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- Institut fĂŒr Pharmazie (16)
- Institut fĂŒr Community Medicine (14)
- Klinik und Poliklinik fĂŒr Innere Medizin (13)
- Institut fĂŒr Chemie und Biochemie (9)
- Institut fĂŒr Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Abteilung fĂŒr Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut fĂŒr Diagnostische Radiologie (7)
- Klinik und Poliklinik fĂŒr Chirurgie Abt. fĂŒr Unfall- und Wiederherstellungschirurgie (7)
- Klinik und Poliklinik fĂŒr Chirurgie Abt. fĂŒr Viszeral-, Thorax- und GefĂ€Ăchirurgie (7)
Es gibt Hinweise darauf, dass das Kleinhirn an affektiven und kognitiven Verarbeitungsprozessen und an ArbeitsgedĂ€chtnisleistungen beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden 8 Patienten mit Kleinhirninsulten (Durchschnittsalter 61,25 Jahre), die in der neurologischen Klinik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald behandelt wurden und 7 Patienten mit peripher neurologischen Erkrankungen (Durchschnittsalter 56,71 Jahre), bei denen eine KleinhirnlĂ€sion ausgeschlossen worden war, untersucht. Zur Beurteilung verĂ€nderter neuronaler AktivitĂ€ten wurde eine 129-Kanal-Elektroenzephalographie-Studie (EEG) verwendet und mithilfe der Interpretation ereigniskorrelierter Potentiale (EKP) verschiedene affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse analysiert. In der Teilstudie 1 wurde die frĂŒhe Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli, in der Teilstudie 2 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse wĂ€hrend der PrĂ€sentation visueller Stimuli, in der Teilstudie 3 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse wĂ€hrend der PrĂ€sentation visueller und akustischer Stimuli und in der Teilstudie 4 die spĂ€te Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli untersucht. Zur Untersuchung der affektiven Verarbeitungsprozesse wurden Bilder verschiedenen emotionalen Inhaltes (angenehm, neutral, unangenehm) und Erregungsstufe (schwach bis stark erregend) aus dem Katalog des International Affective Picture System (IAPS) verwendet. Es wurden Bilder in schneller 333ms (Teilstudien 1 bis 3) oder in langsamer Abfolge von 1000ms (Teilstudie 4) prĂ€sentiert. Zur Untersuchung kognitiver Verarbeitungsprozesse wurden die IAPS-Bilder bearbeitet. FĂŒr die Teilstudie 2 wurden sie mit Linien (horizontal/vertikal) ĂŒberlagert und fĂŒr die Teilstudie 3 mit Tönen (hoch/tief) synchronisiert. Linien und Töne unterschieden sich in ihrer Wahrscheinlichkeit des Auftretens, wobei die seltenen Reize als Zielreize dienten, welche von den Probanden mitgezĂ€hlt werden mussten. Es wurden durch dieses Studiendesign folgende ereigniskorrelierte Potentiale gemessen: Die EPN, die visuelle P200 und P300, die akustische P300 und das LPP. BezĂŒglich der frĂŒhen und spĂ€ten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli konnten folgende Daten erhoben werden. In der Teilstudie 1 lösten in der LĂ€sionsgruppe nur stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand jedoch nicht. In der Teilstudie 2 war weder fĂŒr schwach noch fĂŒr starke erregend affektive vs. neutrale Bilder eine EPN in der LĂ€sions- und Kontrollgruppe nachweisbar. In der Teilstudie 3 konnte zwar nur in der Kontrollgruppe fĂŒr stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN nachgewiesen werden, die Gruppen unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. In der Teilstudie 4 lösten weder schwach noch stark erregend affektive Bilder ein LPP in der LĂ€sionsgruppe aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand nicht, trotz nachweisbaren LPPs in der Kontrollgruppe fĂŒr schwach erregend angenehme und stark erregend affektive vs. neutrale Bilder. Bezogen auf kognitive Verarbeitungsprozesse konnte in beiden Gruppen in der Teilstudie 2 eine visuelle P300 nach der PrĂ€sentation seltener Zielreize nachgewiesen werden. Die LĂ€sionsgruppe wies dagegen eine signifikante visuelle P200 nach PrĂ€sentation von Zielreizen gegenĂŒber der Kontrollgruppe auf. Eine akustische P300 (P3b) war in der Teilstudie 3 nach der PrĂ€sentation akustischer Zielreize in keiner Gruppe nachweisbar. Dagegen bestand in der Kontrollgruppe eine signifikant stĂ€rkere P3a. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer KleinhirnlĂ€sion keine BeeintrĂ€chtigung in der frĂŒhen oder spĂ€ten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli aufweisen. Sie sind in der Lage, eine Bottom-up-Prozessierung visuell-affektiver Stimuli durchzufĂŒhren und sie nach ihrer Motivationsrelevanz einzuordnen. Patienten mit einer KleinhirnlĂ€sion unterscheiden sich nicht signifikant in ihrer neuronalen AktivitĂ€t gegenĂŒber der Kontrollgruppe wĂ€hrend intra- und crossmodaler Verarbeitungsprozesse von visuell-affektiven Stimuli wĂ€hrend visueller oder akustischer Aufgaben. Die in vielen Studien beobachteten affektiven AuffĂ€lligkeiten bei Patienten mit einer KleinhirnischĂ€mie sind daher auf spĂ€tere Verarbeitungs- und AusfĂŒhrungsprozesse von Emotionen zurĂŒckzufĂŒhren, welche einer kognitiven und somit Top-down-Kontrolle unterliegen. Patienten mit einer KleinhirnlĂ€sion benötigen allerdings mehr ArbeitsgedĂ€chtnisleistung, um die gestellte visuell-kognitive Aufgabe zu absolvieren. Des Weiteren weisen sie BeeintrĂ€chtigungen in supramodalen kognitiven Verarbeitungsprozessen auf. Je schwieriger die kognitiven Anforderungen sind, umso mehr weisen Patienten mit einer KleinhirnlĂ€sion BeeintrĂ€chtigungen in Form verĂ€nderter neuronaler AktivitĂ€t auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass das Kleinhirn vor allem an kognitiven und weniger an affektiven Verarbeitungsprozessen beteiligt ist.
