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The glioblastoma multiforme (GBM) not only presents the most common tumor of the central nervous system in adults, it is also the most aggressive brain tumor. Although patients suffering from GBM standardly receive a combination of multiple treatments including surgery, radiotherapy and chemotherapy, its prognosis is still poor with a median survival time of only 12-15 months. Therefore, new and effective treatment methods are urgently needed.
A signaling molecule which is both involved in proliferation, migration and invasion of a broad range of healthy and malignant cells is the lipid mediator sphingosine-1-phosphate (S1P). Previous studies have confirmed that sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor 1 (S1PR1) is involved in the regulation of proliferation, invasion, metastasis, vascular maturation and angiogenesis of GBM cells, and is closely related to the occurrence and development of tumors. Thus, ACT-209905 (provided by Actelion Pharmaceuticals) as a selective S1PR1 modulator was applied to gain insights into the molecular processes activated by S1PR1 in GBM cells using two human (LN18, U87MG) and one murine (GL261) GBM cell line.
In our in vitro cell viability analyses, we found that ACT-209905 significantly reduced viability of LN18 cells in a concentration dependent manner. A combined administration of ACT-209905 with S1PR2 inhibitors (Compound 16, Compound 16ME – both provided by ONO Pharmaceuticals, and JTE-013 – commercially available) showed a stronger effect than the single administration demonstrating that both S1PR1 and S1PR2 are involved in growth of GBM cells and may interact with each other. Our results also demonstrated that ACT-209905 can induce apoptosis in GBM cells since caspase 3 activity was induced by the S1PR1 modulator which might therefore play an important role in inhibiting the proliferation of GBM cells. Further, we found a significant inhibitory effect of ACT-209905 on the migration and invasion of LN18 and U87MG GBM cells arguing for a participation of S1PR1 signaling in migration and invasion of GBM cells, too. Stimulation of S1P receptors results in the activation of several kinases such as AKT1 and ERK1/2, correspondingly our immunoblot analyses showed a strong activation of both kinases by S1P which was reduced by ACT-209905 in LN18 cells but not in GL261 cells suggesting that different pathways are activated by S1P in these GBM cell lines. Further studies have to be performed to clarify the role of AKT1 and ERK1/2 in the inhibitory effects of ACT-209905 on GBM proliferation, migration and invasion.
Currently, GBM stem cells are discussed as a reason for resistance against the radiochemotherapy and the recurrence of the tumor. Our immunoblot analyses showed that Nestin and CD133, two marker proteins for GBM stem cells, were higher expressed in GBM cells treated with ACT-209905 compared to control or S1P treated LN18 cells. Further investigations in the future might contribute to the elucidation of an involvement of the S1P receptors in the stem cell behavior of GBM cells. Paradoxically to the up-regulation of CD133 and Nestin by ACT-209905, treatment of LN18 stem-like neurospheres with ACT-209905 showed a significant cytotoxic effect of the compound which was even more pronounced in the stem-like neurosphere cells compared to the adherent parental LN18 cells.
Overall, the studies of this work improve our understanding of the complex mechanisms of S1P signaling in GBM cells and might drive the development of its pharmacological modulation as a new therapeutic principle in GBM. Furthermore, an extended knowledge about the molecular effects of ACT-209905 on GBM cells will broaden the understanding for possible future applications and clinical indications.
Langzeitergebnisse nach endoskopischer Resektion von Kolloidzysten: Eine Retrospektive Datenanalyse.
(2020)
Sowohl die mikrochirurgische als auch die endoskopische Entfernung sind sichere und etablierte Therapieverfahren zur Behandlung von Kolloidzysten im 3. Ventrikel. Seit Jahrzehnten herrschte eine Debatte darüber, welche Technik die Beste und Effektivste ist. Viele Studien haben gezeigt, dass die Raten einer vollständigen endoskopischen Zystenentfernung geringer sind als bei den mikrochirurgischen Fallserien. Daraus resultiert ein erhöhtes Risiko für ein Zystenrezidiv. Leider gibt es bisher nur wenige Langzeitstudien zur Rezidivrate. Aus diesem Grund entschieden wir uns für eine erneute Auswertung unserer frühesten 20 Fälle. Die Zielsetzung dieser Studie war eine Evaluation der Langzeitergebnisse nach endoskopischer Operation hinsichtlich der Rate an vollständiger Zystenresektion, der Zystenrezidive und des Therapieerfolges.
