen. Dies bietet die Möglichkeit, durch die Auswahl gut charakterisierter miR mit hohem antiproliferativem Potenzial maßgeschneiderte, synthetisch modifizierte miR für die zukünftige, individualisierte Therapie verschiedener Krebsentitäten zu entwickeln.
Störungen im Calcium- und Phosphatstoffwechsel bei chronisch Nierenkranken führen zur sogenannten „Chronic Kidney Disease - Mineral and Bone Disorder“ (CKD-MBD). Die CKD- MBD umfasst neben laborchemischen Veränderungen und Knochenerkrankungen vor allem Gefäßverkalkungen. Letztere sind aktive vaskuläre Umbauprozesse und finden sich insbesondere in der Tunica media arterieller Gefäße, mit einer Assoziation zu einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität.
Ziel dieser Arbeit war es, vertiefende Einblicke in den Prozess der vaskulären Kalzifikation zu erlangen. Hierbei sollte die Frage geklärt werden, über welche Signalwege das in urämischen Gefäßen überexprimierte TGF-ß1 möglicherweise zur Inhibition vaskulärer Kalzifikation beiträgt und ob eine Beeinflussung möglich ist.
Zur Klärung dieses Sachverhalts wurde ein in vitro Zellkulturmodell (human vascular smooth muscle cells, hVSMCs) durch Zusatz von erhöhtem Calcium- und Phosphat etabliert, ähnlich den laborchemischen Veränderungen bei CKD-MBD. Die kalzifikationsbeeinflussende Rolle von TGF-ß1 sollte geklärt und mit dem SAPK/JNK (stress- activated protein-kinase/ c-Jun N-terminale Kinase) Signalweg eine mögliche Interaktion dieser beiden Signalkaskaden identifiziert werden. Außerdem sollte der Stellenwert der Apoptose sowie der osteogenen Differenzierung im Prozess vaskulärer Kalzifikation analysiert werden.
TGF-ß1 zeigte eine konzentrationsabhängige, kalzifikationsinhibierende Wirkung. TGF-ß1 vermittelte diesen Effekt unter anderem über Phosphorylierung der Proteinkinase SAPK/JNK, die im Zusammenhang mit Apoptose, Zellproliferation und Differenzierungsprozessen steht. Weiterhin konnte bestätigt werden, dass die Apoptose eine wichtige Rolle bei der Initiation der vaskulären Kalzifikation spielt.
Die weiterführende Erforschung der Interaktion des SAPK/JNK Signalwegs mit TGF-ß1 und einem damit verbundenem, potentiellen Therapieansatz bei Patienten mit vaskulärer Kalzifikation sollte in vivo in einem Tiermodell untersucht werden, insbesondere um herauszufinden, ob der Signalweg ohne Beeinträchtigung wichtiger zellulärer Funktionen beeinflusst werden kann. Sowohl TGF-ß1 als auch SAPK/JNK könnten mögliche Targets für neue therapeutische Strategien wie die Entwicklung von sog. „biased ligands“ darstellen, welche selektiv bestimmte Signalwege regulieren können.
Die Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse stellt eine neue nicht-invasive Methode zur Evaluation des Dialyseerfolges dar.
Ziel dieser Studie ist es die endexspiratorische Ammoniakkonzentration von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz während der Dialyse zu messen, um einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während des Dialysevorganges nachzuweisen. Des Weiteren gilt es Einflussfaktoren auf die endexspiratorische Ammoniakkonzentration vor der Dialyse zu finden sowie eine mögliche positive Korrelation zwischen der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration und der Harnstoffkonzentration im Blut zu untersuchen.
