Doctoral Thesis
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Das Ziel der vorliegenden Studie war zum einen die retrospektive Abbildung der qPCR-Werte von BCR-ABL und der Medikamentenadhärenz und zum anderen die Identifikation von Einflussfaktoren und Prädiktoren für die Medikamentenadhärenz von Patientinnen und Patienten mit Chronischer Myeloischer Leukämie. Als Parameter des molekularen Therapieansprechens wurden Ergebnisse der routinemäßig durchgeführten Bestimmungen der BCR-ABL-Werte erfasst. Zur Bestimmung der Adhärenz dienten standardisierte psychometrische Instrumente, welche zu einer Fragebogenbatterie zusammengefasst wurden.
Von 13 onkologischen Praxen und Kliniken in Mecklenburg-Vorpommern, welche sich initial bereit erklärt hatten, nahmen sieben Einrichtungen an der Studie teil. Aus diesen sieben onkologischen Behandlungseinrichtungen konnten die Fragebögen von 44 Patienten in die Untersuchung mit einbezogen werden. Insgesamt wurden drei Befragungen durchgeführt in einem Abstand von jeweils einem Jahr. Der Großteil der Patientinnen und Patienten befand sich im Untersuchungszeitraum in First-line TKI-Therapie. Als biologische Validation für die Medikamentenadhärenz wurde das molekulare Ansprechen auf den TKI benutzt. Gemäß der ELN-Leitlinien zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit CML stellt das Erreichen einer „Major Molecular Response“ (MMR=BCR-ABL / ABL-Ratio ≤ 0,1 %) ein optimales Therapieansprechen dar. Bei 34 Patientinnen und Patienten (77,3 %) konnte ein optimales Therapieansprechen in den 12 Monaten vor der Datenerhebung nachgewiesen werden. Das molekulare Ansprechen von 6 Patientinnen und Patienten (13,6 %) schwankte ohne Verlust der MMR. Bei 4 Patientinnen und Patienten (9,1 %) wurde ein Therapieversagen (nach ELN-Empfehlungen) deutlich. Das molekulare Ansprechen in den vergangenen 12 Monaten vor Beginn der Untersuchung korrelierte signifikant mit dem initialen molekularen Ansprechen. Die Auswertung ergab laut Patienten-Selbsteinschätzung eine fast durchgängig gute Medikamentenadhärenz. Ein Zusammenhang zwischen Adhärenz-Selbst-einschätzung und dem molekularen Ansprechen konnte nicht nachgewiesen werden.
Untersucht wurde auch das Patientenwissen über die CML. Insgesamt zeigte ein Viertel der Patientinnen und Patienten gute bis befriedigende Kenntnisse. Das vorhandene Wissen geht zumeist auf die Informationen der behandelnden Onkologen zurück. Mehr als 50 % der Patientinnen und Patienten wünscht sich mehr Informationen zur CML und deren Behandlung. Entgegen der aktuellen Studienlage scheint das individuelle Wissen die Medikamentenadhärenz in unserer Studie kaum zu beeinflussen. In unserer Studie konnten wir allerdings feststellen, dass höheres Wissen über die CML signifikant mit geringerer wahrgenommener Bedrohlichkeit durch die CML korrelierte. Hinsichtlich des Geschlechts und des Patientenalters konnte kein signifikanter Zusammenhang mit dem Wissen über die CML detektiert werden. Patientinnen und Patienten mit geringerer Erkrankungsdauer zeigten ein höheres Wissen über das Krankheitsbild der CML. Wichtig ist es, Komorbiditäten wie depressive Symptome durch enge Anbindung an psychologische Zentren mit zu betreuen. Ein stabiles soziales Umfeld, ein gutes Arzt-Patienten- Verhältnis sowie eine starke subjektive Motivation einer jeden Patientin bzw. eines jeden Patienten sind sicherlich zentrale Säulen einer guten Adhärenz. Diese Faktoren bieten gleichzeitig Ansatzpunkte für Interventionen zur Steigerung der Therapietreue.
Fehlfunktionen oder der Verlust von Podozyten führen zu Glomerulopathien, welche in ca.
90 % der Fälle die Ursache für eine Niereninsuffizienz ist. Der Verlust resultiert aus einer
fehlerhaften Haftung an der glomerulären Basalmembran unter anderem durch eine erhöhten mechanischen Beanspruchung, zum Beispiel bei erhöhtem Blutdruck. Die Erforschung
des Zusammenspieles aus dem Aktin-Zytoskelett und den Fokaladhäsionen verspricht hier
einen Erkenntnisgewinn über die Mechanismen der Adhäsion und der Resistenz gegen äußere Kräfte.
Die Fluoreszenzmikroskopie erlaubt eine detailreiche Abbildung dieser Strukturen. Die anschließende Beschreibung oder Quantifizierung ist allerdings aufgrund der ungeordneten
und statistisch verteilten Formen und Anordnungen der Filamente und Fokaladhäsionen
erschwert. Moderne computergestützte Bildauswertungsmethoden stellen hier eine Ausweg
dar, weil sie eine große Anzahl von Zellen mit einer beliebigen Detailgenauigkeit nach festen
Regeln untersuchen können. Das Ziel dieser Arbeit ist die Entwicklung und Testung von
solchen Methoden zur quantitativen Bildauswertung für die Merkmalsextraktion von Fokaladhäsionen, des Aktin-Zytoskelettes und der Zellform bei Podozyten.
Damit einzelne Zellen verglichen werden können, müssen die Zellgrenzen erkannt werden.
Dies ist erschwert durch sich überlappende Zellen und die selektive Bildinformation von
Fluoreszenz-Bildern.
Es konnten zwei Methoden etabliert werden. Eine hat einen hohen Automatisierungsrad, basiert auf Voronoi-Diagrammen und ist geeignet zur Auswertung von vielen Zellen. Die andere
ist semi-automatisiert und erreicht eine hohe Genauigkeit beim Erkennen der Zellgrenzen.
Hiernach werden die Zellen durch Bestimmung gängiger Formfaktoren charakterisiert und
insbesondere Filopodien in ihrer Anzahl und Größe analysiert.
Der Algorithmus zur Analyse des Aktin-Zytoskelettes fußt auf einer neuen iterativen Programmstruktur. Diese ermöglicht das Beobachten von pathologischen Veränderungen des
Aktin-Zytoskelettes ohne die Parameter neu zu justieren. Es wird der vollständige Datensatz aus Länge, Breite und Orientierung der beliebig gekrümmten Aktin-Fasern extrahiert.
Das präsentierte Programm zur Auswertung der Fokaladhäsionen wurde für eine hohe Sensitivität und Spezifität optimiert. Es werden die wichtigen Merkmale Anzahl, Fläche und
Orientierung für alle Fokaladhäsionen bestimmt. Die Orientierung der Fokaladhäsionen wird
erstmals sehr robust durch die Bestimmung des Gradientenfeldes der Fluoreszenz-Intensität
berechnet.
Die Programme wurden mit Matlab implementiert und jeweils mit einer eigenständigen
Programmoberfläche ausgestattet. Außerdem wurde auf eine intuitive Bedienbarkeit und
Anwenderfreundlichkeit geachtet.
Eine erste Anwendung fanden die etablierten Methoden bei der Erforschung der Bedeutung
von Palladin und Fascin-1 auf das Zytoskelett. Bei Palladin-Knockdown-Podozyten konnte
eine Abnahme der Aktinfilamente und eine höhere Vulnerabilität auf Toxine gefunden werden. Ein Fascin-1-Knockdown bewirkt eine Abnahme der Fokaladhäsionen in ihrer Anzahl
und Fläche.
Weitere Auswirkungen von intrinsischen oder extrinsischen Veränderungen auf das Zytoskelett und die Zellform können mit den hier etablierten Methoden in Zukunft untersucht
werden. Tiefere Einblicke in die Funktionsweise des Zytoskelettes sind auch durch die Korrelation dieser neu zugänglichen Merkmale untereinander und ggf. durch ein Abgleich mit
Modellen zur Simulation der Dynamik des Aktin-Zytoskelettes erwartbar.
Trotz zahlreicher Fortschritte in der Reproduktionsmedizin bleibt die ungewollte Kinderlosigkeit weiterhin ein nur teilweise verstandenes und behandelbares Problem. Unter habituellen Aborten, also drei oder mehr Fehlgeburten in Folge, leiden weltweit
etwa 1% aller Paare. In der Behandlung ungewollter Kinderlosigkeit auch unbekannter Ursache nehmen Heparine mittlerweile eine wichtige Rolle ein, auch wenn die Wirkungsweise zur Verbesserung des Schwangerschaftserfolgs oder der Verhinderung von Schwangerschaftskomplikationen nicht endgültig geklärt ist. Wichtige Aspekte sind dabei nicht nur die antikoagulativen Eigenschaften dieser Medikamente, sondern auch immunmodulatorische Effekte, welche in dieser Arbeit anknüpfend an andere Arbeiten unserer Arbeitsgruppe weiter untersucht wurden. Das Immunsystem spielt eine herausragende Rolle bei Entstehung und Erhalt von Schwangerschaft.
Es ist bekannt, dass sich während der Schwangerschaft das Gleichgewicht zwischen TH1- und TH2-Zytokinen in Richtung der TH2-Zytokine verschiebt, wodurch die für den Feten potenziell schädlichen Effekte durch die TH1-Immunantwort abgeschwächt werden. Bei Frauen mit ungewollter Kinderlosigkeit scheint das Verhältnis wiederum in Richtung der TH1-Zytokine verschoben zu sein. Eine Einflussnahme auf diese Zytokinverschiebung könnte also hilfreich sein.
In der hier vorgelegten Arbeit wurde ein in-vitro-Modell endometrialer Stromazellen
(ESC) in Zellkultur verwendet. Es wurde dabei mittels ELISA und PCR untersucht,
wie die beiden wichtigen Modulatoren der Chemokinproduktion TNF-alpha (ein proinflammatorisches TH1-Zytokin) und Thrombin (wichtiger Partner von Heparin beim Eingriff in die Gerinnungskaskade) die Chemokinproduktion von ESC auf RNA- und Proteinebene beeinflussen und wie unfraktioniertes Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (LMWH) und Heparin-ähnliche Moleküle diese wiederum verändern können.
Untersucht wurden dabei die Chemokine GRO-alpha, Ena-78, IL-8, MCP-1 und RANTES.
In dieser Arbeit wird gezeigt, dass UFH die von TNF-alpha hervorgerufene Steigerung der Produktion von IL-8 und RANTES dosisabhängig beeinflusst. Mithilfe des Einsatzes des NFkappaB-Inhibitors Parthenolid kann zudem dargestellt werden, dass der TNF-alpha- und vermutlich auch der Heparineffekt über den Signalweg des Transkriptionsfaktors NFkappaB vermittelt wird. Mittels der Heparin-ähnlichen Moleküle Dextransulfat, Danaparoid und ODSH versuchen wir anschließend darzustellen, welche Moleküleigenschaften Heparins für die Einflussnahme auf die von TNF-alpha verursachte Chemokinexpression und -sekretion von GRO-alpha, IL-8 und RANTES verantwortlich sind.
Im zweiten Teil der Arbeit wird zunächst gezeigt, dass Thrombin die Sekretion von
GRO-alpha, IL-8 und MCP-1 durch ESC erhöht, während es auf die RANTES Expression anders als TNF-alpha keinen Einfluss hat. UFH ist in der Lage diese gesteigerte Chemokinsekretion von IL-8 und MCP-1 zu verringern. Außerdem hemmen nicht nur UFH, sondern auch LMWHs die Thrombin-induzierte Hochregulation von IL-8 und MCP-1 auf mRNA- und Proteinebene. Thrombin scheint für seine Einflussnahme auf die Chemokinproduktion dabei den MAPK-Signalweg zu nutzen, wie mittels des MAPK-Inhibitors PD98059 dargestellt wird. Diese Arbeit zeigt somit wie Heparine ihre immunmodulatorischen Effekte auf die Chemokinproduktion endometrialer Stromazellen beim Vorliegen eines proinflammatorischen Milieus ausüben. Dadurch wird ein Beitrag geleistet, um die Wirkungsweise von Heparinen beim Einsatz ungewollter Kinderlosigkeit besser zu verstehen und es wird nochmals das Potential dieser Medikamente bei der Anwendung in diesem Bereich unterstrichen. Es sind allerdings weitere Untersuchungen am Tiermodell oder im Rahmen klinischer Studien notwendig, um diese am in-vitro-Modell gewonnenen Erkenntnisse auf ein in-vivo Modell zu übertragen und somit profunderes Wissen für die klinische Anwendung zu gewinnen.
Einleitung: Der Gesetzgeber hat die 2001 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) veröffentlichte Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) als Grundlage der Rehabilitation in Deutschland im Sozialgesetzbuch IX verankert. Anders als bisherige Klassifikationsmodelle, die einen linearen Zusammenhang zwischen Beeinträchtigung der Funktion und Behinderung annehmen, basiert die ICF auf einem bio-psycho-sozialen Verständnis von Gesundheit und Krankheit. Das ICF-Modell sieht Beeinträchtigungen der funktionalen Gesundheit einer Person als das Ergebnis der negativen Wechselwirkung zwischen den Gesundheitsproblemen sowie den personbezogenen und umweltbezogenen Kontextfaktoren der Person. Ziel einer Rehabilitationsmaßnahme ist die Förderung der gleichberechtigten Teilhabe am Leben der Gemeinschaft und die Selbstbestimmung von behinderten und von Behinderung bedrohten Menschen. Auf Basis der ICF ist es also Aufgabe der deutschen Rehabilitationseinrichtungen, die Kontextfaktoren mit zu berücksichtigen, um den Rehabilitanden eine bestmögliche (Re-)Integration in die Gesellschaft und Teilhabe am gesellschaftlichen Leben zu ermöglichen. Besonders gefordert sind hierbei ambulante Rehabilitationseinrichtungen, die nach der Akutbehandlung bzw. Frührehabilitation ansetzen, in einer Phase, in der der Rehabilitand bereits in sein gewohntes häusliches Umfeld zurückgekehrt ist, was eine Mitberücksichtigung von Kontextfaktoren in besonderer Weise ermöglicht. Bislang gibt es nur wenige Studien, die explizit das Konstrukt Teilhabe als Zielvariable im Rehabilitationsverlauf untersuchen und beeinflussende Kontextfaktoren mit in den Blick nehmen.
Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Teilhabeverläufe und beeinflussende Kontextfaktoren in der ambulanten Neurorehabilitation untersucht. Da Depressivität den Behandlungserfolg im Kontext einer ambulanten Neurorehabilitation beeinflussen kann, wurde mit den Depressions-Angst-Stress-Skalen (DASS-21) eine Raschanalyse durchgeführt, um ihre Eignung als Screeninginstrument zu untersuchen.
Ergebnisse und Diskussion: In der ersten Studie wurde explorativ die teilhabebezogene Ergebnisqualität in vier ambulanten Reha-Einrichtungen im österreichischen Vorarlberg erfasst. Es zeigten sich positive Entwicklungen im Reha-Verlauf. In deutschen ambulanten neurologischen Rehabilitationseinrichtungen konnten in Studie 2 mehrheitlich positive Teilhabeentwicklungen im Rehabilitationsverlauf gezeigt werden, darüber hinaus fanden sich aber auch Teilnehmer, deren Teilhabe sich nicht veränderte oder sogar verschlechterte. Als beeinflussende Kontextfaktoren konnten sowohl das Geschlecht als auch das Nettoeinkommen identifiziert werden, wobei die genauen Hintergründe hinsichtlich des Geschlechts noch weiterer Forschung bedürfen. In Studie 3 zeigte sich zudem, dass insbesondere eine niedrige Depressivität am Ende der Rehabilitation die Wahrscheinlichkeit erhöhte, in der Gruppe der Teilhabeverbesserten zu sein. Zu Beginn der Rehabilitation unterschieden sich die Depressivitäts-Werte der zum Ende der Rehabilitation Teilhabeverbesserten und Teilhabeverschlechterten nicht, was auf Einflussmöglichkeiten im Verlauf der Rehabilitation hindeutet. Die Mehrheit der Teilnehmer erfüllte nicht das Vollbild einer klinisch relevanten Depression. Bei der Raschanalyse einer Kurzversion der Depressions-Angst-Stress-Skalen (DASS-21) zeigte sich passend dazu, dass sich insbesondere eine zusammengefasste Skala aus Stress- und Depressions-Items, die den generellen Faktor „psychologischer Distress“ erfassen sollte, für den Einsatz in der ambulanten Neurorehabilitation als besonders geeignet erwies. Auch die Depressions- und die Stressskala konnten jedoch mit einigen Einschränkungen die Kriterien des Rasch-Modells erfüllen, die Angstskala erwies sich bei den Teilnehmern dieser Studie als ungeeignet, die Stichprobe erwies sich hinsichtlich des mit der Angstskala erfassten Angstkonstrukts als wenig ängstlich.
Fazit: Neben ersten, weiter zu erforschenden Erkenntnissen hinsichtlich der ambulanten Neurorehabilitation in Österreich konnten insbesondere Informationen zu unterschiedlichen Teilhabeverläufen und beeinflussenden Kontextfaktoren in der ambulanten Neurorehabilitation in Deutschland gewonnen werden. Insbesondere die kontinuierlich erfasste Variable Depressivität geriet hierbei in den Blickpunkt, die DASS-21 erwiesen sich im Rahmen einer Raschanalyse mit einigen Einschränkungen als geeignetes Screeninginstrument, um besonders gefährdete Patienten herauszufiltern. Neben der Untersuchung weiterer Kontextfaktoren besteht insbesondere noch Forschungsbedarf bei der Frage, welche Unterstützungsmethoden bei psychischem Distress im Rahmen der ambulanten Neurorehabilitation effizient und realistisch umsetzbar eingesetzt werden können
Alkohol liegt nach Tabak und Bluthochdruck an dritter Stelle der Risikofaktoren für Krankheit und vorzeitigen Tod in Europa. Häufig ist der zu starke Alkoholkonsum durch eine Alkoholabhängigkeit bedingt, die für die Betroffenen nur sehr schwer zu überwinden ist. Dies ist unter anderem dadurch begründet, dass der Effekt der bisher angewendeten Therapiemaßnahmen zur Bekämpfung dieser Sucht sehr limitiert ist. Um neue und bessere Therapien zu entwickeln, gilt es zunächst, das Verständnis für die Prozesse und Zusammenhänge, die für die Suchtentwicklung maßgeblich sind, zu verbessern. Eine große Rolle spielt dabei das zentrale Nervensystem des Menschen.
In dieser Arbeit wurden bestimmte Gehirnregionen, bei denen ein bekannter Zusammenhang zur Entwicklung einer Sucht besteht, auf Veränderungen durch Alkoholabhängigkeit untersucht. Dazu wurden Ratten zunächst durch chronisch-intermittierende Alkoholexposition in eine Alkoholabhängigkeit geführt, anschließend die Gehirne entnommen und mittels Golgi-Imprägnation eingefärbt. Nachfolgend wurden Nervenzellfortsätze (Dendriten) und ihre Eintrittspforten für Informationen (Dornen/Spines) aus Gyrus cinguli, Nucleus accumbens und Infralimbischem Kortex mittels Lichtmikroskopie dreidimensional aufgenommen und am Computer rekonstruiert. Diese Rekonstruktionen wurden dann auf Spinedichte (Spines/μm Dendritenlänge), Spinelänge und Spinedurchmesser analysiert. Hierbei wurde eine signifikant höhere Spinedichte im Gyrus cinguli und eine signifikant niedrigere Spinedichte im Nucleus accumbens der alkoholexponierten Tiere im Vergleich zur Kontrollgruppe festgestellt. Alle anderen Analysen ergaben keine Auffälligkeiten.
Die Erkenntnisse dieser Arbeit geben einen Einblick in die neuroplastischen Veränderungen, die durch Alkoholexposition hervorgerufen werden und unterstreichen die Relevanz von Gyrus cinguli und Nucleus accumbens für die Suchtentwicklung. Eine eindeutige Interpretation der Ergebnisse ist beim aktuellen Kenntnisstand nicht möglich, jedoch wird das Verständnis für den Gesamtzusammenhang der multifaktoriellen Alkoholabhängigkeit durch diese Arbeit verbessert.
Culicidae, auch bekannt als Stechmücken, sind medizinisch bedeutsame Zweiflügler, die als Vektoren eine Vielzahl von Krankheitserregern auf Menschen und Tiere übertragen können. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich einerseits mit der Verbreitung von zwei seltenen Stechmückenarten, welche im Rahmen eines Monitoringprojekts gefangen wurden, und andererseits mit der Ökologie der Asiatischen Tigermücke. Bei allen Arten handelt es sich um thermophile Arten, bei denen angenommen wird, dass der Klimawandel ihre Verbreitung Richtung Norden begünstigt. Dies konnte vor allem für die Art Uranotaenia unguiculata gezeigt werden, da sie an zwei Orten gefunden wurde, die ausgesprochen weit entfernt waren von der einzigen jemals zuvor beschriebenen Nachweisstelle in Deutschland. Obwohl an beiden Fundorten jeweils nur ein einziges adultes Individuum gefangen werden konnte, ergab eine Beprobung von potenziellen Bruthabitaten im darauffolgenden Jahr, dass lokale Reproduktion stattfand. Somit konnte eine ausschließliche Verschleppung von adulten Einzelindividuen weitgehend ausgeschlossen werden. Eine weitere seltene Stechmückenart, die im Zuge des Monitorings nachgewiesen werden konnte, ist Anopheles algeriensis. Diese Art wurde an drei Standorten gefangen, an zwei von ihnen mit einer viel höheren Abundanz als Ur. unguiculata.
Den ökologischen Teil dieser Arbeit machen Feld- und Laborexperimente mit Aedes albopictus aus. Sie dienten der Ermittlung der Kältetoleranz der Eier dieser Spezies, die als Vektor für eine Vielzahl von Viren und andere Pathogene gilt. Drei verschiedene Stämme, die aus tropischen, subtropischen und gemäßigten Breiten stammen, wurden niedrigen Temperaturen, welche typischerweise im Winter herrschen, unter Feld- und Laborbedingungen ausgesetzt. Die Experimente belegen, dass alle untersuchten Stämme prinzipiell einen Winter mit einem Temperaturminimum von –8 °C im Feld überleben konnten. Die Laborexperimente konnten hingegen zeigen, dass alle Stämme in der Lage waren, Temperaturen von –10 °C für eine gewisse Zeit zu ertragen. Die Überlebensfähigkeit schwankte je nach Stamm zwischen 2 und 20 Tagen. Dabei hatte der Stamm aus den gemäßigten Breiten eine Kältetoleranz, die nur wenig höher lag als die des subtropischen Stammes. Der tropische Stamm hingegen besaß die geringste Toleranz gegenüber niedrigen Temperaturen, sowohl in den Freiland- als auch in den Laborexperimenten. Diapausierende Eier zeigen nur eine höhere Kältetoleranz nahe den physiologischen Grenzen der jeweiligen Stämme. Weiterhin konnte festgestellt werden, dass Eier unter fluktuierenden Temperaturen eine bestimmte Minimaltemperatur länger aushalten konnten als unter konstanten Temperaturen. Somit zeigen beide Experimente, dass gewisse Stämme von Ae. albopictus eine sehr hohe Toleranz gegenüber niedrigen Temperaturen haben. Das macht es sehr wahrscheinlich, dass diese invasive Art Winter in Deutschland oder anderen mitteleuropäischen Ländern überleben und ihre Ausbreitung weiter fortschreiten werden. Diese Entwicklung wird epidemiologische Auswirkungen auf die Human- und Veterinärmedizin haben.
Die initiale Integration von Implantaten ist von hoher Bedeutung für die spätere Stabilität und
Standzeit von beispielsweise Endoprothesen im Körper. Mit Hinblick auf die steigende Zahl
von Patienten, die ein Implantat benötigen, ist es von großer Bedeutung unterschiedliche
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifizierungen bezüglich ihrer Eigenschaften und
Interaktionen mit dem Implantatlager zu untersuchen, um diese verbessern zu können.
Ziel der vorgestellten Arbeit war die Entwicklung und Etablierung eines Screeningmodells zur
Analyse der Auswirkung von verschiedenen Metallimplantaten auf die Mikrozirkulation in
unmittelbarer Nähe des Implantats.
Dazu wurde ein neues in vivo Modell an der Chorioallantoismembran des Hühnerembryos
entwickelt, angewendet und etabliert. Dieses stellt eine Modifikation des seit Jahrzehnten
etablierten HET-CAM (Hühnereitest an der Chorioallantoismembran) dar und ermöglicht
quantitative und qualitative intravitalmikroskopische Aussagen über die Funktionelle
Gefäßdichte (FGD) und die Leukozyten-Endothel-Interaktion (LEI).
Zunächst wurden im Zuge der Modellanwendung Nickel- und Titan-Implantate verglichen, um
die mögliche Reaktionsbreite des Modells zu untersuchen. Es folgte eine Etablierung des
Modells, indem die Oberfläche der Implantate kurz vor der Applikation mit kaltem
Atmosphärendruckplasma (CAP) behandelt wurde. Die intravitalmikroskopische
Untersuchung erfolgte jeweils 24 h nach Applikation.
Die Chorioallantoismembran der mit Nickel-Implantaten behandelten Hühnerembryonen
zeigte im Vergleich zur Titan- und der internen Kontrollgruppe eine signifikante Reduktion der
FGD sowie eine signifikante Erhöhung der LEI gegenüber der Kontrollgruppe. Durch
Vorbehandlung der Nickel-Implantate mit CAP konnte der Negativeffekt auf das Gefäßsystem
signifikant reduziert werden. Für Titanimplantate konnte mit Hinblick auf die FGD kein
zusätzlicher Effekt nach der Behandlung mit CAP detektiert werden.
Die vorgestellte Arbeit zeigt, dass sich das neue Modell als Screeningmodell dazu eignet, neue
Implantatmaterialien und Oberflächenmodifikationen an der Schwelle zwischen in vitro
Zellkultur und in vivo Tiermodellen zu untersuchen. Somit könnte es dabei helfen,
Tierversuche gezielter einzusetzen. Vorteile und Einschränkungen des Modells werden
diskutiert.
Die autologe Fettgewebstransplantation ist eine in der plastischen Chirurgie routinemäßig angewandte Methode. Die Indikationen reichen von der Rekonstruktion nach Teilresektion der Mamma, über Einspritzung bei narbigen Einziehungen zur Wiederherstellung des Körperreliefs, bis zum Einsatz bei Lipodystrophien wie sie beispielsweise im Rahmen von HIV-Medikationen vorkommen können. Dieser Eingriff erfolgt überwiegend in Lokalästhesie, unter Verwendung von Lidocain, um dem Patienten die Belastung einer Vollnarkose zu ersparen. Die Lipotoxizität dieses Lokalanästhetikums würde hierbei dessen Einsatz ausschließen. Die vorliegende Studie verwendet einen Versuchsaufbau, der es ermöglicht bei Patienten intraindividuell den Einfluss von Lidocain auf Zellen des Fettgewebes quantitativ zu evaluieren. Nach Zellisolierung aus dem Gewebeverband wurden einzelne Zelltypen der Stromal-Vascular Fraction mittels Antikörperfärbung identifiziert. Wir konnten zeigen, dass Lidocain keinen Einfluss auf prozentuale Verteilung, Absolutzellzahlen und Vitalität von Fettgewebsstammstellen, Präadipozyten, reifen Fettzellen und Leukozyten hat. Zudem unterstützen die Ergebnisse, dass beim Lipotransfer ausschließlich die feste Phase des Lipoaspirates transplantiert werden sollte. Insgesamt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Studie für die Verwendung von Lidocain in therapeutischer Konzentration zur Eigenfetttransplantation, was gegen die Notwendigkeit einer Vollnarkose spricht. Die gewählte Methodik verwendet einen Versuchsaufbau der Daten mit direkter Relevanz für die Durchführung der Eigenfetttransplantation generiert. Sie leistet somit einen wichtigen Beitrag zur Optimierung des Lipotransfers. Dies schmälert die Notwendigkeit von Folgeeingriffen zur Revision, was unter anderem zur Steigerung der Patientenzufriedenheit führt.