Bei moderaten sinusförmigen Betriebsspannungen tritt in reinem Stickstoff der diffuse Townsend-Modus (APTD) auf. Das elektrische Feld ist hier ĂŒber den Entladungsspalt annĂ€hernd konstant, weshalb ein anodengerichteter exponentieller Anstieg der IntensitĂ€t der Emission beobachtet wird. Dementsprechend ist das IntensitĂ€tsmaximum direkt vor der Anode lokalisiert. Ăberraschenderweise lĂ€sst sich die APTD unter den gegebenen experimentellen Bedingungen (Breite des Entladungsspalts d_Spalt=1 mm und sinusförmige Betriebsspannung) ebenfalls in einer Helium-BE genieren. FĂŒr gewöhnlich wird jedoch in einer Helium-Entladung der diffuse Glimmentladungs-Modus (APGD) beobachtet, wobei der Entladungsspalt zwischen 2-5 mm breit ist. Das Emissionsmaximum einer solchen Entladung befindet sich durch die Ausbildung eines Kathodenfallgebiets vor der Kathode. Die geringe Breite des Entladungsspalts verhindert hier jedoch die Ausbildung der APGD. Entsprechend kann sich das Kathodenfallgebiet nicht entwickeln, wodurch die Spaltspannung nur schwach einbricht. Das IntensitĂ€tsmaximum der Emissionsentwicklung befindet sich wie bei der diffusen Stickstoff-BE direkt vor der Anode. Die ZĂŒnd- und Brennspannung ist in Stickstoff gröĂer als in Helium, da die VibrationszustĂ€nde des Stickstoffs effizient durch Elektronen angeregt werden und diesen dabei Energie entzogen wird. Helium hat jedoch keine VibrationszustĂ€nde, weshalb die Elektronentemperatur ansteigt und die ZĂŒnd- und Brennspannung deutlich geringer ist. Eine Erhöhung des Spannungsanstiegs dU/dt beeinflusst signifikant die Entladungsentwicklung in der diffusen Helium-Entladung. So fĂŒhrt eine Variation von der Sinus- zur Rechteckspannung zu einem Wechsel des Entladungsmodus, nĂ€mlich von der APTD zur APGD. Die Ursache hierfĂŒr ist der deutlich höhere Energieeintrag, was sich auf die Ionisationsprozesse auswirkt. Die Verwendung einer SĂ€gezahnspannung stellt in Bezug auf den Spannungsanstieg dU/dt eine Kombination aus der Sinus- und der Rechteckspannung dar. Mit dieser Betriebsspannung war es erstmals möglich, in einer Entladungsperiode entsprechend der Spannungsgradienten beide Entladungsformen (APTD und APGD) zu beobachten und zu studieren. Durch die OberflĂ€chenladungsmessung konnte nachgewiesen werden, dass die wĂ€hrend eines elektrischen Durchbruchs im Entladungsvolumen transferierte Ladung vollstĂ€ndig auf den Dielektrika akkumuliert wird. Der Vergleich der phasenaufgelösten OberflĂ€chenladungsdichtemessung mit der zeitlichen Integration der Stromdichte zeigt, dass die Akkumulation von OberflĂ€chenladungen instantan mit dem Auftreten eines Strompulses stattfindet. Nach einem Entladungsstrompuls bleiben die OberflĂ€chenladungen unabhĂ€ngig vom Entladungsmodus auf dem Dielektrikum konstant, bis die Entladung in der nĂ€chsten Halbwelle erneut zĂŒndet. In der filamentierten Entladung markieren die OberflĂ€chenladungen den Auftreffpunkt der einzelnen Mikroentladungen. Die OberflĂ€chenladungen sind an diesen Stellen stark lokalisiert. Die gemittelten radialen OberflĂ€chenladungsdichteprofile haben gezeigt, dass diese sowohl fĂŒr die negativen als auch fĂŒr die positiven OberflĂ€chenladungen einer GauĂ-Verteilung folgen. Die volle Halbwertebreite der entsprechenden OberflĂ€chenladungsdichteprofile unterscheidet sich. Die negativen OberflĂ€chenladungen nehmen eine gröĂere FlĂ€che ein als die positiven OberflĂ€chenladungen. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass Mikroentladungen ĂŒber viele Entladungsperioden immer wieder an der gleichen Stelle zĂŒnden, wo sich aus einer vorhergehenden Entladung ein lokalisierter OberflĂ€chenladungsfleck entgegengesetzter PolaritĂ€t befand. Dieses PhĂ€nomen wird als Memory-Effekt bezeichnet. Durch zeitlich definiertes Abschalten der Entladung konnten die Lebensdauern von OberflĂ€chenladungen beider PolaritĂ€ten auf dem BSO-Kristall gemessen werden. Es konnte gezeigt werden, dass der Abbau der OberflĂ€chenladungen in zwei Zerfallsprozesse k_1 und k_2 unterteilt ist. WĂ€hrend des Prozesses k_1 nimmt die OberflĂ€chenladungsdichte innerhalb einiger weniger Sekunden deutlich ab. Die Zeitkonstante k_1 ist trotz der photoleitenden Eigenschaft des BSO-Kristalls unabhĂ€ngig von der Beleuchtungsfrequenz des Kristalls ist. Der zweite deutlich langsamer ablaufende Prozess zeigte hingegen eine starke AbhĂ€ngigkeit von der Beleuchtungsfrequenz der BSO-Kristalls. Wurde der Kristall kontinuierlich beleuchtet, verschwanden die OberflĂ€chenladungen unabhĂ€ngig von ihrer PolaritĂ€t nach wenigen Sekunden vollstĂ€ndig. Je kleiner die Beleuchtungsrate des Kristalls ist, desto lĂ€nger waren die OberflĂ€chenladungen nachweisbar. Der Zerfallsprozess k_2 beruht auf intrinsischen Transportprozessen. Hierbei wird davon ausgegangen, dass die negativen OberflĂ€chenladungen durch Elektronen nahe der OberflĂ€che gebildet werden. Die positiven OberflĂ€chenladungen sind Löcher im Valenzband, die durch Elektronen-Ionen-Rekombination entstehen.
Hintergrund: Die ArbeitsfĂ€higkeit der Bevölkerung rĂŒckt anlĂ€sslich des fortschreitenden demografischen Wandels immer weiter in den wissenschaftlichen Fokus. Der Schutz der ArbeitsfĂ€higkeit erscheint zur Verbesserung der Ăkonomie und der damit einhergehenden UnterstĂŒtzung der WettbewerbsfĂ€higkeit eines Landes geeignet und nicht zuletzt aufgrund des zu erwartenden Vorteils in Bezug auf die LebensqualitĂ€t eines jeden Einzelnen als ein lohnenswertes Ziel. Aus diesen GrĂŒnden beteiligt sich diese Dissertation an den internationalen BemĂŒhungen die Determinanten der ArbeitsfĂ€higkeit zu identifizieren sowie an der Beurteilung von MaĂnahmen zur betrieblichen Gesundheitsförderung (BGF) hinsichtlich ihrer EffektivitĂ€t, um in Zukunft die ArbeitsfĂ€higkeit der Arbeitnehmer besser erhalten und schĂŒtzen zu können. Methoden: Die Studie ist als eine prospektive Kohortenstudie angelegt und beinhaltet eine Intervention in Form eines im Rahmen der BGF angebotenen achtwöchigen Trainingsprogramms. Insgesamt fĂŒllten 393 Arbeitnehmer des UniversitĂ€tsklinikums Greifswald (UKG) den ersten standardisierten Fragebogen aus. 60 Teilnehmer konnten nach Ablauf der Intervention motiviert werden den Follow-Up-Fragebogen zu beantworten. Bei der statistischen Auswertung erfolgte die Identifizierung der Determinanten der ArbeitsfĂ€higkeit durch eine lineare Regressionsanalyse. Hierbei diente die ArbeitsfĂ€higkeit, reprĂ€sentiert durch den Work-Ability-Index (kurz: WAI), als abhĂ€ngige Variable. Die Beurteilung der EffektivitĂ€t der BGF-MaĂnahme in Bezug auf den WAI erfolgte durch den Wilcoxon Rank Sum â Test. Ergebnisse: Als Determinanten der ArbeitsfĂ€higkeit konnten die Variablen Geschlecht, FĂŒhrungsposition und Anzahl der belastenden Stressfaktoren identifiziert werden. Frauen wiesen einen schlechteren (B-Koeff.: -2,339, p-Wert: 0,014) und Arbeitnehmer in FĂŒhrungsposition einen besseren WAI (B-Koeff.: 2,672, p-Wert: 0,004) auf. Mit steigender Anzahl der belastenden Stressfaktoren nimmt der WAI signifikant (p-Wert: 0,002) ab. Der Wilcoxon Rank Sum - Test zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen der ArbeitsfĂ€higkeit vor und nach der BGF-MaĂnahme. Schlussfolgerung: Mit Hilfe eines innovativen Ansatzes konnte gezeigt werden, dass die ArbeitsfĂ€higkeit mit dem Stresslevel (Anzahl belastender Stressfaktoren) der Arbeitnehmer in Zusammenhang steht. Das Stresslevel bietet einen geeigneten Ansatzpunkt fĂŒr MaĂnahmen zum Erhalt der ArbeitsfĂ€higkeit, nicht nur fĂŒr die Studienpopulation, sondern auch, aufgrund annĂ€hender ReprĂ€sentativitĂ€t, fĂŒr das gesamte Kollegium des UKGs. Mit der BGF als bewĂ€hrte Möglichkeit zum Schutz der ArbeitsfĂ€higkeit und unter BerĂŒcksichtigung ermittelter gefĂ€hrdeter Arbeitnehmergruppen, sollten die BemĂŒhungen um den Erhalt der ArbeitsfĂ€higkeit der Bevölkerung auch in Zukunft fortgesetzt werden.