Im Zeitraum von August 1993 und Dezember 2008 wurden in unserer neurochirurgischen Klinik 20 Patienten mit symptomatischen Kolloidzysten endoskopisch behandelt. Von September 2009 bis November 2011 erfolgte die Nachuntersuchung, an der insgesamt 18 Patienten teilnahmen. Von 17 Patienten könnte eine aktuelle MRT akquiriert werden.
Eine endoskopische Kolloidzystenresektion wurde bei insgesamt 19 Patienten durchgeführt. Bei einem Patienten wurde nur eine endoskopische Plexuskoagulation und Erweiterung des ipsilateralen Foramen Monroi durchgeführt. Eine komplette Zystenentfernung gelang bei 16 Patienten. In 3 Fällen musste ein kleiner Zystenmembranrest belassen werden. Während einer Operation musste auf eine mikrochirurgische Technik umgestellt werden. Geringfügige vorübergehende Komplikationen traten bei 6 Patienten auf. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer der Patientenkohorte betrug 188 Monate. Die präoperativ beklagte Beschwerde-symptomatik konnte bei 16 Patienten komplett behoben und bei 2 Patienten gebessert werden. In dem Fall wo die Zyste belassen wurde, zeigte sich bildgebend keine Größenzunahme. In 2 von 3 Fällen mit Zystenresten kam es zu einem Rezidiv. Keines der Zystenrezidive verursachte im Follow-up-Zeitraum Symptome oder musste operativ behandelt werden.
Unsere Studie konnten zeigen, dass die endoskopische Kolloidzystenresektion eine sichere und effektive Behandlungsmethode mit exzellenten Langzeitergebnissen ist.
Weiterhin stellten wir fest, dass wenn auch nur kleinste Reste der Zystenmembran zurückbleiben, ein signifikantes Risiko für ein Zystenrezidiv besteht. Als Therapie erster Wahl empfehlen wir deshalb eine primär komplette endoskopische Kolloidzystenentfernung. Es gibt weiterhin keinen wissenschaftlichen Beweis dafür, welches operative Behandlungsverfahren das Beste ist.
Das Krankheitsbild des Hydrozephalus stellt mit seiner komplexen Pathophysiologie eine Herausforderung in der Neurochirurgie dar. Die Folgen dieser Erkrankung können von leichten Beschwerden, über schwere demenzielle Symptome bis hin zum vorzeitigen Tod reichen. [7] Durch eine frühzeitige Behandlung können dessen Symptome und das Risiko für krankheits-bedingte Komplikationen reduziert werden. Als Therapieformen stehen verschiedene Shuntsysteme und die endoskopische Drittventrikulostomie (ETV) zur Verfügung, wobei sich letztere insbesondere bei obstruktivem Hydrozephalus als bevorzugte Therapieoption etablierte [14, 68, 92, 107]. In der bisherigen Literatur wurden die Erfolgsraten bei einem kommunizierenden Hydrozephalus zwischen 21 % und 75 % angegeben [14, 43, 54, 58-61, 64]. Zudem können bei bestimmter Indikation mehrere ETV durchgeführt werden. Bislang wurden diese sogenannten Rezidiv-ETV in 15 Studien analysiert, wobei die Erfolgsrate zwischen 37,1 % und 100% lag [25, 33, 34, 53, 55, 73-82].
Ziel dieser Arbeit war es die Effektivität und Sinnhaftigkeit einer ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus und einer Rezidiv-ETV zu überprüfen und im Hinblick auf Alternativtherapien kritisch zu analysieren sowie mögliche Prädiktoren für einen Erfolg statistisch auszuwerten.
