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Institute
- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (10)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (8)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut für Community Medicine (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (6)
- Institut für Pharmazie (6)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (5)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (5)
Das Alexithymie-Konstrukt beschreibt eine Störung affektiv-kognitiver Natur mit drei pathophysiologischen Hauptmerkmalen: der Schwierigkeit, Gefühle wahrzunehmen, diese zu kommunizieren und einem stereotypen, an äußeren Ereignissen orientierten Denkstil. Darüber hinaus leiden hochalexithyme Individuen an Schwierigkeiten im Bereich sozialer Interaktionen. Dieser Vulnerabilitätsfaktor wäre ein mögliches Bindeglied zwischen Alexithymie und psychischen sowie psychosomatischen Erkrankungen. Eine Erklärung für die sozialen Schwierigkeiten könnte in einem beeinträchtigten Erkennen emotionaler Gesichtsausdrücke liegen. Diese Studie untersucht die Hypothese eines mit Alexithymie assoziierten Defizites beim Erkennen emotionaler Gesichtsaudrücke an einer klinischen Population. Darüber hinaus werden Hypothesen zur Bedeutung spezifischer Emotionsqualitäten sowie zu Gender-Unterschieden getestet. 38 ambulante und stationäre psychiatrische Patienten (22 Frauen und 16 Männer) wurden mit der Toronto-Alexithymie-Skala (TAS-20), der Montgomery-Åsberg Depression Scale (MADRS), der Symptom-Check-List (SCL–90-R) und der Emotional Expression Multimorph Task (EEMT) untersucht. Als Stimuli des Gesichtererkennungsparadigmas dienten Gesichtsausdrücke von Basisemotionen nach Ekman und Friesen, die zu Sequenzen mit sich graduell steigernder Ausdrucksstärke angeordnet waren. Mittels multipler Regressionsanalyse konnte eine signifikante Assoziation von TAS-20 Punktzahl mit der Anzahl der Gesamtfehler und Fehlern beim Erkennen ängstlicher Gesichtsausdrücke gezeigt werden (beide beta = 0,47; p < 0,05). Die TAS-20 Punktzahl erklärte 12,6% (Gesamtfehler) und 12,5% (ängstliche Gesichtsausdrücke) der Varianz in der Fehlerzahl. In der geschlechtergetrennten Analyse zeigte sich für die weiblichen Stichprobe darüber hinaus eine signifikante Prädiktorqualität von Alexithymie für wütende Gesichtsausdrücke, während im männlichen Stichprobenteil kein signifikanter Zusammenhang zwischen TAS-20 Punktzahl und Fehlern in der Gesichtererkennung zutage trat. Kein Zusammenhang bestand ebenfalls zwischen der Zeit, nach der die Probanden die emotionalen Sequenzen stoppten, um ihre Bewertung abzugeben (Antwortlatenz) und Alexithymie. Die Ergebnisse der Arbeit unterstützen das Vorliegen eines mit Alexithymie assoziierten Defizites beim Erkennen emotionaler Gesichtsausdrücke in einer heterogenen, klinischen Stichprobe. Dieses Defizit könnte die Schwierigkeiten hochalexithymer im Bereich sozialer Interaktionen zumindest teilweise begründen und so eine Prädisposition für psychische sowie psychosomatische Erkrankungen erklären.