Bei der Vielzahl der bestehenden Methoden wäre für zukünftige Forschung in dem Bereich der Eigenfetttransplantation eine genauere Abstimmung der einzelnen Forschungsgruppen untereinander nötig. Für weitere Studien sind somit von wirtschaftlichen Interessen unabhängige und international koordinierte Untersuchungen wünschenswert.
Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören heute zu den Hauptursachen für Tod und Invalidität in den Industrie- und Entwicklungsländern. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation betrug die Zahl der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle im Jahr 2016 17,9 Millionen. Das umfasst mehr als 31 % aller weltweiten Todesfälle, die zu 85 % auf einen Herzinfarkt bzw. Schlaganfall zurückzuführen sind.
Für das Outcome der Patienten nach einem Myokardinfarkt ist die Größe der Infarktnarbe von prognostischer Bedeutung. Nach therapeutischer Rekanalisation des betroffenen Herzkranzgefäßes entsteht durch diesen aktiven Prozess eine Myokardnarbe. Durch Perfusionsmanöver oder die Gabe verschiedener Pharmaka, vor wie nach einem Infarkt, lässt sich die Ausprägung der Narbe beeinflussen und die Größe der Narbe reduzieren. Vorangegangene Arbeiten haben gezeigt, dass die Gabe eines PDE-5-Inhibitors zu einem intrazellulären Anstieg des cGMP-Levels und zum Myokardschutz führt.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des second Messengers cGMP in der postulierten Signalkaskade der Postkonditionierung weiter zu untersuchen. Dazu kamen zwei Verfahren zur Modulierung des cGMP Spiegels nach einem Myokardinfarkt zur Anwendung: zum einen die gezielte Steigerung der Synthese von cGMP und zum anderen die Inhibition eines möglichen Auswärtstransports des Moleküls via ABC-Transporter.
In ex-vivo perfundierten Rattenherzen konnte gezeigt werden, dass BAY 58-2667 im hohen Maße protektierend auf das ischämische Herz wirkt, wenn es direkt vor der Reperfusion verabreicht wird. Dieser Schutz ist unabhängig von NO, steht jedoch in Abhängigkeit von zwei weiteren Elementen der untersuchten Signalkaskade, der PKG und dem mKATP-Kanal. Die Infusion von BAY 58-2667 führte zur Erhöhung der intrazellulären cGMP Level im kardialen Gewebe und ist darüber hinaus mit einem akzeptablen hämodynamischen Profil verbunden.
Ein weiterer Teil dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Modulation der intrazellulären cGMP Konzentration durch Supression entsprechender Auswärtstransporter. Durch den Einsatz einer speziellen siRNA-Technologie sollte deren Expression inhibiert werden. Die spezifisch gegen ABCC 4 und 5 gerichteten siRNAs wurden durch einen retroviralen Vektor in die Zellen eingebracht, was eine effektive Suppression des Proteins auf mRNA-und Proteinebene zur Folge hatte. Dabei zeigte das Ergebnis auf, dass die retrovirale Transfektion von siRNA eine geeignete Möglichkeit zur gezielten Ausschaltung von ABCC 4 und 5 sein kann.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit liefern wichtige mögliche Ansatzpunkte für die pharmakologische Behandlung von Patienten mit einem akuten Myokardinfarkt. Die gezielte Steuerung des cGMP Spiegels deutet ein großes klinisches Potential an. Der Einsatz von BAY 58-2667 erwies sich im Hinblick auf die Limitierung der Infarktgröße in der Reperfusion im Menschen als vielversprechend.
Die Gruppe der solute carrier (SLC) Transportproteine hat 396 Mitglieder unterteilt in 53 Familien. Die Familie SLC35 fasst die Nukleosidzucker-Transporter zusammen. Einer der Mitglieder ist SLC35F1. Die Funktion von SLC35F1 ist bislang unbekannt, jedoch konnte gezeigt werden, dass SLC35F1 mRNA im Gehirn und der Niere stark exprimiert wird.
Das Ziel dieser Arbeit war es, die Lokalisation und Funktion von SLC35F1 im murinen Gehirn genauer zu charakterisieren. Hierfür wurden an Schnitten muriner Gehirne Immunfluoreszenzfärbungen durchgeführt. Im Anschluss erfolgte eine quantitative Analyse des Verteilungsmusters in verschiedenen Hirnarealen. Weiterhin sollte die subzelluläre Lokalisation von SLC35F1 geklärt werden. Hierfür wurden die Glioblastomazellen der Reihe U251-MG genutzt. Diese wurden mit einem t-grün-fluoreszierenden Protein (GFP) gekoppelten SLC35F1 Plasmid transfiziert. Mit den transfizierten Zellen wurden Lokalisationsstudien sowie in vivo Beobachtungen durchgeführt.
Diese Arbeit konnte zeigen, dass es sich bei SLC35F1 um ein neuronenspezifisches Protein handelt. Es wird im ZNS ubiquitär exprimiert. Auf subzellulärer Ebene scheint SLC35F1 im Gegensatz zu den meisten Nukleosidzucker-Transportern nicht im ER oder Golgi-Apparat vorzukommen. Stattdessen scheint SLC35F1 mit dem recycling Endosomenmarker Rab11 assoziiert zu sein. In diesem Kontext kann spekuliert werden, dass SLC35F1, vermittelt über Rab11, an verschiedenen Prozessen, die die neuronale Plastizität und die Bildung von LTP und dendritischen Dornen beeinflussen, beteiligt ist. Auch erscheint ein Einfluss auf die neuronale Entwicklung und die Entwicklung von Störungen wie der pädiatrischen Epilepsie möglich. Die genaue Funktion von SLC35F1 bleibt jedoch weiterhin ungeklärt.
Einleitung:
Der Fragebogen zur Erfassung des stimmlichen Selbstkonzepts (FESS) erfasst persönlichkeitsbezogene Aspekte der Stimme. Seine Anwendbarkeit im klinischen Kontext bei Patienten mit Tumoren im Kopf-Halsbereich wurde evaluiert. Besonderes Augenmerk lag auf der Verständlichkeit der einzelnen Items und sonstigen Problemen beim Ausfüllen. Erstmals erfolgte bei Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eine Erhebung des FESS gemeinsam mit einem objektiven Stimmgütemaß, um zu prüfen, ob die Stimmgüte mit den FESS-Skalen korreliert. Dies ist interessant, da die Stimme durch bestimmte Tumorerkrankungen und -therapien verändert wird und dadurch das stimmliche Selbstkonzept beeinflussen könnte.
Probanden und Methoden:
113 Patienten der Tumornachsorgesprechstunde füllten den Fragebogen, erweitert um ein 18. Item "Es fällt mir leicht diesen Bogen auszufüllen", aus. Eine individuelle Befragung schloss an. Die benötigte Zeit wurde gemessen. Zur objektiven Einschätzung der Stimmqualität wurde der Acoustic Voice Quality Index (AVQI) erhoben sowie ergänzend die Kurzform des Voice Handicap Index (VHI-12) und der Fragebogen zur Allgemeinen Selbstwirksamkeitserwartung. Fragen zur Charakterisierung der Stichprobe sowie zur Veränderung der Stimme und des Stimmempfindens durch die Tumorerkrankung beziehungsweise -therapie wurden gestellt.
Ergebnisse:
Die Mehrheit fand den FESS leicht auszufüllen (Ø 3 Minuten). 29 Patienten gaben im Interview gar keine Probleme an. 23 hatten Verständnishürden beim Antwortformat und 25 sprachen die Auseinandersetzung mit der eigenen Stimme an. 41 hatten allein bei den 4 besonders schwer verständlichen Items (9, 11, 12, 16) Schwierigkeiten. Bei denen der Tumor die Stimme beeinträchtigt hatte sowie diejenigen, die eine Stimmverschlechterung angaben, hatten tatsächlich höhere AVQI- Werte und gingen bewusster und emotionaler mit ihrer Stimme um.
Diskussion:
Die Studie weist Schwächen des FESS bei dieser Patientengruppe auf und quantifiziert sie, was dessen Anwendbarkeit dabei nicht ausschließt. Vom FESS überforderte Patienten dürfen hier-bei nicht vernachlässigt werden. Die Kenntnis der Schwächen hilft bei der Entscheidung, wann er anzuwenden ist, und wann nicht. Eine nachweisbare Stimmschädigung durch die Krankheit führt zur Veränderung des stimmlichen Selbstkonzepts und stärkt folglich dessen Auffassung.
Die präoperative Differenzierung zwischen Leiomyosarkomen (LMS) und Leiomyomen (LM) hat sich durch die Einführung eines LMS-Scores vereinfacht. Dennoch wird gegenwärtig ein hoher LMS-Anteil fälschlicherweise unter der Diagnose LM inadäquat operiert, wodurch sich die Prognose der betroffenen Patientinnen verschlechtert.
Das Ziel der Dissertation war die Analyse der Eignung verschiedener Laborparameter (Lactatdehydrogenase (LDH), Thrombozyten, Neutrophile Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR), Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR), Thrombozyten/Lymphozyten-Ratio (TLR), kumulativer Wert (LDH + TLR + (NLR * 100) für die Differenzierung von LMS und LM bzw. als Prognoseparameter. Dazu wurden die präoperativen Daten von 65 LMS-Patientinnen des Deutsches klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren (DKSM) (2008–2018) retrospektiv ausgewertet und mit den Daten von LM-Patientinnen, die ebenfalls am DKSM erhoben worden waren, verglichen.
Bei LMS-Patientinnen lag der LDH-Wert im Mittel bei 378,55 U/l: 56,3 % wiesen erhöhte LDH-Werte ≥ 250 U/l und 43,7 % > 300 U/l auf. LDH-Werte ≥ 250 U/l waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. Die LDH-Werte der LMS- und LM-Patientinnen waren signifikant verschieden. Eine LDH ≥ 270 U/l wies mit einer Spezifität von 96 % und einer Sensitivität von 54 % auf das Vorliegen eines LMS hin. LMS-Patienten (Mittelwert: 335,53 Tsd./µl) zeigten signifikant höhere Thrombozyten-Zahlen als LM-Patientinnen. Werte > 400 tsd./µl waren tendenziell mit einem schlechteren Überleben verbunden. LMS-Patientinnen (Mittelwert: 4,05) zeigten signifikant höhere NLR-Werte als LM-Patientinnen. NLR-Werte > 3 waren mit einem verkürzten Überleben assoziiert und traten bei LMS-Patientinnen signifikant häufiger auf als bei LM-Patientinnen. Laut den vorliegenden Daten ist der in der Literatur angegebene NLR-cut-off-Wert von ≥ 2,1 auf > 4 (Sensitivität 30,8 %, Spezifität 96 %) zu erhöhen. Der mittlere LMR-Wert von LSM-Patientinnen (2,86) unterschied sich signifikant von dem LMR-Wert der LM-Patientinnen. Das Gleiche galt für den TLR mit einem Mittelwert von 225,85 bei LMS-Patientinnen. Ein TLR-cut-off-Wert von 270 war in der Lage zwischen einem LMS und LM zu diskriminieren (Spezifität: 95 %, Sensitivität: 39 %) Ein cut-off-Wert der kumulativen Laborbefunde (LDH + TLR + (NLR * 100)) von 950 unterschied mit einer Spezifität von 97 % und einer Sensitivität von 50 % zwischen einem LMS und LM.
Damit belegt die vorliegende Studie, dass eine präoperative Laborwerte-Diagnostik in Zusammenschau mit den Sarkom-Risiko-Scores der Promotions- und Forschungsgruppe genitale Sarkome (PFGS) die Unterscheidung zwischen LMS und LM verbessert.
Die Diagnostik des Diabetes mellitus erfolgt mit Hilfe festgelegter diagnostischer Grenzwerte für bestimmte Biomarker, z.B. für die Plasmaglukosekonzentration. Die DDG empfiehlt in ihrer Praxisempfehlung zur Definition, Klassifizierung und Diagnose von Diabetes mellitus, die Impräzision der Plasmaglukosekonzentrationsbestimmung mit Hilfe der Minimal Difference (MD) anzugeben. Sie leitet sich von der SD ab und beschreibt die kleinste Differenz zwischen zwei Messwerten, die erforderlich ist, um diese als voneinander verschieden zu bezeichnen. Die MD der Glukosekonzentrationsbestimmung soll 0.7 mmol/L bei einer Konzentration von 7.0 mmol/L nicht überschreiten, wenn das Ergebnis für die Diagnose des DM eingesetzt wird. Um verlässliche MD-Werte zu erhalten, wurden in der vorliegenden Studie zwei Ansätze verfolgt:
1. Langzeitauswertung von QK-Daten aus der Krankenversorgung über zehn Jahre Zeitraum Januar 2009 bis Dezember 2018 sowie
2. Kurzzeitauswertung mittels intensiviertem Schema, mit stündlichen Messungen von QK-Material über eine Woche im September 2012.
Die MD der für die Diagnose von DM relevanten Glukosekonzentration wurde in beiden Ansätzen berechnet und verglichen. Die Impräzision der Langzeitauswertung, ausgedrückt als MDcut-off 7.0, betrug 0.44 mmol/L und lag daher deutlich unter dem empfohlenen Grenzwert von 0.7 mmol/L. Stündliche Messungen über einen Zeitraum von einer Woche bestätigen diese Ergebnisse und veranschaulichen das MD-Konzept. Die von QK gemessene Impräzision ist über viele Jahre bemerkenswert stabil. Die derzeitige Impräzionsbewertung konzentriert sich auf einzelne Instrumente, wohingegen klinisch tätige Ärzte die kombinierte analytische Leistung aller Instrumente, die für eine bestimmten Messgröße in einem Labor verwendet werden, beurteilen. Aus diesem Grund wäre zu empfehlen, den MDcut-off aus allen Instrumenten und Kontrollzyklen abzuleiten, die für die Verwendung der Patientenversorgung in einem bestimmten medizinischen Labor herangezogen werden. Hier lagen nach ungefähr 30 unabhängigen Kontrollzyklen, bzw. einem Jahr, stabile Ergebnisse für MDcut-off 7.0 vor. Die Einrichtung einer kontinuierlichen Überwachung der MDcut-off kann die traditionelle Qualitätssicherung ergänzen.
Bruxismus wird in SB und WB unterteilt und sind als verschiedene Entitäten zu betrachten. Die Ätiologie von SB ist noch nicht vollständig bekannt, als gesichert gilt, dass es ein multifaktorielles Geschehen ist. Die Behandlung der Patienten in der zahnärztlichen Praxis ist vielfältig, meist jedoch symptomatisch ausgerichtet. Am häufigsten wird eine Art der Aufbissschienen in der Therapie verwendet. CES und die Vorgängerversionen des in der vorliegenden Studie verwendeten GrindCare 4 zeigten sich erfolgreich in der Therapie von Bruxismus. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Effektivität der Biofeedbacktherapie des neu auf dem Markt erschienen GrindCare 4 an einem Patientenkollektiv in der zahnärztlichen Praxis zu beurteilen.
In der vorliegenden Therapieverlaufsstudie wurden 23 Patienten untersucht. Die Probanden stammten sowohl aus Angehörigen des ZZMK als auch aus Patienten die mit dem Wunsch der Behandlung von Bruxismussymptomen in das ZZMK kamen und zur Teilnahme an der klinischen Untersuchung eingeladen wurden. 13 Probanden (männlich/weiblich (m/w) = 4/9; Mittelwert (MW) = 35,0 Jahr) durchliefen die Studie im 21-tägigen Studienprotokoll. Ebenfalls 13 Probanden wurden zur 42-tägigen Studie eingeladen, zehn (m/w= 2/8; MW = 36,7 Jahre) konnten diese erfolgreich abschließen.
Der Untersuchungsteil dieser Studie unterteilt sich in drei Abschnitte:
Im ersten Abschnitt wurde ein anamnestischer Befund sowie ein detaillierter Funktionsbefund nach den Richtlinien RDC/TMD erhoben. Zudem wurde ein Befund nach dem Bruxismus- Status nach Lange und Bernhardt angefertigt. Die Patienten wurden aufgeklärt und das GrindCare- Gerät wurde mit Anweisungen bezüglich der Anwendung an den Patienten ausgehändigt. Das Studienprotokoll sah eine Messung der Häufigkeit der Muskelkontraktionen mittels GrindCare vor. Die Messung dauerte vier Nächte im 21-tägigen Protokoll und sieben Nächte im 42-tägigen Protokoll an. Der zweite Abschnitt, der eine Therapie mit GrindCare mit Biofeedback umfasst, begann nach dieser Messphase. Die Therapie wurde je nach Studienprotokoll zwei bzw. vier Wochen durchgeführt. Im letzten Abschnitt nach der Therapie wurde mit Hilfe von GrindCare weitere drei bzw. sieben Nächte die Häufigkeit der Muskelkontraktionen gemessen und ausgewertet. Darauf folgte eine zweite klinische Untersuchung mittels klinischer Funktionsanalyse.
Die Auswertung der Daten erfolgte mittels nicht parametrischer Tests.
In der Anwendung des Gerätes kam es vermehrt zu Schwierigkeiten in der Anwendung. Vor allem kam es zum vorzeitigen Ablösen der Gelpads. Es zeigte sich keine signifikante Veränderung der EMG-Ereignisse im Studienteil der zweiwöchigen Therapiephase. Eine signifikante Verringerung der EMG-Ereignisse konnte erst nach längerer Biofeedbacktherapie im 42-tägigen Studienteil gezeigt werden. Die Werte konnten in der vierten Woche Biofeedback um 40% und in der abschließenden Messphase um 32% gegenüber der ersten Messphase reduziert werden. Die Anzahl der druckdolenten Palpationsstellen sank in beiden Studienteilen signifikant (21-tägiger Studienabschnitt p=0,010; 42-tägiger Studienabschnitt p=0,035). Der durch die Probanden berichtete myofasziale Schmerz und die Einschränkung ihrer Leistungsfähigkeit, sowie die Jaw Disability konnte in der vorliegenden Studie nicht signifikant vermindert werden.
Die EMG-Ereignisse scheinen nur nach längerer Therapie mittels Biofeedback abzunehmen, eine zweiwöchige Interventionsphase ist nicht ausreichend. Die in der abschließenden Messphase weiterhin bestehende Reduktion der EMG-Werte bei vierwöchiger Therapie deutet auf einen möglichen Lerneffekt hin. Eine Verringerung der Bruxismussymptome ist nicht gesichert. Nur die Anzahl der druckdolenten Palpationsstellen konnte signifikant reduziert werden.
Der Hersteller hat das Studiengerät zur Überarbeitung unter anderem aufgrund der vorliegenden Ergebnisse zum Zeitpunkt der Veröffentlichung vom Markt genommen. Weitere Studien mit einer größeren Kohorte und einer Kontrollgruppe sind notwendig, um die Ergebnisse zu sichern. Eine längere Therapiedauer und ein ausgedehntes Follow-up könnten sinnvoll sein.
Die Studien untersuchten einen Zusammenhang zwischen mehreren Nebenerkrankungen, mikrovaskulärer Gefäß- und Lymphgefäßinvasion und der Progression vom Nierenzellkarzinom. Auch wenn es mehrere Gründe gäbe, wieso diese Nebenerkrankungen mit der Prognose des NZK in Verbindung stehen könnte, konnte unsere Studie diese nicht belegen.
In der anderen Studie wurde gezeigt, dass sich MVI in einer relativ hohen Prozentzahl der NZK nachweisen lässt. Der Status der MVI und LVI ist für die klinische Arbeit wichtig, da wir in unserer Studie zeigen konnten, dass beide Parameter zu den wichtigsten prognostischen Markern für Metastasierung und Überleben gehören. Sie könnten in Zukunft genutzt werden, um die Prognose des NZK besser abzuschätzen oder um Patienten in Adjuvans-Studien zu selektieren.
Der Einfluss von kaltem Atmosphärendruckplasma auf die Melaninsynthese in humanen Melanozyten
(2020)
Das zur Behandlung von chronischen Wunden zugelassene Plasmagerät kINPen®MED wurde in der vorliegenden Arbeit hinsichtlich eines möglichen Effektes auf die Pigmentierung der Haut in vitro untersucht. Dazu wurden zunächst Untersuchungen an Melanomzellen durchgeführt. Verschieden stark pigmentierte Melanomzelllinien wurden einer indirekten Plasmabehandlung ausgesetzt, das heißt mit plasmabehandeltem Zellkulturmedium inkubiert, und der Melaningehalt wurde vor und nach der Behandlung durch eine UVspektroskopische Analyse evaluiert. Im Vergleich zu den unbehandelten Zellen war der Melaningehalt aller getesteten Melanomzelllinien erhöht. Auch im Vergleich zu Zellen, die mit den Positivkontrollen IBMX beziehungsweise NH4Cl / Tyrosin behandelt wurden, zeigte sich ein verstärkter Effekt der Plasmabehandlung auf die Pigmentierung der Melanomzellen. Da Melanomzellen nicht in erster Linie das Ziel von therapeutisch indizierten Beinflussungen der Pigmentierung sind, wurde im nächsten Schritt die Bestimmung des Melaningehaltes von primären Melanozyten nach in vitro-Plasmabehandlung durchgeführt. Dazu wurde zunächst die Methode zur relativen Melaninquantifizierung grundlegend überarbeitet. Es wurden zwei verschiedene Methoden zur verbesserten Melaninanalytik entwickelt, die hinsichtlich der benötigten Probenmenge im Vergleich mit der UV- spektroskopischen Melaningehaltsbestimmung im Melanomzellmodell eine höhere Sensitivität aufweisen. Die erste Methode basiert, wie in der Literatur beschrieben, auf der Oxidation des Melanins in alkalischer Lösung durch Wasserstoffperoxid und anschließender Analyse der melaninspezifischen Abbauprodukte. Die bestehende Methode wurde um eine massenspektrometrische Detektion der Abbauprodukte erweitert, was eine Reduktion der benötigten Probenmenge um den Faktor 10 ermöglichte bei Erhalt der Differenzierungsmöglichkeit zwischen Eumelanin und Phäomelanin. Die Analyse von primären Melanozyten nach indirekter Plasmabehandlung im Vergleich mit unbehandelten
Melanozyten ergab eine geringe Steigerung des Eumelaningehaltes in Melanozyten eines stark pigmentierten Spenders, der Phäomelaningehalt blieb unverändert. Der als
Positivkontrolle verwendete cAMP-Abbau-Inhibitor IBMX erhöhte sowohl den Eu- als auch den Phäomelaningehalt. Die zweite Methode zur Bestimmung des relativen Melaningehaltes beruht auf der Autofluoreszenz des Melanins, die bei einer Anregungswellenlänge von 785 nm im NIRBereich zu beobachten ist. Unter Verwendung der Durchflusszytometrie konnte eine Einzelzellanalyse der primären Melanozyten hinsichtlich ihrer Autofluoreszenzintensität durchgeführt werden. Dabei korrelierten die erzielten Ergebnisse der relativen Intensitätsänderung mit denen der massenspektrometrischen Quantifizierung der Melaninabbauprodukte. Gegenüber der unbehandelten Kontrolle war der Melaningehalt nach indirekter Plasmabehandlung geringfügig gesteigert. Nach Behandlung der Zellen mit IBMX als pharmakologischer Positivkontrolle sowie infolge einer Behandlung mit direkter UVStrahlung als physikochemischer Positivkontrolle war jedoch ein stärkerer Effekt auf die Steigerung der Melaninproduktion als bei der indirekten Plasmabehandlung zu beobachten. Die in vitro erhaltenen Ergebnisse konnten auf ein komplexeres Modell übertragen werden, indem eine direkte Plasmabehandlung von Hautproben ex vivo durchgeführt wurde. Außerdem wurde auf diese Weise ein Vergleich zwischen direkter Plasmabehandlung und UVStrahlung neben der unbehandelten Kontrolle möglich. Dazu wurden aus den Hautproben nach Behandlung und anschließender Inkubationszeit Kryoschnitte angefertigt. Um das enthaltene Melanin sichtbar zu machen, wurden die Schnitte einer Silbernitratfärbung unterzogen. Die an einem konfokalen Laser-Scanning-Mikroskop aufgenommenen Bilder wurden anschließend mit Hilfe zweier Softwares ausgewertet und die Ergebnisse verglichen. Insgesamt lässt sich trotz starker Schwankung der Ergebnisse beobachten, dass eine wiederholte direkte Plasmabehandlung eine Steigerung der Pigmentierung bewirkt, wenn auch in schwächerem Ausmaß, als dies nach UV-Bestrahlung zu beobachten ist. Insgesamt konnte durch Analyse des Melaningehaltes mit grundlegend unterschiedlichen Methoden wiederholt beobachtet werden, dass eine Plasmabehandlung einen geringen Effekt auf die Pigmentierung humaner Melanozyten ausübt. Dieser Effekt ist bei Behandlungszeiten, wie sie für den kINPen®MED zur Wundbehandlung empfohlen sind, im Vergleich zu einer UVBestrahlung beziehungsweise im Vergleich mit einer pharmakologischen Induktion der Melanogenese deutlich niedriger. Eine Intensivierung der Pigmentierung im Rahmen einer Wundbehandlung ist demnach nicht zu erwarten. Nichtsdestotrotz übt die Plasmabehandlung einen, wenn auch geringen, Effekt auf die Melaninproduktion in der humanen Haut aus. Um etwaige beteilige Enzyme an der gesteigerten Melaninproduktion zu erkennen, wurden Genexpressionsanalysen durchgeführt. Durch die Untersuchung der differenziellen Expression mittels Microarray konnte für 287 annotierte Gene eine Änderungen der Expression festgestellt werden, davon konnten 2 Gene identifiziert werden, für die ein Zusammenhang mit der Pigmentierung beschrieben ist. Veränderte Expressionslevel der hauptsächlich an der Melaninsynthese beteiligten Enzyme wurden durch die Plasmabehandlung der Melanozyten nicht detektiert. Die Untersuchung einiger ausgewählter, an der Melanogenese beteiligter Enzyme mittels qPCR führte zum selben Ergebnis: durch die getesteten Parameter der indirekten Plasmabehandlung wurden keine biologisch relevanten Änderungen des Transkriptionslevels hervorgerufen. In der vorliegenden Arbeit wurde umfassend gezeigt, dass das Medizinprodukt kINPen®MED in den durchgeführten in vitro Tests einen vergleichsweise geringen Effekt auf die Pigmentierung ausübt, der den Positivkontrollen unterlegen ist. Diese Ergebnisse zeigen, dass der kINPen®MED keinen geeigneten Modulator der Pigmentierung darstellt. Gleichzeitig unterstreichen die Resultate die Unbedenklichkeit der sachgemäßen Anwendung des kINPen®MED an der humanen Haut hinsichtlich etwaiger Melanin-bedingter Veränderungen. Es ist weder eine sichtbare Verstärkung der Pigmentierung noch eine Depigmentierung zu erwarten. Zudem wurde durch die Weiterentwicklung der Methodik im Bereich der Melaninanalytik ein Beitrag zur zukünftigen Testung von Pigmentierungsmodulatoren in Zellkulturmodellen geleistet.
Die traumatische Dissektion des Truncus coeliacus ist eine der seltenen Gefäßverletzungen. In der Literatur finden sich hierzu bislang lediglich 14 Einzelfallberichte. Im Zeitraum von September 1997 bis Dezember 2012 wurden 5.194 Patienten unter dem Verdacht auf ein erlittenes Polytrauma im Unfallkrankenhaus Berlin behandelt. Hiervon wurde bei neun Patienten die Diagnose einer traumatischen Dissektion des Truncus coeliacus gestellt. In diesen neun Fällen wurden die Unfallmechanismen und Verletzungsmuster, die bildgebenden Untersuchungen sowie die erfolgten therapeutischen Maßnahmen retrospektiv ausgewertet. Die Ergebnisse wurden im Hinblick auf mögliche Aussagen zur Ätiopathogenese, zu etwaigen Markerverletzungen, zur Bildgebung im Akut- und Langzeitverlauf sowie zur Behandlung dieser seltenen Verletzung mit den publizierten Daten zu traumatischen und spontanen Viszeralarteriendissektionen in der Literatur verglichen.