In der vorliegenden Arbeit sollten zwei verschiedene Wirkstoffklassen auf ihre FĂ€higkeit Apoptose und Autophagozytose zu aktivieren analysiert werden. Dabei wurden 39 Sigma-Rezeptor-Liganden, die an der UniversitĂ€t MĂŒnster (Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard WĂŒnsch) synthetisiert wurden, zunĂ€chst auf ihre antiproliferativen Eigenschaften in acht humanen Krebszelllinien untersucht. Anhand der Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnte gezeigt werden, dass sich groĂe, raumfĂŒllende Substituenten an beiden N-Atomen des Piperazin-GrundgerĂŒstes positiv auf die Hemmung des Zellwachstums auswirken. Da die Multiple Myelom Zellinie RPMI 8226 eine hohe Dichte an Sigma-Rezeptoren exprimiert, wurde sie fĂŒr weitere Versuche herangezogen. Als reprĂ€sentative Liganden wurde das Enantiomerenpaar (S)-11 und (R)-11 fĂŒr weitere Versuche ausgewĂ€hlt, da es neben einer guten AffinitĂ€t zu beiden Rezeptor-Subtypen auch antiproliferierende Eigenschaften in der RPMI 8226-Zelllinie zeigte. Die Behandlung fĂŒhrte zur zeitabhĂ€ngigen Induktion der Apoptose, die mit den typischen Charakteristika wie morphologische MembranausstĂŒlpungen, Annexin-V positive Zellen und der Chromatinkondensation einherging. Die Detektion von aktivierter Caspase-3, -8 und -9 im Durchflusszytometer deutete zunĂ€chst auf eine Beteiligung beider Signalwege der Apoptose hin. Da im Western Blot keine Caspase-9-Spaltprodukte detektiert werden konnten und auch die Vorinkubation mit den Caspase-Inhibitoren z-VAD-FMK und M50054 keinen Effekt auf die Apoptoserate bewirkte, scheinen die Caspasen im Sigma-Ligand-vermittelten Zelltod eine untergeordnete Rolle einzunehmen. Die frĂŒhe Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials verbunden mit der zunehmenden Konzentration des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) im Zytosol der RPMI 8226-Zellen deuten ebenfalls auf eine Caspase-unabhĂ€ngige Form der Apoptose hin, die besonders fĂŒr Sigma(2)-Agonisten bereits beschrieben ist. Und auch in diesem Projekt zeigen die Sigma-Liganden zytotoxische AktivitĂ€ten, wenn sie eine AffinitĂ€t zum Sigma(2)-Rezeptor aufweisen. Neben der Apoptose konnten (S)-11 und (R)-11 auch die Autophagozytose induzieren. Dieser Prozess scheint jedoch der Apoptose nachgeschaltet zu sein und weist darauf hin, dass es sich nicht um einen Schutzmechanismus der Zelle handelt, sondern eher in einer direkten Form des programmierten Zelltodes vom Typ II begrĂŒndet ist. Dieser ist bisher noch nicht fĂŒr Sigma-Rezeptor-Liganden beschrieben und könnte einen Vorteil gegenĂŒber anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse darstellen. Eine Gemeinsamkeit von Sigma-Ligand-induzierter Apoptose und Autophagozytose liegt in ihrer Aktivierung durch die Lipidperoxidation. Es wurde ein sehr frĂŒher Anstieg von LPO-Produkten detektiert, der sich nur durch das lipophile Antioxidans alpha-Tocopherol beeinflussen lieĂ. Desweiteren konnte die antiproliferierende Wirkung von (S)- 11 und (R)-11 im MTT-Assay komplett blockiert werden, und auch die Apoptoseraten wurden durch den RadikalfĂ€nger signifikant erniedrigt. Die Hemmung der LC3-II-Expression im Western Blot durch alpha-Tocopherol verdeutlicht auch hier die Beteiligung der LPO an der Autophagozytose. Als Vertreter einer weiteren Wirkstoffklasse wurde der phtoaktivierbare Pt(IV)-Komplex FM 165, der in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Peter Sadler (UniversitĂ€t Warwick, UK) synthetisiert wurde, untersucht. Die antiproliferierenden Eigenschaften der photoaktivierbaren Pt(IV)-Verbindung können nicht mit der Apoptose als Zelltodmechanismus begrĂŒndet werden. In diesem Fall lieĂen sich keine morphologischen Charakteristika nachweisen und auch die Annexin-V AnfĂ€rbung fiel negativ aus. Die weiteren Untersuchungen zeigten jedoch auch die Aktivierung der Autophagozytose durch Expression von LC3-II und p62 im Western Blot. Eine Hemmung lysosomaler Enzyme durch die Protease-Inhibitoren E64d und Pepstatin A fĂŒhrte zu erhöhten LC3-II-Konzentrationen sowie einer p62-Akkumulation. Im Gegensatz zu den Sigma-Rezeptor-Liganden deutet dies eher auf eine vollstĂ€ndige Verlaufsform hin. Da die Autophagozytose bereits nach 6 h-Behandlung mit FM 165 detektiert wurde, ist es nicht ausgeschlossen, dass es sich zunĂ€chst um eine zellschĂŒtzende Funktion handeln könnte. Auch beim FM 165 scheinen oxidative VorgĂ€nge eine wichtige Rolle hinsichtlich der Autophagozytose-Aktivierung zu ĂŒbernehmen. Nach erfolgter Photoaktivierung der Zellen lieĂen sich ansteigende ROS Konzentrationen verzeichnen, die nach 2 h deutlich wurden und somit noch vor der Autophagozytose entstehen.