Der klinische Erfolg einer Arzneimitteltherapie wird maßgeblich durch pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneistoffes bestimmt. Dieser ist unter anderem vom Transport und der Verteilung des Arzneistoffes in die Zielkompartimente abhängig. Während der Einfluss intestinal exprimierter Transportproteine auf die Absorption eines Arzneistoffes nach oraler Gabe bereits umfassend untersucht wurde, ist die Beteiligung dieser Proteine bei der Verteilung von Xenobiotika in die jeweiligen Wirkkompartimente ist bisher weniger umfassend untersucht. Ein Beispiel ist die pulmonale Penetration eines oral verabreichten Arzneistoffes. Es gibt erste Hinweise, die auf eine Beteiligung von Transportproteinen an der Akkumulation von beispielsweise Makrolidantibiotika in der Lunge schließen lassen. Ziel dieser Arbeit war, die Expression von für den Arzneimitteltransport wichtigen Proteinen in unterschiedlichen Kompartimenten der Lunge und gleichzeitig den Einfluss dieser auf die Verteilung von Arzneistoffen in die pulmonale Epithelialflüssigkeit und die bronchoalveolären Lavagezellen zu untersuchen. Die klinisch indizierte Kombinationstherapie eines Makrolides mit Rifampicin zur Eradikation von Rhodococcus equi in Fohlen bietet eine geeignete Grundlage dafür. Zur Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen entwickelten und validierten wir eine Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode. Diese ermöglichte die Quantifizierung von Clarithromycin, 14-Hydroxyclarithromycin, Rifampicin und dessen Hauptmetaboliten 25-O-Desacetylrifampicin sowohl in den Proben der tierexperimentellen Studien als auch in den Zelllysaten der in vitro-Untersuchungen. In zwei Interaktionsstudien an gesunden Fohlen sollte der Einfluss einer chronischen Komedikation von Rifampicin, einem Induktor der Genexpression von ABC-Transportern, auf die Verteilung der Makrolide Tulathromycin bzw. Clarithromycin in die pulmonalen Kompartimente untersucht werden. Hierbei stellten wir nach Rifampicingabe eine deutliche Abnahme der Akkumulation beider Makrolide in den pulmonalen Kompartimenten fest. Die mittels TaqMan®-Methoden durchgeführten Genexpressionsuntersuchungen ergaben den unerwarteten Befund einer fehlenden Induktion der mRNA von ABCB1 und ABCC2 durch Rifampicin. Für Clarithromycin ist bekannt, dass es ein Substrat von ABCB1 und ABCC2 ist. In in vitro-Transportstudien an überexprimierenden Zellmodellen sowie Vesikeln transfizierter Zellen zeigten wir, dass Tulathromycin keine Affinität zu den genannten Transportproteinen besitzt. Somit konnten die pulmonalen Auswärtstransporter nicht ursächlich sein für den Verlust an Makrolidkonzentration an ihrem Wirkort. Gleichzeitig sank die orale Bioverfügbarkeit von Clarithromycin signifikant um mehr als 90% wohingegen die Bioverfügbarkeit von Tulathromycin nur um 25% sank. Dieser drastische Verlust an Bioverfügbarkeit von Clarithromycin konnte weder allein mit einem gesteigerten intestinalen Efflux noch durch den gesteigerten hepatischen Metabolismus des CYP3A4-Substrates erklärt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Beteiligung anderer intestinaler Aufnahmemechanismen hin. Die anschließend durchgeführte Studie zur Untersuchung der akuten Interaktion von Clarithromycin und Rifampicin erbrachte ähnliche Ergebnisse bezogen auf die pulmonalen Kompartimente. Die orale Absorption war jedoch um „nur“ 70% reduziert. Den Unterschied von etwa 20% in der Veränderung der oralen Absorption von Clarithromycin verglichen zur chronischen Therapie konnten wir mit der nach akuter Komedikation ausbleibenden Induktion von ABCB1, ABCC2 und dem Biotransformationsenzym CYP3A4 begründen. Auffallend waren die verdoppelten Verhältnisse der Konzentration von Clarithromycin in der Epithelialflüssigkeit verglichen zum Plasma sowohl nach chronischer als auch nach akuter Komedikation. Die weiteren Transportuntersuchungen an transfizierten Zellen zeigten einen inhibitorischen Einfluss von Clarithromycin auf alle Vertreter der organic anion transporting polypeptide (OATP-) Familie (OATP1B > OATP1B1 > OATP1A2 > OATP2B1). In den direkten Akkumulationsversuchen stellte sich Clarithromycin jedoch nicht als Substrat der genannten Transportproteine dar. Wir konnten somit verdeutlichen, dass die klinisch indizierte Kombinationstherapie aus Makroliden und Rifampicin zur Elimination des pathogenen R. equi mit einer drastischen Absorptionsminderung von Clarithromycin verbunden ist und die Akkumulation im pulmonalen Zielkompartiment deutlich beeinträchtigt ist. Dennoch werden in der pulmonalen Epithelialflüssigkeit und den bronchoalveolären Lavagezellen therapeutisch ausreichend hohe Konzentrationen erreicht. Wir konnten im Vergleich der akuten und der chronischen Interaktion der Antibiotika die Beteiligung von intestinalen Transportmechanismen, die durch Rifampicin modulierbar sind, nachweisen. Die detaillierte Aufklärung der beteiligten Transportproteine bietet Ansatzpunkte für zukünftige Forschungsarbeiten.