Es zeigte sich ein heterogenes Verteilungsmuster an Unfallursachen, wobei vermutlich Scherkräfte am Übergang des fixierten zum mobilen Gefäßabschnitt für die Dissektion verantwortlich sind. Eine vorbestehende Stenose des Truncus coeliacus durch das Ligamentum arcuatum scheint die Dissektion zu begünstigen.
Aufgrund auffälliger Koinzidenzen knöcherner Wirbelsäulenverletzungen im thorako-lumbalen Übergang besitzen diese beim polytraumatisierten Patienten möglicherweise den Charakter von Markerverletzungen für eine potenziell vorliegende traumatische Dissektion des Truncus coeliacus.
In der Akutphase stellt die CT-Angiographie den Goldstandard für die bildgebende Diagnostik dar, während in späteren Verlaufskontrollen auch die MR-Angiographie sowie duplexsonographische Untersuchungen eingesetzt werden können.
Die Behandlung ist primär konservativ. In Abhängigkeit der Hämodynamik des Patienten und der kollateralen Blutversorgung im Bereich der Viszeralarterien stellen Zeichen einer Organischämie das wichtigste Kriterium für die Notwendigkeit einer endovaskulären oder operativen Intervention dar.
Aneurysmen im Bereich der peripankreatischen arteriellen Arkaden sind als mögliche vaskuläre Spätkomplikationen zu berücksichtigen.
Bei der Fokussanierung einer abdominellen Sepsis kommt meist eine Peritoneallavage mit physiologischer Kochsalzlösung zum Einsatz. Antibiotikahaltige Lösungen scheinen keinen Vorteil zu haben und der Zusatz von Antiseptika wie z. B. PHMB hat teils toxische Wirkungen. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass die Kombination aus PHMB und Lipofundin® gegenüber PHMB in wässriger Lösung eine geringere Zytotoxizität bei erhaltener antiseptischer Aktivität in-vitro besitzt.
Um die Hypothese zu bestätigen, dass eine Peritoneallavage mit dieser Emulsion einen Vorteil für das Überleben der abdominellen Sepsis bietet, wurde eine Überlebenskinetik am Sepsismodell CASPI durchgeführt. In weiteren Experimenten wurde die bakterielle Besiedlung 24 h nach Sepsisinduktion in Blut, Lavage und Organen ermittelt. Des Weiteren erfolgten die Bestimmung der Zytokinspiegel, die Erstellung eines Blutbildes sowie die laborchemische Bestimmung des Serumkreatinins.
Die höchste Überlebensrate mit signifikantem Unterschied zu allen Vergleichsgruppen zeigte sich in der PHMB + Lipofundin®-Gruppe mit 68,4 %, gefolgt von der mit NaCl lavagierten Gruppe mit 38,1 %. Die hohe Überlebensrate in der erstgenannten Gruppe korrelierte mit der niedrigsten bakteriellen Belastung in allen untersuchten Kompartimenten. PHMB in wässriger Lösung führte zu einer signifikant erhöhten Sterblichkeit mit einer Überlebensrate von nur 5,3 %. Im Gegensatz zu allen anderen Gruppen bestanden signifikant erhöhte Kreatininspiegel, die auf ein akutes Nierenversagen hindeuteten.
Die Kombination von PHMB und Lipofundin® könnte in Zukunft eine neue Therapieoption zur Behandlung der abdominellen Sepsis darstellen. Bis dato sind die Mechanismen in vivo, die den diametralen Unterschied im Überleben zwischen PHMB in Emulsion und in wässriger Lösung ausmachen, nicht geklärt. Auch In-vivo-Studien zur Toxizität stehen aus.
Die Arthrose des Hüft- und auch des Kniegelenkes ist eine weltweit häufige Gelenkerkrankung. Die konservativen Maßnahmen wie Analgesie, Physiotherapie und Gewichtsreduktion können die Schmerzen nicht ausreichend lindern. Ultima Ratio ist der operative Gelenkersatz durch eine Totalendoprothese, der bei Patient*innen großes Angsterleben auslösen kann.
Ziel dieser randomisiert-kontrollierten Studie war, durch eine patient*innenzentrierte präoperative Kurzintervention Angst vor der Operation zu reduzieren. Es wurden 68 Patient*innen (35 Frauen, 33 Männer) der Klinik für Orthopädie vor einer Hüft- oder Knie-TEP-Operation eingeschlossen. Präoperativ wurde das subjektive Angstempfinden (NAS, STAI) und der Grad der Schmerzchronifizierung (MPSS) erfasst.
Die innovative Kurzintervention wurde so konzipiert, dass sie einmalig präoperativ anwendbar und durch die kurze Dauer von 20 Minuten in den Stationsalltag integrierbar war. Zur Stärkung der Selbstwirksamkeit der Patient*innen wurden die metakognitiven Konzepte Mentales Kontrastieren nach Oettingen und Implementierungsintentionen nach Gollwitzer kombiniert. Zusätzlich beinhaltete die Kurzintervention Psychoedukation zum Angst- und Schmerzempfinden sowie zur Bedeutung der frühen postoperativen Mobilisation. Diese Form der präoperativen Kurzintervention kam erstmalig bei orthopädischen Patient*innen zur Anwendung.
Unsere Daten zeigen, dass eine deutliche Reduktion des postoperativen subjektiven Schmerzempfindens in der Interventionsgruppe zu erreichen war. Die ANOVA mit Messwiederholung ergab einen Haupteffekt in der Anwendung der Intervention mit einem Trend zu einem statistisch signifikanten Unterschied (p=.051). Die Kurzintervention konnte durch ihre modernen Strategien zur Angstreduktion bei den orthopädischen Patient*innen das direkte postoperative Schmerzempfinden und somit den wichtigsten Risikofaktor für die Entstehung von chronischen postoperativen Schmerzen reduzieren. Die Variablen präoperatives Angstempfinden, Mobilisation und Analgetikaeinnahme an den ersten drei postoperativen Tagen waren nicht beeinflusst.
Mit dieser Kurzintervention wurde zu einem verbesserten Outcome der Patient*innen beigetragen. Es bedarf jedoch weiterer Forschungsarbeiten, um die auf das Gesundheitssystem zukommende große Anzahl von Patient*innen vor einer Hüft- und Knie-TEP-Operation angemessen zu versorgen.
Serome sind eine der häufigsten Komplikationen nach Mamma chirurgischen Eingriffen bei Brustkrebs. Ihre Entstehungsursachen sind multifaktoriell. Zur Verbesserung des Wohlbefindens der Patienten, wie auch aus wirtschaftlichen Aspekten, werden Herkunft und Zusammensetzung, sowie Risikofaktoren und Behandlungsmöglichkeiten von Seromen untersucht. Die Arbeit untersucht, bewertet und vergleicht Studien, die sich mit der Zusammensetzung, Entstehung und Therapie von Seromen beschäftigen. Des Weiteren werden Patienten, bei denen sich postoperative Serome gebildet hatten, in einer Fallstudie im Hinblick auf verschiedene Risikofaktoren untersucht. Ziel ist es die Pathogenese und damit die Herkunft der Serome genauer zu verstehen, sowie aus den Risikofaktoren ein Risikoprofil zu erstellen und die Therapiemöglichkeiten zu bewerten. Bei der Untersuchung der Zusammensetzung der Seromflüssigkeit kommt man zu dem Ergebnis, dass ein Serom eine lokal begrenzte Entzündungsreaktion darstellt. Die Seromflüssigkeit ist ein Filtrat aus afferent verletzten Lymphgefäßen, welche sich in einer Wundhöhle sammelt. Als Risikofaktoren, die einen Einfluss auf die Serombildung haben, können erhöhter BMI bzw. Übergewicht, Hypertonus und die Operationstechnik identifiziert werden. Beeinflussbare Faktoren, die zur Senkung der Serominzidenz führen können sind die Schneidetechnik, die Operationszeit, die intraoperative Vernähung von Wundlappen, die patienteninduzierte Analgesie, die Anwendung von postoperativen Drainagen, die Schulterimmobilisation und der Gewebekleber. Durch Anwendung dieser Techniken und Verfahren kann das Seromentstehungsrisiko gesenkt werden. Keinen Einfluss auf die Serombildung ist bei folgenden Parametern festzustellen: Tumorgröße, Resektionsumfang, präoperativen Hämoglobin- und Albuminwerte sowie Hormonstatus, Diabetes mellitus, Rauchen, Alter, neoadjuvante Chemotherapie und Kompressionsverbände. Bei der Untersuchung der Therapiemöglichkeiten gibt es neben der klassischen Punktion mehrere Alternativen. Nachteile der Punktion des Seroms sind die Infektionsgefahr durch die Eröffnung der Wundhöhle und das oftmalige Nachlaufen der Seromflüssigkeit nach der Punktion. Alternativ gibt es die Sklerotherapie, die in Studien gute Ergebnisse erzielt haben, allerdings für den Patienten schmerzhaft ist und ebenfalls Risiken einer Infektion mit sich bringen. Ähnliche Ergebnisse können bei der Therapie mit Octreotid und der prophylaktischen Therapie mit Kortison festgestellt werden. Problematisch bei der Kortisontherapie sind vor allem die häufigen Nebenwirkungen und die vielen Kontraindikationen.
Durch die multifaktorielle Pathogenese der Serome können die Risikofaktoren nicht einzeln betrachtet werden. Durch ein Zusammenspiel der Risikofaktoren ist eine Potenzierung möglich. Zu den wichtigsten Einflussparametern zählen die Schneidetechnik, Nahttechnik und die Anwendung von Drainagen. Bei Seromen, die sich nach einer Punktion wieder mit Flüssigkeit füllen, sind Therapiemethoden wie Sklerotherapie, Anwendung von Octreotid oder Kortison in Betracht zu ziehen. Eine prophylaktische Therapie kann bei entsprechendem Risikoprofil angewendet werden.
Es besteht der Bedarf weiterer Studien und Forschungsarbeiten, die die Senkung der Serominzidenz zum Ziel haben und die Wirksamkeit von Therapiemöglichkeiten genauer untersuchen.
Hintergrund
Immer mehr pflegebedürftige Menschen werden in der Häuslichkeit durch informell Pflegende zusammen mit ambulanten Pflegediensten versorgt. Die drei Konzepte „Pflegebedürftigkeit“, „Gesundheit“ und „Krankheit“ spielen in diesem Kontext eine besondere Rolle. Über keines dieser Konzepte besteht definitorische Einigkeit; die Termini werden je nach Kontext bzw. Zweck unterschiedlich verstanden. Empirische Sozialforschung, Medizintheorie sowie Medizin- und Pflegeethik beschäftigen sich intensiv – jedoch getrennt voneinander – mit ihren Inhalten und ethischen Implikationen. Den drei Konzepten ist gemeinsam, dass deren subjektives Verständnis und normative Implikationen in der ambulanten Pflege bisher nur unzureichend analysiert wurde.
Methoden
In einem dreigliedrigen Projekt bestand der erste Schritt in einer Literaturrecherche mit Analyseschwerpunkt zu medizin- und pflegeethischen sowie medizintheoretischen Konzepten im wissenschaftlichen Diskurs zu Gesundheits- und Krankheitsvorstellungen. Ausgehend davon wurden die Forschungsfrage und - methode festgelegt. In einem zweiten Schritt erfolgte die empirische Exploration subjektiver Perspektiven professionell Pflegender, Pflegebedürftiger und informell Pflegender auf Pflegebedürftigkeit, Gesundheit und Krankheit in häuslichen Langzeitpflegearrangements mit Hilfe qualitativer Leitfadeninterviews. Die Auswertung der Transkripte wurde mittels qualitativer Inhaltsanalyse vorgenommen. Um Implikationen für die empirische Sozialforschung, Medizintheorie sowie Medizin- und Pflegeethik entwickeln zu können, führte ein dritter Schritt die empirischen und normativen Perspektiven zusammen.
Ergebnisse
Die Studie liefert empirische Ergebnisse zu den subjektiven Vorstellungen und Wahrnehmungen professionell Pflegender, Pflegebedürftiger und informell Pflegender hinsichtlich der Angemessenheit der Versorgung (1), den Vorstellungen von Gesundheit (2) und den Belastungen, die aus der häuslichen Pflegesituation resultieren (3). Zudem werden die Ergebnisse der empirisch-ethischen Analyse zu Spannungsfeldern zwischen subjektivem Krankheitsgefühl („Illness“) und anhand objektiver Kriterien festgestellter Krankheit („Disease“) geschildert und die Grenzen der moralischen Verpflichtungen zur Pflegeübernahme in der ambulanten Pflege abgesteckt.
Diskussion
Ein Vergleich der empirischen Ergebnisse mit existierenden normativen Leitfäden offenbart eine Diskrepanz zwischen Ist- und Sollzustand. Es wird die Bedeutung für die Praxis der empirischen Sozialforschung sowie der Medizintheorie und Medizin- und Pflegeethik abgeleitet.
Da schwere psychotische Erkrankungen wie Schizophrenie und Bipolare Störungen in vielen Fällen durch Rückfälle und unvollständige Remissionen gekennzeichnet sind, stellt die Lebensqualität ein wichtiges Outcome-Kriterium bei der Behandlung dieser Erkrankungen dar. Es konnte gezeigte werden, dass insbesondere psychosoziale Faktoren wie Resilienz und Soziale Unterstützung positive Effekte auf die subjektive Lebensqualität Betroffener haben. Dabei scheinen soziale Unterstützungssysteme über ihren direkten positiven Effekt auf die Lebensqualität hinaus auch wichtig zu sein für die Entwicklung und Aufrechterhaltung von individuellen Bewältigungsfähigkeiten der Patienten. Somit soll diese Arbeit nicht nur die jeweiligen Wechselwirkungen zwischen den genannten Variablen untersuchen, sondern insbesondere, inwieweit Soziale Unterstützung bei Patienten mit Schizophrenie und Bipolarer Störung den positiven Effekt von Resilienz auf Lebensqualität indirekt vermittelt.
Die in dieser Querschnittsanalyse verwendeten Daten resultierten aus einer Baseline-Befragung im Rahmen zweier klinischer Studien, die mithilfe von psychiatrischen Patienten aus Mecklenburg-Vorpommern durchgeführt wurden. Für die hier verwendete Erhebung wurden in klinischen Interviews folgende Messinstrumente verwendet: SKID, WHOQOL-BREF, RS-11, F-SozU K-14 und BPRS. Die Datenanalyse der Interviews von 87 Patienten beinhaltete deskriptive Statistik, Shapiro-Wilk-Test, Pearson-Korrelation, hierarchische lineare Regression und Mediationsanalyse.
Die Regressionsanalysen ergaben, dass sowohl Resilienz als auch Soziale Unterstützung einen positiven Effekt auf Lebensqualität haben, wobei der Effekt von Resilienz größer ist als der von Sozialer Unterstützung, und dass Soziale Unterstützung ebenfalls einen positiven Effekt auf Resilienz hat. Die Mediationsanalyse konnte zeigen, dass es sich bei Sozialer Unterstützung um einen partiellen Mediator für den Effekt von Resilienz auf Lebensqualität handelt.
Aus diesen Ergebnissen lässt sich schlussfolgern, dass Soziale Unterstützung für die Entwicklung von Resilienz und die Verbesserung der Lebensqualität bei der betrachteten Patientengruppe eine bedeutende Rolle spielt. Die Behandlung von Menschen mit psychotischen Erkrankungen sollte daher angemessene Maßnahmen anbieten um den Betroffenen zu helfen, effektive soziale Unterstützungssysteme für sich zu kultivieren und ihre Resilienz zu stärken, um somit ihre Lebensqualität zu verbessern.
In dieser Studie wurde erstmals MRT-basiert mittels Feature-Tracking die Assoziation der linksventrikulären Wandbewegungsparameter Strain, Strain Rate, Velocity und Displacement mit den kardiovaskulären Risikofaktoren erhöhter BMI, Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie an einer großen bevölkerungsbasierten Stichprobe untersucht. In Umfang und Betrachtung vergleichbare Studien gibt es derzeit nicht.
Die Analyse wurde mit Hilfe der 2D CPA MR Software Version 1.0 des Unternehmens TomTec an CINE-MRT-Bildsequenzen aus SHIP-2 und SHIP-Trend durchgeführt. Die Bestimmung der Wandbewegungsparameter erfolgte im 2 CH und 4 CH für die longitudinale und transversale Herzachse sowie in der SAX für die circumferentielle und radiale Herzachse. Es konnten folgende signifikante Unterschiede der Wandbewegungsparameter festgestellt werden (p ≤ 0.05).
Für Probanden mit einem BMI > 25 kg/m2 wurden gegenüber solchen mit einem BMI ≤ 25 kg/m2 signifikant erhöhte Werte bezüglich der radialen Velocity in der SAX sowie des longitudinalen Displacement im 2 CH gemessen. Weiterhin zeigten sich die jeweils longitudinalen und transversalen Parameter des Strain, der Strain Rate, der Velocity und des Displacement im 4 CH signifikant erhöht bei Vorliegen eines BMI > 25 kg/m2 im Vergleich zu einem BMI ≤ 25 kg/m2.
Für den Diabetes mellitus konnte hinsichtlich des Strain, der Strain Rate, der Velocity und des Displacement kein unabhängig signifikanter Unterschied zwischen den Vergleichsgruppen nachgewiesen werden.
Bezüglich der arteriellen Hypertonie bestanden gegenüber der Vergleichsgruppe ohne arterielle Hypertonie im 4 CH für alle Parameter abgesehen von der transversalen Strain Rate signifikant erhöhte Werte. Dies galt mit Ausnahme der radialen Strain Rate und circumferentiellen Velocity auch für die SAX. Im 2 CH zeigten sich nur die longitudinale Velocity sowie das longitudinale Displacement signifikant erhöht in der Gruppe der Hypertoniker gegenüber den Nicht-Hypertonikern.
Somit konnten in dieser Studie erstmals mittels Feature-Tracking in der SAX sowie dem 2 CH und 4 CH signifikante Einflüsse eines steigenden BMI beziehungsweise einer arteriellen Hypertonie auf die linksventrikulären Wandbewegungsparameter Strain, Strain Rate, Velocity und Displacement nachgewiesen werden.
Bezüglich der Behandlung chronischer SL-Bandrupturen mit nicht mehr nahtfähigen Bandresten besteht noch immer kein Konsens in der Literatur. Durch fehlende adäquate Behandlung der Verletzung kommt es langfristig zu schmerzhaften Arthrosen, die mit einer erheblichen Funktionseinschränkung des Handgelenks einhergehen. Es konnte sich bisher noch kein therapeutisches Verfahren etablieren, welches sicher den Beginn oder das Fortschreiten von Arthrose langfristig verhindert.
Innerhalb der über die Jahre vorgestellten Methoden, zählt die 3LT-Rekonstruktion mittlerweile zu den gebräuchlichsten Verfahren.
Die bereits veröffentlichte modifizierte 3LT-Bandrekonstruktion nach Garcia-Elias wurde in der vorliegenden Arbeit um die Rekonstruktion des dorsalen capsuloscapholunäre Septums (DCSS) nach Mathoulin et al. erweitert.
Ziel der vorliegenden Studie war es den therapeutischen Nutzen der modifizierten 3LT zu untersuchen und zudem den Einfluss des Verletzungsalters zum Zeitpunkt der operativen Versorgung zu berücksichtigen.
Für diese Untersuchung wurden 31 Patienten aus Berlin und Brandenburg (3 Frauen und 28 Männer), die im Zeitraum von Januar 2014 bis Januar 2017 mit einer Verletzung des SL-Bandes detektiert und mittels der genannten Methode operativ behandelt wurden, erfasst. Die Verletzung der Patienten lag zum Zeitpunkt der Untersuchung mindestens 1 Jahr zurück. Hierdurch sollte gewährleistet werden, dass die Ergebnisse unabhängig vom Versorgungszeitpunkt gewertet werden konnten. Im Rahmen der Nachuntersuchung wurde die Funktionalität des Handgelenks bezüglich Bewegungsausmaß und Griffkraft erfasst und im Vergleich zur gesunden Gegenseite ausgewertet. Zudem werteten wir mit Hilfe von Fragebögen die postoperative subjektive Zufriedenheit aus. Des Weiteren wurden Röntgenaufnahme im dorsopalmaren und im lateralen Strahlengang angefertigt. Diese wurden ausgewertet und mit präoperativen Aufnahmen sowie mit Aufnahmen, die ein Tag vor Entfernung der K-Drähte durchgeführt wurden, verglichen. Ziel war es das Ausmaß des Widerauftretens der SL-Diastase und die Flexion des Skaphoids im Verlauf zu beurteilen. In der statistischen Auswertung analysierten wir den Zusammenhang der erfassten Daten nach stattgehabter modifizierter 3LT-Rekonstruktion in Abhängigkeit vom Versorgungszeitpunkt in Bezug auf den Verletzungszeitpunkt.
Wir konnten signifikante Verbesserung der Schmerzen erreichen und eine bessere Funktion der Hand im Alltag herstellen, jedoch einhergehend mit einer Reduzierung des Bewegungsausmaßes und der Griffkraft. Die radiographischen Ergebnisse zeigten, dass mittel- bis langfristig mit einem Wiederauftreten von karpaler Fehlstellung auf Grund fortschreitender Bandlockerung und mit einhergehenden degenerativen Veränderungen zu rechnen ist. Darüber hinaus konnte keine signifikante Korrelation zwischen dem Verletzungsalter und der objektiv klinischen Funktionsparameter, der subjektiven Einschätzung durch die Patienten oder der radiologischen Daten erzielt werden.
Die kurz- bis mittelfristigen Ergebnisse der SL-Bandrekonstruktion in unserer Studie waren generell vielversprechend und mit denen anderer Autoren vergleichbar. Unsere Ergebnisse ähneln den Studien der anderen Autoren in Bezug auf Bewegungsumfang, Griffkraft, Schmerzlinderung und Funktionsverbesserung. Zum jetzigen Zeitpunkt stehen wir jedoch dem langfristigen Nutzen der modifizierten 3LT-Technik, bezogen auf das Auftreten von Arthrose kritisch gegenüber. Um eine abschließende Einschätzung der langfristigen Wirksamkeit der 3LT-Methode treffen zu können, braucht es zukünftig Studien mit einem längeren Nachbeobachtungszeitraum. Darüber hinaus sind Studien mit größeren Fallzahlen notwendig, um statistische Unsicherheiten zu minimieren.
Das Verhältnis zwischen der Internalisierung gewichtsbezogener Stigmatisierung und Alexithymie
(2020)
Hintergrund:
Die Internalisierung gewichtsbezogener Stigmatisierung ist eine spezielle Form der Selbststigmatisierung
bei adipösen und übergewichtigen Personen. In vorherigen Studien wurde
diese Form der Selbststigmatisierung in Zusammenhang mit einigen psychiatrischen
Erkrankungen, aber auch mit einer schlechteren selbstberichteten physischen und psychischen
Gesundheit und einem niedrigeren Selbstbewusstsein beschrieben. Das Konstrukt
der Alexithymie beschreibt die Unfähigkeit eigene Gefühle und Emotionen zu
identifizieren und zu beschreiben, besonders wenn sie positiven Ursprungs sind. Die vorliegende
Studie untersucht den Zusammenhang zwischen der Internalisierung gewichtsbezogener
Stigmatisierung und Alexithymie. Außerdem werden Psychopathologien des
Essverhaltens genauer beleuchtet. Insbesondere wird auf die Impulskontrolle, die interozeptive
Wahrnehmung, den Perfektionismus und das Misstrauen eingegangen.
Methode:
Es wurde mittels Selbstbeurteilungsfragebögen die Internalisierung gewichtsbezogener
Selbststigmatisierung (WBIS), Alexithymie (TAS-20), Depressionen (BDI II) und Psychopathologien
des Essverhaltens, dabei insbesondere die interozeptive Wahrnehmung,
Misstrauen, Perfektionismus und Impulskontrolle (EDI II) bei allen übergewichtigen und
adipösen Patienten abgefragt, die sich zu einer stationären Behandlung in der Klinik
und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universitätsmedizin Greifswald
in einem Zeitraum von Mai 2015 bis Februar 2019 entschlossen haben. Nach Anwendung
unserer Ausschlusskriterien verblieben 103 Patienten (73 Frauen, 30 Männer), die
an unserer Studie teilnahmen und deren Selbstbeurteilungsfragebögen ausgewertet und
analysiert wurden. Die Datenerhebung erfolgte zu Beginn des stationären Aufenthaltes.
Ergebnisse:
Zunächst wurden die Patienten in zwei Gruppen aufgrund ihres Gesamtergebnisses bei
der TAS- 20 eingeteilt. Mittels Kruskal- Wallis- Test zeigte sich bei den alexithymen
Patienten ein signifikant höherer Wert bezüglich der Internalisierung gewichtsbezogener
Stigmatisierung, als in der nicht alexithymen Gruppe. Auch die Psychopathologien
bezüglich des Essverhaltens waren bei den alexithymen Patienten signifikant erhöht. Im
Anschluss wurden Korrelations- und Regressionsanalysen durchgeführt, um die Zusammenhänge
weitergehend zu analysieren. Dabei stellte sich heraus, dass die signifikanten
Zusammenhänge zwischen der Internalisierung gewichtsbezogener Stigmatisierung sich
aufheben, sobald wir für Depressionen kontrollierten. Dieses Phänomen zeigte sich auch
bei den Subskalen „Schwierigkeiten Gefühle zu erkennen“ und „zu beschreiben“. Interaktionseffekte
zwischen dem Gesamtergebnis der TAS- 20 und Depressionen waren nicht
vorhanden. Bezüglich der Psychopathologien im Essverhalten und der Internalisierung
gewichtsbezogener Selbststigmatisierung zeigten sich stark signifikante Zusammenhänge
in den Regressionsanalysen. Auch in den Subskalen interozeptive Wahrnehmung,
Perfektionismus und Impulskontrolle war dies der Fall.
Diskussion:
Patienten, die Schwierigkeiten beim Erkennen und Beschreiben der eigenen Gefühle
haben, neigen verstärkt zur Internalisierung gewichtsbezogener Stigmatisierung. Dies
unterstreicht die Vermutung, dass alexithyme Patienten durchaus Gefühle wahrnehmen
können; vornehmlich die negativen Emotionen dringen in ihr Bewusstsein. Patienten, die
verstärkt gewichtsbezogene Stigmatisierung internalisieren, weisen vermehrt Psychopathologien
im Essverhalten auf. Sie haben eine schlechtere interozeptive Wahrnehmung,
neigen zu perfektionistischen Persönlichkeitszügen und weisen Schwierigkeiten bei der
Impulskontrolle auf. Durch Berücksichtigung dieser Defizite im Therapiekonzept können
möglicherweise größere und lang anhaltendere Behandlungserfolge erzielt werden. Der
erhebliche Einfluss von Depressionen auf die Internalisierung gewichtsbezogener Stigmatisierung
im Zusammenhang mit Alexithymie Bedarf weiterer Untersuchungen, um
mögliche Moderator- oder Mediatoreffekte herausfinden zu können.
Zusammenfassung:
Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten nicht-malignen Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten, der verschiedenste pathophysiologische Prozesse zugrunde liegen. Während sie in den meisten Fällen komplikationslos ausheilt, wird jedoch in ca. 10 – 20 % der Fälle eine schwere Verlaufsform mit Ausbildung von Nekrosen und häufig auch weiteren lokalen und systemischen Komplikationen beobachtet. Zu diesen gehört beispielsweise eine sekundäre Infektion der Pankreasnekrosen, wobei sowohl bakterielle als auch fungale Krankheitserreger auftreten können. Obwohl einzelne Prädiktoren für einen schweren Verlauf der akuten Pankreatitis identifiziert werden konnten, erlaubt die bisherige Datenlage jedoch noch keine sichere Identifikation der infizierten Nekrose.
Ziel dieser Arbeit ist daher die Identifikation von klinischen und paraklinischen Variablen, die als mögliche Prädiktoren der infizierten Pankreasnekrose dienen können. Des Weiteren soll untersucht werden, inwieweit eine infizierte Nekrose die Krankenhausverweildauer sowie die extrapankreatischen Komplikationen und die Mortalität beeinflussen. Hierzu wurden die Befunde von insgesamt 127 Patienten mit akuter nekrotisierender Pankreatitis über den Zeitraum von 2012 – 2018 retrospektiv aufgearbeitet. Bei 51 Patienten ließ sich eine infizierte Nekrose nachweisen, bei 21 Patienten war die Nekrose steril und bei 55 Patienten wurde die Nekrose wiederum weder punktiert noch drainiert.