Approaches to the Analysis of Proteomics and Transcriptomics Data based on Statistical Methodology
(2014)
Recent developments in genomics and molecular biology led to the generation of an enormous amount of complex data of different origin. This is demonstrated by a number of published results from microarray experiments in Gene Expression Omnibus. The number was growing in exponential pace over the last decade. The challenge of interpreting these vast amounts of data from different technologies led to the development of new methods in the fields of computational biology and bioinformatics. Researchers often want to represent biological phenomena in the most detailed and comprehensive way. However, due to the technological limitations and other factors like limited resources this is not always possible. On one hand, more detailed and comprehensive research generates data of high complexity that is very often difficult to approach analytically, however, giving bioinformatics a chance to draw more precise and deeper conclusions. On the other hand, for low-complexity tasks the data distribution is known and we can fit a mathematical model. Then, to infer from this mathematical model, researchers can use well-known and standard methodologies. In return for using standard methodologies, the biological questions we are answering might not be unveiling the whole complexity of the biological meaning. Nowadays it is a standard that a biological study involves generation of large amounts of data that needs to be analyzed with a statistical inference. Sometimes data challenge researchers with low complexity task that can be performed with standard and popular methodologies as in Proteomic analysis of mouse oocytes reveals 28 candidate factors of the "reprogrammome". There, we established a protocol for proteomics data that involves preprocessing of the raw data and conducting Gene Ontology overrepresentation analysis utilizing hypergeometric distribution. In cases, where the data complexity is high and there are no published frameworks a researcher could follow, randomization can be an approach to exploit. In two studies by The mouse oocyte proteome escapes maternal aging and CellFateScout - a bioinformatics tool for elucidating small molecule signaling pathways that drive cells in a specific direction we showed how randomization can be performed for distinct complex tasks. In The mouse oocyte proteome escapes maternal aging we constructed a random sample of semantic similarity score between oocyte transcriptome and random transcriptome subset of oocyte proteome size. Therefore, we could calculate whether the proteome is representative of the trancriptome. Further, we established a novel framework for Gene Ontology overrepresentation that involves randomization testing. Every Gene Ontology term is tested whether randomly reassigning all gene labels of belonging to or not belonging to this term will decrease the overall expression level in this term. In CellFateScout - a bioinformatics tool for elucidating small molecule signaling pathways that drive cells in a specific direction we validated CellFateScout against other well-known bioinformatics tools. We stated the question whether our plugin is able to predict small molecule effects better in terms of expression signatures. For this, we constructed a protocol that uses randomization testing. We assess here if the small molecule effect described as a (set of) active signaling pathways, as detected by our plugin or other bioinformatics tools, is significantly closer to known small molecule targets than a random path.
Hintergrund: FĂŒr Psoriasis konnte ein positiver Zusammenhang mit kardiovaskulĂ€ren Erkrankungen gezeigt werden, die Assoziation zu subklinischer Atherosklerose wird allerdings kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war es, die Assoziation zwischen Psoriasis und der Intima-Media-Dicke (IMT) sowie der Plaque-PrĂ€valenz der Aa. carotides zu analysieren. Methoden:FĂŒr die Studie wurden 1987 DatensĂ€tze von MĂ€nnern und Frauen zwischen 25-88 Jahren aus der populationsbasierten Study of Health In Pomerania (SHIP) genutzt. Es wurde der querschnittliche Zusammenhang zwischen Psoriasis und IMT sowie der Plaque-PrĂ€valenz der Aa. carotides anhand linearer und logistischer Regression untersucht. Die Regressionsmodelle waren adjustiert fĂŒr konfundierende Variablen wie Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Alkoholkonsum, Taillenumfang, körperliche AktivitĂ€t, systolischer Blutdruck, HbA1c, Gesamt/HDL-Cholesterin und Einnahme von Antihypertensiva, ASS sowie lipidsenkender Medikation. Ergebnisse: Psoriasis zeigte eine Assoziation mit der IMT, aber nicht mit der Plaque-PrĂ€valenz. Nachdem fĂŒr die konfundierenden Variablen adjustiert wurde, zeigte sich ein mittlerer Unterschied der IMT zwischen den Probanden mit und ohne Psoriasis von 0.016 mm (95% CI: 0.004 mm - 0.028 mm, p < 0.01) und fĂŒr die Plaque-PrĂ€valenz ein Odds Ratio von 1.12 (95% CI: 0.85 - 1.47). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse unserer Studie weisen darauf hin, dass Psoriasis mit einer erhöhten IMT assoziiert ist und demzufolge zu dem atherosklerotischen Prozess und nachfolgenden kardiovaskulĂ€ren Ereignissen beitragen könnte.