Für die vorliegende Dissertation wurden Daten von 378 Patienten mit insgesamt 408 ETV über einen Langzeitverlauf von 294 Monaten ausgewertet, von denen jeweils 29 Patienten eine ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus oder mindestens eine Rezidiv-ETV erhielten. Dabei konnten keine Erfolge bei kommunizierendem Hydrocephalus verzeichnet werden, weshalb dieser keine geeignete ETV-Indikation darstellt und somit zukünftig eine Shunt-Implantation sinnhafter ist. Die Gesamterfolgsrate bei Patienten mit Rezidiv-ETV betrug 31%. In der statistischen Analyse fiel auf, dass tendenziell mehr pädiatrische Patienten in der Misserfolgsgruppe der Rezidiv-ETV vorkamen und die Erfolgsgruppe ausschließlich aus männlichen Patienten bestand. Trotzdessen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit Erfolg und Misserfolg der Rezidiv-ETV in Bezug auf Ätiologie, den Misserfolgsgrund der initialen ETV und das Lebensalter. Die statistische Signifikanz hinsichtlich des Geschlechtes sollte kritisch hinterfragt werden. Eine VP-Shunt-Implantation vor initialer ETV zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante, Reduktion der Erfolgsrate einer Rezidiv-ETV. Der umfangreiche Langzeitverlaufs dieser Arbeit erlaubte einen Vergleich zwischen frühem und spätem Versagen einer Rezidiv-ETV, wobei die Erfolgsrate bei frühen Rezidiv-ETV tendenziell geringer, jedoch ohne statistische Signifikanz, ausfiel.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.
HINTERGRUND:
Die chirurgische Resektion von Kavernomen oder kavernösen Malformationen (CM) in eloquenten Arealen ist heutzutage möglich und wird mit gutem Ergebnis berichtet. Die Lebensqualität der Patienten postoperativ ist hingegen nicht genug untersucht.
ZIELSETUNG:
Analyse der langfristigen Lebensqualität nach ZNS-Kavernomresektion
METHODEN:
Daten für Patienten mit ZNS-Kavernom, die zwischen 2000 und 2016 mikrochirurgisch in einem tertiären medizinischen Zentrum behandelt wurden, wurden retrospektiv überprüft. Es wurden nur Patienten mit histopathologischer Sicherung des Kavernoms und mit vollständigen Dateninformationen eingeschlossen. Die klinischen Daten wurden analysiert. Zwischen 2017 und 2019 wurde ein Follow-up durchgeführt.
Die eloquenten Areale wurden nach Spazler-Martin-Definition definiert. Die Lebensqualität (QoL) wurde mit dem Short Form-12-Fragebogen (SF12) bewertet.
ERGEBNISSE:
Insgesamt 69 Patienten (39 Männer, 30 Frauen) wurden in die Studie eingeschlossen.
41 Läsionen befanden sich in einem eloquenten Bereich. Die Verteilung war wie folgt: Hirnstamm n = 8, Sensomotorisch n = 14, Sprachzentrum n = 8, Sehbahnen n = 5, tiefe Kleinhirnkerne oder Kleinhirnstiele n = 4 und Basalganglien n = 2.
22 Läsionen wurden in einem nicht eloquenten Bereich gefunden. 3 Läsionen befanden sich im Orbit und 3 im Rückenmark. 8 Patienten hatten multiple Kavernome.
42,0% der Patienten hatten fokale neurologische Defizite (FND), 34,8% hatten Anfälle und 11,6% hatten beide Symptome. Die postoperative Verschlechterung der modifizierten Rankin-Skala (mRS) betrug 19,5% für die Eloquente-Gruppe (EG) gegenüber 4,5% für die Nicht-Eloquente-Gruppe (NEG).
Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,5 Jahren war der neurologische Status besser oder unverändert bei 85,4% der EG und bei 100% der NEG im Vergleich zum Ausgangswert.
44 Patienten (EG n = 27, NEG n = 14) konnten an der letzten Nachuntersuchung teilnehmen. Die EG hatte mit Ausnahme der physischen Rolle (RP) größtenteils vergleichbare QoL-Ergebnisse, die mit der NEG übereinstimmten. Die Studienpopulation schnitt im Vergleich zu den Normen nur bei der Hälfte der Parameter von SF12 gut ab. Die allgemeine Gesundheit (GH), Vitalität, körperliche (RP) und emotionale Rolle (RE) waren jedoch signifikant schlechter.