Es fand sich ein signifikanter Zusammenhang der Entzündungsparameter Leukozyten, CRP und PCT sowie der Nierenretentionswerte Kreatinin und Harnstoff mit dem Vorhandensein einer infizierten Pankreasnekrose. Auch eine kompromittierte Blutgerinnung, ein verminderter Serumalbuminspiegel sowie ein reduzierter Hämatokrit wurden deutlich häufiger bei der inifizierten nekrotisierenden Pankreatitis beobachtet. Bei den Vitalparametern fand sich eine Assoziation zwischen erhöhter Herzfrequenz und erniedrigtem mittleren arteriellen Blutdruck. Begleitend war eine infizierte Nekrose deutlich häufiger mit einem respiratorischen und/oder renalen Organversagen vergesellschaftet.
Die Krankenhausverweildauer war bei Patienten mit infizierter Nekrose um beinahe das Dreifache verlängert, wobei die Verweildauer bei Nachweis grampositiver Bakterien im Punktat am längsten war. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität konnte bei infizierter Pankreasnekrose nicht beobachtet werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass anhand von einfach zu erhebenden klinischen und laborchemischen Routineparametern die Identifikation einer Pankreasnekrose vorhergesehen werden kann. Welche Bedeutung einzelne Bakterienstämme auf den Verlauf der akuten nekrotisierenden Pankreatitis und ihre Komplikationen haben, muss in weiteren Analysen untersucht werden.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen des demographischen Wandels auf die
Blutversorgung in Mecklenburg-Vorpommern (MV) zu analysieren. Dabei sollten
Grundlagen für die Entwicklung von gesundheitspolitischen Strategien geschaffen
werden, um einem Defizit in der Versorgung entgegenwirken zu können.
Durch eine prospektive Longitudinalstudie mit Daten zu allen Vollblutspendern und
Empfängern von Erythrozytenkonzentraten (EK) in MV in den Jahren 2005, 2010 und
2015 wird die Versorgungskette vollständig abgebildet. Derartige Informationen liegen
zum jetzigen Zeitpunkt für kein anderes Bundesland vor.
Es konnte gezeigt werden, dass die demographischen Veränderungen durch eine
Abnahme der Spenderzahlen zu einem ausgeprägten Rückgang der Vollblutspenden
geführt haben (-18,0%). Dies wird verstärkt durch einen Rückgang der Spendebereitschaft
um -10,6% insbesondere bei den <30-Jährigen. Gleichzeitig konnte trotz
alternder Bevölkerung auch der Blutbedarf dank des medizinischen Fortschritts um
13,5% reduziert werden. Dennoch deckten bereits im Jahr 2015 die gewonnenen
Blutspenden nur noch knapp den Blutbedarf der Patienten. Die durchgeführten Vorausberechnungen
für 2030 lassen erwarten, dass es mit einem Defizit von circa
18.000 EK zu erheblichen Versorgungsproblemen im Bundesland kommen wird,
wenn Spendebereitschaft und Transfusionsbedarf auf dem Niveau von 2015 verbleiben.
Die demographische Situation Mecklenburg-Vorpommerns ist denen der westlichen
Bundesländer Deutschlands circa 10 Jahre voraus. Damit nimmt Mecklenburg-
Vorpommern als Modellregion eine Vorreiterrolle bezüglich der Bewältigung der
damit einhergehenden Herausforderungen für die Blutversorgung ein. Um den Blutbedarf
der Patienten langfristig und überregional decken zu können, wird in Zukunft
eine noch engere interdisziplinäre Kooperation von Blutspendediensten, Krankenhäusern
und Gesundheitspolitik sowohl auf Landes- als auch Bundesebene notwendig
sein.
Das Gallenblasenkarzinom ist der häufigste maligne Tumor des biliären Systems und hat eine außerordentlich schlechte Prognose. In der hier vorliegenden Arbeit wurden verschiedene Aspekte der Krankheitsschwere und des Krankheitsverlaufs von 42 Patienten im Rahmen einer Einzel-Zentrums-Studie retrospektiv analysiert.
Durch Anwendung der Kaplan-Meier-Methodik wurden die Überlebensraten der verschiedenen Patientengruppen berechnet. Mit Hilfe des „Gemeinsamen Krebsregisters der Länder Berlin, Brandenburg, Mecklenburg-Vorpommern, Sachsen-Anhalt und der Freistaaten Sachsen und Thüringen“ wurden die Anzahl Patienten und die Ausprägung der Erkrankung unserer Studiengruppe mit den Daten des Registers verglichen, um eine Aussage über die Verteilung der Erkrankung und der Erkrankungsschwere der untersuchten Studiengruppe treffen zu können.
Die Ergebnisse zeigen, dass das Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen oder Lebermetastasen zu einer deutlich schlechteren Überlebensrate von im Mittel 8.9 Monaten führt, im Gegensatz zu 47.2 Monaten in der Gruppe ohne aufgetretene Metastasen. Das mittlere Gesamtüberleben der Patienten innerhalb dieser Dissertation lag bei 9.1 Monaten. Weiterhin wurde das Gallenblasenkarzinom als Erkrankung des alten Menschen charakterisiert: In unserer Untersuchung lag das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bei 68.1 Jahren. Bei der Betrachtung der Geschlechterverteilung zeigte sich, dass die Mehrheit mit der von einem Gallenblasenkarzinom betroffenen Patienten mit einer Anzahl von 37 weiblich war.
Betrachtet man das Tumorstadium, so hatten 64% der operativ behandelten Patienten fortgeschrittene Tumore in den Stadien T3 und T4. Dementsprechend dem häufig asymptomatischen Verlauf früher Erkrankungsstadien zeigten Patienten mit einem Zufallsbefund Gallenblasenkarzinom signifikant häufiger niedrigere Tumorstadien (T1 und T2). Darüber hinaus zeigte sich bei diesen Patienten eine signifikant geringere Anzahl von Metastasen. Demzufolge hatten Patienten mit dem Zufallsbefund Gallenblasenkrebs einen signifikant besseren klinischen Verlauf.
Insgesamt war die Inzidenz des Gallenblasenkarzinoms im Bereich Vorpommern nicht höher als statistisch in dieser ländlich geprägten Region zu erwarten ist.
Es konnte in der vorliegenden Arbeit auch gezeigt werden, dass das T-Stadium, das M- und das R-Stadium unabhängige prognostische Faktoren des Gallenblasenkarzinoms darstellen.
Der wichtigste prognostische Faktor ist die R0-Resektion, die bei 87.9% der in dieser Kohorte untersuchten Patienten durchgeführt werden konnte, und die einzige Möglichkeit für eine potentiell vollständige Genesung darstellt.
Diese Tatsachen zeigen, dass dringend effektivere Screening-Ansätze zur möglichst frühen Erkennung von Gallenblasenkarzinomen notwendig sind. Zusätzlich sind zur Verifizierung der vorgestellten Daten weitere Untersuchungen im Rahmen von Multicenterstudien oder großen retrospektiven Studien unerlässlich.
Untersuchungen zur Wirkung von miRNAs stehen im Fokus der aktuellen Forschungen, besonders aufgrund ihrer wichtigen regulatorischen Funktion bei der Biosynthese von Proteinen. Durch die Korrelation mit der Karzinomentwicklung und den Tumorstadien rücken miRNAs als prognostische Biomarker in den Vordergrund.
Mit dieser Arbeit wurden der Einfluss der miR-4417 als pro- oder antionkogen wirkende miRNA auf das Prostatakarzinom und dessen Auswirkungen auf die Proteinbiosynthese untersucht. Hierzu wurde die miR-4417 mittels Transfektion in 4 verschiedenen Prostatakarzinom- Zelllinien überexprimiert. Die Quantifizierung erfolgte unter Anwendung der sogenannten stem loop RT-qPCR. Die modulierten Proteommuster der Zelllinien wurden quantitativ und qualitativ verglichen. Dabei fanden gelbasierte und gelfreie Methoden unter Beachtung statistischer Kriterien Verwendung. Bei der Analyse der 2D-Gele wurden ca. 1600 Spots detektiert und quantifiziert. Zellspezifisch ergaben sich zwischen 40 und 60 differentielle Expressionen. Mithilfe der Massenspektrometrie wurden die Peptide nach tryptischem Verdau analysiert und die Proteine identifiziert. Die Verifizierungen von ausgewählten, differenziell exprimierten Proteinen wurden mittels Westernblot durchgeführt.
Die Expression des Androgenrezeptors war unter miR-4417 Einfluss in den beiden kastrationsresistenten Zelllinien gemindert, ebenso wie die Isoform 1 des Tumorproteins D52. Dies lässt eine antionkogene Wirkung der miR-4417 vermuten. Im Gegensatz dazu war die Expression von Peroxiredoxin 3 erhöht. Da dieses Protein zu einer Resistenz von Zellen gegen die H2O2 induzierte Apoptose führt und somit Krebszellen einen Überlebensvorteil verschafft, besteht in diesem Zusammenhang der Verdacht auf einen proonkogenen Effekt der miR-4417. Auch bei weiteren untersuchten Proteinen wie dem Voltage-dependent anion-selective channel protein 1 oder dem Poly(U)-binding-splicing factor PUF60 ergaben sich zum Teil gegensätzliche Expressionen. In weiteren Untersuchungen könnte geklärt werden, ob die pro- oder antionkogenen Eigenschaften dieser miRNA überwiegen oder ob möglicherweise bestimmte Einflussfaktoren bestehen, die dazu führen. Eventuell existieren der miR-4417 vorgeschaltete Regulationsmechanismen, die dessen gewebespezifische Wirkung beeinflussen.
Insgesamt ist mithilfe dieser Arbeit deutlich geworden, dass die miR-4417 eine bedeutende regulatorische Rolle in Bezug auf die Progression des Prostatakarzinoms einnimmt und somit einen wichtigen Ansatzpunkt für die weitere Krebsforschung darstellten könnte. Eine miRNA getriggerte Krebstherapie könnte auf Basis umfangreicher Forschungsdaten als alternative Methode Anwendung finden.
Die miRNAs sind an der Regulation der Genexpression und somit an der zellulären Proteinbiosynthese beteiligt. Die Expressionsmuster von miRNAs unterscheiden sich sowohl bei Entwicklung als auch bei verschiedenen Stadien von Tumoren, sodass sie zu interessanten Kandidaten als prognostische Biomarker werden können.
In der vorliegenden Arbeit stand die Überexpression der miR-3687 im Vordergrund. Ihre Rolle als pro- oder antionkogen agierende miRNA sollte untersucht werden. Mithilfe der Transfektion prostataspezifischer kastrationssensibler sowie kastrationsresistenter Zelllinien konnte eine Überexpression der miR-3687 in Prostatagewebe simuliert werden. Um den Erfolg der Zelltransfektion zu quantifizieren, wurde die stem – loop RT-qPCR etabliert.
Mittels Massenspektrometrie konnten die differentiell exprimierten Proteine analysiert werden. Zur Anwendung kamen 2 verschiedenen Verfahren, gelfrei sowie gelbasiert. Dabei ergaben sich deutliche zellspezifische Unterschiede. Im gelbasierten Ansatz wurden beispielsweise für PC-3 Zellen ca. 1685 Proteine, im gelfreien Ansatz bis zu 543 Proteine (bei min. 2 Peptide count) detektiert, die anhand statistischer Parameter ausgewählt wurden.
Über Western Blot Experimente erfolgte die Verifizierung interessanter Proteine. Hierbei konnte gezeigt werden, dass PC-3 Zellen miR-3687 reguliert die kleine Isoform des Androgenrezeptors exprimieren. Insbesondere das Protein Vimentin zeigte unter miR-3687 Einfluss in den beiden kastrationssensiblen Zelllinien eine Expressionsminderung. Da es sich bei diesem Protein um einen Marker für den epithelial mesenchymalen Übergang handelt, könnte die Überexpression der miR-3687 der Metastasierung von Krebszellen entgegenwirken und so einen neuen Therapieansatz darstellen.
Hinweise auf einen antionkogenen Effekt ergeben die verminderte Expression des Androgenrezeptors in den kastrationsresistenten Zelllinien, die signifikant verminderte Expression des Tumorproteins D52-IF1 sowie die verminderte Expression des Proteins β3-Tubulin in allen Zelllinien.
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Vielzahl an Proteinen durch miR-3687 reguliert werden. Bei weiterer Untersuchung der miR-3687 könnte geklärt werden, ob dessen Überexpression allgemein im Gewebe oder nur in ausgewählten Zelllinien antionkogene Wirkungen aufweist und damit tumorsupprimierend wirkt, sodass sich daraus eine spezifische Therapie, beispielsweise nur für das kastrationsresistente Stadium des Prostatakarzinoms, ergeben könnte.
Der Vergleich der Todesfälle im Straßenverkehr in der Bundesrepublik Deutschland der Jahre 1970 (21.332 Fälle) und 2015 (3459 Fälle) belegt einen Rückgang der Verkehrstoten um nahezu 84 % bei deutlich gestiegenem Kraftfahrzeugbestand. Trotz sinkender Zahlen an Verkehrstoten sind die rechtsmedizinische Untersuchung charakteristischer Verletzungsmuster sowie die Beurteilung der Kausalitätsfrage zwischen Unfallereignis und Tod essenziell und gehören zu den Routineaufgaben der Rechtsmedizin. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die tödlichen Straßenverkehrsunfälle aus dem Obduktionsgut des Instituts für Rechtsmedizin Greifswald der Jahre 2006 - 2015 in einer retrospektiven Analyse auszuwerten und zu beschreiben. Einbezogen wurden dabei PKW-, LKW,- Fußgänger-, Kraftrad- und Fahrradunfälle sowie ein Kutschunfall. Neben der Frage des Kausalzusammenhangs zwischen dem Unfall und dem Todeseintritt wurde ein besonderes Augenmerk auf die Erkenntnisse aus der Obduktion zur Rekonstruktion des Unfallherganges gelegt.
Von insgesamt 1 887 Obduktionen im Untersuchungszeitraum entfielen 163 Fälle auf tödlich verunglückte Straßenverkehrsteilnehmer, wovon in 157 Fällen ein Kausalzusammenhang zwischen Unfallereignis und Tod nachgewiesen werden konnte. Deren statistische Auswertung ergab für das Gesamtkollektiv 58 (≈ 36,94 %) weibliche und 99 (≈ 63,06 %) männliche Todesopfer. Weibliche Verkehrstote waren gegenüber den männlichen in nahezu allen Unfallgruppen unterrepräsentiert. Die meisten Personen starben in der Altersklasse der 20- bis 24-Jährigen (Anzahl n = 21). Weibliche Personen verstarben durchschnittlich mit ungefähr 61 Jahren, männliche mit etwa 46 Jahren, bei einer für beide Geschlechter mittleren Überlebenszeit von 2,35 Tagen (n = 157 – 1; ein stark abweichender Wert wurde nicht berücksichtigt). 123 Personen starben inner-halb des ersten Tages an den Unfallfolgen. Unter allen Untersuchten verunglückten die meisten bei Tageslicht und trockener Fahrbahn (n = 59). Die Hauptunfallmonate waren August (n = 17) und Dezember (n = 17). In 61 Fällen waren die Getöteten selbst die Unfallverursacher. Von den auf Alkohol hin untersuchten 126 Getöteten waren 35 Personen alkoholisiert (ab 0,21 ‰ bis 2,9 ‰ Blutalkoholkonzentration). 50 der 157 Unfallopfer wurden auf Medikamente und weitere toxische Substanzen gescreent. Von 18 positiv getesteten Personen musste bei 8 aufgrund der jeweils bei der Obduktion fest-gestellten Blutkonzentration von einer Bewusstseinsbeeinträchtigung zum Unfallzeit-punkt ausgegangen werden. Mit ungefähr 42,68 % waren PKW-Unfälle mit 67 Getöteten unter allen untersuchten Unfallarten am häufigsten vertreten. Die Haupttodesursache im Gesamtkollektiv war das Polytrauma (n = 67), gefolgt vom Schädelhirntrauma (n = 51). Prozentual am häufigsten verstarben mit etwa 46,67 % Kraftradfahrer an den Folgen eines Polytraumas (n = 7). Mit 55 % starben Fahrradfahrer prozentual am häufigsten aufgrund eines Schädelhirntraumas (n = 11). Durch die Obduktionen der Leichname konnte die Rechtsmedizin innerhalb des untersuchten Kollektivs vor allem in den Unfallgruppen der PKW-, Fußgänger-, Kraftrad- und Fahrradunfälle entscheidende Beiträge zur Rekonstruktion und Klärung rechtsrelevanter Fragen liefern. Hier zeigten sich vor allem Gurtmarken der PKW-Insassen, Verletzungen, die auf die Geh-richtungen der Fußgänger schließen ließen, Zeichen von Überrollen und/oder Überfahren der Fußgänger sowie Schädelhirntraumata der Kraftrad- und Fahrradfahrer als besonders relevant.
Thrombozyten reagieren auf Infektionen, unter anderem auf die mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). Dabei zeigt sich eine erhöhte Rate an kardiovaskulären und thrombotischen Ereignissen. Die medikamentöse Therapie hemmt unter anderem die reverse Transkriptase der HI-Viren. Allerdings wirken diese Arzneimittel auch auf die humanen Thrombozyten. Diese besitzen eine endogene reverse Transkriptase. Eine solche ist in den Blutplättchen in Form von Long Interspersed Nuclear Element 1 (LINE-1) Ribonukleinsäure (RNA) als Grundlage für die Translation vorhanden. Auch die entsprechenden Proteine sind als Open Reading Frame 1 (ORF1) und Open Reading Frame 2 (ORF2) - Proteine nachweisbar. Diese kodieren unter anderem für eine Endonuklease, Chaperone und reverse Transkriptase. Letztgenannte ist in den Blutplättchen auch aktiv. Folglich sind humane Thrombozyten in der Lage RNA in Desoxyribonukleinsäure (DNA) umzuschreiben. Dem Dogma der Molekularbiologie folgend, besitzen Zellen ohne Nucleus keine DNA. Auf Grund des Vorhandenseins einer endogenen reversen Transkriptase in humanen Thrombozyten konnte erstmals DNA in Form von Gewebsthromboplastin und Urokinase-Typ Plasminogen Aktivator Rezeptor (uPAR) nachgewiesen werden.
Statistisch gesehen erkrankt weltweit alle 3 Sekunden ein Mensch an Demenz, allein in Deutschland beträgt die jährliche Inzidenz 300.000 Fälle. Demenzerkrankungen sind aufgrund des demographischen Wandels schon jetzt eine Herausforderung für das Gesundheitswesen, welches zusätzlich noch durch einen Mangel an Ärztenachwuchs in der Primärversorgung verschärft wird. Ein prominenter Ärztemangel ist statistisch schwer nachzuweisen, jedoch gibt es ernst zu nehmende Hinweise wie er schon heute beispielweise durch das Phänomen der sogenannten „Over-utilizer“ auftritt. Eine weitere Herausforderung ist, dass Demenz in der älteren Bevölkerung unterdiagnostiziert ist. Allgemein ist über die Quantität der Kooperation zwischen niedergelassenen Haus- und Fachärzten in der Demenzdiagnostik und Therapie wie in der S3-Leitlinie empfohlen, wenig bekannt.
Es besteht der Bedarf an Versorgungsforschung mit Primärdaten über das Thema Diagnostik und Differentialdiagnostik in der Primärversorgung.
Das Ziel der vorliegenden kumulativen Dissertationsschrift ist es, hier einen empirischen Beitrag zu leisten. Unter anderem wurde analysiert wie hoch die Inanspruchnahme niedergelassener Fachärzte durch hausärztlich versorgte Menschen mit mindestens einem V.a. Demenz ist und welche Faktoren damit assoziiert sind. Es wurde auch untersucht ob und wie sich die S3-Empfehlungen zur leitliniengerechten Diagnostik der Demenz bei der Behandlung der Probanden widerspiegeln.
Aus eigenem Interesse lag ein weiterer Fokus auf der Prüfung von Zusammenhängen zwischen experimentellen Scores zur cMRT-Analyse und den in der Versorgung gebräuchlichen kognitiven Kurztests von beteiligten Probanden.
Die Analysen basieren auf Daten von Probanden der DelpHi-Studie. In dieser wurden Probanden mithilfe von Hausärzten unter Anwendung des DemTec rekrutiert. Eingeschlossen wurden Menschen, bei denen aufgrund des Screenings ein Verdacht auf eine Demenz vorlag, diese noch in eigener Häuslichkeit lebten und die ihre informierte Einverständniserklärung abgaben. Bei diesen Probanden wurden die ärztliche Akte, die Facharztkonsultationen und das Bildmaterial angefordert, sowie weitere persönliche Datenerhebungen eingeleitet.
Aufgrund der Analysen der Primärdaten konnte unter anderem die Inanspruchnahme von Fachärzten der Neurologie und Psychiatrie eruiert werden. Abhängig von dem Umstand, ob ein Demenzerkrankter bei einem Facharzt vorstellig gewesen war, wurden die Daten der Studienteilnehmer zur Analyse in 2 Gruppen („GP-only“ und „GP+specialist“) eingeteilt und die beiden Gruppen in ihren Charakteristika miteinander verglichen. Dabei zeigten sich die Variablen „Alter“, „Partnerschaftsstatus“, „Vorhandensein einer formalen Demenzdiagnose bei Studienbeginn“ als statistisch signifikant.
Es zeigt sich, dass Probanden, die einen Facharzt aufgesucht haben, insgesamt eher jünger; eher in einer Partnerschaft leben und dass bei ihnen bereits Demenz diagnostiziert wurde. Werden alle untersuchten Variablen in einem Logistischen Regressionsmodell untersucht, so fallen die Variablen „Alter“ und „B-ADL“ statistisch signifikant auf. Das bedeutet, dass wenn das Alter des Patienten um ein Jahr ansteigt, so sinkt die relative Wahrscheinlichkeit, dass ein MmD zu einem Facharzt überwiesen wird um 5,2 %. Ebenso stellt sich dar, dass wenn die Alltagsmobilität, welche mit dem B-ADL gemessen wurde, um eine Einheit steigt, so erhöht sich die relative Wahrscheinlichkeit, dass ein MmD zum Spezialisten überwiesen wird um 15,2 %,
Des Weiteren konnte ein kritischer Blick auf die Anwendung der aktuellen S3-Leitlinie zur Demenz anhand der Auswertung der DelpHi-Studie geworfen werden. Erstmals wurden in diesem Setting das studienbedingt vorhandene Bildmaterial durch etablierte Scores analysiert und zusammen mit den Ergebnissen aus den kognitiven Kurztests ausgewertet. Dabei wurde in dieser Arbeit ein Fokus auf den MTA-Score von Scheltens et al. gelegt, mit dem die Hippocampusatrophie eines Demenzerkrankten in 4 Schweregrade eingeteilt wird. Anschließend wurden diese Ergebnisse mit den ebenfalls vorhandenen Resultaten der kognitiven Tests des MMST gegenübergestellt, was in fast der Hälfte der Fälle Ambivalenzen auslöste.
Allgemein lässt sich sagen, dass Frauen und Alleinlebende seltener, Jüngere öfter und Patienten mit niedrigerem Funktionsniveau häufiger beim FA gewesen sind und erweiterte bildgebende Diagnostik erhalten haben. Tatsächlich bekamen aber weniger als die Hälfte derer, die überwiesen wurden ein cMRT als erweiterte Diagnostik verordnet. Insgesamt ist es wünschenswert die S3-Leitlinie zur Demenz zu stärken und die Motivation der Fach-, und Hausärzte diese anzuwenden zu steigern, zum Wohle einer umfänglichen Diagnostik von demenzverdächtigen oder erkrankten Patienten. Die Ergebnisse konnten der Fachwelt durch die Publikation in internationalen, peer-reviewed Journals zugänglich gemacht werden.
Die Diagnostik der schweren Sepsis und des septischen Schocks stellt eine Herausforderung dar, denn noch heute kann nur ein Zusammenspiel aus vielen Einzelparametern einen Anhalt für eine septische Erkrankung geben. Die Abnahme von Blutkulturen gilt dabei als Goldstandard der Diagnostik einer Sepsis und des septischen Schocks und stellt ein wichtiges Hilfsmittel dar, um Erreger nachweisen zu können. Diese Suche der verursachenden Erreger im Blut dient der adäquaten Therapieeinleitung. Die gezielte Antibiotikawahl kann bei Sepsispatienten das Outcome verbessern, die Krankenhausliegezeit verkürzen sowie einer Resistenzentwicklung entgegenwirken.
Mit der vorliegenden Arbeit sollten Zusammenhänge zwischen der Anzahl abgenommener Blutkultursets und der Positivitätswahrscheinlichkeit bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischen Schock unter den heutigen Bedingungen einer Leitlinien-orientierten Diagnostik und Therapie untersucht werden. Damit sollten Empfehlungen bezüglich der Anzahl zu entnehmender Blutkultursets aufgezeigt werden. In einer retrospektiven Datenanalyse wurden die Daten von 590 Patienten der Universitätsmedizin Greifswald mit schwerer Sepsis und septischen Schock und damit 4464 Blutkultursetergebnisse analysiert. Es wurden unterschiedliche Gesichtspunkte aus zwei Gruppen untersucht und miteinander verglichen. Der erste untersuchte Schwerpunkt umfasste alle Blutkulturpaare, die während der beiden definierten Zeiträume entnommen wurden. Letztendlich konnte gezeigt werden, dass für beide Zeitgruppen mit der Entnahme von drei Blutkultursets Positivitätswahrscheinlichkeiten über 98% erreicht werden konnten.
Es wurden ebenfalls die Positivitätsraten für verschiedene Keimspezies untersucht. Es konnte bei der überwiegenden Anzahl der detektierten Keimspezies die Entnahme von drei Blutkultursets empfohlen werden. Bei einigen Problemkeimen wie z.B. P. aeruginosa sollte im Vorfeld eine Abwägung für die Wahrscheinlichkeit des Keims als ursächlich für die Sepsis erfolgen. Ist die Wahrscheinlichkeit hoch, sollten als praktische Konsequenz vier Blutkulturpaare entnommen werden.
Weiterhin wurden die Positivitätswahrscheinlichkeiten der verschiedenen Primärfokusse verglichen. Hier reichte es in der 2-Stunden-Gruppe aus, zwei Blutkultursets zu entnehmen, um eine über 95%ige Nachweisrate von Erregern zu erzielen. Im Vergleich dazu zeigte sich für die 24-Stunden-Gruppe, dass dafür drei Blutkulturpaare notwendig waren. Da der Respirationstrakt und der abdominelle Fokus
fast Dreiviertel aller Fokusse in unserer Studie darstellten, sollte bei diesen Primärfokussen die Positivitätsrate möglichst hoch angestrebt werden. Daher zogen wir das praktische Fazit, dass auch hier unabhängig der Zeitgruppe drei Blutkulturen entnommen werden sollten. Somit sollten drei Blutkultursets bei Sepsisverdacht aus einer Punktionsstelle vor dem Beginn einer Antibiotikatherapie entnommen werden. Neben einer deutlichen Zeitersparnis konnten für die meisten Mikroorganismen sowie Primärfokusse damit maximale Positivitätswahrscheinlichkeiten erzielt werden. Von einer Entnahme von nur einem Set sollte abgesehen werden. Die Differenzierung bei einem Hautkeimnachweis in einer entnommenen Blutkultur zwischen einer möglichen Kontamination oder einer echten Bakteriämie ist dabei nur bedingt zu interpretieren. Für noch konkretere Aussagen und zur stetigen Verbesserung unserer Medizin sind weitere Studien mit dieser Thematik entsprechend unabdinglich.
Die Pflege demenziell erkrankter Menschen geht bekanntermaßen mit einer Belastung für die Pflegepersonen einher. Ziel dieser Studie war es, die Belastung pflegender Angehöriger und professioneller Pflegekräfte unmittelbar nach Krankenhausaufnahme des Menschen mit Demenz zu beschreiben.