Forschungsinitiative Lebensqualität - Lebensqualität und Outcome nach Unfällen im (Vor-)Schulalter
(2011)
Unfälle sind in Deutschland die größte Gefahr für die Gesundheit von Kindern und Jugendlichen. Sie stellen die häufigste Todesursache bei Kindern ab dem ersten Lebensjahr und bei Jugendlichen dar. In Deutschland erleiden circa 2 Millionen Kinder unter 15 Jahren jährlich einen Unfall. Nahezu 10% müssen stationär behandelt werden. Dennoch führt der Unfall nur bei einem geringen Anteil der Kinder zu bleibenden Behinderungen (<1%). Häufigster Unfallort ist die Schule mit Kindergarten- und Wegeunfällen (55%). Präventionsmaßnahmen blieben bisher ohne langfristige und nachhaltige Wirkung und führten zu keiner gesicherten Senkung von Unfällen im Schulkindalter. Die vorliegende Untersuchung FILIUS (Forschungsinitiative Lebensqualität im Kindesalter, Unfallvermeidung und Sekundärprävention) ist eine Kohortenstudie, welche den Einfluss einer stattgehabten Verletzung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität von Kindern und Jungendlichen untersuchte. Exponierte wurden aus einer „secondary base“ gewonnen, hierbei handelt es sich um Kinder und Jugendliche, die zwischen 2004 und 2007 aufgrund eines Unfalls in der Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie des Unfallkrankenhauses Berlin ambulant oder stationär behandelt wurden und zum Befragungszeitpunkt zwischen 8 und 16 Jahre alt waren. Die nicht exponierte Vergleichsgruppe wurde an zwei Berliner Schulen generiert. Zur Lebensqualitätsmessung wurde der KINDLR-Fragebogen (Fragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei Kindern und Jugendlichen) eingesetzt, der verschiedene Aspekte (Körper, Psyche, Selbstwert, Freunde, Familie und Schule) erfasst. In der vorliegenden Untersuchung zeigte die Mehrheit ehemals verunfallter Kinder und Jugendlicher eine bessere Lebensqualität, als die nicht exponierte Berliner Vergleichskohorte. Die „Response Shift“ ist als ursächlich anzusehen, wobei angenommen wird, dass die reduzierte Lebensqualität in der Zeit nach dem Unfall zu einer höheren Einstufung der Lebensqualität nach Genesung führte. Bei der Analyse des Unfallherganges zeigte sich, dass über die Hälfte der Kinder und Jugendlichen beim Sport und Spiel (66,4%) und lediglich 8,2% im Straßenverkehr verunfallten. Bei der Betrachtung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Bezug zum Unfallhergang zeigten Kinder nach Straßenverkehrsunfällen jedoch den niedrigsten Total Quality of life sum Score mit einem Wert von 67,8. Im Gegensatz dazu erreichten Kinder nach Unfällen beim Sport und Spiel einen Totalsummenscore von 75,6. Es ergibt sich die Frage, wie viel Prävention zur Vermeidung von Unfällen im (Vor-)Schulalter nötig ist - aus ökonomischer Sicht am ehesten dort, wo tödliche und schwere Verletzungen entstehen können. Dementsprechend ist Prävention insbesondere zur Senkung von Unfällen im Straßenverkehr nötig. Präventionsmaßnahmen sollten gezielt, gut strukturiert und wissenschaftlich begleitet werden.
