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Der hohe Anteil an inadäquat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsächlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen präoperativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem größeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. Darüber hinaus wurden die zufällig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur präoperativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. Hierfür wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschließend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter ähnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis für die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur Verfügung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der präoperativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren.
Zunächst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynäkologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 Datensätze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMünster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden.
Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere Tumorgröße von 4,53 cm, während diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der Fälle ein solitärer Tumor, während die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitärer Tumor vorlagen. Die solitären, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) größer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitären Leiomyome waren ebenfalls größer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007).
Die Entität des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich häufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zuständigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschließend erörtert.
Über den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der Tumorgröße bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer Tumorgröße von < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die Tumorgröße bzw. das Alter.
Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden Entitäten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der Tumorgröße (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darüber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und ≥ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden.
Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der Tumorgröße festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und ≥ 35 Jahren (p=0,043).
In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, Tumorgröße, Solitärtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffällige Sonographie festgestellt werden.
Diese Variablen scheinen also zur präoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein.
Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung über eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von ≥ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von ≥ 2,1 bzw. ≥ 2,12 wurde also regelhaft überschritten. Eine NLR von ≥ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur Überprüfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur Überprüfung empfohlen.
Zur Indikation, Häufigkeit, den Ergebnissen und der Sensitivität einer Abrasio/endometrialen Biopsie bei uterinen Sarkomen gibt es nur wenig und über die Auswirkung auf die definitive Operationsindikation, den Einfluss auf inadäquate Operationsmethoden und das Überleben gar keine Literatur. Ähnlich ist die Situation betreffs der Anwendung von prädiktiven Laborwerten, wie z. B. der LDH und der NLR.
Für die Analyse Abrasio bei uterinen Sarkomen wurden aus dem Datenmaterial des DKSM insgesamt 640 uterine Sarkome (179 LGESS, 336 LMS und 125 HGESS/UUS) extrahiert. Neben einer Patientinnen-Charakterisierung wurde die Abrasio hinsichtlich der Indikation, der Häufigkeit ihrer Anwendung, des pathologisch-anatomischen Ergebnisses, der prädiktiven Sensitivität, der Auswirkungen auf die definitive Operationsindikation bzw. den Anteil inadäquater Operationen und des Gesamtüberleben untersucht. Die statistischen Berechnungen erfolgten mittels Chi²-Test, t-Test und Kaplan-Meyer-Überlebenskurven unter Verwendung von SPSS 27™.
Das Durchschnittsalter aller Patientinnen betrug 52,8 (18 - 90) Jahre. Das mediane Alter lag mit 47,2 Jahren bei den LGESS am niedrigsten (LMS 52, HGESS/UUS 52,8). Dem entsprechend ist der Anteil der postmenopausalen Frauen bei den HGESS/USS mit 70,4 % auch am höchsten (LGESS 20,7 %, LMS 51,1 %). Wie beim Alter sind die Unterschiede statistisch signifikant. Auch die indikationsbestimmenden AUB und PMB kommen bei den HGESS/UUS am häufigsten vor und unterscheiden sich signifikant von den LMS/LGESS.
Konsekutiv ist die Hauptindikation für eine Abrasio zu 69,7 % eine alleinige AUB/PMB oder letztere in Kombination mit einem anderen Befund. (LGESS 55,8 %, LMS 73,4 %, HGESS/UUS 79 %). Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Höhe des LMS-Risiko-Scores und der Durchführung einer Abrasio.
In der Gesamtgruppe erfolgte eine Abrasio in 45,6 % aller Fälle (LGESS 48,0 %, LMS 37 %, HGESS/UUS 63,3 %).
Die spezifische postoperative Enddiagnose wurde bei den LGESS in 29,1 %, bei den LMS in 34,1 % und bei den HGESS/UUS in 34,2 % korrekt gestellt. In 52,9 % der Fälle (LGESS
37,2 %, LMS 48,8 %, HGESS/UUS 75,6 %) ergab der histologische Befund die spezifische Diagnose der Entität oder ein nnbz. uterines Sarkom bzw. einen malignen mesenchymalen Tumor. In den meisten Fällen führt die Indikation AUB oder PMB mit und ohne zusätzliche klinische Befunde zu einer richtig positiven Diagnose. Es besteht somit ein Zusammenhang zwischen der Indikation zur Abrasio und der Sensitivität der richtigen positiven Enddiagnose.
Die definitive OP-Indikation Sarkom/Malignom liegt bei nicht durchgeführter Abrasio nur bei 15,6 %. Die dominierende Indikation ist in diesem Fall das LM (LGESS 84,9 %,
LMS 72,4 %, HGESS/UUS 62,8 %). Nach einer Abrasio steigt der Anteil der Indikation Sarkom/Malignom dramatisch auf 61 % an. Infolgedessen sinkt der Anteil der OP-Indikation LM bei allen Entitäten insbesondere aber den HGESS/UUS um über 50 % ab. Dennoch bleibt das LM mit 32,3 % der Fälle eine sehr häufige OP-Indikation.