In dieser deskriptiven Querschnittstudie füllten 25 pflegende Angehörige und 25 professionelle Pflegekräfte der geschlossenen gerontopsychiatrischen Station eines Krankenhauses in Greifswald einen Fragebogen (BIZA-D-PV)
aus, der in verbundenen Stichproben ausgewertet wurde. Es wurden Häufigkeitsverteilungen, Mittelwertunterschiede und Korrelationen bestimmt. Darüber hinaus erfolgte eine Einordnung der pflegenden Angehörigen in Risikogruppen.
Die pflegenden Angehörigen empfanden eine höhere Belastung durch kognitive Einbußen, Aggressivität und Verwirrtheit des Menschen mit Demenz im Vergleich zu den professionellen Pflegekräften. Statistisch signifikante Unterschiede in Hinblick auf die Belastung durch praktische Pflegeaufgaben ließen sich nicht feststellen. Weibliche Angehörige gaben eine höhere Belastung an als männliche Angehörige, wohingegen in der Gruppe der professionellen Pflegekräfte die männlichen Befragten eine höhere Belastung empfanden.
Es wurden Korrelationen zwischen einzelnen Belastungsdimensionen und dem Alter der Pflegenden, dem Schweregrad der Demenz sowie körperlichen Beschwerden der Pflegenden beschrieben. Die Einordnung der pflegenden Angehörigen in Risikogruppen zeigte ein hohes Risiko für die Entwicklung von Depressionen bei den Pflegenden, für Gewaltanwendung gegenüber den demenziell Erkrankten und deren Heimeinweisung innerhalb der nächsten Monate in 44-72% der Fälle.
Die Ergebnisse verdeutlichen die Notwendigkeit, Erkenntnisse über die Belastung der Pflegenden im zeitlichen Verlauf der Pflege zu sammeln, um zielgerichtete Interventionen entwickeln zu können. Derartige Interventionen sollten darauf abzielen, eine Reduktion der Pflegebelastung zu ermöglichen und Krankenhauseinweisungen aufgrund einer Krise
der häuslichen Pflege zu vermeiden.
Hintergrund: Es wurde untersucht, ob die Streifenmeniskometrie zur Diagnostik eines trockenen Auges geeignet ist. Außerdem wurde geprüft, ob sich Hinweise auf eine Beeinflussung des Messverfahrens infolge von lidkantenparallelen Bindehautfalten (LIPCOF) bzw. einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MDD) ergeben.
Material und Methodik: Die Stichprobe umfasst 391 Augen von 201 Probanden (85 männlich, 116 weiblich) zwischen 18 und 81 Jahren (Altersdurchschnitt 53,17 ± 16,52 Jahre). Es wurden drei Gruppen konzipiert. 54 Augen mit einer diagnostizierten Keratokonjunktivitis sicca (KCS) und 122 Augen mit einer nur mild ausgeprägten KCS wurden 225 gesunden Augen gegenübergestellt. Jedes Auge wurde mittels Streifenmeniskometrie, Schirmer-1-Test, Jones-Test, OCT-Meniskometrie (Tränenmeniskushöhe - TMH, Tränenmeniskusweite - TMW, Tränenmeniskusquerschnittsfläche - TMA) und dem Fragebogen Ocular Surface Disease Index (OSDI) untersucht. Außerdem wurden Hinweise auf eine MDD in Form von charakteristischen Lidkantenveränderungen und das Vorhandensein von LIPCOF mittels optischer Kohärenztomografie (OCT) erfasst.
Ergebnisse: Die Ergebnisse der Streifenmeniskometrie, des Schirmer-1-Tests, des Jones-Tests sowie der OCT-Meniskometrie (TMH, TMW und TMA) waren bei den KCS-Patienten im Vergleich zu den augengesunden Kontrollprobanden signifikant kleiner (p < ,001). Der OSDI-Score bei den KCS-Patienten war signifikant größer als in der Kontrollgruppe (p < ,001). Zwischen der Streifenmeniskometrie und dem Ausprägungsgrad der KCS besteht eine signifikante Korrelation (r = -,396, p < ,001). Die Sensitivität der Streifenmeniskometrie liegt in einem vertretbaren Bereich zwischen 0,79 und 0,89. Die Spezifität im Bereich zwischen 0,42 und 0,5 ist jedoch unbefriedigend. Die Streifenmeniskometrie korrelierte mit allen angewandten Untersuchungsverfahren signifikant (p < ,001) auf überwiegend mittlerer Stufe. Zur Diagnostik eines trockenen Auges bei einer bestehenden MDD ist die Streifenmeniskometrie ungeeignet. Hinweise auf eine Beeinflussung durch LIPCOF zeigten sich nur für die OCT-Meniskometrie.
Schlussfolgerung: Es konnte eine Korrelationsvalidität der Streifenmeniskometrie zum Schirmer-1-Test, Jones-Test, OSDI und zur OCT-Meniskometrie festgestellt werden. Die Vorteile des Verfahrens liegen im geringen technischen und zeitlichen Aufwand. Bei nur minimaler Bindehautreizung ist es eine sehr patientenfreundliche Untersuchungsmethode. Nachteilig ist die niedrige Spezifität aufgrund derer die Streifenmeniskometrie stets mit anderen Testverfahren kombiniert werden sollte.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, Veränderungen hinsichtlich des Volumens und der Oberfläche des Wurzelkanalsystems an extrahierten Zähnen durch zwei verschiedene Wurzelkanalspülsysteme zu vergleichen. Die Nullhypothese „Das schallaktivierte Spülsystem EDDY™ (VDW, München (Deutschland)) weist keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zum ultraschallaktivierten Spülsystem IRRI S® (VDW, München (Deutschland)) hinsichtlich der Veränderung des Volumens oder der Oberfläche des Wurzelkanalsystems auf.“ sollte überprüft werden.
Die Auswertung wurde mittels eines Micro-Computertomographen und einer geeigneten Visualisierungssoftware vorgenommen. Dabei wurden die Zähne vor und nach der Wurzelkanalaufbereitung sowie nach der abschließenden Wurzelkanaldesinfektion, eingescannt. Alle 20 extrahierten Unterkiefermolaren mit ähnlicher Wurzelkanalmorphologie wurden hierbei zufällig in zwei Gruppen eingeteilt und gemäß den Herstellerangaben in gleicher Weise mit dem Feilensystem RECIPROC® (VDW, München (Deutschland)) mesial bis ISO 40 (Größe 0,40mm, Taper .06) distal bis ISO 50 (Größe 0,50mm, Taper .05) aufbereitet. Einem weiteren Scan im Micro-Computertomographen nach der Aufbereitung folgte die Aktivierung der Spüllösung im Wurzelkanalsystem je nach Versuchsgruppe mit dem schallgestützten Spülsystem EDDY™ mit einem Airscaler oder mit dem ultraschallgestützten Spülsystem IRRI S® mit einem Ultraschallgerät. Die Veränderungen hinsichtlich des Volumens und der Oberfläche nach der reziproken Wurzelkanalaufbereitung ergab zwischen beiden Versuchsgruppen keine signifikanten Unterschiede. Bei Betrachtung des Effekts der Wurzelkanalspülung allein zeigte sich jedoch ein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen. Das schallaktivierte System EDDY™ führte zu einer signifikant stärkeren Vergrößerung des Volumens und der Oberfläche als das Ultraschallspülsystem IRRI S®. Eine mögliche Schlussfolgerung für diesen Effekt daraus ist, dass das System EDDY™ mehr Debris entfernt als das zu vergleichende System IRRI S®. Betrachtet man allerdings alle Arbeitsschritte gemeinsam, also die mechanische Wurzelkanalaufbereitung und die chemische Desinfektion mit schall- bzw. ultraschallaktivierten Spüllösungen, so ist kaum noch ein Unterschied zwischen den Systemen erkennbar. Dies liegt am geringen Beitrag der Wurzelkanalspülung auf die Veränderung des Volumens und der Oberfläche im Vergleich zur Wurzelkanalaufbereitung. Die schallgestützte Spülung mit EDDY™ war nach der Wurzelkanalaufbereitung in der Lage ein signifikant größeres Volumen und eine signifikant größere Oberfläche im Wurzelkanalsystem zu erreichen als die ultraschallgestützte Spülung mit IRRI S®. Damit konnte gezeigt werden, dass die durch die reziproke Aufbereitung unbearbeiteten Areale zum Teil mit dem System EDDY™ erreicht werden und somit einer besseren Desinfektion zur Verfügung stehen. Die Anwendung der schallgestützten Aktivierung von Spüllösungen scheint somit geeigneter für den Einsatz bei der Wurzelkanalbehandlung.
Weitere klinische Studien sind nötig, um die hier vorgestellten Ergebnisse in-vivo zu überprüfen.
Zielsetzung: Ziel ist es, populationsbasierte MRT-Referenzwerte für den cervicalen Spinalkanalparameter sowie für die Wirbelkörper zu erheben und ihre Assoziationen zum spinalen Level, Geschlecht, Alter, Körpergröße, Körpergewicht und BMI zu untersuchen.
Material und Methoden: Diese Querschnittstudie basiert auf den Daten von 2453 Probanden im Alter zwischen 21 und 89 Jahren, die im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) zwischen Juli 2008 und März 2011 an einem 1,5-Tesla-Ganzkörper-MRT teilnahmen. In einem standardisierten Verfahren wurden Messwerte der Wirbelsäule von HWK 2 bis HWK 7 in sagittalen T2-gewichteten TSE-Sequenzen erhoben.
Ergebnisse: Die Referenzintervalle für Spinalkanalparameter zeigten geringe Unterschiede zwischen den Geschlechtern. Im Mittel waren die Wirbelkörper bei Männern 2,1 bis 2,2 mm größer als bei Frauen. Alterseffekte waren lediglich für die Wirbelkörpergröße von größerem Ausmaß, hier betrug der Anstieg 0,5 mm über einen 10-Jahres-Unterschied. Effektgrößen der Körpergröße waren nur für den ossären Spinalkanal und der Wirbelkörpergröße von größerem Ausmaß. Die Effektgrößen von Körpergewicht und BMI waren zumeist gering.
Schlussfolgerung: Diese Studie zeigt zum ersten Mal MRT-Referenzwerte für Spinalkanalparameter in einer erwachsenen, kaukasischen Bevölkerung. Bis auf die Wirbelkörpergröße sind die Assoziationen mit Geschlecht, Alter und Somatometrie meistens gering und haben daher nur geringe klinische Aussagekraft. Manche der beschriebenen diagnostischen Parameter müssen eventuell revidiert werden, weil sie dazu neigen, Risiken für das Individuum zu überschätzen.
Der Kernexport neusynthetisierter Kapside stellt einen Schlüsselprozess in der Herpesvirus-Replikation dar. Die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Vesikel-vermittelten Translokation sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Der nuclear egress wird dabei maßgeblich von zwei viralen Proteinen dirigiert, die in PrV und HSV-1/-2 als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden und in allen Herpesviren konserviert sind. Beide Proteine interagieren an der inneren Kernmembran, wo sie den sogenannten nuclear egress complex (NEC) bilden. Während pUL34 ein membranständiges Protein in der Kernmembran ist, gelangt das lösliche pUL31 über einen aktiven Transport in den Kern. Obwohl der erste Schritt der Freisetzung aus dem Kern, die Vesikelbildung und Abschnürung an der inneren Kernmembran, schon gut untersucht ist und auch die Kristallstrukturen des NEC für verschiedene Herpesviren ermittelt werden konnte, sind noch viele Fragen offen. So war zu Beginn dieser Arbeit noch unklar wie die Kapside in diese Hüllen rekrutiert werden und welche Rolle die nicht konservierte und offensichtlich flexible N-terminale Domäne von pUL31, die nicht in den Kristallstrukturen dargestellt werden konnte, für die Regulierung dieses Prozesses spielt. So konzentrierte sich diese Arbeit auf die Fragen, wie die Kapside mit dem NEC interagieren (Paper I und II) und wie der pUL31-N-Terminus diesen ungewöhnlichen Transportweg beeinflusst (Paper III).
Paper I und II: Untersuchungen zur Nukleokapsid/NEC Interaktion
Unklar ist, wie der NEC mit seiner Fracht, den Nukleokapsiden, interagiert. Auf Grundlage der vorhandenen Kristallstrukturen des Komplexes unterschiedlicher Herpesviren wurde eine Interaktionsdomäne in pUL31 postuliert und angenommen, dass dies mittels elektrostatischer Wechselwirkungen erfolgt. Um dies näher zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit geladene Aminosäuren, die als mögliche Interaktionspartner in Frage kommen, zu Alanin mutiert. Die so generierten pUL31 Mutanten wurden, nach Transfektion entsprechender Expressionsplasmide in Kaninchennierenzellen (RK13), auf ihre Lokalisation und nach Koexpression mit pUL34 auf Interaktion getestet. Die Funktionalität der mutierten Proteine während der Virusreplikation wurde mit Hilfe stabiler Zelllinien nach Infektion mit PrV-∆UL31 untersucht. Über elektronenmikroskopische Analysen wurde der Einfluss auf den Kernexport im Detail betrachtet. Hierbei konnte einem konservierten Lysin an Position 242 in PrV pUL31 im Prozess der Kapsidumhüllung eine Schlüsselrolle zugeordnet werden. Dieses Lysin befindet sich im membrandistalen Bereich des NECs, in der Alphahelix H10 von PrV pUL31. Die Substitution des K242 zu Alanin führte zu einem Abschnüren und einer Akkumulation leerer, Virushüllen-ähnlicher Vesikel im PNS, obwohl reife Kapside im Kern und in unmittelbarer Nähe zu den Akkumulationen vorhanden waren. Dies führte zu der Hypothese, dass die Ladung des Lysins direkt an der Interaktion mit dem Kapsid beteiligt ist (Paper I).
Obwohl das Lysin 242 in der Struktur des Dimers oberflächenexponiert erschien, zeigten Modellierungen im NEC Oligomer, dass diese Aminosäure vermutlich zu tief in der Struktur verborgen ist um als direkter Interaktionspartner in Frage zu kommen. Um die im vorherigen Paper aufgestellte Hypothese zu verifizieren oder auch zu widerlegen, wurde das Lysin nicht nur durch Alanin, sondern auch durch andere nicht geladene, sowohl positiv als auch negativ geladene oder in ihrer Größe variierende Aminosäuren substituiert (Paper II).
Die neu generierten Substitutionsmutanten wurden nach Transfektion der Expressionsplasmide auf ihre Lokalisation und nach Kotransfektion mit pUL34, auf ihre Interaktion untersucht. Die Funktionalität der mutierten Proteine wurde ebenfalls mit Hilfe stabil exprimierender Zelllinien analysiert. Die vorliegenden Phänotypen wurden weiter mittels elektronenmikroskopischer Analysen bestimmt. Es stellte sich heraus, dass unabhängig von der vorhandenen Ladung der Aminosäure an Position 242 der Kernexport signifikant beeinträchtigt wurde. In Strukturanalysen der einzelnen Mutanten zeigte sich, dass vielmehr die Ausrichtung und Größe der Seitenkette der ersetzten Aminosäure entscheidend war. So störte beispielsweise die Substitution zu Serin und Tyrosin, die die Lage der Seitenketten des ursprünglich vorliegenden Lysins imitierten, die Funktion des pUL31 am wenigsten und die Titer erreichten fast Wildtypwerte. Dagegen führten Substitutionen zu deutlich längeren Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Arginin, zu massiven Beeinträchtigungen des nuclear egress. Allerdings führte keine der Substitutionen zu einem unkontrollierten Abschnüren von Vesikeln ohne Aufnahme eines Kapsids an der inneren Kernmembran.
Die hier gezeigten Ergebnisse entkräfteten die Annahme einer elektrostatischen Interaktion über pUL31 K242 mit den Nukleokapsiden in PrV. Vielmehr deuteten sie auf eine strukturell basierte Störung der Kapsidaufnahme in die Vesikel hin (Paper II).
Mittels serieller Passagen von Virusmutanten die das UL31 mit der K242A Substitution exprimierten, wurde nach möglichen kompensatorischen (second-site) Mutationen gesucht, die den Defekt ausgleichen und darüber hinaus Aufschluss auf die molekularen Ursachen ziehen lassen.
Die generierten Virusrekombinanten erreichten bereits nach ca. 10 Passagen Wildtpy-ähnliche Titer. Aus den Passagen wurden verschiedene Isolate charakterisiert. Es zeigte sich zwar keine Reversion zum Lysin 242, vielmehr waren jedoch entweder weitere Mutationen in pUL31 oder in pUL34 zu finden. Während die detektierten pUL34 Mutationen zu einem späteren Zeitpunkt charakterisiert werden müssen, wurden die second-site mutierten pUL31 Proteine auf Lokalisation, Kolokalisation und Kompensation des K242A Defektes getestet. Die Ergebnisse bestärkten die Annahme eines Strukturdefektes durch K242A. Darüber hinaus konnten durch Rückmutation des K242A Defektes in den second-site mutierten pUL31 zwei Helices bestätigt werden (H5 und H11), die ähnlich der H10 einen starken Einfluss auf den Kernexport besitzen.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass die Aminosäure an Position 242 nicht direkt mit den Nukleokapsiden interagiert, dass eingeführte Mutationen jedoch die Umorganisation des NEC-Oligomers, welche offensichtlich notwendig für die effiziente Kapsidumhüllung an der inneren Kernmembran ist, stört und so den nuclear egress inhibiert (Paper II).
Es zeigte sich, dass sich die Struktur-Funktions-Beziehungen in den NECs komplexer darstellen als vermutet. Die Ergebnisse dieser Arbeit können zwar nicht den Mechanismus des Kapsidexports bzw. der Kapsidbindung und -inkorporation aufklären doch zeigen sie, dass die Interaktionen der NECs miteinander sehr viel komplexer aber auch wesentlich flexibler sind als zunächst angenommen.
Paper III: Untersuchung der N-terminalen Domäne von PrV pUL31
Neben einem Kernlokalisationssignal (NLS) beherbergt der N-terminus verschiedener pUL31 Homologer auch zahlreiche vorhergesagte Phosphorylierungsstellen, die an der Regulation des Kernexportes beteiligt sind bzw. sein könnten. Dieser flexible N-terminale Bereich hat in PrV pUL31 eine Länge von 25 Aminosäuren, wobei auffallend viele basische Aminosäuren in Clustern und verschiedene mögliche Phosphorylierungsstellen enthalten sind. Computer-unterstütze Analysen (NLStradamus) erkennen in der Aminosäuresequenz ein bipartites NLS (AS 5-20). Um die Rolle des N-terminalen Bereiches in PrV pUL31 näher zu untersuchen, wurde dieser schrittweise verkürzt und die basischen Aminosäuren, sowie die möglichen Phosphorylierungsstellen, durch gerichtete Mutagenese durch Alanin ersetzt. Getestet wurden diese Mutanten nach Transfektion der entsprechenden Expressionsplasmide in RK13 Zellen auf ihre Lokalisation und, nach Koexpression von pUL34, auf Interaktion und der Umorganisation der Kernmembran. Über stabil-exprimierende Zelllinien und nach Infektion mit der UL31 negativen Virusmutante (PrV-∆UL31) wurde die Funktionalität in eplikationsassays und auch ultrastrukturell charakterisiert. Erstaunlicherweise zeigte sich, dass weder das bipartite NLS noch die vorhergesagten Phosphorylierungsstellen eine entscheidende Rolle spielen. Vielmehr konnte der größte Teil des N-Terminus ohne sichtbaren Funktionsverlust deletiert werden, sofern mindestens ein Cluster basischer Aminosäuren in dieser Region erhalten blieb. Die Ergebnisse zeigten, dass der basische Charakter dieser Region entscheidend für die korrekte Lokalisation, sowie für die Bildung und Funktionalität des NEC ist. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Phosphorylierung im N-Terminus von PrV pUL31, wie auch die roteinkinase pUS3, zwar nicht essenziell für die Freisetzung der Nukleokapside aus dem perinukleären Spalt sind, jedoch diesen Prozess unterstützen (Paper III).
Bei erwachsenen, stammzelltransplantierten Patienten gibt es derzeit keine epidemiologischen Daten bezüglich der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis in Deutschland. Deren Assoziation mit anderen klinischen Umständen wie der GvHD wird in der aktuellen Literatur sehr kontrovers diskutiert. Aus diesem Grund wurde eine deutschlandweite Umfrage zur BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis unter Hämatologen und Urologen durchgeführt.
Hierfür wurden zwei Fragebögen entwickelt, einer für Hämatologen und ein Fragebogen für Urologen. Die Befragung befasste sich mit epidemiologischen Daten der Infektion im Allgemeinen, dem klinischem Management und Behandlungsmöglichkeiten. Außerdem wurde deren Verbindung zu anderen Erkrankungen, wie z. B. zu Infektionen im Zusammenhang mit der Stammzelltransplantation erfasst. In die Studie wurden 39 Zentren einbezogen, an denen mindestens fünf allogene Stammzelltransplantationen pro Jahr durchgeführt werden und welche als Mitglieder der EBMT registriert sind. Zwischen Januar und Juni 2016 wurden von den Vertretern der Hämatologie 76.9% und von den Urologen 74,7% der versandten Fragebögen beantwortet. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis zeigte eine geringere Inzidenz als in der aktuellen Literatur beschrieben wird. Im Zusammenhang mit dieser Erkrankung wurden in den letzten fünf Jahren sechs Todesfälle gemeldet. Die meisten Hämatologen und Urologen halten die lokale Therapie für die am effektivsten wirksame Behandlungsmöglichkeit, während 50,0% angeben, dass es gar keine orale oder intravenöse Therapieoption gibt. Die Zusammenhänge zu anderen klinischen Umständen, wie z. B. dem Transplantationstyp, der Reaktivierung des CMV, der akuten GvHD, der Nephropathie oder schlechtem klinischen Ergebnis wurden sehr heterogen berichtet. Es zeigte sich eine Diskrepanz zwischen Hämatologen und Urologen in Bezug auf die Assoziation zur akuten GvHD (p=0.004).
Neben der Umfragestudie wurde eine retrospektive Datenanalyse von 64 erwachsenen, erstmalig allogen stammzelltransplantierten Patienten durchgeführt, welche ihre Transplantation zwischen März 2010 und Dezember 2014 an der Universitätsmedizin Greifswald erhielten. Der Beobachtungszeitraum belief sich bis zwei Jahre nach der Stammzelltransplantation. Die akuten Leukämien zeigten sich als häufigste Erkrankung (45.3%). Für die Konditionierung wurden bei 67,2% der Patienten myeloablative und bei 32,8% nicht-myeloablative Protokolle verwendet. Alle Patienten erhielten 10mg Alemtuzumab an Tag -2 (20mg bei HLA-mismatch) zur Prophylaxe einer GvHD. Bei 27 Patienten (41,5%) kam es zu einer Reaktivierung des CMV. Die BKPyV-assoziierte hämorrhagische Zystitis wurde bei zehn Patienten (15,6%) diagnostiziert. Andere durch Viren oder Protozoen verursachte Infektionen traten nur selten auf (<10%). Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen BKPyV oder JCPyV mit einer Reaktivierung von CMV, EBV, HHV6 oder dem Parvovirus B19, welche einer Behandlung bedurft hätten.
Es konnte eine Korrelation der BKPyV-assoziierten hämorrhagischen Zystitis mit der Toxoplasmose gefunden werden (p=0,013). Zusätzlich fand sich das gleichzeitige Auftreten einer Virurie mit BKPyV und JCPyV signifikant mit der Toxoplasmose assoziiert (p=0,047). Sowohl BKPyV als auch JCPyV sind in der retrospektiven Analyse nicht mit einer GvHD, einem Rezidiv oder dem Tod der Patienten assoziiert. Weiterführende prospektive Studien bzw. die Entwicklung klinischer Modellsysteme sind wichtig, um wirksame Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Von ebenso großer Bedeutung ist die weitere Untersuchung der Zusammenhänge zwischen BKPyV bzw. JCPyV mit anderen klinischen Umständen durch prospektive Studien mit exaktem Monitoring der Medikamente sowie des Immunsystems.
Das Neuroblastom ist eine pädiatrische Tumorerkrankung, die ihren Ursprung in undifferenzierten Nervenzellen des sympathischen Nervengewebes hat. Das ereignisfreie 5-Jahresüberleben von Hochrisikopatienten liegt trotz der Einführung neuer gegen das Disialogangliosid GD2-gerichteter Antikörpertherapien weiterhin nur bei ca. 50 %. Daher ist es wichtig, die Biomarker zu finden, die helfen, Patienten zu identifizieren, die bisher noch nicht von den etablierten Therapieansätzen profitieren. In dieser Arbeit wurden immunologische und genetische Parameter untersucht, die möglicherweise als Biomarker für das Ansprechen auf eine GD2-gerichtete Immuntherapie in Kombination mit Interleukin 2 (IL-2) dienen können. Dafür wurde der Einfluss der zytotoxischen NK-Zellen, Granulozyten (Eosinophile und Neutrophile) und regulatorischen T-Zellen (Treg) sowie der Zytokine IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-18 und CCL2 auf die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und dem ereignisfreien Überleben analysiert. Weiterhin wurde die Rolle von patientenspezifischen FCGR2A-H131R und 3A-V158F-Polymorphismen sowie die Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) und KIR-Liganden (KIRL)-Genotypen bei einer Immuntherapie evaluiert.
53 Patienten haben bis zu fünf Zyklen Immuntherapie erhalten. Ein Zyklus beeinhaltete zunächst fünf Tage 6×106 IU/m2/Tag IL-2-Behandlung (Tage 1 - 5), gefolgt von einer Langzeitinfusion von dem anti-GD2-Antikörper ch14.18/CHO (Tage 8 - 18) in Kombination mit 6×106IU/m2/Tag IL-2 (Tage 8 – 12). Die Zahl der Effektorzellen und die Zytokinserumkonzentrationen wurden mittels Durchflusszytometrie ermittelt und die FCGR-Polymorphismen und KIR/KIRL-Genotyp mit einer validierten Real-Time-PCR bestimmt. Die ADCC wurde mittels eines Calcein-AM basierten Zytotoxizitätstest erfasst.
Die IL-2-Monotherapie an den Tagen 1-5 steigerte die Zahl der NK-Zellen, der Treg und der Eosinophilen stark im Vergleich zum Basiswert (Zyklus 1, Tag 1). Die Expansion der Neutrophilen wurde hingegen erst nach dem Start der Antikörperbehandlung beobachtet (Tag 15). IFN-γ, IL-6, IL-10, IL-18 und CCL2 erreichten ihre Spitzenkonzentrationen ebenfalls erst während der Antikörpertherapie. Überraschenderweise korrelierte weder die NK-Zell- noch die Granulozytenzahl mit der ADCC und dem ereignisfreien Überleben der Patienten. Hingegen zeigten Patienten mit einer starken Expansion der Treg signifikant niedrigere IFN-γ-Serumkonzentrationen sowie ein schlechteres ereignisfreies Überleben im Vergleich zu Patienten mit niedriger Treg-Zahl. Außerdem hatten Patienten mit hoher IL-18-Serumkonzentration währender der Antikörpertherapie ein signifikant verbessertes Überleben verglichen mit Patienten mit niedriger IL-18-Serumkonzentration. Zusammenfassend wurde eine starke Induktion der Treg beobachtet, die invers mit der IFN-γ-Serumkonzentration und dem ereignisfreien Überleben der Patienten korrelierte.
Die Patienten mit den hochaffinen FCGR2A-131H- und 3A-158V-Polymorphismen zeigten einen höhere ADCC und ein verlängertes ereignisfreies Überleben gegenüber den Patienten mit den FCGR2A-131R- und 3A-158F-Polymorphismen. Patienten mit aktivierenden KIR (Genotyp B/x), insbesondere dem KIR2DS2, zeigten eine gesteigerte ADCC und ein verlängertes ereignisfreies Überleben verglichen mit den Patienten mit dem inhibitorischen KIR-Genotyp ohne aktivierende KIR (Genotyp A/A). Entsprechend hatten Patienten mit dem vorteilhaften KIR2DS2 und hochaffinen FCGR-Polymorphismen die stärkste Induktion der ADCC und das längste ereignisfreie Überleben im Vergleich zu Patienten mit inhibitorischen KIR-Genotyp und niedrigaffinen FCGR-Polymorphismen. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass KIR- und FCGR2A- und 3A-Genotypen die ADCC sowie das Ansprechen auf eine ch14.18/CHO-basierte Immuntherapie in Kombination mit IL-2 beeinflussen und daher in Zukunft als Biomarker für diese Therapie dienen können.