Ziel: In dieser Studie wurde ein menschliches ex-vivo Lungenkrebsmodell verwendet, um Temperaturentwicklung bei der Ablation mit 1 Laserfaser mit der Entwicklung beim Gebrauch von 2 Laserfasern zu vergleichen. Zudem wurde untersucht, ob die Temperaturdiffusion in normalem Lungengewebe von dem in Tumorgewebe abweicht. Material und Methode: 48 Lungenpräparate, die nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome enthielten, wurden mit dem Ventilations- und Perfusionsmodell verbunden und mit 1 (22 Präparate, Gruppe 1) oder, in einer zweiten Phase, mit 1 (13 Präparate, Gruppe 2) oder 2 Laserfasern (13 Präparate, Gruppe 3) behandelt. Während der Ablation des Tumors wurden die Temperatur alle 5 Sekunden interstitiell gemessen. Ergebnisse: Eine Laserbehandlung und die Temperaturkontrolle war in allen Fällen technisch durchführbar. 30 min nach dem Beginn der Laserung mit 1 Faser wurde in 10 mm Entfernung von dieser eine Temperatur von 61 ± 17°C in Gruppe 1 und von 74 ± 11°C in Gruppe 2 erreicht (p=0.1). In der Mitte zwischen 2 Laserfasern, die 20 mm voneinander entfernt waren, wurde eine Temperatur von 93 ± 7°C erreicht. Nach 20 minütiger Ablation wurde in normalem Lungengewebe eine Temperatur von 77 ± 15°C in 10 mm Entfernung erreicht. Schlussfolgerungen: Das ex-vivo Modell ermöglicht die Durchführung der Laser-induzierten Thermotherapie an einer perfundierten und ventilierten Lunge. Der Einsatz einer zweiten Laserfaser erhöht die Temperatur signifikant (p<0.05). Die Temperaturentwicklung in normaler Lunge unterscheidet sich nicht signifikant von der in Tumorgewebe (p=0.24).
Der Rezeptor für oxidiertes LDL (LOX-1) und die endotheliale NO-Synthase spielen bei der Entstehung und dem Voranschreiten der Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Viele Faktoren, welche die Expression von LOX-1 und eNOS beeinflussen, wurden identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von Mediatoren im Blut auf die Expression von LOX-1 und eNOS beim akuten Koronarsyndrom untersucht. Hierfür wurden Patienten während einer Koronarangiographie Serumproben aus der Aorta sowie dem Koronarsinus entnommen. Es erfolgte die Inkubation der Serumproben mit humanen venösen Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) für vier Stunden. Die LOX-1 Expression zeigte sich beim akuten Koronarsyndrom auf Proteinebene signifikant erhöht, auf mRNA-Ebene ließen sich keine Unterschiede in der Expression nachweisen. Hierfür können posttranslationale und –transkriptionale Effekte verantwortlich sein. Korrespondierend zu diesem Ergebnis zeigte sich mit steigender Konzentration von oxidiertem LDL die LOX-1 Proteinexpression beim akuten Koronarsyndrom erhöht. Im Trend nahm die LOX-1 mRNA-Expression bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL unter Statintherapie ab. Auch für die eNOS zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Auf Proteinebene kam es zu einer signifikant erhöhten eNOS-Expression bei Zellen, die mit Serum von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden. Auf mRNA-Ebene zeigt sich auch hier kein Unterschied in der Expression verglichen zur Kontrollgruppe. Zugrunde liegen könnte ein negativer Rückkopplungsmechanismus. Durch einen beim akuten Koronarsyndrom entstehenden NO-Mangel könnte die Expression der eNOS erhöht werden. Für die Effekte auf die LOX-1 und eNOS-Expression sind Mediatoren im Blut verantwortlich. Außerdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Konzentration von oxidiertem LDL mit der LOX-1 Proteinexpression bei HUVEC, die mit Seren von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden, korreliert. Auf mRNA-Ebene ließ sich dieser Zusammenhang nicht nachweisen. Im Trend zeigte sich jedoch bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL eine abnehmende mRNA-Expression von LOX-1 unter einer Statintherapie. In der Bestimmung kardiovaskulärer Risikofaktoren mittels Durchflusszytometrie zeigten sich beim akuten Koronarsyndrom signifikant erhöhte Konzentrationen an sP-Selektin und und tPA, sowohl in den arteriellen als auch in den venösen Serumproben. sP-Selektin gehört zur Gruppe der Adhäsionsmoleküle, die durch Entzündungsreaktionen, wie sie beim akuten Koronarsyndrom vorliegen, auf aktiviertem Endothel induziert werden. tPA ist ein wichtiger Teil der Blutgerinnung und dient als Indikator für die Störung der Fibrinolyse. Außerdem kommt es durch tPA zur Freisetzung von Mediatoren, die durch Aktivierung des inflammatorischen Systems zur Entwicklung der Arteriosklerose beitragen. Für sVCAM-1, Interleukin-8 und MCP-1 konnten in dieser Arbeit keine signifikant erhöhten Konzentrationen beim akuten Koronarsyndrom nachgewiesen werden, obwohl andere Arbeitsgruppen bereits positive Zusammenhänge nachweisen konnten. Es bleibt weiteren Studien vorbehalten, die Rolle dieser Mediatoren auf die LOX-1 Expression mit spezifischen Hemmstoffen zu untersuchen. Mit steigender LOX-1 mRNA- und Proteinexpression nimmt die tPA-Konzentration ab. Ursächlich scheint eine bei erhöhter LOX-1-Expression vorliegende gestörte Gerinnung mit Ausbildung prothrombotischer Effekte zu sein.
