Doctoral Thesis
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Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den ITT und den GHRH+ARG-Test miteinander zu vergleichen, insbesondere auch in Bezug auf den Einfluss von Prä-Testvariablen wie Alter, Geschlecht, BMI, Bauchumfang sowie der basalen IGF-I-, Triglycerid-, Glucose- und HDL-C-Werte.
Zusammenfassend konnte eine signifikant negative Korrelation zwischen steigendem Patientenalter und maximalem GH-Wert während beider Testungen sowie eine signifikant positive Korrelation zwischen IGF-I und den GH-Ergebnissen beider Tests nachgewiesen werden.
Bei Frauen zeigte sich eine signifikant höhere GH-Sekretion in den beiden Stimulationsverfahren, wobei generell durch die Applikation von GHRH+ARG eine höhere GH-Sekretion erzielt wird als durch eine Insulin-induzierte Hypoglykämie.
Des Weiteren konnte nachgewiesen werden, dass mit steigendem BMI und Bauchumfang ein geringerer maximaler GH-Wert im GHRH+ARG-Test erreicht wird.
Vor jeder Hypophysenstimulationstestung mit dem ITT bzw. dem GHRH+ARG-Test sollten daher das Geschlecht, das Alter, der BMI, der Bauchumfang und der basale IGF-I-Wert der zu untersuchenden Person ermittelt und bei der Testinterpretation berücksichtigt werden.
Zur Detektion einer GHD bei übergewichtigen Patienten wird wegen der Unabhängigkeit von BMI und Bauchumfang die Durchführung des ITT empfohlen.
Ist mit großer Wahrscheinlichkeit eine Hypophysenerkrankung mit ausgedehnter Destruktion von Hypophysengewebe als ursächlich für eine GHD anzunehmen, so ist die Durchführung des GHRH+ARG-Tests zu empfehlen.
Bei älteren Patienten sollte ggf. wegen des Risikos einer bisher nicht diagnostizierten koronaren Herzerkrankung aufgrund des geringeren Nebenwirkungsprofils der GHRH+ARG-Test durchgeführt werden.
Dieser stellt nach unseren Ergebnissen generell eine gute Alternative zum ITT dar.
Aufgrund der aufgeführten Faktoren, die zu einer Beeinflussung der GH-Sekretion in der Stimulationstestung führen können, sollten Patienten mit dem Verdacht auf eine GHD zur Vermeidung falscher Ergebnisse mehrere verschiedene Stimulationstests durchlaufen. Dies ist auch in der vorliegenden Arbeit geschehen.
Zudem müssen künftig zwingend international einheitliche Assays zur labortechnischen Messung von GH und IGF-I angewandt und die Testergebnisse patientenbezogen interpretiert werden.
Die Bedeutung der Einschätzung von Interaktionen verschiedener Medikamente und der hiermit potentiell einhergehenden Nebenwirkungen nehmen aufgrund der stetigen Entwicklung neuer medikamentöser Therapieansätze und der hierdurch bedingt vermehrt auftretenden Polypharmazie kontinuierlich zu. Die Grundlage für das Verständnis dieser Interaktionen bilden die Pharmakokinetik und die Pharmakodynamik. Wichtige Einflussfaktoren im Hinblick auf die Regulation dieser beiden Prozesse sind die nukleären Rezeptoren CAR und PXR, die als ligandenabhängige Transkriptionsfaktoren entsprechend der anfallenden Metaboliten den Metabolismus mitbestimmen. Ein bekannter Induktor von CAR mit seinen Zielgenen in der Pharmakokinetik ist Efavirenz – ein wichtiger Bestandteil der HIV- Therapie. Hierauf basierend wurde in einer klinischen Studie mit 12 Probanden u.a. Gewebe (PBMCs und Intestinum) unter der kontrollierten Gabe von Efavirenz mit Ezetimib untersucht. Letzteres Medikament wurde zum einen als Parameter für den Metabolismus der zahlreichen Zielgene von CAR und zum anderen als eine mögliche Option zur Behandlung der Dyslipidämie – der Entstehung einer Dysbalance als vermeintliche Nebenwirkung von Efavirenz – eingesetzt. Diese klinische Studie ergab, dass Efavirenz keine Regulation im Intestinum auf die mRNA bewirken konnte, jedoch vereinzelt Induktionen auf Proteinebene. Im Modell der Caco2-Zellen ließ sich prinzipiell nach Exposition von Efavirenz eine Induktion feststellen. Auch im Kompartiment der PBMCs ließ sich generell – innerhalb der Studie und auch in vitro– eine Induktion detektieren. Dabei konnte jedoch weder eine relevante pharmakokinetische noch eine pharmakodynamische Interaktion zwischen Efavirenz und Ezetimib eindeutig nachgewiesen werden. Insgesamt scheinen gleiche Zielgene von CAR abhängig vom Kompartiment regulationsfähig zu sein. Ob letztendlich die Distribution von Efavirenz über die Induktion oder auch das Kompartiment und dessen Umstände an sich die Induktion beeinflussen bleibt offen. Die Feststellung grundlegender Schlussfolgerungen ist somit aufgrund der derzeit noch unklaren Confounder noch nicht möglich, weshalb weitere komplementäre Forschungsvorhaben erforderlich sind, um zusätzliche Erkenntnisse zu erzielen.