Insgesamt wurden 45 Dialysepatienten (22 Frauen, 23 Männer) im Alter zwischen
dem 28. und dem 85. Lebensjahren für diese Studie rekrutiert. Es erfolgte eine standardisierte Befragung der Patienten bezüglich ihrer Vorerkrankungen und kardiovaskulären Risikofaktoren. Die restlichen relevanten Diagnosen wurden aus den Krankenunterlagen entnommen. Neben der Messung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgten laborchemische Bestimmungen der Ammoniakkonzentration im EDTA-Blut ebenfalls vor und nach der Dialyse. Auch weitere Laborparameter, wie Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Gamma-Glutamyl-Transferase, Harnstoff, Kreatinin sowie Hämoglobin HbA1c wurden mitbestimmt. Die Analyse der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration erfolgte mittels des durchstimmbaren Infrarotdiodenlasers unter der Anwendung der Absorptionsspektroskopie als eine hoch sensitive und selektive Methode zur Bestimmung der organischen Atembestandteile.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen einen signifikanten Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen im Verlauf der Dialyse (mediane Werte: von 236,3 ppb
auf 120,6 ppb (p < 0,001)). Beim genaueren Betrachten des individuellen Verlaufs von Dialysepatienten fällt auf, dass 18 Patienten mit einer hohen endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vor der Dialyse (über 300 ppb) einen deutlichen Abfall (> 100 ppb) im Verlauf der Behandlung aufweisen. Von den Patienten, bei denen vor der Dialyse ein niedriger Atemammoniakspiegel (< 300 ppb) erfasst wurde, zeigten sich bei fünf Probanden ein deutlichen Abfall, bei elf Probanden ein geringerer Abfall (< 100 ppb), bei vier Probanden keine signifikante Veränderung (±10 ppb) und bei sieben Teilnehmern eine Erhöhung der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration während der Dialyse.
Die statistische Analyse ergab weiterhin eine deutlich positive Korrelation zwischen den Ammoniakkonzentrationen im Blut vor der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse und eine mäßig positive Korrelation zwischen den endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen vor der Dialyse mit den Ammoniakspiegel im Atem nach der Dialyse. Eine schwach positive Korrelation wurde zwischen den endexspiratorischen Ammoniakwerten nach der Dialyse mit den Blutammoniakwerten nach der Dialyse gefunden. Die lineare Regressionsanalyse ergab eine signifikante Assoziation von Nephrektomie und Restdiurese mit den endexspiratorischen Ammoniakwerten, welche vor der Dialyse gemessen wurden. Damit wird verdeutlich, das nephrektomierte Patienten und Patienten mit einer höheren Restdiurese einen deutlichen Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentrationen während der Dialyse aufzeigten und somit vermehrt von der Dialyse als Behandlung profitieren.
In Anlehnung an die Ergebnisse dieser Studie, dass im Verlauf der Dialyse ein signifikanter Abfall der endexspiratorischen Ammoniakkonzentration vorliegt, wird eine klinische Etablierung der nicht-invasiven Ammoniakkonzentrationsmessung vor und nach der Dialyse als eine gute Möglichkeit der Überwachung einer Dialysesitzung empfohlen. Aus unserer Sicht sollte am besten die Messung nicht offline mittels Sammelns der Atemproben im Tedlar-Beutel, sondern durch direktes Ausatmen in das Messsystem erfolgen, um den Verlust von an der Oberfläche des Beutels haftenden Ammoniaks zu verhindern. Falls jedoch die offline Methode bevorzugt werden sollte, müsste gewährleistet werden, dass die Atemgasproben so schnell wie möglich analysiert werden, um die Messgenauigkeit zu stärken.
In der vorliegenden retrospektiven, unizentrischen Untersuchung wurden die Daten von 54 Patientinnen, welche zwischen dem 01.01.1990 und dem 31.12.2010 in der Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitätsmedizin Greifswald aufgrund eines Borderline-Tumors des Ovars behandelt wurden, erfasst und ausgewertet.
Der Beobachtungszeitraum nach Diagnosestellung betrug im Median: 40,5 Monate (Range: 0-231 Monate).
Bei Erstdiagnose waren die Patientinnen im Median: 54 Jahre alt (Range: 23-83 Jahre), wobei sich 29,6% der Patientinnen im prämenopausalen Lebensabschnitt befanden.
18,5% der Patientinnen waren Nulligravida, 20,4% waren Nullipara.
Bei 12 Patientinnen (22,2%) trat vor oder nach der Diagnose „Borderline-Tumor des Ovars“ eine weitere Tumorerkrankung auf. Der häufigste Zweittumor war das Mammakarzinom (6 Patientinnen=11,1%).
Mehr als die Hälfte der Patientinnen (64,8%) gaben Beschwerden an. Am häufigsten wurde über Ober- und/oder Unterbauchschmerzen, eine Zunahme des Leibesumfangs sowie Veränderungen des Körpergewichts berichtet.
Es traten ausschließlich seröse (31/54=57,4%) beziehungsweise muzinöse (23/54=42,6%) Borderline-Tumoren des Ovars auf.