Der effiziente intrazelluläre Transport viraler Nukleokapside ist eine grundlegende Voraussetzung für eine erfolgreiche Virusinfektion. Aufgrund seiner engen Verwandtschaft zum humanpathogenen Herpes Simplex Virus 1 (HSV-1) und seiner Eigenschaft zur einfachen gentechnischen Veränderung stellt das Pseudorabies Virus (PrV) ein geeignetes Modell zur Untersuchung molekularer Mechanismen der Replikation und des Neurotropismus von Herpesviren dar. Der intrazelluläre Transport herpesviraler Kapside erfolgt aktiv entlang von Mikrotubuli durch zelluläre Motorproteinkomplexe. Die hieran beteiligten viralen Proteine konnten bisher jedoch nicht eindeutig identifiziert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung der Funktionen viraler Proteine im intrazellulären Transport von PrV. In erster Linie wurde die Rolle von PrV pUL35 und pUL37 untersucht, die auf intrazytoplasmatischen Kapsiden an der Oberfläche liegen und der Interaktion mit zellulären Proteinen zugänglich sind. Neben der Charakterisierung der Virusreplikation nach Deletion der einzelnen Gene in vitro und in vivo wurde auch der intrazelluläre Transport von GFP-markierten Mutanten zum Zellkern untersucht. In einem weiteren Teil der Arbeit wurden Kapsid- und eng mit dem Kapsid assoziierte Proteine in yeast two-hybrid Studien analysiert, um virale und zelluläre Interaktionspartner zu identifizieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich wie folgt zusammenfassen: (1) PrV pUL35 und pUL37 sind für die Virusreplikation in vitro nicht essentiell. Die Replikation von UL35- bzw. UL37-Mutanten war jedoch vermindert. In Abwesenheit von funktionellem pUL35 und pUL37 gleichzeitig trugen die beiden Mutationen unabhängig voneinander zu einem verstärkten Phänotyp bei. Beide Proteine scheinen demnach in unterschiedliche Prozesse der Virusreplikation involviert zu sein. (2) Die N-terminale EGFP-Fusion von pUL35 zum Zweck der Fluoreszenzmarkierung viraler Kapside resultierte im Funktionsverlust des Proteins. Die Inkorporation in Kapside wurde aber nicht beeinträchtigt. Für die Interaktion von PrV pUL35 mit dem Kapsid könnte der konservierte C-Terminus des Proteins relevant sein. (3) Auch in Abwesenheit eines funktionellen pUL35 werden PrV Kapside effizient transportiert. PrV pUL35 kommt somit keine entscheidende Rolle beim intrazellulären Transport viraler Nukleokapside zu. Die verzögerte Neuroinvasion von UL35-Mutanten in vivo lässt jedoch eine möglicherweise akzessorische Funktion von pUL35 vermuten. (4) PrV pUL37 ist für den intrazellulären Transport viraler Nukleokapside nicht essentiell, erhöht jedoch deutlich dessen Effizienz. Der positive Einfluss auf den retro- und anterograden Transport viraler Kapside lässt darauf schließen, dass pUL37 in Transportprozesse während des Viruseintritts und der Freisetung involviert ist. (5) Der N-Terminus von PrV pUL36 interagierte im yeast two-hybrid System mit den Untereinheiten Rp3, LC8 und Tctex1 des Dynein-Motorproteinkomplexes. PrV pUL36 könnte daher für den MT-abhängigen Transport viraler Nukleokapside relevant sein.