Nach einer durchgeführten Abrasio werden bei den LGESS und LMS signifikant weniger inadäquate OP durchgeführt als bei Frauen ohne eine Abrasio. Bei den HGESS steigt dagegen der Anteil der inadäquaten OP. Der Unterschied ist statistisch signifikant. Ein Morcellement erfolgt nach einer Abrasio deutlicher seltener als bei einer OP ohne Abrasio. Ein statistisch gesicherter Unterschied wird jedoch nicht erreicht.
Es besteht auch ein Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Indikationsstellung zur Abrasio und dem Alter bei einer inadäquaten OP bzw. bei einem Morcellement.
Eine Abrasio hat in der Gesamtgruppe der LGESS, LMS und HGESS/UUS in der univariaten Analyse keinen Einfluss auf das OS.
Frauen mit einem uterinen Sarkom weisen bis auf das LGESS eine pathologisch erhöhte LDH (LMS 392,1 U/l, HGESS/UUS 259,9 U/l) auf. Bei der NLR konnte bei allen Sarkomen ein Wert oberhalb der Norm (LGESS 3,52, LMS 4,67, HGESS/UUS 4,45) gemessen werden.
Die Sensitivität einer Abrasio hinsichtlich der Erkennung eines uterinen Sarkoms beträgt nur 52,9 %. Sie steht in engem Zusammenhang mit den Indikationen zur Abrasio. Diese sind im Wesentlichen: eine AUB bzw. PMB oder ein im Zervikalkanal sichtbarer Tumor oder ein auffälliger intrakavitärer sonographischer Befund mit und ohne eine AUB/PMB. Ein richtig positiver histologischer Befund der Abrasio hat einen wesentlichen Einfluss auf die Indikationsstellung für die definitive Operation. Obgleich durch eine Abrasio inadäquate Operationen drastisch reduziert werden, kann sie eine falsche Indikationsstellungen nicht verhindern. Aufgrund der primären Ausbreitung der HGESS/UUS innerhalb des Endometriums und des Cavums ist die Indikationsstellung eindeutiger und konsekutiv das Resultat der Abrasio sensitiver als bei den primär vorrangig im Myometrium lokalisierten LGESS und LMS.
Insgesamt stellt eine Abrasio einen wesentlichen Baustein bei der Diskriminierung der uterinen Sarkome von den LM dar. Sie kann als indizierte Maßnahme vor oder nach Bestimmung des Sarkomrisiko-Scores die Diagnose deutlich einengen.
Für Frauen, die im Score „unter Risiko“ stehen, können zur weiteren Einengung der Diagnose die LDH und die NLR als prädiktive Marker bestimmt werden. Wegen der begrenzten Spezifität sollten entzündliche und degenerative Erkrankungen sowie andere Tumoren vor ihrer Verwendung ausgeschlossen werden.
Uterine Leiomyosarkome, Epidemiologie, Klinik, pathologisch anatomische Befunde und Primärtherapie
(2016)
Das LMS ist das häufigste uterine Sarkom. Nach unseren Daten liegt der Alter bei Erstdiagnose zwischen 31 und 90 Jahren (median 52, im Mittel 53,5 Jahre). Das LMS tritt im Vergleich zum LM damit etwa 10-15 Jahre später auf. Wenn man das Menopausealter etwa bei 52-53 Jahren annimmt, befinden sich etwa 50 % der LMS-Patientinnen bereits in der Postmenopause. Es gibt mehrere Gründe, warum sich eine präoperative LMS-Diagnose schwierig gestaltet. Erstens sind die LMS-Symptome sehr unspezifisch. Mit Blutungsstörungen (33,1 %), Myom-ähnlichen Beschwerden (14,9 %) und Schmerzen (14,3 %) im Vordergrund passt der Bild zu anderen, nicht zwingend malignen, Krankheiten. Zweitens liefert die bei Blutungsstörungen indizierte HSK mit fraktionierter Abrasio im Fall des regelhaft innerhalb des Myometriums entstehenden LMS in 54,5 % falsch negative und nur etwa 25 % richtig positive Ergebnisse. Bei der regulären gynäkologischen Untersuchung werden die o.g. Symptome meist nur bestätigt und in 23,6 % ein vergrößerter Uterus bzw. ein Uterustumor getastet. Erst eine ausführliche sonographische Abklärung unter Berücksichtigung sonographischer Charakteristika von uterinen LMS kann behilflich sein. In der von uns untersuchten Gruppe wurde im Ultraschall in 77,2 % ein auffälliger Tumor bzw. suspektes Myom beschrieben. Mittels einer CT kann keine spezifische Diagnose gestellt werden. Sie eignet sich am besten einer Ausbreitungsdiagnostik. Die