Alle 54 Patientinnen wurden operativ behandelt. 9 Patientinnen (16,7%) wurden initial fertilitätserhaltend operiert. Die 5 während der Erstoperation am häufigsten durchgeführten Maßnahmen waren in absteigender Häufigkeit: bilaterale Salpingo-Oophorektomie (inklusive früher bereits entfernte Adnexe), Hysterektomie (inklusive früher bereits entfernter Uterus), intraoperative Schnellschnittuntersuchung, Appendektomie und Omentektomie.
8 Patientinnen (14,8%) wurden während der Erstoperation entsprechend den Empfehlungen der S3-Leitlinie von 2017 [6] therapiert, wobei eine Zunahme der leitliniengerechten Operationen ab dem Jahr 2000 zu verzeichnen war.
8 Patientinnen (14,8%) erhielten eine adjuvante Chemotherapie. 5 von ihnen im Zeitraum zwischen dem 01.01.1990-31.12.1994.
Innerhalb des Beobachtungszeitraums verstarben 14 Patientinnen (25,9%). Bei keiner von ihnen war ein Borderline-Tumor des Ovars als Todesursache sicher belegt.
Im Kollektiv traten 2 Rezidive nach 9 und 29 Monaten nach Stellung der Erstdiagnose auf.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine klonale Neoplasie der hämatopoetischen Stammzellen, die das Knochenmark, das Blut und andere Organe infiltriert (Döhner and Bloomfield, 2015; Herold, 2015). Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen haben ein erhöhtes Risiko an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken, dies gilt insbesondere für Patienten mit prolongierter und starker Neutropenie, die bei Patienten nach intensiver Chemotherapie regelhaft auftritt (Rodríguez-Veiga et al., 2019). Von einer schweren Neutropenie spricht man, wenn der Wert der Neutrophilen Granulozyten im Blut 500 Zellen/ μL unterschreitet (Herold, 2015, p.66). Aus diesem Grund gibt es eine starke Empfehlung zur Anwendung einer antimykotischen Prophylaxe bei diesen Patienten (Mellinghoff et al., 2018). Hierfür kommen verschiedene Azol- Antimykotika zum Einsatz. Nach Umstellen des Standards der antimykotischen Prophylaxe bei AML- Patienten nach intensiver Chemotherapie auf Posaconazol, welches auf Grund mehrerer Studien zur Erstlinienanwendung empfohlen wurde, schien die Rate an prolongierter Neutropenie und Thrombozytopenie zuzunehmen (Mellinghoff et al., 2018). Ziel dieser retrospektiven Studie war es Hinweise zu ermitteln, ob dieser Zusammenhang zufällig ist oder ob die Gabe von Posaconazol tatsächlich durch Arzneimittelwechselwirkungen mit den eingesetzten Zytostatika zu einer verlängerten Aplasiedauer führen könnte. Hier untersuchten wir den Einfluss der antimykotischen Medikation und anderer Faktoren auf die Dauer der Aplasie an Patienten mit AML in der Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Greifswald. Es konnten 83 erwachsene Patienten mit einem medianen Alter von 54 Jahren in die Studie eingeschlossen und 218 Therapiezyklen ausgewertet werden. Es zeigten sich signifikante Assoziationen zwischen der Dauer der Aplasie der Neutrophilen und der Medikation mit Voriconazol oder Posaconazol im Vergleich zu Fluconazol oder keiner antimykotischen Prophylaxe. Insbesondere in den zweiten und dritten Chemotherapie- Zyklen zeigte sich ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie für Neutrophile bei der Anwendung mit Posaconazol oder Voriconazol. Für die Thrombozyten- Regeneration zeigten sich Assoziationen, die zwar nicht signifikant waren, allerdings den gleichen Trend anzeigen. Es erscheint uns möglich, dass hier auf Grund des Interaktionspotenzials von Posaconazol und Voriconazol ein erhöhtes Risiko einer prolongierten Aplasie besteht.