Mit zunehmend beobachtbaren Klimawandelauswirkungen steigt die Bedeutung, die Klimawandelanpassung als Ergänzung zu Vermeidung hat. Das gilt für Industrieländer wie für Entwicklungsländer, für ökologische wie soziale Systems und insbesondere für sozial-ökologische Systeme. Um wirksame Anpassungseffekte erzielen zu können, müssen Anpassungsmaßnahmen jedoch durchführbar sein. Welche Faktoren die Durchführbarkeit behindern oder steigern, wird am Beispiel dreier deutscher Biosphärenreservate (Mittelelbe, Schaalsee und Südost-Rügen) mittels Experteninterviews und eine qualitativen Meta-Analyse wissenschaftlicher Publikationen über Hindernisse und Erfolgsfaktoren für Anpassung untersucht. Die Ergebnisse zeigen verschiedene Schlüsselkategorien an Faktoren, beispielsweise Klimawandelwahrnehmung, verfügbare Wissens- sowie finanzielle und personelle Ressourcen, den politischen und den sozio-ökonomischen Kontext. Die insgesamt identifizierten Faktoren umfassen sowohl interne, als auch externe Faktoren: - intern: Klimawandelwahrnehmung und Klimawandelwissen/-information - extern: verfügbare Ressourcen und politische und ökonomische Rahmenbedingungen Daher müssen Ansätze, die die Durchführbarkeit von Klimawandelanpassungen steigern wollen, interne und externe Faktoren integrieren. Vor diesem Hintergrund wird ein theoriebegründetes Konzept zur Steigerung der Durchführbarkeit entwickelt. Es setzt sich aus fünf Bausteinen zusammen: 1) anpassungsunterstützende Klimawandelwahrnehmung stärken 2) bestehende Klimawandelwissen verbessern 3) No-regret und robust Anpassungsoptionen identifizieren 4) die politische Unterstützung für Anpassung steigern 5) ausreichende finanzielle und personelle Ressourcen sowie Infrastruktur bereitstellen Diese Bausteine in die Tat umzusetzen erfordert gemeinsame, disziplin- und sektorenübergreifende Anstrengungen von Wissenschaft, Politik und Gesellschaft. Aufgrund ihres Selbstvertändnisses sind Biosphärenreservate geeignete Instrumente und Lernlaboratorien, um solche Anstregungen zu unterstützen und Modellregionen zur Steigerung der Durchführbarkeit von Klimawandelanpassungen zu sein. Effectively applying these building blocks requires cross-sectoral, concerted efforts between science, policy and society. Due to their concept, biosphere reserves appear well suited to foster such efforts and to become model regions to enhance the feasibility of climate change adaptation.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden BVDV-Mutanten mit Deletionen, Insertionen oder Substitutionen in der E(rns)-kodierenden Genomregion ausgehend von den infektiösen cDNA-Klonen pA/BVDV und pA/BVDV/Ins- (Meyers et al., 1996) generiert. Die meisten Veränderungen verhinderten die Entstehung infektiöser Virionen, so dass nichtessentielle Regionen im E(rns)-Protein nicht identifiziert werden konnten. Eine Ausnahme stellen die Aminosäuren 105-108 dar, deren Substitution im Zusammenhang mit adaptiven Mutationen toleriert wurde. Mit Hilfe von Zelllinien, die die BVDV-Strukturproteine konstitutiv exprimieren, konnte eine Mutante mit einer kompletten E(rns)-Deletion und einer internen EMCV-IRES im Genom effizient trans-komplementiert und sogenannte DISC-Viren erhalten werden. Außerdem wurden Plasmide für die Expression der BVDV-Strukturproteine (C, E(rns), E1, E2) hergestellt, mit deren Hilfe erstmals ein nicht-prozessiertes E(rns)-E1-Protein mit 60-65 kDa identifiziert werden konnte, das für mindestens 3 h relativ stabil in transfizierten Zellen vorlag. Durch Mutation der P3-Position eines SPP-Motivs gelang es, sowohl in pCITE-2a(+)-Expressionsplasmiden als auch in BVDV-Vollängen-Mutanten die Spaltung dieses E(rns)-E1-Proteins zu verhindern. Dadurch