Schließlich erwiesen sich FCGR-Polymorphismen in Kombination mit der Treg-Zahl als Biomarker zur Identifizierung von Patienten, die kein Ansprechen auf die Immuntherapie gezeigt hat.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass immunologische und genetische Parameter als prädiktive Biomarker einer antikörperbasierten Immuntherapie bei Patienten mit Hochrisikoneuroblastom verwendet werden können, um Patienten zu identifizieren, die von der bisherigen Immuntherapie nicht profitieren würden. Für solche Patienten müssen alternative Therapieoptionen angeboten werden um einen schnellen Rückfall der Erkrankung zu verhindern.
Ziel unserer Untersuchungen war es insbesondere, für die Patienten mit einer rheumatologischen Grunderkrankung Faktoren zu finden, welche prognostische Relevanz in Hinblick auf das weitere Überleben aufweisen, und diese für die Patienten mit und ohne PAH zu vergleichen.
Im Rahmen der deskriptiven Betrachtung ließ sich erkennen, dass die von uns erhobenen Daten der Patienten mit einer PAH auch im internationalen Vergleich mit ähnlichen Patientengruppen keine großen Abweichungen in den Untersuchungsergebnissen zeigten. Auch im Hinblick auf das Überleben reihten sich unsere Ergebnisse in die Vergleichsdaten ein.
Mit Blick auf den Vergleich der 3 Gruppen - mit PAH, mit grenzwertig erhöhtem mPAP und ohne PAH - stellten wir fest, dass zwar die Patienten mit PAH gegenüber den Patienten ohne diese Erkrankung in vielen Parametern schlechtere Werte aufwiesen, jedoch konnte diese Tendenz für die mittelständige Gruppe nicht durchweg bestätigt werden. Hier ist jedoch noch einmal darauf hinzuweisen, dass die Gruppe mit grenzwertig erhöhtem mPAP (21 bis 24 mmHg) in unserer Arbeit nur durch 7 Patienten vertreten war und damit in ihrer Aussagekraft stark eingeschränkt ist.
In der univariaten Analyse zeigte sich eine Vielzahl an signifikanten Prognoseparametern in der Gesamtgruppe. Insbesondere die spiroergometrische Untersuchung, aber auch die Untersuchung der Lungenfunktion und die Echokardiographie wiesen Werte auf, die für die Prognose der Patienten in der Gesamtgruppe eine signifikante Vorhersagekraft hatten.
In der spiroergometrischen Untersuchung konnten hier unter anderen Werten der VO2max-Wert und die Werte der ventilatorischen Effizienz (EqCO2 und PETCO2) sowie Belastungsdauer und RRsys/dia bestätigt werden, die schon in vorherigen Studien prognostische Relevanz zeigten.
Hämodynamisch zeigten sich außer PVR, TPG, ZVD, PAP und SAP auch die Blutgasanalysen mit venSO2, artSO2 und artpO2 bedeutsam. Lungenfunktionsuntersuchung und Echokardio-graphie zeigten Signifikanzen für die Parameter VC, FVC, FEV1, PEF, MEF 75/50, RV/TLC und die Diffusionskoeffizienten TLCO und KCO, sowie TAPSE, RVEDD, LVESD und sysΔPmax.
Die Laborparameter ließen keine Aussage über die weitere Prognose zu.
Aus der Vielzahl der Prognoseparametern in der univariaten Analyse konnte lediglich der mPAP als unabhängiger prognostischer Parameter auch in der multivariablen Analyse bestehen.
Im Rahmen der ROC-Analyse zeigte sich für unsere Patienten als optimaler Grenzwert für die weitere Differenzierung des Überlebens ein mPAP von 24 mmHg.
Auch wenn die Abweichung von dem bisher gültigen Grenzwert von 25 mmHg für die Diagnose einer pulmonalen Hypertonie nur gering ist, so ist dies doch als Hinweis zu werten, dass gerade bei risikobelasteten Patientengruppen auch grenzwertige mPAP-Erhöhungen ernst genommen werden sollten.
Entsprechend der aktuellen Empfehlungen sehen wir darin einen weiteren Hinweis, dass gerade bei Patienten mit Kollagenosen/rheumatoider Arthritis engmaschige Kontrollen erfolgen sollten, um einen frühen Therapiebeginn zu ermöglichen und so die Mortalität zu senken.
Rekombinante Vektorvakzinen, basierend auf Viren der Newcastle-Krankheit (NDV) haben sich als kostengünstig, schnell herstellbar und sicher für die Applikation bei Geflügel und Säugetieren erwiesen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei rekombinante Vakzineviren, die das lentogene NDV Clone 30 als Vektor nutzen, für die Prävention der hochpathogenen aviären Influenza (HPAI) bei Hühnerküken, die maternale aviäre Influenzavirus-spezifische Antikörper (AIV-MDA) aufweisen, und die Pest der kleinen Wiederkäuer (PPR) bei Ziegen evaluiert.
Während bekannt ist, dass rekombinante NDV/AIV-H5-Vakzineviren in spezifisch pathogenfreien Eintagsküken eine protektive Immunantwort induzieren, ist diese bei Küken in HPAI-Endemiegebieten meist durch vorhandene AIV-MDA negativ beeinflusst. Durch die Generierung einer NDV-Rekombinanten (rNDVsolH5_H5), die das HA des HPAIV H5N1 von zwei individuellen Fremdgenen exprimiert, konnte eine Überexpression des H5 und in Folge der okulonasalen Immunisierung von zwei- und drei-Wochen-alten AIV-MDA+-Küken die Überwindung der AIV-MDA und die Bildung von wirtseigenen AIV-H5-spezifischen Antikörpern erreicht werden. Die in Folge einer HPAIV H5N1-Belastungsinfektion vermittelten Protektionsraten beliefen sich auf 85 % bei zwei-Wochen-alten und auf 100 % bei drei-Wochen-alten Hühnern, deren Ausscheidung des virulenten Wildtypvirus im Vergleich zu Kontrolltieren signifikant reduziert war. Auch wenn das rekombinante Impfvirus in ein-Wochen-alten AIV-MDA+-Küken replizieren konnte, weist die Schutzrate von 40 % darauf hin, dass die Immunisierung sehr junger AIV-MDA+-Küken nicht zu empfehlen ist.
Die subkutane Immunisierung von Ziegen mit dem rekombinanten Vektorvirus rNDV_HKur, das das Hämagglutinin des Morbillivirus der kleinen Wiederkäuer (small ruminant morbillivirus, PPRV) exprimiert, schützte diese vor einer virulenten Wildtypvirus-Infektion. Nach zweimaliger Applikation wurden, wie nach der Impfung mit einer atttenuierten PPRV-Lebendvakzine, weder Erkrankungszeichen beobachtet noch eine hämatogene Streuung und nur geringgradige Replikation bzw. Ausscheidung des PPR-Wildtypvirus nachgewiesen, was auf die Bildung PPRV-neutralisierender Antikörper nach der Immunisierung zurückzuführen ist. Somit konnte gezeigt werden, dass sich das rekombinante NDV/PPRV-H für die Prävention der PPR bei Ziegen eignet. Mit NDV als Vektorvirus konnten nachweislich die Anforderungen sowohl bezüglich der DIVA-Applikation als auch einer hohen Thermostabilität erreicht werden.
Um NDV als Vektorvirus gezielt zu verändern bzw. für dessen unterschiedliche Anwendungen zu verbessern, ist es von Vorteil die Funktion der einzelnen viralen Proteine zu kennen. Mit dem erstmaligen Nachweis der Expression des W-Proteins können nun mit Hilfe des generierten W-spezifischen Peptidantiserums weitere in-vitro- und in-vivo-Analysen erfolgen, um dessen Funktion im viralen Replikationszyklus näher zu untersuchen.
Der rundblättrige Sonnentau (Drosera rotundifolia L.) ist typisch für nährstoffarme Hochmoore und nimmt eine besondere Rolle im Moor-Ökosystem ein. Die Pflanzenart gilt in vielen europäischen Ländern als gefährdet bzw. stark gefährdet. Ihre Gefährdung lässt sich auf drei Ursachen zurückführen:
1) Seit Jahrzehnten führt die Bewirtschaftung der europäischen Moore und die damit einhergehende Entwässerung und Düngung zu einem deutlichen Rückgang der von Drosera-Arten bevorzugten oligotrophen, nassen und sauren Standorte.
2) Bereits im Mittelalter waren Drosera-Arten als Heilpflanzen bekannt und wurden hauptsächlich zur Behandlung von Atemwegserkrankungen (Asthma, Bronchitis, Keuchhusten etc.) eingesetzt.
3) Obwohl seit den 1920er Jahren bereits immer wieder Kultivierungsversuche mit Drosera-Arten durchgeführt wurden, konnte bisher keine Methode für den großflächigen Anbau von Sonnentau realisiert werden, um die von der Pharmaindustrie benötigten Mengen des Drosera-Rohstoffs zu produzieren. Daher werden bis heute europäische und nicht europäische Drosera-Arten immer noch in großen Mengen in natürlichen Mooren gesammelt.
Die zunehmende Zerstörung der natürlichen Moore und die Sammlung für arzneiliche Zwecke stellen zusammen eine ernsthafte Bedrohung für den Erhalt von D. rotundifolia dar. Die Torfmooskultivierungsflächen in Deutschland sind in vieler Hinsicht vergleichbar mit intakten Hochmooren. Das nährstoffarme Milieu der kultivierten Torfmoose dient als Lebensraum für heimische Drosera-Arten, wie Drosera rotundifolia L. und Drosera intermedia Hayne. Daher bieten diese Kulturflächen eine neue Alternative für den Anbau von Drosera-Arten.
In vier Studien wurde die Eignung von Torfmoosrasen für den Drosera-Anbau untersucht, mit Schwerpunkt auf den Anbau von Drosera rotundifolia auf Torfmoos- kultivierungsflächen. In der ersten Studie wurde das Wissen über die Morphologie, Verbreitung, Ökologie, Reproduktion, Nutzung, den Schutz und den Anbau von D. rotundifolia erstmals zusammenfassend diskutiert, um eine wissenschaftliche Grundlage für einen erfolgreichen Anbau auf Torfmoosrasen zu schaffen. Basierend auf diesen Kenntnissen konzentriert sich die zweite Studie auf die Keimfähigkeit von D. rotundifolia und die Überlebensrate von jungen Drosera-Pflanzen auf Torfmoosrasen unter natürlichen, naturnahen und künstlichen Bedingungen. Die dritte Studie fokussiert auf den Gehalt pharmakologisch wirksamer Inhaltsstoffe angebauter und „wild wachsender“ D. rotundifolia- sowie D. intermedia-Pflanzen auf Torfmooskultivierungsflächen. Die vierte Studie untersucht die Biomasseproduktivität und den Ertrag, d. h. den Biomasseanteil der geerntet wird, von beiden o. g. Drosera-Arten auf Torfmooskultivierungsflächen.
Die generierten Daten und Erkenntnisse der vier Studien wurden in vier wissenschaftlichen Artikeln zusammengefasst, wovon zwei bereits veröffentlicht und zwei eingereicht sind.
Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studien sind die Folgenden:
I) Drosera rotundifolia ist sehr stark mit Sphagnum-dominierten Pflanzengemeinschaften verbunden, welche durch Entwässerung europaweit zurückgegangen bzw. verschwunden sind. Dadurch ist D. rotundifolia in den meisten europäischen Ländern eine seltene und geschützte Pflanzenart geworden.
II) Verschiedene Drosera-Arten, u. a. D. rotundifolia, D. intermedia, D. anglica und D. madagascariensis, werden immer noch von Pharmaunternehmen verwendet. Die Pflanzen werden in der freien Natur gesammelt, weil deren Anbau zeitaufwendig und (noch) nicht effizient ist. Daher ist die Entwicklung von Anbaumethoden erforderlich.
III) Die selbstentwickelte „Torf-Gefäß-Methode“ ergab sich als die meist geeignete Drosera-Anbau-Methode durch das spezielle Mikroklima des Sphagnum- Rasens, das konkurrenzarme Milieu und den permanent nassen Sphagnum- Torf in den Pflanzgefäßen.
IV) In den Feldversuchen wurden bei der Aussaat sehr niedrige Keimungsraten < 1 % registriert. Deshalb sind für den Anbau mit Aussaat große Mengen an Samen erforderlich.
V) Die Entfernung von Gefäßpflanzen zeigte im ersten Jahr eine positive Korrelation mit der Anzahl der Drosera-Keimlinge und führte im zweiten Jahr zu einer höheren Anzahl überlebender Drosera-Pflanzen.
VI) Auf Torfmooskultivierungsflächen wachsende Drosera-rotundifolia-Pflanzen wiesen eine 7- bis 8-mal höhere Konzentration von 7-Methyljuglon auf als D. madagascariensis, die hauptsächlich für ‘Droserae herba’ verwendet wird.
VII) Für Drosera rotundifolia gab es bezüglich der Tageszeit keine signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen bioaktiver Inhaltsstoffe. Dies bedeutet, sie kann ganztägig zwischen 7 und 16 Uhr gesammelt werden. Die höchsten Konzentrationen bioaktiver Inhaltsstoffe wurden für D. rotundifolia und D. intermedia bei 13 bis 24 Monate alten blühenden Pflanzen festgestellt
VIII) Im Vergleich zu natürlichen Mooren Mittel- und Nordeuropas, zeigte D. rotundifolia auf den Torfmooskultivierungsflächen eine 3-34 Mal höhere Biomasseproduktivität (275 kg ha-1 a-1) und einen 2-21 Mal höheren Ertrag (214 kg ha-1 a-1).
IX) Der höchste Ertrag von D. rotundifolia und D. intermedia wurde im Juli und August dokumentiert. In diesen Monaten erreichen die Pflanzen ihr höchstes Gewicht. Auf Torfmooskultivierungsflächen erreichte D. rotundifolia einen viermal höheren Ertrag als D. intermedia. Deshalb ist D. rotundifolia für den Anbau zu bevorzugen.
X) Für eine langfristige nachhaltige Produktion von Drosera wird die Ernte von mindestens 12 Monate alten Pflanzen empfohlen.
Ziel der vorliegenden Untersuchung war die Entwicklung und Validierung eines pla-nimetrischen MRT-Messprotokolls zur Erhebung von Normwerten für das menschli-che Bulbusvolumen und die Sulcustiefe in der deutschen Bevölkerung. Neben der Häufigkeitsangabe zum Vorkommen von Bulbusaplasien wurden ferner Seitendis-krepanzen sowie eine mögliche Beeinflussung durch das Alter und Geschlecht un-tersucht. Aus vorhergehenden Untersuchungen ist bekannt, dass das Bulbusvolu-men und die Sulcustiefe in direktem Zusammenhang mit dem Riechvermögen ste-hen. Aufgrund der starken Prävalenz von Riechstörungen in der Bevölkerung wurden die Strukturen weiterhin auf einen möglichen morphologischen Zusammenhang mit dem Vorkommen von Stirn- und Kieferhöhlenverschattungen analysiert.
Für die Auswertung mittels der Bildbetrachtungssoftware OsiriX standen 250 MRT-Datensätze der SHIP-Studie zur Verfügung.
Mit Volumina von 10,8 mm³ bis 251,2 mm³ und einer Standardabweichung von 44,9 mm³ erwies sich der BO als äußerst variabel. In zwei Fällen konnte eine linksseitige Aplasie beobachtet werden. Die Sulcustiefe unterlag mit Messwerten von 0,14 mm bis 13,87 mm und einer SD von 1,71 mm ebenso großen Schwankungen. Die ermit-telten Normwerte des BO (104,6 mm³, SD = 44,9 mm³) und des SO (8,39 mm, SD = 1,71 mm) sind vergleichbar mit den Ergebnissen aus Untersuchungen von Bur-meister et. al und Rombaux et al. (Burmeister et al. 2011d; Rombaux et al. 2010). Die statistische Analyse zeigte, dass das Bulbusvolumen unabhängig von Seite, Alter und Geschlecht ist. Auf die Sulcustiefe dagegen wirken mehrere Einflussfaktoren. Der SO auf der linken Seite war um durchschnittlich 0,47 mm signifikant flacher als auf der rechten Seite. Zudem konnte mit zunehmendem Alter eine Abflachung der Sulcustiefen nachgewiesen werden. Männer verfügten über durchschnittlich 0,71 mm signifikant flachere Sulci als Frauen. Ferner wurde untersucht, ob Stirn- und Kiefer-höhlenverschattungen als Einflussfaktoren auf den SO und BO wirken. Männer wie-sen signifikant häufiger Verschattungen der Stirnhöhlen auf als Frauen. Auf das Bul-busvolumen bewirkten Verschattungen jedoch keine Veränderung.
Mit der vorliegenden Arbeit wurde eine standardisierte Methode vorgestellt, die es ermöglicht, den BO und SO quantitativ zu analysieren. Die Tiefenmessung des SO erwies sich als reliabel und ist geeignet um im Klinikalltag angewendet zu werden. Ebenso wie die Tiefenmessungen des SO in einer definierten Ebene erfolgten, wur-den für die planimetrischen Bulbusmessungen die Lage und Begrenzung des BO präzise beschrieben. Das hier entwickelte Messprotokoll kann als Anleitung für wei-tergehende Untersuchungen dienen. Perspektivisch kann zur Erleichterung und Ver-kürzung der aufwendigen und zeitintensiven Vermessungen des BO das vorgestellte Messprotokoll als Grundlage für eine semiautomatische Methodik genutzt werden. Außerdem kann geprüft werden, ob die Messungen in 3T-MRTs und in T1- und T2-Wichtung leichter fallen.
Die Vergleiche mit anderen Arbeiten lassen aufgrund der Probandenauswahl, deren geringeren Probandenanzahl und der abweichenden Vorgehensweisen bei den Mes-sungen nur bedingt Schlussfolgerungen zu. Daraus resultierend existieren bisher keine einheitlichen Normwerte für den BO und SO. Aus den Ergebnissen der vorlie-genden Arbeit ergeben sich neue Anreize für künftige Studien, die sich mit phyloge-netischen Aspekten befassen könnten. Weiterhin sollte der Frage nachgegangen werden, ob bei neurodegenerativen, psychischen und internistischen Krankheiten abweichende Werte für den BO oder SO beobachtet werden können und inwiefern das Maß der Abweichung als prognostisches Instrument genutzt werden kann. An-hand der vorliegenden Untersuchung kann zudem keine Aussage getroffen werden, inwiefern sich symptomatische Verschattungen der Stirn- und Kieferhöhlen von asymptomatischen Verschattungen hinsichtlich des Bulbusvolumens und der Sulcus-tiefe unterscheiden. Weiterführende Studien sollten deshalb neben der klinischen Relevanz auch den Zustand der gesamten Nasennebenhöhlen, insbesondere der Siebbeinzellen, betrachten, um zu überprüfen, ob dortige Veränderungen den BO oder SO beeinflussen.
In der vorliegenden monozentrischen randomisierten kontrollierten cross-over Studie wurde der Einfluss der Länge sowie der Anpressdruck von drei speziellen zweikomponenten-Kompressionsstrümpfen untersucht. Ein reiner UnterschenkelKompressionsstrumpf vom Typ AD (Anpressdruck 37 mmHg) wurde mit zwei Varianten des Unterschenkel- und Oberschenkel-Kompressionsstrumpf-Typs AG(Anpressdruck 37 mmHg und 45 mmHg) verglichen. Ausgewertet wurden die Daten von 16 Patienten mit einer CVI im Stadium C3–C6, hinsichtlich der Hämodynamik, der Entstauung, der Lebensqualität und des Tragekomforts. Die Tragephase mit jedem der drei Kompressionsstrümpfe dauerte eine Woche, gefolgt von einer Woche Pause zwischen den Tragephasen. Die Hämodynamik wurde mittels Dehnungsstreifenplethysmographie und die Beinvolumenänderung mittels Bodytronic 600 bestimmt. Die Lebensqualität und der Tragekomfort wurden mittels Fragebogen am Ende jeder Tragephase bewertet.
Anhand der ausgewerteten Daten spielt die Länge der Kompressionsstrümpfe eine sehr wichtige Rolle hinsichtlich der hämodynamischen Wirkung und der Entödematisierung der Beine. Mit den AD Kompressionsstrümpfen trat eine Zunahme des Beinvolumens am Oberschenkel häufiger auf. Missempfindungen an den Noppen des proximalen Unterschenkels aufgrund eines ödematösen Oberschenkels mit AD Kompressionsstrümpfen konnten in dieser Studie mit AG Kompressionsstrümpfen vermieden werden. Häufige Beschwerden der Patienten mit CVI, wie Schweregefühl, Spannungsgefühl und Ödemen (Rabe, et al., 2003a) konnten die Probanden im Alltag nicht beeinträchtigen. Die neuen AG Kompressionsstrümpfe (AG45 und AG 37)zeigten beide sehr gute Ergebnisse bezüglich der Hämodynamik und können daher die therapeutische Effektivität des schon bekannten Kompressionsstrumpf-Standards AD weiter optimieren. Sie bewirken eine bessere venöse Drainage am gesamten Bein und ergleich zu dem AD-Kompressionsstrumpf ohne den Tragekomfort und die Lebensqualität im Alltag zu beeinträchtigen.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Argon Plasma Quelle „MiniJet-R“ von HHF-Elektronik, Aachen, auf ihre Eignung als medizinischer CAP-Generator und ihre Emission von UVC-Strahlung und NO2 untersucht. Dabei wurde die Emission von UVC-Strahlung auf ihre Abstandsabhängigkeit und ihre Winkelverteilung vermessen. Die UVC-Intensität nimmt im für Entfernungen bis ca. einer Plasmaflammenlänge weniger schnell als 1/r² ab. Erst ab Entfernungen die ca. zwei Plasmaflammenlängen entsprechen nimmt die UVC-Intensität mit 1/r² ab. Die Intensität ist über alle Winkel gleich verteilt, bis eine durch den apparativen Aufbau der Quelle bedingte Abschattung bei Winkeln ab 85° einsetzt. Weiter wurde die Abhängigkeit der UVC-Intensität von den Betriebsparametern Argon Gasdurchfluss und Power Level untersucht. Dabei wurde gezeigt, dass die UVC-Intensität mit steigendem Gasdurchfluss abnimmt. Bei der Charakterisierung der Power Level – Abhängigkeit zeigte sich, dass die UVC-Intensität bei Power Level 3 ein Minimum hat. Zur näheren Bestimmung der UVC-Strahlung des Plasmas wurde das Spektrum des Plasmas von 168nm bis 275nm aufgenommen. Durch den Vergleich des gemessenen Spektrums und eines berechneten NO-Spektrums konnte NO als Hauptquelle der UVC-Strahlung nachgewiesen werden. Mittels Chemilumineszens-Messung konnte außerhalb des Plasmas NO2 als verbleibende Komponente identifiziert werden, während NO nur in vernachlässigbaren Konzentrationen außerhalb des Plasmas nachweisbar war. In weiteren Messungen wurde die NO2-Erzeugung des Plasmas in Abhängigkeit der Betriebsparameter Gasdurchfluss und Powerlevel sowie die NO2-Konzentration in der Raumluft in Abhängigkeit vom Abstand und von der Richtung zum Plasma bestimmt. Dabei wurde nachgewiesen, dass bei ausreichendem Abstand zum Plasma die NO2-Konzentration unterhalb des Arbeitsplatzgrenzwertes liegt. Unter ungünstigen Betriebsbedingungen und in unmittelbarer Umgebung konnten allerdings auch erheblich höhere Konzentrationen festgestellt werden. Die gemessenen UVC-Intensitäten und NO2-Konzentrationen werden mit den geltenden Maximalwerten unter dem Aspekt der Arbeitsplatzsicherheit verglichen. Abschließend erfolgt eine Beurteilung der CAP-Quelle „Minijet-R“ und eine Beschreibung einer idealen CAP-Quelle.
Neue Antibiotika und Präventionsmaßnahmen gegen S. aureus sind aufgrund der starken Ausbreitung multiresistenter S. aureus-Stämme dringend erforderlich. Zur Entwicklung von Therapie- und Präventionsmaßnahmen werden geeignete Infektionsmodellen benötigt, die die klinische Situation möglichst exakt widerspiegeln. Da die Spezies S. aureus stark wirtsspezifisch ist, könnten wirtsadaptierte S. aureus-Stämme hierbei äußerst hilfreich sein. In der Infektionsforschung werden vor allem Mausmodelle verwendet. Da bisher jedoch angenommen wurde, dass Mäuse keine natürlichen Wirte von S. aureus sind, sind S. aureus-Forscher davon ausgegangen, dass Mäuse kein geeignetes Modell darstellen. Das wurde durch unsere und andere Arbeitsgruppen allerdings in den letzten Jahren widerlegt. Wir konnten zeigen, dass Labor- und Wildmäuse mit S. aureus besiedelt sind.
Im Rahmen dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob murine Infektionsmodelle durch die Verwendung von mausadaptierten S. aureus-Stämmen optimiert werden können. Aus über 250 S. aureus-Stämmen, die aus Labor und Wildmäusen isoliert wurden, wurden vier mausadaptierte S. aureus-Isolate ausgewählt und mit dem humanen S. aureus-Isolat Newman in einem Pneumonie- und Bakteriämiemodell vergleichen. Diese Stämme wiesen einen repräsentativen spa-Typ sowie typischen Phagenmuster und Virulenzgene auf. Zudem waren sie in der Lage, murines Plasma zu koagulieren und in murinem Vollblut zu replizieren.
Es zeigte sich, dass das murine Isolat S. aureus DIP sowohl im Pneumonie- als auch im Bakteriämiemodell deutlich virulenter war als das humane Isolat Newman und die anderen getesteten mausadaptierten Stämme. Nach kürzester Zeit starben alle Tiere, die mit S. aureus DIP infiziert wurden. Wurde die Infektionsdosis im Vergleich zu Newman um 90 % reduziert, waren die bakterielle Last, der Belastungsscore, sowie die Zytokin- und Chemokinkonzentrationen nach Infektion mit S. aureus DIP bzw. S. aureus Newman vergleichbar. Im Besiedlungsmodell konnte gezeigt werden, dass die mausadaptierten Stämme S. aureus JSNZ sowie S. aureus DIP in der Lage sind, Mäuse über einen Zeitraum von 7 Tagen stabil zu besiedeln. Mäuse, die mit S. aureus Newman besiedelt waren, konnten den Stamm innerhalb dieses Zeitraums eliminieren. Die Genomsequenzierung der in vivo verwendeten S. aureus Stämme zeigte, dass lediglich S. aureus DIP für das Leukozidin LukMF‘ kodiert. Das lässt vermuten, dass die Präsenz des Virulenzfaktors für die gesteigerte Virulenz von S. aureus DIP verantwortlich sein könnte.