Zusammenfassung
Im Rahmen immunologischer Erkrankungen, wie Autoimmun- oder inflammatorischer Erkrankungen, Erkrankungen des zentralen Nervensystems oder Krebserkrankungen spielen Peptidasen eine wichtige Rolle [1, 2]. Die Exopeptidasen Membran-Alanyl-Aminopeptidase N (APN/CD13) und Dipeptidylpeptidase IV (DP IV/CD26) sind essentiell für die Regulation vieler biologischer Prozesse, insbesondere für die Autoimmunität und die Inflammation [3-5]. Literaturdaten und Vorarbeiten verschiedener Arbeitsgruppen belegen immunmodulatorische Eigenschaften von Inhibitoren der enzymatischen Aktivität der APN. Sowohl in vitro als auch in verschiedenen Krankheitsmodellen der Maus in vivo, zeigten sich therapeutisch relevante immunsuppressive Effekte dieser Inhibitoren [7, 11]. Mechanistisch liegen diesen positiven Wirkungen unter anderem eine Hemmung der Produktion und Sekretion proinflammatorischer Zytokine, sowie die Verstärkung der Produktion und Sekretion immunsuppressiver Zytokine zu Grunde [5]. Die Inhibitoren scheinen auch einen immunmodulatorischen Einfluss auf den Wnt Signalweg zu haben, der als Signaltransduktionsweg wichtige Aufgaben in der Regulation von Zellmigration, Polarität, interzellulärer Kontakte und für die frühe Embryonalentwicklung übernimmt [47]. Im Rahmen dieser Arbeit wurde sowohl der Einfluss verschiedener Inhibitoren der APN als auch des genetischen CD13-Knockouts in Mäusen auf die Aktivierung verschiedener Mikrogliazellpopulationen und auf die Expression von Komponenten des Wnt Signalweges untersucht. In Abhängigkeit von der Aktivierung war sowohl eine gesteigerte Expression proinflammatorischer Zytokine, als auch eine Hemmung der Komponenten des Wnt Signalweges in BV2 Mikrogliazellen zu beobachten. In BV2 Mikrogliazellen konnten keine signifikanten Einflüsse durch die Inhibitoren A1.002 und IP10.C9 detektiert werden. Lediglich durch den CD13-Antikörper My 7 konnten immunsuppressive Effekte in aktivierten BV2 Mikrgoliazellen beobachtet werden. In CD13-Knockout Mäusen konnte eine signifikante Reduktion der Wnt 10b positiven Mikrogliazellen gezeigt werden. In der Zusammenschau aller Ergebnisse lassen sich regulatorische Zusammenhänge zwischen der Aktivität der Mikrogliazellen, sowie der APN und dem Wnt Signalweg aufzeigen. Daher erscheinen weiterführende Analysen in primären isolierten Mikrogliazellen sinnvoll, um die Bedeutung von Inhibitoren der APN in neuronalen Zellen zu ermitteln. Dabei spielen nicht nur die Inhibitoren selbst, sondern auch deren Inkubationsbedingungen im Verhältnis zur LPS-vermittelten Zellaktivierung eine entscheidende Rolle.
Für die Hemmung der plasmatischen Gerinnung kommen orale und parenterale Antikoagulantien in Betracht. Bei stationären Patienten spielt das parenteral verabreichte Heparin, vorkommend als höher- und niedermolekulares Heparin, die größte Rolle. Neben Blutungskomplikationen, kann Heparin auch die gefürchtete Nebenwirkung Heparin-induzierte Thrombozytopenie auslösen.
Aufgrund der Bildung von Immunkomplexen durch Bindung von Antikörpern an Komplexe aus PF4 und Heparin, kommt es zu einer Thrombozytenaggregation mit eventuell auftretenden Thromboembolien. Das Risiko für diese Entstehung erhöht sich mit steigender Kettenlänge des Heparins, mit einer zehnfach erhöhten Prävalenz bei UFH gegenüber LMWHs.
Das Protein PF4 ist ein tetrameres Protein aus der Familie der CXC-Chemokine und wird in den α-Granula der Thrombozyten gespeichert. Durch deren positive Ladung zeigt es eine hohe Affinität zu negativ geladenem Heparin, wodurch antigene Komplexe aufgrund der strukturellen Veränderung des PF4s formiert werden.
In dieser Arbeit wurde der Einfluss verschiedener Heparine mit aufsteigender Kettenlänge auf die Struktur von PF4 getestet und untersucht, inwieweit ein Polysaccharid mit einem bestimmten Sulfatierungsgrad in Kombination mit einem Standardheparin die Antigen/Antikörper-Interaktion von PF4/Heparin-Antikörper verändern kann.
Hierfür kamen unterschiedliche Verfahren zum Einsatz. Hauptaugenmerk wurde auf den Zirkulardichroismus gelegt, mit deren Hilfe die Sekundärstruktur und Konformationsänderung von PF4 im Zusammenspiel mit den Heparinen und Polysacchariden untersucht werden kann. Für den Nachweis von antigenen PF4/Heparin-Komplexen wurde der Enzym-gekoppelte Immunologische Test ELISA und der Heparin-induzierte Plättchenakivierungstest (HIPA) angewendet.