konnte gezeigt werden, dass die E(rns)-E1-Spaltung essentiell für die Bildung infektiöser Viren ist. Bicistronische Mutanten wurden genutzt, um zu zeigen, dass das E(rns)-E1-Protein selbst jedoch nicht notwendig, aber förderlich für Entstehung infektiöser Virionen ist. Weiterhin konnte mittels eines im Rahmen dieser Arbeit generierten polyklonalen Bungowannah Virus-E(rns)-spezifischen Kaninchenserums, das E(rns)-Protein des atypischen Pestivirus Bungowannah Virus in Western Blot-Analysen mit etwa 38 kDa detektiert werden. Da jedoch kein Bungowannah Virus-E(rns)-E1-Protein nachgewiesen werden konnte, spielt E(rns)-E1 möglicherweise keine oder eine untergeordnete Rolle im Bungowannah Virus-Replikationszyklus. BVDV-E(rns)-Deletionen im CP7-Hintergrund konnten erfolgreich mit Bungowannah Virus-E(rns) komplementiert werden, wenn Bungowannah Virus-E(rns) und BVDV-E1 unabhängig von einer E(rns)-E1-Spaltung exprimiert wurden. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war es schließlich, eine effiziente Methode zur Konzentrierung und Reinigung infektiöser BVDV aus infizierten Zellen zu etablieren. Zum ersten Mal wurden BVDV-Mutanten mit FLAG-markierten E(rns)- und E2-Proteinen generiert, so dass erstmalig BVDV mittels Affinitätschromatografie gereinigt und elektronenmikroskopisch untersucht werden konnten. Mittels Negativkontrast-Elektronenmikroskopie wurden sphärische Partikel mit Durchmessern von 43-58 nm dargestellt. Sowohl durch affinitätschromatografische Virusreinigung als auch durch immunelektronenmikroskopische Untersuchungen konnte eine Assoziation von E(rns)- und E2-Proteinen mit der BVD-Virushülle demonstriert werden. Die in dieser Arbeit vorgestellte Methode kann als Basis für weiterführende Untersuchungen zur Morphogenese von Pestiviren genutzt werden.
Bei 420 Patientinnen mit Mammakarzinom wurden die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert, der negative Vorhersagwert und die Effizienz des präoperativen axillären Ultraschallbefundes untersucht. Der endgültige histologische Befund wurde als Referenz verwendet und die Ergebnisse mit dem derzeitigen Stand der Literatur verglichen. Um jede Patientin der für sie optimalen chirurgischen Therapie zuzuführen ist es von großer Bedeutung, den axillären Lymphknotenstatus präoperativ so genau wie möglich zu beurteilen. Der axilläre Ultraschall ist eine elegante und gut etablierte Methode, um bei Patientinnen mit Mammakarzinom den Nodalstatus festzustellen. Sofern bei der präoperativen Ultraschalldiagnostik Lymphknoten als von Metastasen befallen klassifiziert werden, wird eine ALNE durchgeführt. Dies führt bei einer niedrigen Spezifität des präoperativen Ultraschalls dazu, dass bei einer gewissen Anzahl von Patientinnen unnötigerweise der größere Eingriff der ALNE durchgeführt wird. Ist die Sensitivität der präoperativen Untersuchung niedrig, so wird einer Anzahl von Patientinnen unnötigerweise eine zweizeitige Operation ( SLNB und ALNE) zugemutet. In der vorliegenden Studie ergab sich eine Sensitivität des präoperativen Ultraschalls von 53,6% und eine Spezifität von 75,5%. Es wurden ein positiver Vorhersagewert von 77,3%, ein negativer Vorhersagewert von 51,3% und eine Effizienz der Methode von 68,5% berechnet. Dabei zeigte sich zu Beginn des Untersuchungszeitraumes im Jahre 2004 eine sehr hohe Sensitivität von 92% bei einer geringen Spezifität von 23%. Im Jahr 2007 hatte sich diese Werte umgekehrt, die Sensitivität lag bei 19% die Speziftät war auf 96% angestiegen. Auch zwischen den einzelnen Untersuchern ergaben sich deutliche Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität, wobei die Werte der Untersucher mit höheren Untersuchungszahlen