Doctoral Thesis
Der Schlaganfall ist nach Herz- und Krebsleiden die dritthĂ€ufigste Todesursache in den westlichen IndustrielĂ€ndern und einer der HauptgrĂŒnde fĂŒr eine permanente Behinderung. Ein entscheidender Faktor in der Therapie des akuten ischĂ€mischen Schlaganfalls ist die Rekanalisation des GefĂ€Ăverschlusses. EndovaskulĂ€re Therapieverfahren, sowohl medikamentöse als auch mechanische, spielen eine immer bedeutendere Rolle. Es gibt keinen Konsens darĂŒber, ob fĂŒr solche Intervention eine Intubationsnarkose (ITN) notwendig ist oder eine lokale AnĂ€sthesie (LA) im Zugangsbereich erfolgen sollte. Ziel der Studie war es, die DurchfĂŒhrbarkeit der lokalen Schlaganfalltherapie unter lokaler AnĂ€sthesie zu evaluieren. Ăber einen Zeitraum von fĂŒnf Jahren wurden 131 Patienten mit einem akut ischĂ€mischen Schlaganfall eingeschlossen. Die endovaskulĂ€re Therapie erfolgte als lokale intraarterielle Thrombolyse, als primĂ€re mechanische Rekanalisation oder als Kombinationstherapie. Die systematische Auswertung erfolgte retrospektiv hinsichtlich Rekanalisationsrate, primĂ€rem anĂ€sthesiologischem Vorgehen, Konversion von lokaler AnĂ€sthesie zu Intubationsnarkose, neurologischem Outcome sowie postinterventionellen Komplikationen. Von den 124 Patienten (mittleres Alter 68,8 ± 14,6) waren 65 weiblich (52,4 %) und 59 (47,6 %) mĂ€nnlich. Der Verschluss lag bei 94 Patienten (75,8 %) im vorderen, bei 30 Patienten (24,4 %) im hinteren Stromgebiet. 105 Patienten (84,7 %) wurden in lokaler AnĂ€sthesie, 16 Patienten (12,9 %) primĂ€r in ITN behandelt. In 3 FĂ€llen (2,4 %) erfolgte eine Konversion von LA in ITN. Eine primĂ€re Lyse bzw. mechanische Rekanalisation erfolgte bei 60 (48,4 %) bzw. 27 (21,8 %) Patienten, in 37 FĂ€llen (29,8 %) erfolgte eine Kombination beider Verfahren. Zwischen der LA- und ITN-Gruppe bestand weder hinsichtlich Rekanalisationsrate noch peri- oder postinterventionellen Komplikationen ein statistisch signifikanter Unterschied. Das finale Infarktvolumen war bei Behandlung in LokalanĂ€sthesie signifikant kleiner (p = 0.024). Lokal rekanalisierende Verfahren in der Therapie des akut ischĂ€mischen Schlaganfalls sind unter lokaler AnĂ€sthesie und bedarfsweiser Analgosedierung mit niedrigem Risikoprofil möglich und scheinen zu einem geringeren Infarktvolumen und besserem klinischen und radiologischem Outcome zu fĂŒhren.