FAZIT:
Bei einem späten Follow-up war die chirurgische Morbidität in der NEG vorübergehend und erholte sich größtenteils in der EG. In Bezug auf die Lebensqualität berichteten Patienten nach eloquenter Kavernomresektion in den meisten SF12-Domänen (mit Ausnahme der physischen Rolle) im Vergleich zur NEG über eine nicht minderwertige Lebensqualität. Sie berichteten jedoch über eine „Allgemeine Gesundheitswahrnehmung (GH)“, die unterhalb der Normstichprobe lag und von den eingeschränkten physisch bedingten (RP) und emotional bedingten Rollenfunktionen (RE) beeinflusst wurde.
Das Glioblastom ist ein WHO Grad 4-Tumor und einer der häufigsten und zugleich agressivsten Hirntumoren im Erwachsenenalter. Trotz multimodaler Therapie, die eine neurochirurgische Resektion sowie eine adjuvante Radiochemotherapie und als neuen Therapieansatz eine Kombination aus Temozolomid und tumor treating fields umfasst, ist die Prognose weiterhin schlecht, sodass der Suche nach neuen therapeutischen Zielstrukturen eine maßgebliche Bedeutung zukommt. Für verschiedene Tumorentitiäten konnte gezeigt werden, dass die Überexpression einzelner onkogener Kinasen die Tumorprogression vorantreibt, wobei bei Glioblastomen gezeigt werden konnte, dass die Serin-Threonin-Kinase Pim1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese einnimmt.
In den Fokus rücken zunehmend auch stammzellähnliche Tumorzellen, die eine Subpopulation innerhalb von Glioblastomen darstellen und das aggressive biologische Verhalten sowie die Resistenz gegenüber der Standardtherapie und eine hohe Rezidivrate vermitteln können.
In dieser Arbeit sollte dementsprechend basierend auf den bisherigen Erkenntnissen zu Pim1 sowie zur Bedeutung von Tumorstammzellen im malignen Geschehen der Einfluss der Serin-Threonin-Kinase Pim1 auf das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen näher untersucht werden.
Durch den Vergleich von adhärent wachsenden Tumorzellen der Glioblastomzelllinie LN-18 mit stammzellähnlichen LN-18 Neurosphären konnte eine erhöhte relative mRNA-Expression von Pim1 und EGFR sowie der potentiellen Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Musashi-1 nachgewiesen werden. Die relative Proteinexpression von Pim1 sowie der Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Sox2 war in den Neurosphären im Vergleich zu den adhärent wachsenden LN-18 Zellen ebenfalls gesteigert. Diese Daten konnten durch die Immunfluoreszenz-Färbungen bestätigt werden.
Ein effizienter siRNA-vermittelter knockdown von Pim1 auf Proteinebene konnte in dieser Arbeit nicht erzielt werden, sodass keine Aussagen zu einer Regulation von Stammzell- und Differenzierungsmarker nach zielgerichteter genetischer Abschaltung von Pim1 getroffen werden konnten. Hier sind weiterführend Optimierungen notwendig oder der Einsatz spezieller CRISPR-Cas9-Verfahren zur genetischen Ausschaltung sinnvoll.
Die pharmakologische Inhibition von Pim1 mit LY294002 und TCS Pim1-1 führte zu einer signifikanten Reduktion der Neurosphärenformation sowie der Zellviabilität bei LN-18 Zellen, wodurch die in Vorarbeiten an adhärenten Glioblastomzellen gewonnenen Daten um Untersuchungen an stammzellartigen Glioblastomzellen erweitert wurden.
Zusammenfassend legen die in dieser Arbeit erhobenen Daten nahe, dass Pim1 das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen beeinflusst, indem Pim1 Einfluss auf die Expression von Stammzellmarkern nimmt und seine Inhibition die Aufrechterhaltung einer Glioblastomstammzellpopulation beeinträchtigt, indem die Neurosphärenformation und die Viabilität der Zellen stark reduziert werden. Somit stellt Pim1 eine geeignete Zielstruktur für eine zielgerichtete Therapieoption beim Glioblastom dar, beispielsweise in Kombination mit der klassischen Radiochemotherapie. Zukünftige Studien müssen zeigen, inwieweit eine selektive Pim1-Inhibition tatsächlich Einfluss auf die Prognose von Patienten mit Glioblastom nimmt.