und größerer Erfahrung deutlich näher an den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Um die Sensitivität und Spezifität zu steigern und die Rate an falsch klassifizierten Patientinnen so gering wie möglich zu halten, werden in der Literatur mehrere Alternativen zur alleinigen Sonographie beschrieben. Für die MRT Untersuchung wird im der Literatur [27, 28, 86] im Durchschnitt eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 95% beschrieben. Für das FDG-PET liegen die Werte für die Sensitivität im Durchschnitt bei 80,8% und für die Spezifität bei 91,7% [29, 30, 87]. Jedoch sind diese Untersuchungen zeit- und kostenintensiv und nicht an jedem Ort verfügbar. Weitere Methode um die Sensitivität zu steigern sind die Feinnadel – Aspirations – Zytologie,sowie die ultraschallgestüzte Stanzbiopsie. Für die FNAZ werden in der Literatur durchschnittlich Werte für die Sensitivtät von 83,4% und für die Spezifität von 100% angegeben [37-39, 45, 92, 93]. Für die Stanzbiopsie wird eine durchschnittliche Sensitivität von 76,4% und eine Spezifität von 100% angegeben [35, 47, 67, 94]. Beide Methoden stellen eine minimal invasive, nicht sehr zeit- und kostenintensive Methode zur Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus dar. Auf Grund der vorliegenden Arbeit wurde daher die Feinnadel – Aspirations – Zytologie sowie die Stanzbiopsie in die präoperative Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom aufgenommen.
Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine schwerwiegende Komplikation der Heparintherapie. Dabei erfolgt zwischen dem Protein Plättchenfaktor 4 (PF4) und Heparin eine Komplexbildung, welche wichtig für die krankheitsauslösende Bildung des Antigens ist. Von PF4 existiert eine beim Menschen vorkommende Variante, Plättchenfaktor 4 Variante 1 (PF4var1). Bei PF4 und PF4var1 handelt es sich um Proteine non-alleler Gene. Die Proteine unterscheiden sich an 3 Stellen ihrer Aminosäuresequenz. PF4var1 ist weniger positiv geladen, wodurch die Wechselwirkung mit Heparin beeinflusst wird. Die veränderte Sequenz beeinflusst die Eigenschaften der Proteine. So weist PF4var1 stärkere chemotaktische und anti-angiogenetische Eigenschaften auf als PF4. Auch bei den Signalpeptiden der beiden Proteine liegt eine Änderung vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zunächst mit PF4 bzw. PF4var1 kodierendem Gen transformierte humane embryonale Nierenzellen in unterschiedlichen Nährmedien kultiviert. Die Zelllinien wurden hinsichtlich der Produktion, Expression und Sekretion der Proteine PF4 bzw. PF4var1 untersucht. Die angewendeten Untersuchungs¬methoden zur Expression (FACS) bzw. zur Sekretion (ELISA) ermöglichten den Nachweis der Proteine. Eine Differenzierung zwischen PF4 und PF4var1 ist hiermit nicht möglich. Allerdings zeigte die Sequenzierung der Aminosäurestrukturen und der DNA das spezifische Vorliegen von entweder PF4 oder PF4var1. Zur Herstellung von Antikörpern gegen PF4var1 werden große Mengen an PFvar1 benötigt. Da, auch nach Einsatz des Minifermenters, durch die humanen Zellen keine ausreichende Proteinproduktion möglich war, wurde E. coli mit der genetischen Information für PF4 transformiert. Gleiches wurde mit PF4var1 durchgeführt. Hierdurch ist eine Proteinproduktion in größerem Maßstab möglich. Zur Aufreinigung der Proteine mussten spezielle Pufferlösungen eingesetzt werden. Für PF4var1 wurden neu entwickelte Puffer eingesetzt. Derart aufgereinigte Proteine konnten in ESI-ToF-Experimenten erfolgreich unterschieden werden. Durch die hier vorgestellten methodischen Fortschritte dürfte es in nächster Zeit möglich sein neue Erkenntnisse des Zusammenspiels zwischen PF4var1 und HIT zu erlangen.