Aussage über den Nutzen von MRT ist bei einer Fallzahl von 6 Befunden sehr eingeschränkt. Das LM ist die wichtigste Differentialdiagnose beim Verdacht auf ein LMS. In insgesamt 72,3 % aller analysierten Fälle war das LMS ein Tumor mit einer mittleren Größe von 9,1 cm. In 41 von 148 Fällen (27,7 %) wurden neben einem LMS ein oder mehrere LM diagnostiziert. Obwohl die LM keine Vorstufen des LMS darstellen und die Inzidenz der LMS in keinem Zusammenhang mit der der LM steht, fanden sich in unserer Kohorte in 6 Fällen Hinweise auf einen pathogenetischen Zusammenhang zwischen diesen zwei Entitäten. Nur in 14,6 % wird präoperativ die Verdachtsdiagnose LMS richtig gestellt. Vorrangig aus diesem Grund werden die LMS in 50,6 % der Fälle unter der Diagnose eines Myoms bzw. Uterus myomatosus operiert. Die Folge ist zwangsläufig eine für LMS inadäquate operative Therapie. Diese Ergebnisse zeigen, dass bei jedem neu aufgetretenen LM und bei jedem LM mit auffälligem Wachstum nach Risikofaktoren für ein LMS gesucht werden bzw. eine exakte Anamnese erhoben werden muss. Die LMS-Prognose ist insgesamt schlecht und hängt von mehreren Faktoren ab. Laut unseren Daten wird die Erstdiagnose vor allem im Stadium I (68,9 %) und im Stadium IV (14,2 %) gestellt (FIGO Stadieneinteilung ab 2009). Eine primäre Metastasierung liegt bei ca. 18 % der Patientinnen vor. Sonst beträgt Zeit bis zum Auftreten der ersten Metastasen weniger als 1 Monat bis maximal 10 Jahre, die meisten Tumoren metastasieren jedoch in den ersten 18. Monaten nach der primären Operation. Die Prognose hängt von der Korrektheit der primären Operation, der Tumorgröße und dem Alter der Patientinnen ab. Bei 27,7 % der adäquat operierten und bei 28,3 % der inadäquat operierten Patientinnen kam zu einem Progress. Dabei fiel auf, dass in der Gruppe mit adäquater Operation die Tumoren primär größer und die Frauen älter waren. Aufgrund dieser Befunde errechnete sich nach dem Prognosescore nach Zivanovic eine primär schlechtere Prognose für diese Tumorentität. Tatsächlich war diese, wenn auch nur im Trend besser als nach einer inadäquaten Operation. Diese Daten lassen einen ungünstigen prognostischen Einfluss inadäquater Operationen auf die Prognose vermuten. Nach adäquater Therapie wurden mit zunehmenden Abstand zur Operation die Metastasen bzw. Rezidive zudem deutlich seltener (über 5 Jahre 0,00 %). Anhand unserer Daten fanden sich die LMS-Metastasen mehrheitlich in der Lunge (41,2 %), in dem Darm (13,7 %) und in der Leber (11,8 %). Alle uterinen Tumoren, die in irgendeiner Weise auf ein LMS im Besonderen bzw. auf ein uterines Sarkom im Allgemeinen verdächtig sind, sollen ohne Tumor- bzw. Uterusverletzung mittels totaler HE operiert werden. In dem von uns untersuchten Material wurden insgesamt 101 von 147 Patientinnen (68,7 %) vom Umfang (!) her mittels totaler abdominaler bzw. laparoskopische HE adäquat operiert. Trotzdem erfolgte auch in diesen Fällen in etwa 15 % ein Morcellement. Zusätzliche operative Maßnahmen wie eine Adnexektomie, eine LNE und eine Omentektomie sind bei auf den Uterus begrenzten LMS nicht indiziert. In unserer Gruppe wurden sie trotzdem in 63,9 %, 29,1 % und 20,9 % aller operierten Patientinnen durchgeführt. Bei der Ovarektomie muss aber bedacht werden, dass sich ein großer Teil der Frauen in der Postmenopause befunden hat. Zusammenfassend besteht das größte Problem für die exakte operative Therapie eines LMS darin, diesen Tumor präoperativ zu erkennen. Laut der vorliegenden Analyse ist in 72,7 % die primäre Operationsindikation nicht korrekt. Die meisten LMS sind somit intraoperative Zufallsbefunde. Um diese unbefriedigende Situation zu ändern, wurde von Seiten des DKSM ein entsprechendes diagnostisches Fließschema vorgeschlagen. Diese Arbeit ist in Rahmen der „Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome“ des DKSM entstanden (http://www.medizin.uni-greifswald.de/gyn/dksm/).