Die Ventrikulostomie und die Aquäduktoplastie sind endoskopische Verfahren zur Wiederherstellung der Liquorzirkulation beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose. Bei der Aquäduktoplastie wird im Gegensatz zur Ventrikulostomie der physiologische Liquorfluss durch den Aquädukt wiederhergestellt. Während die initialen Ergebnisse der Aquäduktoplastie vielversprechend waren, zeigte sich im Langzeitverlauf eine unerwartet hohe Restenoserate von ca. 50 %. Die Ursachen hierfür sind weitgehend unklar. Da der Liquorfluss ein möglicher Faktor in der Pathophysiologie der Restenose sein könnte, war das Ziel dieser Arbeit die Untersuchung des Liquorflusses nach endoskopischer Aquäduktoplastie (EAP) und endoskopischer Ventrikulostomie (ETV) bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose operiert wurden. Mit Hilfe der Phasen-Kontrast-MRT wurde bei Patienten, die wegen eines Hydrozephalus durch Aquäduktstenose ventrikulostomiert (ETV-Gruppe, n=8), aquäduktoplastiert (EAP-Gruppe, n=8) oder sowohl ventrikulostomiert als auch aquäduktoplastiert (ETV/EAP-Gruppe, n=6) wurden, der Liquorfluss durch den Aquädukt bzw. die Ventrikulostomie analysiert. Außerdem wurde zum Vergleich der aquäduktale Liquorfluss bei gesunden Probanden (n=14) gemessen. Es wurden eine qualitative Flussanalyse in sagittaler Schichtung und eine quantitative Analyse in axialer Schichtung durchgeführt. Der Vergleich der aquäduktalen Liquorflüsse bei gesunden Probanden und bei Patienten nach EAP zeigte, dass die Aquäduktoplastie zunächst einen normalen Liquorfluss wiederherstellt. Vergleicht man jedoch den Liquorfluss durch die Ventrikulostomie nach ETV mit dem Fluss durch den Aquädukt nach EAP, findet man einen signifikant höheren Fluss durch die Ventrikulostomie. Dieser Unterschied bestand sowohl beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der EAP-Gruppe als auch beim Vergleich innerhalb der ETV/EAP-Gruppe. Es gab keinen Unterschied im aquäduktalen Liquorfluss beim Vergleich der EAP-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Und es gab keinen Unterschied beim Vergleich des Liquorflusses durch das Ventrikulostoma beim Vergleich der ETV-Gruppe mit der ETV/EAP-Gruppe. Bei 50 % der aquäduktoplastierten Aquädukte wurde eine Restenose nach 46 Monaten (Zeitspanne 18 – 126 Monate) festgestellt. Im Gegensatz dazu blieben alle Ventrikulostomien innerhalb eines mittleren Nachbeobachtungszeitraums von 110 Monaten offen, auch wenn ein Patient nach 66 Monaten wegen eines Normaldruckhydrozephalus mit einem ventrikuloperitonealen Shunt versorgt werden musste. Die hohe Restenoserate nach endoskopischer Aquäduktoplastie beim Verschlusshydrozephalus durch Aquäduktstenose ist enttäuschend. Die Ursachen dieser Restenose sind sicher multifaktoriell und derzeit wenig verstanden. Ein wesentlicher Faktor könnte der geringe aquäduktale Liquorfluss sein, der häufig unzureichend ist, das Lumen offen zu halten. Der signifikant höhere Liquorfluss durch die Ventrikulostomie könnte zumindest teilweise die geringere Re-Verschlussrate des Ventrikulostomas nach ETV im Vergleich zur hohen Restenoserate der Aquädukte nach EAP erklären.