Des Weiteren sollten in dieser Arbeit ein Besiedlungsmodell mit murinen S. aureus-Isolaten etabliert und die beteiligten Immunzellen quantifiziert werden. Es zeigte sich, dass Mäuse mit murinen S. aureus-Isolaten bis zu 7 Tage besiedelt werden können wohingegen S. aureus Newman zu diesem Zeitpunkt nur noch in 20 % der Tiere nachweisbar war. Zudem konnte bei der intranasalen Besiedlung mit einer hohen Dosis S. aureus DIP [1 × 10^8 CFU] gezeigt werden, dass sowohl Th17-Zellen als auch γδ-T-Zellen nach 7 Tagen IL-17A, IL-17F und IL-22 produzieren. Jedoch konnte die Zytokinproduktion nur in Tieren nachgewiesen werden, die einen hohen Belastungsscore aufwiesen. Da nach 24 Stunden bei Tieren mit hohem Belastungsscore auch Bakterien in der Lunge detektiert wurde, ist anzunehmen, dass S. aureus diese Tiere nicht nur besiedelt, sondern bei ihnen auch eine Atemwegsinfektion verursacht hatte. Durch den geringen prozentualen Anteil an ILCs in den zervikalen Lymphknoten war es nicht möglich Rückschlüsse auf deren Zytokinproduktion zu ziehen. Somit gelang es zwar ein murines S. aureus-Besiedlungsmodell zu etablieren, jedoch kann keine Aussage zu den beteiligten Zellen des Immunsystems getroffen werden.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass Labormäuse mit mausadaptierten S. aureus-Stämmen länger besiedelt werden können als mit dem humanen Referenzstamm Newman. Zudem konnte mit Hilfe des mausadaptierten Stammes S. aureus DIP die Infektionsdosis im Pneumonie- und Bakteriämiemodell erheblich reduziert werden. Somit gelang es Mausmodelle durch die Verwendung von mausadaptierten S. aureus-Stämmen zu optimieren, auch wenn das nicht auf alle getesteten Isolate zutrifft. Durch die Anpassung an den murinen Wirt stellen mausadaptierte S. aureus-Stämme wie DIP und JSNZ ein physiologischeres Modell der Pathogen-Wirts-Interaktion dar. Die Verwendung eines solchen Stammes ermöglicht es ein besseres Verständnis für Infektionsprozesse und die Pathogen-Wirt-Interaktionen zu erlangen und dadurch eventuell neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln.
Es ist zu berücksichtigen, dass auch die Verwendung mausadaptierter S. aureus-Stämme in murinen Besiedlungs- und Infektionsmodellen lediglich ein Modell darstellt, welches Vor- und Nachteile hat. Daher ist es essenziell, dass Wissenschaftler die Grenzen jedes Modellsystems kennen und das richtige Infektionsmodell (oder eine Kombination davon) auswählen, um ihre Forschungsfragen zu beantworten.
Kraniomandibuläre Dysfunktionen sind eine der häufigsten Erkrankungen im Wechselspiel zwischen dem stomatognathen System und dem übrigen Körper, insbesondere der Halswirbelsäule. Sehr häufig steht dabei das Kiefergelenk im Mittelpunkt. Durch das fehlende physiologische Zusammenspiel kommt es nicht selten zu unterschiedlichen lokalen Beschwerden am Kauapparat sowie zu Fernwirkungen, die mitunter nicht auf den kraniozervikalen Übergang beschränkt bleiben. Da die Beziehungen zwischen dem Kauapparat und dem kraniozervikalen Übergang nicht vollständig verstanden sind, bestand das Ziel dieser Studie darin, zu untersuchen, ob die ossäre Morphologie der angrenzenden Regionen mit dem kraniozervikalen Übergang physiologische Wechselwirkungen aufweist und damit als ursächlicher Faktor für eine CMD diskutiert werden sollte.
Die vorliegende Studie basiert auf 125 DVT-Datensätzen, die im Rahmen des klinischen Alltags in der Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschiurgie / Plastische Operationen der Universitätsmedizin Greifswald erstellt worden sind. Die Erstellung der Rohdaten wurde mit dem Liegendgerät Newtom 3G (Q.R.s.r.l.) durchgeführt. Anschließend wurden die Daten mit der Software NewTom NNT Version 2, 11 (Q.R.s.r.l., Verona Italien) nachberechnet und vermessen. Der kraniozervikale Übergang, das Kiefergelenk und der Gesichtsschädel wurden durch charakteristische lineare Maße und Winkel standardisiert vermessen. Außerdem wurde eine Typisierung der Form des Kondylus vorgenommen und die Anzahl der Stützzonen festgestellt.
Zur Analyse der erhobenen Daten wurden zunächst Mittelwerte und Standardabweichungen getrennt nach Geschlecht und Altersgruppen ermittelt. Um den Geschlechtsdimorphismus und Unterschiede zwischen den Altersgruppen der erwachsenen Probanden darzustellen, wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA) durchgeführt. Anschließend erfolgten Korrelationsanalysen, um Zusammenhänge zwischen den einzelnen Untersuchungsregionen aufzuzeigen. Des Weiteren wurden Korrelationsanalysen unter Berücksichtigung der Form des Proc. condylaris und der Anzahl der vorhandenen Stützzonen durchgeführt, um den Einfluss auf die drei Untersuchungsregionen herauszuarbeiten. Schließlich wurde eine Faktorenanalyse durchgeführt, um weitere funktionelle Zusammenhänge zu ermitteln.
Der Vergleich der erhobenen Daten mit denen der Literatur zeigte in großen Teilen Übereinstimmungen. Durch die Varianzanalyse ließ sich kein Hinweis auf signifikante Unterschiede der Maße in den einzelnen Altersgruppen erkennen. Es traten jedoch geschlechtsspezifische Unterschiede auf. Die Maße der männlichen Probanden waren überwiegend größer als die der weiblichen. Besonders große Unterschiede zeigten sich bei den Maßen des Gesichtsschädels und den Maßen des kraniozervikalen Überganges. Am Kiefergelenk war lediglich der Proc. condylaris bei den Männern länger als bei den Frauen.
Die Korrelationsanalyse wies auf Zusammenhänge zwischen den einzelnen Regionen hin, die vor allem zwischen den Maßen des Gesichtsschädels und den Maßen des kraniozervikalen Überganges deutlich ausgeprägt waren. Diesbezüglich wiesen 67,9 % der Werte signifikant positive Korrelationen auf. Zwischen den Maßen des Gesichtsschädels und des Kiefergelenks waren es lediglich 45,2 % signifikante Korrelationen und zwischen kraniozervikalem Übergang und Kiefergelenk sogar nur 36,1 % signifikante Korrelationen. Besonders deutlich war der Zusammenhang zwischen den Längen des Gesichtsschädels und den Längen von Atlas und Axis. Die signifikanten Zusammenhänge konnten durch Regressionsanalysen weiter charakterisiert werden. Es ließen sich jedoch keine geschlechtsspezifischen Unterschiede erkennen. Durch die Faktorenanalyse konnte gezeigt werden, dass sich die einzelnen Parameter mathematisch gruppieren lassen.
Die Korrelationsanalyse unter Berücksichtigung der Kondylenform und der Anzahl der Stützzonen zeigte, dass beide Struktureinheiten einen großen Einfluss auf die Untersuchungsregionen und deren Beziehungen zueinander haben. So wurde deutlich, dass die Anzahl der Korrelationen bei runden Kondylenformen größer ist als bei flachen Formen. Auch wurde deutlich, dass bei fehlenden Stützzonen keine oder kaum Korrelationen nachgewiesen werden können und die Wechselwirkung zwischen den Regionen mit der Anzahl der Stützzonen zunimmt.
Die vorliegende Studie zeigt auffällige ossäre Zusammenhänge zwischen dem kraniozervikalen Übergang, dem Kiefergelenk und dem Gesichtsschädel. Trotz der relativ kleinen Stichprobe konnte die Studie einen Anhalt auf mögliche Zusammenhänge liefern. Die Art der Zusammenhänge, sowie der Einfluss weiterer Faktoren wie Körpergröße, ethnische Zugehörigkeit oder Erkrankungen sollten künftig im Fokus weiterer Untersuchungen stehen. Für derartige Untersuchungen kann diese Studie als Grundlage dienen.
Einleitung
Der EQ-5D ist ein etablierter Fragebogen zur Messung der gesundheitsbezogenen
Lebensqualität von Erwachsenen. Die Entwicklung einer kinderfreundlichen Version dieses
Instrumentes, namens EQ-5D-Y, ermöglicht die Erhebung von vergleichbaren
Lebensqualitätsdaten bei Kindern und Jugendlichen. Die vorliegende Studie dient der
ergänzenden Validierung und methodischen Absicherung des EQ-5D-Y durch Anwendung
bei kranken Kindern und Jugendlichen.
Methoden
Es wurden 235 akut und chronisch erkrankte Probanden, davon 107 Kinder (5-12 Jahre) und
128 Jugendliche (13-18 Jahre), in die Studie eingeschlossen. Die Befragungen wurden im
Krankenhaus, in ambulanten Sprechstunden und in Rehakliniken durchgeführt. Die
Rehapatienten wurden zum Rehabeginn sowie vor der Abreise befragt, während bei allen
anderen Patienten eine einmalige Datenerhebung erfolgte. Der Patientenfragebogen umfasste
neben dem EQ-5D-Y weitere bereits validierte Lebensqualitätsinstrumente wie den KINDL-R
und den KIDSCREEN-10. Die behandelnden Ärzte beantworteten ebenfalls einen
Fragebogen, der u.a. die Proxy-Version des EQ-5D-Y beinhaltete.
Neben Häufigkeitsanalysen des EQ-5D-Y auf Itemebene wurden die fehlenden Werte
ausgezählt sowie Mittelwerte und Standardabweichungen berechnet und mit dem KINDL-R
und KIDSCREEN-10 verglichen. Eine Varianzanalyse sollte Unterschiede zwischen den
einzelnen Diagnosegruppenmittelwerten detektieren. Zur Bestimmung der konvergenten
Validität wurde der EQ-5D-Y mit den beiden genannten Vergleichsinstrumenten korreliert.
Weiterhin wurden die Patientendaten den Ärztedaten gegenübergestellt und auf
Übereinstimmung überprüft. Die Daten der Längsschnittstudie der Rehagruppe dienten der
Berechnung der Änderungssensitivität. Mithilfe eines Ankerinstrumentes wurden je nach hier
angegebener Veränderung des Wohlbefindens drei Gruppen gebildet (verbesserter,
unveränderter oder verschlechterter subjektiver Gesundheitszustand) und die standardisierten
Effektstärken (SES) berechnet.
Ergebnisse
Die Kinder waren im Durchschnitt 10,31 (SD 1,46) und die Jugendlichen 15,22 (SD 1,52)
Jahre alt. In beiden Altersgruppen wurden im EQ-5D-Y am häufigsten Schwierigkeiten im
Bereich ‚Schmerzen/körperliche Beschwerden‘ und am seltensten in der Dimension ‚für sich
selbst sorgen‘ angegeben. Die von 0-100 transformierten Mittelwerte des EQ-5D-Y lagen bei
90,47 (Kinder) und 84,45 (Jugendliche), die der EQ-VAS bei 82,79 (Kinder), 78,25
(Jugendliche). In der Kinderbefragung blieb im EQ-5D-Y eine Frage unbeantwortet, bei den
Jugendlichen gab es je zwei fehlende Werte beim EQ-5D-Y und bei der EQ-VAS. Die
Deckeneffekte betrugen beim EQ-5D-Y 47,7% in der Kindergruppe und 34,4% in der
Jugendgruppe, bei der EQ-VAS: 21,5% (Kinder), 7,0% (Jugendliche). Ein
schlechtmöglichster Gesundheitszustand wurde nicht genannt. Verglichen mit dem KINDL-R
und dem KIDSCREEN-10 waren die Mittelwerte und Deckeneffekte des EQ-5D-Y größer
und der Anteil fehlender Werte deutlich geringer. In der Varianzanalyse wurden verglichen
mit den anderen Instrumenten die meisten signifikanten Unterschiede für den EQ-5D-Y
insbesondere in der Gruppe mit akuten Erkrankungen berechnet. Die Korrelationen zwischen
dem EQ-5D-Y und den Vergleichsinstrumenten lagen in beiden Altersgruppen insgesamt im
mittleren Bereich. Die EQ-VAS korrelierte in der Kindergruppe schwach und in der
Jugendgruppe mittel bis stark mit dem KIDSCREEN-10 und dem Gesamtwert des KINDL-R.
Im Arzt-Patienten-Vergleich wurden in beiden Altersgruppen die höchsten Werte (Cohens
Kappa) in der Dimension ‚Schmerzen/körperliche Beschwerden‘ berechnet (Kinder: 0,23,
Jugendliche: 0,27). Die stärkste Korrelation nach Pearson fand sich im Item
Schmerzen/körperliche Beschwerden (0,21) in der Kindergruppe. Bei den Jugendlichen lag
der größte Wert bei 0,38 in der Dimension ‚alltägliche Tätigkeiten‘. Die ICC für die EQ-VAS
lag bei 0,05 (Kinder) und 0,23 (Jugendliche). In der Rehapatientengruppe mit unverändertem
Wohlbefinden lagen die SES des EQ-5D-Y bei annähernd Null (-0,08 Kinder; -0,13
Jugendliche). Bei der EQ-VAS lagen die Werte in dieser Gruppe bei 0,50 (Kinder), 0,18
(Jugendliche). In der Gruppe mit subjektiver Gesundheitsverbesserung zeigte der EQ-5D-Y
eine positive Veränderung an (0,47 Kinder; 0,25 Jugendliche). Für die EQ-VAS wurden hier
ebenfalls positive SES berechnet. In der Gruppe mit verschlechtertem Befinden betrugen die
SES des EQ-5D-Y -0,20 (Kinder) und 0,01 (Jugendliche), die SES der EQ-VAS 0,04 (Kinder)
sowie -1,12 (Jugendliche). Die SES der Vergleichsinstrumente waren ebenfalls entsprechend
der Gruppenzuteilung meist positiv, gleichbleibend oder negativ.
Schlussfolgerung
Der EQ-5D-Y-Fragebogen erwies sich bezüglich der durchgeführten Analysen insbesondere
im Vergleich zu den bereits erprobten HRQoL-Instrumenten bei der Anwendung an kranken
Kindern und Jugendlichen als hinreichend valide. Durch die begrenzte Diagnosenauswahl und
relativ kleinen Stichprobenumfänge wäre es jedoch empfehlenswert, die dargelegten
Ergebnisse durch weitere Daten zu ergänzen.
Die Regulation der adaptiven Immunantwort im Verlauf der schweren akuten Pankreatitis im Mausmodell
(2020)
Die akute Pankreatitis ist eine weit verbreitete gastrointestinale Erkrankung, die assoziiert sein kann mit Multiorganversagen und einer nicht unwesentlichen Mortalität. Die Pankreatitis beginnt mit einer sterilen Entzündung, die eine überschießende inflammatorische Immunantwort (SIRS) induzieren kann. Die dahinter stehenden Mechanismen sind bisher noch nicht verstanden und eine Behandlung aus diesem Grund schwierig.
Um die systemische Immunantwort während der Pankreatitis genauer zu untersuchen, wurde in dieser Studie in unterschiedlichen Mausstämmen (IL-12p40-, NLRP3- und IL-18 knockout Mäuse) eine akute Pankreatitis mittels Gangligatur und der Applikation von Caerulein induziert. Die Aktivierung der erworbenen Immunantwort wurde mittels durchflußzytometrischer Analyse der T-Zellen in der Milz gemessen. Die Differenzierung der T-Zellen zu Th1/Th2/Treg-Zellen wurde durch die Färbung der nukleären Transkriptionsfaktoren Tbet, Gata3 und FoxP3 und CD4+-Zellen untersucht.
Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des erworbenen Immunsystems abhängig von NLRP3 ist. Während der Pankreatitis zeigte sich eine klare Th2-Antwort in Abwesenheit einer Th1-Antwort. Diese Immunantwort war abhängig von IL-18 in Abwesenheit von IL-12. Die therapeutische Inhibition von NLRP3 zeigte eine deutliche Reduktion der T-Zell-Aktivierung und einen milderen Krankheitsverlauf der Pankreatitis.
Im Gegensatz zu anderen Arbeiten, die davon ausgehen, dass es erst zu einer überschießenden Inflammation (SIRS) und dann zu einer zu starken Gegenreaktion, Anti-Inflammation (CARS), kommt, konnte gezeigt werden, dass im Verlauf der Pankreatitis SIRS und CARS parallel verlaufen. Durch die Inhibition von NLRP3 kommt es zu einer milderen Immunantwort und milderen Krankheitsverlauf. Aus diesem Grund kann der Einsatz von Inhibitoren gegen NLRP3 ein guter therapeutischer Ansatz für den klinischen Alltag und bei der Behandlung der akuten Pankreatitis sein.
Das Ziel der stabilisierenden Wirbelsäulenchirurgie ist es, einen ausreichend langfristigen, suffizienten Implantatsitz zu gewährleisten und damit den instrumentierten Wirbelsäulenabschnitt ruhigzustellen, um ein Abheilen der Pathologie bzw. eine knöcherne Fusion herbeizuführen. In einigen Fällen können jedoch Bedingungen vorliegen, die die standardmäßige Instrumentierung mit Pedikelschrauben verhindern. So können beispielsweise anatomische Varianten, vorherige transpedikuläre Zementanwendungen oder Lockerungen von zuvor angewendetem Osteosynthesematerial, die üblicherweise angewendete Stabilisierung mittels Pedikelschrauben in den betreffenden Wirbelkörpern unmöglich machen. Vor dem Hintergrund der hohen, beziehungs- weise weiter steigenden Zahlen an Wirbelsäuleneingriffen, sind alternative Instrumentierungs- techniken zunehmend gefragt. Dabei stellt die Platzierung von intralaminären Schrauben zur Osteosynthese von Wirbelkörpern eine mögliche Alternative zu Pedikelschrauben dar.
Zur Beschreibung der Anatomie der Laminae wurden anhand von Selektionskriterien ausgewählte anonymisierte Computertomographien mittels einer Planungs- und Analysesoftware für radiologische Bildgebungen nach Kriterien für die Platzierung von ILS vermessen. Dabei wur- den die Wirbelkörperlaminae, die Dornfortsätze und zum Vergleich die Pedikel analysiert und ausgewertet und zur Qualitätssicherung die Richtigkeit und Reproduzierbarkeit der erhobenen Daten gezeigt.
Die vergleichenden statistischen Analysen zeigten, dass intralaminäre Schrauben eine alter- native Fixierungsmöglichkeit im Lendenwirbelsäulenbereich darstellen können. Mehr als 90% der Laminae aller Lendenwirbelkörper hatten eine Länge über 30 mm bei beiden Geschlechtern. Dadurch ist die Laminalänge für eine Anwendung im gesamten Lendenwirbelsäulenbereich möglich. Jedoch zeigten sich für die Laminabreiten Limitationen. Bei LWK 4 (57,1%) und LWK 5 (46,9%) bei den Frauen und bei LWK 5 (67,3%) bei den Männern waren bedeutsame Anteile der Laminae mit geringen Breiten unter 5 mm messbar. Im Vergleich zu den standardmäßig zur Instrumentierung belegten Pedikeln hatten die Lamina vom LWK 1 und vom LWK 2 bei dem weiblichen Geschlecht im Durchschnitt einen größeren Querschnitt. Demgegenüber fanden sich bei LWK 4 und LWK 5 bei den Frauen und bei LWK 5 bei den Männern in einem bedeutsamen Anteil der Fälle zu kleine Querschnitte der Laminae, um eine Instrumentierung zu ermöglichen. Diese Einschränkung könnte im Vorfeld anhand einer Bildgebung überprüft werden, um festzustellen, ob intralaminäre Schrauben bei dem jeweiligen Patienten, im Gegensatz zu der etablierten Methode der Pedikelschraubenfixierung, platzierbar und möglich sind. In der Mehrzahl der Fälle kann bei einer Hypoplasie der Pedikel oder Laminae auf die jeweils andere Struktur ausgewichen werden.
Biomechanische und klinische Langzeitstudien sollten vor dem Einsatz von intralaminären Schrauben erfolgen, um die technische Machbarkeit und den Nutzen von intralaminären Schrauben an der Lendenwirbelsäule zu beurteilen. Die vorgelegte anatomisch-radiologische Studie der lumbalen Laminae kann als Referenz für zukünftige Anwendungen dienen.
Es wurde eine Methode zur Herstellung ultradünner Filme aus Metall bzw. metallischen Verbindungen (Legierungen) etabliert. Die Struktur und die physikalischen Eigenschaften der Filme wurden untersucht. Die entwickelte Präparationsmethode beruht auf induzierter Filmkontraktion nach erzwungener Benetzung (iFCaFW). Die Filme bestehen aus ultradünnen vertikal heterostrukturierten Multischichten (2D-VHML), sie entstehen durch den Beschichtungsvorgang und bestehen aus jeweils einer nm-dicken metallischen Schicht (M) eingebettet zwischen zwei Metall(hydr)oxidschichten (MOxHy) im nm- bis sub-nm Bereich. Dieser vertikal heterostrukturierte Aufbau wurde bei allen untersuchten Filmmaterialien beobachtet. Alle in dieser Arbeit vorgestellten Schichtsysteme wurden unter atmosphärischem Druck hergestellt. Es konnten Substrate aus Silicium und Muskovit sowie aus Borosilikat- und Kalk-Natron-Glas (Objektträger) beschichtet werden. Jede, aus flüssigem Metall bzw. flüssiger Legierung hergestellte Schicht verfügt über eine feste (Hydr)oxidschicht an der Luftgrenzfläche. Diese feste (Hydr)oxidschicht fungiert als Substrat für die nächste darüber aufgebrachte Schicht aus flüssigem Metall bzw. flüssiger Legierung. Somit entstehen vertikal heterostrukturierte Multischichten durch identische Wiederholung des Beschichtungsvorgangs. Dies ist eine innovative und vergleichsweise umweltfreundliche Methode, um transparente, elektrisch leitfähige und lateral homogene nm-dünne ein- oder mehrschichtige Metallfilme herzustellen. Verwendet wurden Metalle mit sehr niedriger Schmelztemperatur (kleiner als 300 °C), wie Bismut, Gallium, Indium, Zinn und ihre Legierungen. Die hohe Oberflächenspannung der geschmolzenen Metalle und Legierungen sowie die Adhäsion mit der die (Hydr)oxidhaut dieser Metalle und Legierungen auf verschiedenen Substraten haftet ermöglicht die Beschichtungsmethode.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Assoziationen von Sexualhormonen und anthropometrischen Parametern bei Frauen und Männern aus der Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik
Es wurden Querschnittsdaten von 957 Frauen und Männern aus der bevölkerungsbasierten Gesundheitsstudie in Pommern „Study of Health in Pomerania“ (SHIP) verwendet. Assoziationen von Sexualhormonen mit physischen, laborchemischen und bildgebenden Parametern der Anthropometrie wurden in multivariablen Regressionsmodellen für die gesamte Stichprobe analysiert und nach Geschlecht stratifiziert. Sexualhormonmessungen umfassten Gesamttestosteron (TT), freies Testosteron (fT), Estron und Estradiol, Androstendion (ASD), Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEAS) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG). Zu den anthropometrischen Parametern zählten Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, Hüftumfang, Taille-zu-Höhe-Verhältnis und Taillen-Hüft-Verhältnis (WHR). Zu den Magnetresonanztomographie basierten Messgrößen zählten viszerales Fettgewebe und subkutanes Fettgewebe. Zu den laborchemisch bestimmten Fettgewebshormonen zählten Leptin und Vaspin.
Ergebnisse
Bei Männern wurden inverse Assoziationen zwischen allen berücksichtigten anthropometrischen Parametern mit TT gefunden: BMI (β-Koeffizient, Standardfehler (SE): -0,159, 0,037), Taillenumfang (β-Koeffizient, SE: -0,892, 0,292), subkutan Fettgewebe (β-Koeffizient, SE: -0,156, 0,023) und Leptin (β-Koeffizient, SE: -0,046, 0,009). Bei Frauen waren TT (β-Koeffizient, SE: 1,356, 0,615) und Estron (β-Koeffizient, SE: 0,014, 0,005) positiv mit dem BMI assoziiert. In Varianzanalysen waren BMI und Leptin bei Männern invers mit TT, ASD und DHEAS assoziiert, jedoch positiv mit Estron. Bei Frauen waren BMI und Leptin mit allen Sexualhormonen positiv assoziiert.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend bestätigte und erweiterte die vorliegende Arbeit die zuvor beschriebenen geschlechtsspezifischen Assoziationen zwischen Sexualhormonen und verschiedenen anthropometrischen Parametern für Übergewicht und Adipositas.
Die Behandlung von Dysfunktionen im Bereich der tiefen Hals- und Nackenmuskulatur gehören zur täglichen Arbeit in verschiedenen klinischen Disziplinen wie zum Beispiel der Zahnmedizin, Traumatologie, Osteopathie und Physiotherapie. Unsere Studie dient der Erfassung von Strukturveränderungen an ausgewählten Hals-und Nackenmuskeln mittels MRT als Diagnostikmittel vor Therapieplanung im Kopf-Halsbereich. Die Daten aus einem nicht vorselektierten Probandengut dienen als Grundlage für weitere evidenzbasierte, klinische Untersuchungen und Therapieplanungen. Die SHIP-Studie der Universitätsmedizin Greifswald ermöglicht die Beurteilung der Hals- und Nackenmuskulatur an einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe. Die Datenerhebungen bisheriger Studien erfolgten immer auf Basis einer vorselektierten Population. Eine Übertragung der daraus gewonnenen Ergebnisse auf die Normalbevölkerung konnte bisher nur sehr eingeschränkt erfolgen.
Auf Grundlage von sagittalen und transversalen MRT-Aufnahmen im Bereich der Kopf-Hals-Region wurden an 454 Probanden beiderlei Geschlechts zweier Kohorten die Muskel/Fett-Indizes der Hals-und Nackenmuskeln erstellt. Die Muskeln wurden von zwei unabhängigen Untersuchern mit Hilfe des DICOM-Betrachters OsiriX manuell in der transversalen Schnittebene umfahren. Die ermittelten Signalintensitäten der Muskeln wurden in Relation gesetzt zu den Signalintensitäten des Fettgewebes aus der Nackenregion. Alle Befunde wurden in einer standardisierten Datenmaske der SHIP gespeichert. Es wurde ein statistischer Vergleich der an 365 Probanden ermittelten Muskel/Fett-Indizes zwischen den Muskeln (Seitenunterschiede, Höhenunterschiede gemessen an den Wirbelkörperhöhen) durchgeführt. Weiterhin wurden Zusammenhänge erfasst zwischen der fettigen Infiltration in Form eines erhöhten Muskel/Fett-Indexes als Zeichen degenerativer Umbauprozesse der tiefen Hals- und Nackenmuskulatur, dem Alter, dem Geschlecht und dem Body-Mass-Index.
Im Seitenvergleich zeigte allein der M. levator scapulae signifikante Unterschiede. Der rechte M. levator scapulae zeigte einen höheren Muskel/Fett-Index als der linke M. levator scapulae. Im Geschlechtervergleich konnte am M. obliquus capitis inferior
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ein höherer Muskel/Fett-Index bei Männern aufgezeigt werden. Der Höhenunterschied am M. sternocleidomastoideus, der auf Wirbelkörperhöhe C3 und C5 gemessen wurde, zeigte einen signifikanten Höhenunterschied am linken M. sternocleidomastoideus bei Männern.
Alle ausgewerteten Muskeln korrelierten mit dem BMI. Je höher der BMI wurde, desto niedriger wurde der Muskel/Fett-Index. Der Muskel/Fett-Index korrelierte schwach mit dem Alter mit Ausnahme des linken M. obliquus capitis inferior und des rechten M. sternocleidomastoideus auf Wirbelkörperhöhe C3. Ein niedriger werdender Muskel/Fett-Index des linken M. obliquus capitis inferior ging mit aufsteigendem Alter einher. Am rechten M. sternocleidomastoideus auf Wirbelkörperhöhe C3 zeigte sich jedoch mit aufsteigendem Alter ein höher werdender Muskel/Fett-Index.
Diese Studie kann Grundlage für nachfolgende Untersuchungen sein. Im Besonderen sollten in weiterführenden Untersuchungen weitere Assoziationen zwischen der fettigen Infiltration der Hals-und Nackenmuskulatur in Form eines erhöhten Muskel/Fett-Indexes mit craniomandibulären Dysfunktionen, körperlicher Fehlbelastung, Dysbalancen im Bewegungsmuster und psychosomatischen Hals- und Nackenbeschwerden näher betrachtet werden.
Die Study of Health in Pomerania (SHIP) der Universität Greifswald ist eine randomisierte, kontrollierte und bevölkerungsrepräsentative Untersuchung und bildet die Grundlage der vorliegenden Arbeit. In dieser Arbeit wurde der Einfluss des Alters und des Geschlechts auf die Anatomie des Kiefergelenks und speziell auf die Form des Processus condylaris mandibulae und die Dicke der Weichgewebe kranial des Kondylus untersucht. Grundlage dieser Untersuchung sind multiplanare Rekonstruktionen von T1 gewichteten axialen Bildern mit 1 mm starken Schichten des 1,5 Tesla Magnetresonanztomograph Magnetom Avanto der Firma Siemens Medical Systems.