Noch immer stellt der akute Myokardinfarkt eine der Haupttodesursachen in den Industrienationen dar. Dabei ist hinlĂ€nglich bekannt, dass eine möglichst schnelle Wiederherstellung des koronaren Blutflusses nach einem Koronarverschluss die entscheidende therapeutische MaĂnahme ist. Leider fĂŒhrt aber genau diese MaĂnahme oftmals selbst zu ausgeprĂ€gten ReperfusionsschĂ€den am unterversorgten Myokardgewebe. Mit Entdeckung der ischĂ€mischen Postkonditionierung durch kurze IschĂ€mie/ Reperfusionssequenzen nach Wiedereröffnung der betroffenen Koronarie wurde erstmals deutlich, dass eine drastische Senkung der InfarktgröĂe möglich ist. Da diese Art der Behandlung aber technisch sehr aufwendig ist, besteht vermehrt der Wunsch, pharmakologische Interventionen zu Beginn der Reperfusion mit dem Ziel der InfarktgröĂensenkung zu etablieren. Die vorliegende Arbeit beschĂ€ftigte sich daher mit der rezeptorvermittelten Postkonditionierung ischĂ€mischer Herzen und der Charakterisierung der zugrunde liegenden Signaltransduktion. HierfĂŒr wurden die Aktivierung von delta-Opioidrezeptoren mittels DADLE und die Stimulation von Adenosinrezeptoren mittels NECA gewĂ€hlt. ZunĂ€chst wurde ein Infarktmodell mit isolierten Kaninchenherzen etabliert, welches sowohl die Untersuchung der InfarktausprĂ€gung als auch die Ermittlung der am Myokardschutz beteiligten Signalelemente ermöglichte. Des Weiteren wurde ein Kardiomyozyten-basiertes Zellmodell entwickelt, an dem die oxidativen Bedingungen wĂ€hrend der Reperfusion durch Zugabe von Wasserstoffperoxid simuliert werden können. Hierbei fĂŒhrt der Radikalstress durch Ăffnung der mPTP zum Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials. Mit Hilfe dieses Zellmodells war es möglich, die Beteiligung einzelner Kardiomyozyten am rezeptorvermittelten Zellschutz nĂ€her zu charakterisieren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Stimulation von delta-Opioidrezeptoren mittels DADLE wĂ€hrend der Reperfusion zu einer deutlichen Senkung der InfarktgröĂe in isolierten Kaninchenherzen fĂŒhrt. Dabei trat die Signalweiterleitung in AbhĂ€ngigkeit von membranstĂ€ndigen Matrix-Metalloproteinasen und der Aktivierung des EGF-Rezeptors auf. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass durch die Behandlung mit DADLE eine Phosphorylierung und somit auch Aktivierung der zellschĂŒtzenden Signalelemente EGFR, Akt und Erk 1/2 stattfindet. Auch die Stimulation von Adenosinrezeptoren (A1 und/oder A2) mittels NECA fĂŒhrte in diesem Infarktmodell zu einer signifikanten Senkung der InfarktgröĂe. Es konnte sowohl die InfarktgröĂensenkung als auch die NECA-vermittelte Phoshorylierung der p70S6-Kinase durch Rapamycin blockiert werden. Des Weiteren konnten Wasserstoffperoxid-behandelte Kardiomyozyten durch NECA ĂŒber eine deutlich verzögerte Ăffnung der mPTP vor einem Zusammenbruch des mitochondrialen Membranpotentials geschĂŒtzt werden. Auch hier zeigte sich der NECA-vermittelte Zellschutz in AbhĂ€ngigkeit von einer Aktivierung der p70S6-Kinase. Ein weiterer Teil der Arbeit beschĂ€ftigte sich mit der Rolle der konstitutiv aktiven GSK-3beta (Glykogensynthasekinase-3beta) wĂ€hrend der Postkonditionierung ischĂ€mischer Herzen. Es konnte nachgewiesen werden, dass eine Inhibition dieser Kinase mittels SB216763 zu einem deutlichen Schutz vor ischĂ€miebedingter Infarzierung fĂŒhrt. Dabei zeigte sich eine AbhĂ€ngigkeit von der Aktivierung der Signalelemente Src und PI3-Kinase/Akt. Eine Involvierung von Adenosinrezeptoren, der PKC und Erk 1/2 wurde dagegen nicht gefunden. Anhand des Kardiomyozytenmodells konnte die Bedeutung der GSK-3beta bei der Ăbermittlung des Zellschutzes nochmals bestĂ€tigt werden. So fĂŒhrte eine adenovirale Transfektion mit einer dominant negativen GSK-3beta zu einem stabilisierten mitochondrialen Memranpotential, wĂ€hrend eine DADLE-vermittelte Protektion durch die Expression einer konstitutiv aktiven GSK-3beta unterdrĂŒckt wurde. Zusammengefasst konnte in dieser Arbeit eine mögliche pharmakologische Intervention zur Behandlung des akuten Myokardinfarktes durch Auslösung einer rezeptorvermittelten Myokardprotektion aufgezeigt werden. Ein weiterer möglicher Therapieansatz könnte auĂerdem die pharmakologische Inhibition der GSK-beta sein.