Die offene Dekompression des N. ulnaris beim Kubitaltunnelsyndrom über eine kleine Schnittführung von 3 - 4 cm ist eine suffiziente Technik, die der endoskopischen Dekompression weder im Hinblick auf postoperative Schmerzen und damit auch die Länge der Arbeitsunfähigkeit, noch in Bezug auf das neurologische Outcome unterlegen ist. Bereits im frühen Follow-up konnte in der offen operierten Gruppe dieselbe signifikante Verbesserung wie in der endoskopischen Behandlungsgruppe festgestellt werden. Allerdings stellt die offene Dekompression mit signifikant weniger postoperativen Hämatomen die komplikationsärmere Methode dar. Die von einigen Autoren beschriebenen, weit im M. flexor carpi ulnaris gelegenen, faszienähnlichen Bänder, die zur Nervenkompression beitragen sollen, konnten bei unseren Patienten der endoskopischen Behandlungsgruppe nicht dargestellt werden. Es fanden sich keine den Nerven komprimierenden Strukturen weiter als 4 cm distal von der Mitte des knöchernen Sulcus ulnaris ausgehend. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine weit nach distal gerichtete Nervendekompression komplikationsträchtiger, aber in Routinefällen in der Regel unnötig ist und keine Vorteile bezüglich des klinischen Outcomes bietet. Daher wird die offene Dekompression über eine kleine Hautinzision als die Therapie der Wahl beim Kubitaltunnelsyndrom bewertet.
Die Wasserstrahl-Dissektion als eine neue und innovative chirurgische Technik in der Neurochirurgie steht in den letzten Jahren unter besonderer Beobachtung. Bisher wurden nur wenige experimentelle und klinische Untersuchungen zur Anwendung des Wasserstrahl-Dissektors in der Neurochirurgie durchgeführt. Von besonderem Interesse sind die aktuellen Ergebnisse einer Studie an Kadaverschweinegehirnen. Hier konnte eine präzise Hirnparenchymdissektion unter Gewebeschonung und eine enge Korrelation zwischen Wasserstrahldruck und Schnitttiefe unter Verwendung des Wasserstrahl-Dissektors nachgewiesen werden. Außerdem wurde in ersten parallel dazu verlaufenden klinischen Anwendungen bei verschiedenen intrakraniellen Pathologien die einfache und sichere Handhabung des Wasserstrahl-Dissektors unter Beweis gestellt. Der Nachweis einer präzisen Hirnparenchymdissektion bei minimalem Trauma und gleichzeitiger Gefäßschonung ist in in-vivo-Studien bisher jedoch noch nicht erbracht worden. In der vorliegenden vergleichenden in-vivo-Studie wurde der Wasserstrahl-Dissektor „HELIX HYDRO-JET®“ eingesetzt. In Anlehnung an bereits durchgeführte Arbeiten und zur besseren Vergleichbarkeit der Ergebnisse sind mit dem Einsatz einer helikal und kohärenten Düse, zwei in der Vergangenheit häufig genutzte Düsentypen gewählt, getestet und verglichen worden. Die helikale Düse besitzt einen Düsendurchmesser von 120 µm und erzeugt einen bohrerartig gedrehten Wasserstrahl. Dagegen weist die kohärente Düse einen Durchmesser von 100 µm auf und emittiert einen geraden Strahl. Bei beiden Düsentypen betrug der verwendete Arbeitsdruck fünf und zehn bar. Insgesamt wurden an 41 Kaninchen in tiefer Ketanest®-Rompun®-Anästhesie jeweils eine frontale Kortikotomie pro Hemisphäre mit dem Wasserstrahl-Dissektor gesetzt. Nach einem für jedes Tier zuvor festgelegten Zeitraum nach der Dissektion (1, 3, 7 Tage und 6 Wochen) sind die Kaninchen getötet und die Gehirne zur makroskopischen und histologischen Beurteilung entnommen worden. Die histologisch-morphologische Auswertung der Schnittversuche erfolgte unter dem Lichtmikroskop. Neben der allgemeinen Schnittmorphologie wurde ein besonderes Augenmerk auf die erreichten Schnitttiefen, die Präzision der Schnittränder, den Gefäßerhalt innerhalb der Kortikotomie sowie auf die postoperative Ödembildung gerichtet. Mit Hilfe immunhistologischer Färbungen sind daneben die gliöse Narbenbildung (GFAP) und die mikrogliale Entzündungsreaktion (MCA) beurteilt worden. Die Ergebnisse der Schnittmorphologie wurden sowohl quantitativ als auch qualitativ und die der immunhistologischen Untersuchungen semiquantitativ tabellarisch erfasst, beurteilt und statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse der in-vivo-Studie zeigen, dass mit dem Wasserstrahl-Dissektor eine sichere und präzise Dissektion an Kaninchengehirnen möglich ist. Mit beiden Düsentypen ließen sich konstante Schnitttiefen bis drei Millimeter nah an das Corpus callosum erzielen. Bei einem Druck von zehn bar erhöhte sich die Schnitttiefe im Durchschnitt bis auf fünf Millimeter, was teilweise zur Eröffnung der Seitenventrikel führte. Die Beurteilung der Schnittränder zeigte scharfe und präzise Schnitte mit der kohärenten 100 µm Düse. Im Gegensatz dazu waren die Schnittränder bei der helikalen 120 µm Düse eher zerfranst, rau und weniger präzise. Unabhängig vom Arbeitsdruck ließen sich bei beiden Düsentypen innerhalb der Kortikotomie eine Schonung bzw. ein Erhalt der Gefäße nachweisen. Die postoperative Ödembildung ist insgesamt als minimal anzusehen. Die Auswertung der astroglialen und mikroglialen Reaktion entsprach im Verlauf und Verhalten dem typischen Muster nach cerebralen Traumatisierungszuständen. In der statistischen Auswertung aller Ergebnisse konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Düsentypen und den verwendeten Druckstufen hinsichtlich der schnittmorphologischen Eigenschaften und des astroglialen und mikroglialen Reaktionsverhaltens erbracht werden. Trotz der guten Dissektionseigenschaften der kohärenten 100 µm Düse muss auf die mangelnde Zuverlässigkeit bezüglich der Sicherheit in der Funktionalität der Düse hingewiesen werden. Es traten mehrfach Düsenverstopfungen auf. Außerdem waren an vier Hemisphären, die mit der 100 µm Düse bearbeitet wurden, keine Hirndissektionen nachweisbar. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass sich mit der Wasserstrahl-Dissektion sehr präzise und sichere Hirnparenchym-Dissektionen bei minimalen Traumata und unter Schonung der Blutgefäße in-vivo erzielen lassen. Kann hierfür eine klinische Relevanz nachgewiesen werden, so wird die Wasserstrahl-Dissektion einen festen Platz als ein hilfreiches und nützliches Instrumentarium in der Neurochirurgie einnehmen. Auf Grundlage dieser Ergebnisse sollte für weitere Versuche im Rahmen experimenteller und klinischer Studien im ZNS die helikale 120 µm Düse gewählt werden.
Der Hypoglossus-Fazialis Transfer ist eine gängige Operationsmethode bei unilateraler kom-pletter Fazialisparese. Wir interessierten uns für den Zusammenhang zwischen der motori-schen Wiederherstellung der Gesichtsmuskulatur und der kortikalen Repräsentation der Lip-pen- und Zungenareale im primären somatosensorischen Kortex. Die Untersuchung von 13 Patienten, welche mittels Hypoglossus-Fazialis Transfer therapiert wurden, erfolgte zum ei-nen mit Hilfe eines funktionellen Magnetresonanztomographen (fMRT) und zum anderen dienten die Elektromyographie (EMG) der perioralen Muskulatur, neurologische Tests sowie Fotos der Gesichtsbewegungen als Parameter des klinischen Outcome. Wir konnten eine As-soziation zwischen der kortikalen Repräsentation im prä- und postzentralen Kortex (verrin-gerter Abstand der Lippen- und Zungenrepräsentationen) und den klinischen Ergebnissen der wiederhergestellten symmetrischen Lippenbewegungen (Lippenelevation) sowie der Koakti-vierung der Lippenareale während Zungenbewegung (EMG-Aktivität der Oberlippe bei Zun-genbewegungen) nachweisen. Die Studie zeigt, dass eine outcome-abhängige kortikale Reor-ganisation mit Aktivierung des kortikalen Zungenareals durch einen Hypoglossus-Fazialis Transfer ausgelöst wird, um die wiedererlangte Lippenbewegung zu ermöglichen.