The dentate gyrus (DG) of the hippocampus is one of the stem cell housing niches in the adult mammalian brain. Canonical Wingless-type (Wnt) signals provided by the microenvironment are one of the major niche factors that regulate the differentiation of adult neural stem cells (aNSCs) towards the neuronal lineage. Wnts are part of a complex and diverse set of signaling pathways with a wide range of possible interactions. It remains unknown whether different canonical and non-canonical Wnt signals act in a stage-specific manner to regulate distinctive steps of adult hippocampal neurogenesis. Using in vitro assays on adult hippocampal NSCs, we identified an attenuation of canonical Wnt/Ă-Catenin signaling responsiveness in the course of neuronal differentiation, while non-canonical Wnt/Planar Cell Polarity (PCP) signaling events progressively increased. Single-cell genetic manipulations were performed by using retroviral vectors to target dividing progenitor cells in the murine hippocampus. Retrovirus-mediated knockdown of ATP6AP2, a recently discovered core protein involved in both Wnt signaling pathways, revealed that the dual role of this adaptor protein is dependent on the signaling context that is present. We were able to confirm its dual role in neurogenic Wnt signaling in cultured adult hippocampal progenitors (AHPs) for both canonical Wnt signaling in proliferating AHPs and non-canonical Wnt signaling in differentiating AHPs. Specific knockdown of ATP6AP2 in neural progenitor cells in vivo resulted in a decreased induction of neuronal cell fate and severe morphological defects of newborn neurons, likely via altering both canonical and non-canonical Wnt signaling. Furthermore, in vivo knockdown of PCP core proteins CELSR1-3 and FZD3 mimicked the maturational defects of ATP6AP2-deficient neuroblasts but did not affect granule cell fate. In summary, the data presented here characterize a transition of Wnt signaling responsiveness from Wnt/Ă-Catenin signaling to non-canonical Wnt/PCP signaling in the course of granule cell fate that was confirmed in a human pluripotent stem cell (hPSC)-based model of dentate granule neurogenesis. Our findings suggest that these pathways show stage-dependent activities and regulate distinct steps of adult dentate granule cell neurogenesis. Conclusively, we provide evidence for a stage-specific regulation of fate determination through the Wnt/Ă-Catenin pathway and granule cell morphogenesis through the Wnt/PCP signaling pathway, including the FZD3-CELSR1-3 system. Additionally, the Wnt adaptor protein ATP6AP2 is involved in earlier and later stages of adult neurogenesis and its knockdown in vivo resembles all phenotypic features of both canonical and Wnt/PCP signaling mutants.
Die PrĂ€valenz und die Inzidenz der Herzinsuffizienz (HI) steigt seit Jahren weiter an. Die Prognose der HI ist sehr schlecht, ca. 50 % der Patienten mit dieser Erkrankung sterben innerhalb von fĂŒnf Jahren nach Diagnosestellung. Auch durch Neu- und Weiterentwicklung von Therapiekonzepten wurden bisher wenige Erfolge bezĂŒglich der Ăberlebensdauer betroffener Patienten erzielt. Aus diesem Grund besteht ein groĂes Interesse, weitere pharmakologische Ansatzpunkte zu finden und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln und zu erproben. Ein wichtiger Prozess, der im Rahmen der Pathogenese der HI als Kompensationsmechanismus auf ein schĂ€digendes Indexereignis folgt, ist die Steigerung der SympathikusaktivitĂ€t. Er dient ĂŒber die damit einhergehenden erhöhten Katecholaminspiegel im Herzen und im Blut zunĂ€chst der Aufrechterhaltung der kardialen LeistungsfĂ€higkeit. Mit Fortschreiten des Krankheitsprozesses fĂŒhrt dieser Mechanismus jedoch zu einer vermehrten AktivitĂ€t der Monoaminooxidasen (MAO), mitochondriale Enzyme, die den Katecholaminabbau katalysieren, und ĂŒber die massive Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu einer weiteren MyokardschĂ€digung fĂŒhren können. Dementsprechend könnte ein neuartiger Ansatz zur Behandlung der HI die UnterdrĂŒckung der MAO-induzierten Bildung schĂ€dlicher ROS sein. Im tierexperimentellen Bereich werden hĂ€ufig HI-Modelle der Doxorubicin-induzierten KardiotoxizitĂ€t genutzt. Doxorubicin (DOX) ist ein hĂ€ufig verwendetes Chemotherapeutikum mit breitem antitumoralen Wirkspektrum, das allerdings eine starke kardiotoxische Wirkung aufweist. Auch bei der Doxorubicin-induzierten KardiotoxizitĂ€t soll eine vermehrte ROS-Bildung von zentraler Bedeutung sein. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen einer MAO-B-Inhibition mittels Pargylin auf die Herzfunktion Doxorubicin-behandelter MĂ€use zu untersuchen. Zur Beantwortung der Fragestellung war es zunĂ€chst nötig, ein stabiles und reproduzierbares Mess- und Analysesystem der murinen Herzfunktion aufzubauen. AnschlieĂend sollte damit ein akutes Modell der Doxorubicin-induzierten Kardiomyopathie etabliert und charakterisiert werden. Dieses sollte abschlieĂend dazu dienen, die Effekte des MAO-B-Inhibitors Pargylin auf die kardialen Funktionsparameter DOX-behandelter Tiere zu untersuchen. Im Rahmen dieser Arbeit ist es gelungen, die Kardio-MRT-Methode an kleinen Nagern zu etablieren. Es konnte gezeigt werden, dass unter genau definierten Bedingungen bezĂŒglich Narkose und Körperkerntemperatur der Versuchstiere stabile Messergebnisse erzielt werden können. Weiterhin wurde demonstriert, dass die VariabilitĂ€ten bei der Auswertung der kardialen Parameter auch zwischen verschiedenen Anwendern sehr gering sind. Somit wurde sichergestellt, dass fĂŒr nachfolgende Untersuchungen ein verlĂ€ssliches und stabiles System zur VerfĂŒgung stand. In den weiterfĂŒhrenden Experimenten zeigte sich, dass DOX-behandelte MĂ€use nach einer Woche eine ausgeprĂ€gte Kardiomyopathie entwickelten. Dies zeigte sich in einer signifikanten Verschlechterung der kardialen Pumpfunktion, einer Verkleinerung der linksventrikulĂ€ren Volumina, einer Reduktion der linksventrikulĂ€ren Masse sowie einer Verminderung des Körpergewichtes. MĂ€use, die zusĂ€tzlich Pargylin erhalten haben, zeigten eine deutlich verbesserte Ăberlebensrate. Im Gegensatz zu Doxorubicin-behandelten Tieren mit einer GesamtletalitĂ€t von 30 % wies die Gruppe, die zusĂ€tzlich Pargylin erhalten hatte, eine MortalitĂ€t von nur 10 % auf. Dieser positive Effekt korreliert jedoch nicht mit einer Verbesserung der Herzfunktion. In den erhobenen kardialen Funktionsparametern zeigten sich zwischen DOX-behandelten Tieren und jenen, die zusĂ€tzlich Pargylin erhalten hatten keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen dieser Dissertation konnten somit nur kleinere positive Effekte einer pharmakologischen MAO-B-Inhibition auf eine Doxorubicin-induzierte Kardiomyopathie beobachtet werden. Nichtsdestotrotz stellt eine Hemmung der Bildung reaktiver Sauerstoffspezies ein interessantes target bei neuartigen Therapiekonzepten der HI dar.
Der Diabetes mellitus ist eines der groĂen Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Laut der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) ist Deutschland mit 12 Prozent das Land mit der höchsten DiabetesprĂ€valenz in Europa. FĂŒr das Gesundheitssystem stellen die Erkrankung und vor allem die daraus resultierenden Begleiterkrankungen einen erheblichen Kostenfaktor dar. Studien zur TherapiequalitĂ€t belegen, dass ein GroĂteil der Diabetiker dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte hat. Oftmals stellt sich in der Behandlung des Diabetes das Problem der regelmĂ€Ăigen Therapiekontrolle. Dieses Problem wird sich vor allem in lĂ€ndlichen RĂ€umen mit mangelnder hausĂ€rztlicher Versorgung und im Hinblick auf die demographische Entwicklung weiter verschĂ€rfen. Ein allgemeiner Lösungsansatz zur Entlastung der HausĂ€rzte wurde mit dem AGnES-Konzept (Arzt-entlastende Gemeinde-nahe E-Health gestĂŒtzte, Systemische Intervention) entwickelt. ZusĂ€tzlich qualifizierte AGnES-FachkrĂ€fte ĂŒbernahmen in Delegation des Hausarztes Hausbesuche und fĂŒhrten ein standardisiertes Monitoring und indikationsbezogene Vitalwertmessungen durch. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Blutzuckereinstellung, die antidiabetische Arzneimitteltherapie und die arzneimittelbezogenen Probleme einer alten, multimorbiden und in seiner MobilitĂ€t eingeschrĂ€nkten Patientengruppe. In der Follow-up Untersuchung werden Effekte des AGnES-Konzepts beschrieben. Insgesamt befanden sich 355 Patienten (Alter MW=79) mit gemessenen Plasmaglukosewerten (Grenzwerte: prĂ€prandiale Messung: 90-130 mg/dl; postprandiale Messung: <180 mg/dl nach ADA Guidelines 2005) und Informationen ĂŒber den zeitlichen Abstand zur letzten Mahlzeit sowie einer Zustimmung zur Basisanamnese sowie einem vollstĂ€ndig vorliegenden Medikamentendatensatz in der Baseline-Analyse. Zur AbschĂ€tzung der Interventionseffekte wurde die gleiche Patientenkohorte im Durchschnitt nach 273 Tagen erneut standardisiert befragt sowie ein zweiter Plasmaglukosewert analysiert. Im Zeitraum dazwischen erhielten die Patienten eine Evaluation durch die behandelnden HausĂ€rzte sowie eine pharmazeutische Betreuung durch die beteiligten Apotheken. Im Follow-up erfĂŒllten 195 Patienten die Einschlusskriterien. Unter den 355 Patienten hatten 67,9% zum Baseline-Zeitpunkt bereits die Diagnose Diabetes mellitus, 32,1% hatten sie nicht. Es zeigte sich, dass 28,5% aller Patienten die Grenzwerte nicht einhielten. Bei den Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus waren es 35,3% wĂ€hrend es bei den Patienten ohne Diagnose Diabetes 14,1% waren. Die antidiabetische Arzneimitteltherapie der Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus zeigte, dass insgesamt 35,7% eine Monotherapie (Insulin oder orales Antidiabetikum), 29,4% eine Kombinationstherapie und 34,9% keine Arzneimittel erhielten. Bei den Patienten, die die Grenzwerte einhielten, hatten 19,9% eine Kombinationstherapie, bei denen die sie nicht einhielten waren es 47,1%. Im Follow-up hielten noch 27,7% aller Patienten die Grenzwerte nicht ein, bei denen mit Diagnose waren es 34,7%, bei denen ohne 7,8%. Im Vergleich zur Baseline Untersuchung hatte es eine leichte Verbesserung gegeben, diese war im McNemar-Test fĂŒr verbundene Stichproben jedoch fĂŒr keine der Gruppen signifikant. Bei der antidiabetischen Arzneimitteltherapie zeigten sich VerĂ€nderungen in der bevorzugten Therapieart. Die Kombinationstherapie von Insulinen und oralen Antidiabetika reduzierte sich von 19,4% auf 13,9%, gleichzeitig stieg der Anteil an Insulinmonotherapie von 9,7% auf 13,9%. Insgesamt stieg der Anteil von Insulinen an allen Blutzucker senkenden Arzneimitteln leicht von 48% auf 51,2% an, wĂ€hrend der Anteil von Sulfonylharnstoffen von 21,4% auf 18,2% fiel. Der Anteil an Diabetikern ohne antidiabetische Arzneimitteltherapie liegt in der Baseline sowie im Follow-up bei ca. 30%. Im Mittelwert haben die Patienten 7,6 weitere Medikamente eingenommen. Die Untersuchung hat gezeigt, dass es Optimierungsbedarf bei der Blutzuckereinstellung von Ă€lteren multimorbiden Hausbesuchspatienten gibt. Die Interventionseffekte zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Bei der insgesamt hohen Anzahl an eingenommenen Medikamenten ist es eine groĂe Herausforderung, die möglichen Effekte auf den Blutzuckerspiegel sowie die möglichen Interaktionen abzuschĂ€tzen. Hierbei kann die kontinuierliche Betreuung durch die beteiligten Apotheker, sowie die regelmĂ€Ăigen Blutzuckermessungen durch die AGnES-FachkrĂ€fte sowie die Anpassung der Arzneimittel durch die HausĂ€rzte eine Hilfe sein.
Das Ziel dieser Arbeit ist es, mittels RP (rapid pacing) in vitro bzw. RAP (rapid atrial pacing) in vivo die Bedeutung der miRNAs-1 und -328 fĂŒr Remodeling-VorgĂ€nge bei Vorhofflimmern zu untersuchen. Von Interesse ist dabei einerseits die Bestimmung des zeitabhĂ€ngigen Expressionsniveaus der miRNAs unter RP, wĂ€hrend andererseits die Auswirkungen ihres funktionellen âknock-downâ auf das Protein-Expressionsmuster von Kardiomyozyten untersucht werden. FĂŒr die geplanten Analysen (RT-qPCR, 2-D-Gelelektrophorese) solletn primĂ€re Schweine- und Mauskardiomyozyten sowie die murine HL-1-Kardiomyozytenlinie als Modelle dienen. Im Zentrum der Untersuchungen stehen dabei akut eintretende VerĂ€nderungen, da diese fĂŒr den pathophysiologischen Ăbergang in die persistierende Rhythmusstörung relevant sind, aber aufgrund der möglichen reversiblen Natur interessante therapeutische Optionen eröffnen könnten. Aufbauend auf die bereits gewonnenen Erkenntnisse in der Literatur soll diese Arbeit einen Beitrag fĂŒr das VerstĂ€ndnis von atrialen Remodeling-Prozessen leisten, die das Vorhofflimmern zu einer chronischen Krankheit mit erheblichen Komplikationen machen.