Die durch die Standardheparine ausgelöste Änderung der Konfirmation von PF4 lässt sich durch die Zugabe des synthetisch hergestellten Polysaccharids 12mer-3, das 12 Sulfatgruppen hat, hemmen. Dies war nicht mit den anderen synthetischen 12mer-Polysacchariden möglich. Auch zeigte sich keine Interaktion von 12mer-3 auf die Wechselwirkung von PF4 mit 12mer-6, welche durch die geringere Anzahl an Sulfatgruppen des 12mer-3 zu interpretieren ist. Die Bindung von humanen anti-PF4/Heparin-Antikörpern wurde mit ELISA und dem Funktionstest HIPA untersucht. Hier wurden sieben menschliche Seren mit enthaltenen Anti-PF4/Heparin-IgG-Ak verwendet und nach Hinzugabe der synthetischen Polysaccharide die Ak-Bindung an den antigenen PF4/Heparin-Komplexen und die nachfolgende Thrombozytenaggregation getestet.
Das wichtigste Ergebnis dieser Arbeit ist, dass das Polysaccharid 12mer-3die Struktur von PF4 in PF4/Heparin-Komplexen verändert und dadurch die Bindung von PF4/Heparin-Antikörper reduziert. Durch eine gleichzeitige Gabe von Heparin zusammen mit dem Polysaccharid 12mer-3, könnte das Risiko der unerwünschten Arzneimittelwirkung Heparin-induzierte Thrombozytopenie reduziert werden.
Neben der klinischen Wichtigkeit des Ergebnisses, bietet die hier vorliegende Dissertation auch eine Reihe von Ansatzpunkten für weitere Projekte. Zu nennen wäre hier beispielsweise die Testung der Reaktionen von 12mer-3 in Wechselwirkung mit den Standardheparinen UFH, Reviparin und Enoxaparin und 12mer-3 in Kombination mit 12mer-6 im ELISA und im HIPA, um eine Kongruenz hinsichtlich der bereits durchgeführten CD-Messungen zu liefern. Auch wäre es in klinischen Studien interessant herauszufinden, ob die Expression des Antigens auf PF4/Heparin-Komplexe auch in vivo gehemmt werden könnte.
Weiterhin kann unser Ansatz zur Synthese von sichereren Wirkstoffen führen, die an PF4 binden.
Das im deutschen Grundgesetz festgehaltene Ziel der „Herstellung gleichwertiger Lebensverhältnisse“ wird zunehmend auch im präventiven und krankheitsbezogenen Kontext diskutiert. Kinder und Jugendliche haben diesbezüglich speziellen Bedarf. Ihr Gesundheitszustand wirkt sich auf den gesamten Lebensverlauf aus. Es gibt allerdings Regionen, zumeist ländlich geprägt, in denen eine flächendeckende, bedarfsgerechte und wohnortnahe Versorgung mit Pädiater*innen bereits jetzt oder zukünftig gefährdet ist.
Es werden zwei Publikationen mit Ergebnissen aus zwei Expert*innenbefragungen thematisiert. Eine Befragung adressierte zwei Stichproben von Kita-Eltern und verglich diese miteinander. Die andere Befragung bezog Angehörige verschiedener Gesundheitsprofessionen als in der Pädiatrie aktive Leistungserbringer*innen ein. Beide Befragungen waren fokussiert auf die medizinische Versorgungssituation in Mecklenburg-Vorpommern und auf die Akzeptanz gegenüber einer innovativen Versorgungsmöglichkeit in Form von berufsgruppenübergreifender Zusammenarbeit in der ambulanten Pädiatrie.
Als wichtigste Ergebnisse ist zum einen festzuhalten, dass Kinder und Jugendliche in ländlichen Regionen seltener einer für ihre Bedürfnisse ausgebildeten Ärzt*in vorgestellt wurden. Zum anderen nahmen mehr als die Hälfte aller teilnehmenden Experte*innen (54 Prozent der Eltern und 58 Prozent der Leistungserbringer*innen) Probleme in der medizinischen Versorgung der Kinder und Jugendlichen in Mecklenburg-Vorpommern wahr. Gegenüber der berufsgruppenübergreifenden Zusammenarbeit zeigte sich in den Befragungen eine relativ hohe Akzeptanz, so dass in einer der Publikationen neben den Befragungsergebnissen die Entwicklung eines mehrdimensionalen Konzeptes zu ihrer Umsetzung vorgestellt wird.
Darüber hinaus wurden in den letzten Jahren zwei weitere Konzepte innovativer Versorgungsansätze implementiert und evaluiert, die in die Dissertationsarbeit integriert werden. Dies waren Pilotprojekte zu Machbarkeit und Akzeptanz einer telemedizinischen Dringlichkeitseinschätzung in pädiatrischen Notaufnahmen und für eine hausärztlich-pädiatrische Kooperation. Beide Projekte wurden positiv evaluiert. Es gibt Transfer-Strategien und Finanzierungsmöglichkeiten zu einer Ausweitung dieser Versorgungsformen. Die Veröffentlichung der Ergebnisse dieser beiden Konzepte ist derzeit in Vorbereitung.
Ob die Transfer-Strategien für diese Projekte erfolgreich sein werden, entscheidet letztlich der gesundheitspolitische Wille zu langfristigen Veränderungsprozessen.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte die Reaktion primärer dermaler Fibroblasten, die für die Versuche aus SKH1-Mäusen isoliert wurden, auf eine Kaltplasma-Behandlung mittels des Argon-betriebenen Plasmajets „kINPen MED“ hinsichtlich ihrer Reaktion auf oxidativen Stress, ihrer interzellulären Kommunikation über Gap Junctions (GJ) und der Organisation ihres Aktin-Zytoskeletts untersucht werden. Die Plasmabehandlung erfolgte dabei stets indirekt, also durch die Behandlung von Zellkulturmedium, in dem die Zellen anschließend inkubiert wurden. Es ergab sich für die angewendeten Versuchsmodalitäten keine signifikante Induktion von Apoptose durch die indirekte Plasmabehandlung von 20 s bis 180 s, wohingegen die metabolische Aktivität der Zellen bei längeren Behandlungszeiten bis 72 h nach der Plasmabehandlung signifikant reduziert wurde. Dies zeigt die von der Behandlungszeit abhängige Beanspruchung der Fibroblasten durch die Plasmabehandlung und gleichzeitig ihre Kompensationsfähigkeit, die die Zellen auch bei 180 s Behandlungszeit vor dem vermehrten Auftreten von Apoptose schützen konnte.
Nach einer Plasmabehandlung konnte die Aktivierung des Nrf2-Signalwegs nachgewiesen werden, der als zellulärer Schutzmechanismus gegen oxidativen Stress fungiert. So wurde sowohl in den Fibroblasten als auch im Primärgewebe eine Translozierung des Nrf2 in den Zellkern gezeigt. Hierbei wurde auch die Aktivierung des Redox-Sensors Keap1 nachgewiesen, der unter physiologischen Bedingungen Nrf2 bindet und dessen Abbau im Proteasom vermittelt.
Ein weiterer Schwerpunkt der Arbeit lag in der Untersuchung der Zell-Zell-Kommunikation, die vor allem über funktionale GJ-Kanäle erfolgt. Dabei wurde in einem SLDT Assay die Zunahme funktionaler GJ-Kanäle in plasmabehandelten Fibroblasten festgestellt. Außerdem ergab sich eine Tendenz zum Anstieg der Gen- und Proteinexpression von Connexin 43, was unter physiologischen Bedingungen in dermalen Fibroblasten während der Frühphase der Wundheilung beschrieben wurde.
Die Plasmabehandlungen induzierten außerdem strukturelle Veränderungen am Aktin-Zytoskelett in den dermalen Fibroblasten. Solche dynamischen Veränderungen des Zytoskeletts sind während der Wundheilung ebenfalls von entscheidender Bedeutung, da sie die interzelluläre Adhäsion und damit die Migration von Fibroblasten ermöglichen.
Die hier beobachteten Veränderungen zeigten sich vor allem bei kürzeren Behandlungs- und Inkubationszeiten, während gleichzeitig keine signifikante Zunahme apoptotischer Zellen festgestellt wurde. Dies legt nahe, dass durch kurze Plasmabehandlungszeiten in primären Fibroblasten ein Hormesis-Effekt induziert wird, also dass die zeitlich begrenzte Aktivierung zellulärer Schutzmechanismen als Reaktion auf den Stress einer Plasmabehandlung (Radikalbildung, UV-Strahlung) günstige, die Wundheilung fördernde Effekte bewirkt.