Die MRT-Aufnahmen wurden mithilfe des open source-Programms Osirix für Mac OS befundet. Es wurden fünf Formen des Processus condylaris mandibulae kategorisiert und die Dicke des Weichgewebes kranial des Kondylus in 3 Bereichen vermessen. Zwei Observer erhoben ohne Kenntnis von Alter und Geschlecht der Probanden und unabhängig voneinander die Daten. Alle Messwerte wurden über ein Plug-In automatisch in eine zugriffsbeschränkte Webmaske überführt. Bei Abweichungen zwischen den Observern in der Kategorie der Form des Kondylus legte ein dritter Observer unabhängig die Form fest. Bei allen stetigen Variablen wurde der Mittelwert der beiden gemessenen Werte zur Auswertung herangezogen. Die Untersuchung der Interobserverabweichung war gering und lässt so auf eine gute Reproduzierbarkeit der Messwerte schließen.
Von den 707 Probanden wurden bei 696 das entsprechende Kopf-MRT angefertigt. Bei 692 konnten die Kondylusformen kategorisiert werden. Ursachen für die fehlende Kategorisierbarkeit waren überwiegend Artefaktbildungen durch Bewegungen während der Aufnahmen.
Es wurden die fünf folgenden Kondylusformen kategorisiert: flache Typ A-Kondylen, elliptische Typ B-Kondylen, runde Typ C-Kondylen, Kondylen vom Typ D mit einem Scheitelpunkt auf dem lateralen Anteil der artikulierenden Fläche und Kondylen vom Typ E mit einem Scheitelpunkt auf dem medialen Anteil der artikulierenden Fläche. 8,82 % der Kondylen waren vom Typ A, 72,11 % konnten dem Typ B zugeordnet werden. 8,60 % der Kondylen gehörten zum Typ C. Typ D-Kondylen waren zu 6,00 % und Typ E-Kondylen zu 4,48 % zu beobachten. Einige Formen scheinen geschlechtsspezifischer zu sein als andere. So waren unter den Probanden mit einem runden Typ C-Kondylus auf der linken Seite 2,59-mal so viele Frauen (p=0,003) wie unter den Probanden mit elliptischen Typ B-Kondylen. Auch das Alter scheint einen Einfluss auf die Kondylusform zu haben. Probanden mit einem rechten Typ D-Kondylus waren durchschnittlich 4,8 Jahre jünger als Probanden mit einem elliptischen Typ B-Kondylus auf der rechten Seite. Probanden mit einem rechten Typ E-Kondylus waren durchschnittlich 5,7 Jahre älter als Probanden mit einem rechtem Typ B-Kondylus. Symmetrische Kondylusformen rechts und links traten bei 70,72 % der Probanden auf und waren signifikant häufiger (p<0,001). Ob asymmetrische Kondylusformen einen Krankheitswert darstellen, muss in weiterführenden Untersuchungen geklärt werden.
Die größte Weichgewebsdicke kranial des Kondylus auf schräg koronaren Schichtaufnahmen senkrecht zur Facies articularis war rechts 4,67 mm und links 4,69 mm stark. Ältere Probanden hatten pro Lebensjahr eine um 0,007 mm (p=0,008) stärkere Weichgewebsdicke kranial des Kondylus auf der linken Seite. Rechts bestand keine Signifikanz (p=0,072). Die größte Weichgewebsdicke kranial des Kondylus war bei Männern rechts 0,75 mm und links 0,72 mm dicker als bei Frauen (p<0,001).
Auf schräg sagittalen Schnitten durch das Kiefergelenk wurden in zwei weiteren Bereichen die Weichgewebsdicke gemessen. Beide Weichgewebsdicken wurden vom kranialen Scheitelpunkt des Kondylus 45° zur Frankfurter Horizontalen nach anterior (HW 45 ant) und 45° zur Frankfurter Horizontalen nach posterior (HW 45 post) vermessen. Die Differenz (HWD) von anteriorer (HW 45 ant) und posteriorer (HW 45 post) Weichgewebsdicke lässt Rückschlüsse auf die anterio-posteriore Verteilung des Weichgewebes um den Kondylus zu. Ist die Differenz (HWD) positiv, so befindet sich mehr Weichgewebe anterior des Kondylus. Ist die Differenz (HWD) negativ, so befindet sich mehr Weichgewebe posterior des Kondylus. Die Differenz (HWD) war bei Männern rechts um 0,55 mm (p<0,001) und links um 0,41 mm (p<0,001) geringer als bei Frauen. Die Weichgewebsdifferenz (HWD) nahm unabhängig vom Geschlecht pro Lebensjahr rechts um 0,018 mm (p<0,001) und links um 0,011 mm (p<0,001) ab.
Die Form des Kondylus hatte Einfluss auf die größte Weichgewebsdicke (HW) kranial des Kondylus. Flache Typ A-Kondylen hatten rechts 0,13 mm (p=0,355) und links 0,44 mm (p<0,001) größere Weichgewebsdicken (HW) kranial des Kondylus als elliptische Typ B-Kondylen. Runde Typ C-Kondylen hatten rechts 0,74 mm (p<0,001) und links 0,56 mm (p<0,001) geringere Weichgewebsdicken (HW) kranial des Kondylus als elliptische Typ B-Kondylen.
Die Methodik der vorliegenden Arbeit ist geeignet um Formen des Processus condylaris mandibulae reproduzierbar festzulegen und um das Weichgewebe kranial des Processus condylaris mandibulae reproduzierbar zu vermessen.
Sirtuine stellen eine Familie der Lysin-Deacetylasen dar, die sich durch Verwendung des Kofaktors NAD+ auszeichnen und an der Regulation zentraler zellulärer Prozesse, wie beispielsweise der Gentranskription, der Apoptose und des Energiestoffwechsels, beteiligt sind. Basierend auf einer mäßig aktiven, stilbenoiden Leitstruktur mit schwach ausgeprägter Isoenzym-Selektivität wurden verschiedene Strukturanaloga synthetisiert und deren Einfluss auf die Deacetylase-Aktivität der humanen Sirtuine Sirt1–3 ermittelt. Azologisierung der Leitstruktur führte weiterhin zu Phenylazopyridinen sowie Azobenzenen, deren Eignung als molekulare Sirtuin-Photoschalter anhand der photophysikalischen Eigenschaften und des photochemischen Verhaltens in wässriger Umgebung bestimmt wurde. Einige Verbindungen zeigten eine submikromolare inhibitorische Aktivität im thermischen Gleichgewicht, welche durch Bestrahlung mit UV-Licht um das Vierfache verringert werden konnte. Langkettige Fettsäure-Derivate führten hingegen zu hochselektiven Sirt2-Inhibitoren, deren biologische Aktivität sich durch eine lichtabhängige Steigerung der wässrigen Löslichkeit induzieren ließ.
Die klassischen Schilddrüsenhormone (TH) Triiodthyronin (T3) und Thyroxin (T4) sind für die Regulation zahlreicher Stoffwechselprozesse von Bedeutung. Dabei beeinflussen sie unter anderem maßgeblich den hepatischen Energie- und Lipidstoffwechsel. In den letzten Jahren haben die beiden Schilddrüsenhormon-Metaboliten 3-Iodthyronamin (3-T1AM) und 3,5-Diiodthyronin (3,5-T2) an Aufmerksamkeit gewonnen, da sie in diversen Studien als endogene, biologisch aktive Substanzen beschrieben wurden.
Die durch 3-T1AM-vermittelten metabolischen Effekte sind dabei denen der klassischen TH teilweise entgegengesetzt. Zudem konnte eine Interferenz mit der Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen (HPT)-Achse demonstriert werden. In dieser Arbeit sollte die Hypothese einer direkten 3-T1AM-Wirkung auf die Schilddrüse überprüft werden. Dazu wurden in einem in vitro-Modell 3-T1AM-behandelte Thyreozyten der Zelllinie PCCL3 mittels Transkriptomanalysen untersucht.
Für den TH-Metaboliten 3,5-T2 konnten in früheren Arbeiten anti-steatotische, anti-lipidemische und kalorigene Effekte demonstriert werden. Aufgrund fehlender thyreotoxischer Nebenwirkungen, wie sie für die klassischen TH typisch sind, liegt ein therapeutisches Potenzial von 3,5-T2 zur Behandlung der mit steigender Inzidenz auftretenden Adipositas und der damit assoziierten Fettleber (Steatosis hepatis) nahe. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die 3,5-T2-vermittelten Effekte auf die hepatischen Transkriptions- und Proteinmuster von Mäusen unter Standard- (SD) und Hochfettdiät (HFD) in komplementären Analysen charakterisiert.
Die TH-Homöostase wird durch den negativen Rückkopplungsmechanismus der HPT-Achse reguliert. Im klinischen Alltag wird jedoch häufig eine Störung dieses Gleichgewichts in Form einer Hypo- oder Hyperthyreose beobachtet. Um die physiologischen Auswirkungen dieser Erkrankungen zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit Proteomanalysen der Lebern von Mäusen mit induzierter Hypo- und Hyperthyreose durchgeführt, um bereits vorliegende korrespondierende Transkriptomdaten zu ergänzen.
In den Transkriptomanalysen der 3-T1AM-behandelten Thyreozyten konnten keine Genexpressionsänderungen nachgewiesen werden. Um diese Diskrepanz zu den in anderen Studien demonstrierten metabolischen Effekten zu beheben, könnte eine Optimierung des experimentellen Designs sinnvoll sein. Alternativ könnte gefolgert werden, dass vor allem post-transkriptionelle Prozesse die Wirkungen von 3-T1AM vermitteln.
Die komplementären Transkriptom- und Proteomdaten der 3,5-T2-behandelten Mäuse deuteten auf eine Stimulation der hepatischen Cholesterol-, Gallensäure- und lokalen Sexualhormon-Biosynthese in Tieren unter HFD hin. Außerdem konnten in Mäusen unter HFD erhöhte hepatische Spiegel von Sexualhormonen nachgewiesen werden. Weiterhin zeigten zahlreiche Transkripte und Proteine, welche in den Lipidstoffwechsel und Citratzyklus involviert sind, signifikante Mengenveränderungen nach 3,5-T2-Behandlung unter SD und HFD. Die in dieser Arbeit unter beiden Diäten beobachteten 3,5-T2-vermittelten Effekte auf Xenobiotika-metabolisierende Proteine könnten dabei unter anderem auf unerwünschte thyreomimetische Nebeneffekte hindeuten. Daher sollte der therapeutische Einsatz von 3,5-T2 als ein potenzielles anti-steatotisches Agens, wie es diverse vorangegangene Studien propagiert haben, kritisch betrachtet werden.
Die ersten Ergebnisse der hepatischen Proteomanalysen hyperthyreoter Mäuse deuteten auf eine Reduktion von oxidativem Stress und eine Induktion der Proteinbiosynthese hin, während unter hypothyreoten Bedingungen entgegengesetzte Effekte beobachtet wurden.
Im Rahmen dieser Arbeit konnten umfangreiche globale und komplementäre Datensätze mit Hilfe der Omics-Technologien Transkriptomics und Proteomics, für die Microarray- und Massenspektrometrie-basierte Analysen zum Einsatz kamen, generiert werden. Diese ermöglichten die Gewinnung neuer Erkenntnisse über die physiologischen Effekte und Wirkungsweisen der TH-Metabolite 3-T1AM und 3,5-T2 sowie die Krankheitsbilder Hypo- und Hyperthyreose.
Die der Konsolidierung hippocampus-abhängiger, deklarativer Gedächtnisinhalte zugrundeliegenden neurophysiologischen Prozesse im Schlaf (z.B. langsame Oszillationen, engl. Slow Oscillations und Spindeln) unterliegen im Laufe des Lebens altersbedingten Veränderungen. Einige Studien konnten eine Leistungsverbesserung bei jungen Probanden aufzeigen, die während des nächtlichen, frühen nonREM Schlafs (non-rapid eye movement) eine Stimulation mit schwachem, transkraniell verabreichtem Gleichstrom (so-tDCS) erhielten. Ob eine nächtliche Anwendung von so-tDCS mit einem ähnlichen Studienprotokoll die schlafabhängige Gedächtniskonsolidierung bei einer älteren Probandenpopulation in gleicher Weise moduliert, war eine grundlegende Überlegung der vorliegenden Studie. Da bisherige Studien zu so-tDCS allerdings ein divergentes Bild in den kognitiven Leistungen zeigten, sollten anhand von posthoc Analysen verschiedene Faktoren (Aufgabencharakteristika, interinidviduelle Unterschiede), die die Ansprechbarkeit modulieren können, exploriert werden.
Der globale Rückgang der Artenvielfalt, verursacht durch das intensive Eingreifen des Menschen in die Ökosysteme, zählt zu den großen Herausforderungen der kommenden Jahrzehnte, nicht zuletzt im Interesse des Menschen, dessen Existenz dadurch zunehmend bedroht wird. Auch Wälder sind von dieser Entwicklung betroffen. In Deutschland über Jahrhunderte zu Forsten umgebildet, die vorwiegend der Holzproduktion dienten, führte dies zu monotonen Strukturen, in denen natürliche Elemente wie Totholz nicht den notwendigen Platz haben, um die zahlreichen davon abhängigen Arten zu versorgen. Derzeit findet jedoch – ausgelöst durch wissenschaftliche Befunde – ein gesellschaftliches Umdenken statt, das natürliche Waldelemente vermehrt in Wirtschaftswälder integrieren möchte.
Vor dem Hintergrund der sich durch diese Entwicklungen abzeichnenden Veränderung der Wälder wurde nun erstmals für das deutsche Bundesland Bayern flächenrepräsentativ untersucht, wie die Bevölkerung dieser Veränderung gegenübersteht, und wie die kulturellen Ökosystemleistungen von Wäldern, also die Beiträge des Ökosytems Wald für das menschliche Wohlergehen, wahrgenommen und beurteilt werden. Im Vordergrund standen dabei das natürliche Erbe und die Erholung. Dazu wurde eine repräsentative Online-Befragung mit 2473 Probanden durchgeführt, in die zwei leicht modifizierte Choice Experimente eingebunden wurden. Mit ihrer Hilfe sollten nicht nur die Präferenzen für bestimmte Waldzustände und Maßnahmen zur Sicherung der Artenvielfalt aufgedeckt, sondern auch festgestellt werden, welche Trade-offs zwischen ihren gesellschaftlichen, ökologischen und ökonomischen Folgen bestehen. Auch die Einstellung der Befragten gegenüber der Natur allgemein, und Totholz speziell, war Gegenstand der Studie. Zudem wurde über Reisekostenmodelle versucht, die Erholungsleistung der bayerischen Wälder zu bemessen, um sie in Relation zu den anderen Leistungen zu setzen.
Es zeigte sich, dass die Einstellung der bayerischen Bevölkerung gegenüber der Natur und vor allem gegenüber Totholz überwiegend positiv ist, auch wenn unterschiedliche Formen der Umwelteinstellung identifiziert werden konnten. In den Präferenzanalysen ergaben sich positive Zahlungsbereitschaften für solche Waldnaturschutzprogramme, die zu einer Verbesserung der Habitatverfügbarkeit für gefährdete Arten in allen Wäldern, nicht nur in einzelnen Schutzgebieten führen würden. Dabei sind ebenfalls Unterschiede zwischen verschiedenen Waldmanagementstrategien, sowie zwischen bestimmten sozio-demographischen Subgruppen festzustellen. Darüber hinaus konnte ein hoher Wert der Erholungsleistung der bayerischen Wälder ermittelt werden, der sich nicht wesentlich verändern würde, wenn mehr natürliche Strukturen zugelassen werden. Somit wäre diese kulturelle Ökosystemleistung auch weiterhin gewährleistet, vorausgesetzt, dass keine Extremzustände angestrebt werden. Aus Sicht der Forstpraxis und des Naturschutzes ist von besonderem Interesse, dass die Trade-offs, welche zwischen der Gesellschaft und diesen beiden Akteursgruppen bestehen, allen drei Seiten zugute kommen können.
Im Routinebetrieb des PTS waren keine potentiell pathogenen Erreger an durch das PTS geschickten und mit physiologischer Kochsalzlösung getränkten, zur Reinigung vorgesehenen Schwämmchen nachweisbar.
In Übereinstimmung dazu war die Empfangsstation bei 9 von 20 Probennahmen ebenfalls nur mit KNS und aeroben Sporenbildnern kontaminiert.
In der aus dem PTS in die Empfangsstation strömenden Luft war die Anzahl luftgetragener Erreger geringer als in der Umgebungsluft außerhalb des Ausströmbereiches des PTS.
Die Untersuchungsergebnisse bestätigen, dass bei monatlicher Dekontamination des PTS keine Übertragung potentieller Pathogene stattfindet.
Dagegen waren die Eingaberacks (12 Probennahmen) ausnahmslos kontaminiert, davon zweimal mit Schimmelpilzen und einmal mit Enterococcus faecium. Deshalb sollte die vom Hersteller nur monatlich empfohlene maschinelle Reinigung wöchentlich durchgeführt werden.
Da die experimentell vorgenommene bakterielle Beladung der Probenröhrchen weit höher war als sie in praxi selbst bei schlechter Händehygiene vorkommen kann, um den worst case zu simulieren, ist bei hygienischer Wartung der Anlage gemäß Herstellerempfehlung eine Weiterverbreitung von Krankheitserregern über das PTS auszuschließen.
Damit konnte die der Studie zugrunde gelegte Frage ausgeschlossen werden, ob das PTS an der Verbreitung von VRE beteiligt war.
Vielmehr stellte sich heraus, dass Mängel in der Schlussdesinfektion der Patientenzimmer nach der Entlassung von mit VRE kolonisierten Patienten die Ursache des Ausbruchs war (Kramer 2014).
Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung des Menschen. Die Generierung neuen Wissens über Prozesse der Zellregulation und Zellkommunikation kann unser Verständnis über zugrundeliegende Pathomechanismen dieser Erkrankung erweitern und bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien helfen. Diese Phosphoproteom-Analyse beschreibt Veränderungen des Phosphorylierungsstatus von Proteinen in HL-1 Kardiomyozyten in Abhängigkeit verschiedener Rapid Atrial Pacing (RAP) Stimulationsprotokolle. Um den Einfluss von Regenerationsphasen, wie es sie z. B. auch beim paroxysmalen Vorhofflimmern gibt, auf den Phosphorylierungsstatus von Proteinen zu untersuchen, wurden die Zellen nicht nur kontinuierlich, sondern auch in Intervallen RAP-stimuliert. Insgesamt konnten in dieser Arbeit 9626 Phosphorylierungen in 3463 Proteinen identifiziert werden, von denen 295 Phosphorylierungen in 261 Proteinen signifikant verändert waren. Stark veränderte Phosphorylierungen konnten z. B. in den Proteinen DOCK7 und MARK2 für kontinuierlich stimulierte HL-1 Zellen und OBSCN und JPH2 für Intervall-stimulierte HL-1 Zellen gefunden werden. Neben spezifisch regulierten Proteinphosphorylierungen konnten auch solche beschrieben werden, deren Regulation für kontinuierliches bzw. Intervall-RAP identisch waren (Overlap). Vertreter dieser Gruppe waren z. B. Phosphorylierungen der Proteine KCNH2 und ABLIM3. Eine Vielzahl beobachteter Unterschiede bezüglich der Richtung und Stärke der Regulation von Proteinphosphorylierungen zwischen kontinuierlich und Intervall- stimulierten HL-1 Zellen ist dabei ein deutliches Indiz für einen bestehenden Einfluss der Regenerationsphasen auf die Modulation zellulärer Signalwege. Bei der Zuordnung veränderter Protein-Phosphorylierungen zu definierten Signalwegen zeigte sich das Netrin-Signaling als signifikantes Beispiel für Signalwege, die sowohl bei kontinuierlich als auch bei Intervall-stimulierten HL-1 Zellen einer Modulation unterliegen. Veränderungen in der Regulation der Proteinphosphorylierung bzw. der Proteinexpression konnten dabei vor allem in einem bestimmten Teil des Signalweges identifiziert werden, an dem die Proteine Netrin, DCC-Rezeptor, NCK, RAC und ABLIM beteiligt sind.
Kaltes, gewebeverträgliches Plasma (tissue tolerable plasma – TTP) besitzt vielfach nachgewiesene anti-Tumor Effekte und stellt eine potentielle Option für die Tumortherapie dar. TTP ist ein partiell ionisiertes Gas, das durch Generierung reaktiver Spezies dosisabhängig proliferationshemmende Eigenschaften besitzt und dabei selektiver auf maligne gegenüber nicht-maligne Zellen wirkt. Das Pankreaskarzinom ist trotz moderner Medizin noch immer eine große Herausforderung im klinischen Alltag. Charakteristisch für das Pankreaskarzinom ist eine hochgradige Resistenz gegenüber Chemotherapeutika. Das potenteste Standardchemotherapeutikum Gemcitabin verlängert die mittlere Überlebenszeit nur um knapp zwei Wochen. TTP könnten hier eine Verbesserung bringen und durch synergistische Effekte eine Therapieergänzung darstellen.
Die vorliegende Arbeit untersucht in vitro die Effekte von TTP-behandeltem Medium und Gemcitabin auf murine 6606PDA-Pankreaskarzinomzellen und C57BL/6 Fibroblasten. Im Zellviabilitätsassay zeigte die Kombinationstherapie einen signifikant höheren inhibitorischen Effekt auf 6606PDA-Zellen als die jeweiligen Monotherapien. 25 s TTP-Behandlung führten bereits zu einer 50 % Reduktion der Zellviabilität. Im Gegensatz dazu waren es bei den Fibroblasten 70 s. Die Zugabe des Radikalfängers N-Acetylcystein bestätigte durch Abschwächung der TTP-Effekte die Mitbeteiligung reaktiver Spezies. Apoptose wurde im Caspase 3/7 Assay und p38 MAPK im Western Blot analysiert. Auch hier konnte die höchste Apoptoserate in 6606PDA-Zellen nach Kombinationsbehandlung nachgewiesen werden. Weiterhin inhibierte TTP alleine sowie in Kombination mit Gemcitabin signifikant die Tumorzellmigration. Durch die synergistischen Effekte war insgesamt eine Dosisreduktion von Gemcitabin bei signifikant hohem Tumorzelluntergang möglich.
Erstmalig konnte mit dieser Arbeit gezeigt werden, dass TTP-behandeltes Zellkulturmedium mit Gemcitabin in 6606PDA-Zellen synergistische anti-Tumor Effekte aufweist. Dabei konnten grundlegende Erkenntnisse über die molekularen Wirkungen gewonnen werden. Diese Ergebnisse müssen nun in weiteren Arbeiten in vivo verifiziert werden, um später einen erfolgreichen Transfer „from bench to bedside“ zu ermöglichen.
Die McsB Argininkinase spielt in grampositiven Bakterien wie Bazillen, Staphylokokken und Listerien durch die Phosphorylierung von Guanidinogruppen eine gesonderte Rolle innerhalb der Familie der Kinasen. Insbesondere während der bakteriellen Stressadaptation scheint diese Art der posttranslationalen Proteinmodifikation von großer Bedeutung zu sein. Um die Funktionsweise der McsB Kinasefunktion in Verbindung mit dessen McsA Modulatorprotein besser verstehen zu können, wurden konservierte Arginine gegen Lysin substituiert. Auf diese Weise konnten entscheidende intramolekulare Positionen identifiziert werden, die für die Ausbildung der Autokinase- bzw. Phospho-Transferase Aktivität von Bedeutung sind. Diese konnten darüber hinaus in Einklang mit der McsB Struktur (Suskiewicz et al., 2019) gebracht werden.
Eines der Zielproteine für die McsB vermittelte Argininphosphorylierung (Arg-P) ist dabei der CtsR Regulator, welcher die Genexpression der Clp-Maschinerie in Bacillus subtilis reprimiert. Mit Hilfe globaler Transkriptomanalysen war es möglich, neben den bereits etablierten Zielgenen auch eine Art fine-tuning Regulation des MhqR Regulons aufzuzeigen.
Zwei weitere Proteine, die durch McsB vermittelte Arg-Ps beeinflusst werden, sind der Modulator der generellen Stressantwort, MgsR, und die intrinsisch inaktive Glutamat-Dehydrogenase GudB. Insbesondere GudB fällt durch die Identifikation von 15 Phospho-sites auf, wohingegen lediglich zwei Arg-P Bindungsstellen für MgsR nachgewiesen werden konnten (Elsholz et al., 2012; Schmidt et al., 2014; Trentini et al., 2016). Dennoch ist die GudB Stabilität nur geringfügig durch die McsB Kinasefunktion beeinflusst, wohingegen die MgsR Degradation entscheidend durch Arg-Ps beeinflusst scheint. Durch die Substitution der Arginine von MgsR gegen Glutamat wurde eine Art Phospho-Mimikry integriert. So konnten die Auswirkungen auf Regulatoraktivität und Stabilität von MgsR durch mögliche Arg-Ps im Detail untersucht werden.
In diesem Zusammenhang wurden durch detaillierte Untersuchungen der MgsR Degradation zusätzliche Informationen zur Funktionsweise von McsB als Adapterprotein gesammelt. Dieses legten die Vermutung nahe, dass McsB nicht nur als ClpC-Adapterprotein fungiert, sondern darüber hinaus auch die ClpX-abhängige Proteindegradation unterstützt.
Die Herausbildung neuer Medizinisch-Wissenschaftlicher Gesellschaften ergab sich zwangsläufig aufgrund der Teilung Deutschlands nach dem zweiten Weltkrieg. Die Isolation von der internationalen Wissensentwicklung galt es zu überwinden. So gründete sich infolgedessen am 15. September 1950 auf Bestreben der Klinikdirektoren der Greifswalder Universitätszahnklinik Prof. Dr. Otto Hübner und der Rostocker Universitätszahnklinik Prof. Dr. Dr. Matthäus Reinmöller die ´Medizinisch-Wissenschaftliche Gesellschaft für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde für Mecklenburg´ in Güstrow. Im Vorfeld der Gründung kam es zu Diskussionen über die Gründungsmodalitäten. Prof. Hübner sprach sich vehement für die Gründung einer zahnärztlichen Fachgesellschaft aus, während sich Prof. Reinmöller, aus Furcht vor dem Abspalten der Zahnmedizin von der Medizin, gegen die Gründung aussprach, jedoch unter Darlegung seiner Vorbehalte schließlich zustimmte. Damit wurde der Grundstein für eine Reaktivierung des wissenschaftlichen Lebens der Zahnärzteschaft in Mecklenburg und Vorpommern gelegt, welcher die Entwicklung der Zahnmedizin in diesem Land bis heute maßgeblich positiv beeinflusste und weiterhin beeinflusst.
Während ihrer 70-jährigen Geschichte musste die Gesellschaft aufgrund der Änderung der politischen Rahmenbedingungen zehn Namensänderungen durchführen. Ferner musste sie die Ausgründung von zwei Bezirksgesellschaften akzeptieren und nur noch als Muttergesellschaft fungieren. Schließlich durfte sie die Wiedervereinigung der Bezirksgesellschaften mit der Muttergesellschaft erleben. Auch das Entstehen der Gremien der Selbstverwaltung nach der Wende 1990 überstand sie und beeinflusste sie positiv. Heute schaut sie auf eine produktive und gedeihliche Zusammenarbeit mit der Zahnärztekammer Mecklenburg-Vorpommern zurück. Sie versteht sich unverändert als Bindeglied zwischen der wissenschaftlich interessierten Zahnärzteschaft des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommern und den beiden Landesuniversitäten Greifswald und Rostock. Die Vorstände der Gesellschaft haben es immer verstanden, trotz verschiedener Änderungen der gesellschaftlichen Bedingungen in den 70 Jahren ihres Bestehens, den ureigenen Zweck des Wissenstransfers in den Vordergrund ihrer Arbeit zu stellen. Davon zeugt heute weiterhin die hohe Akzeptanz der Gesellschaft bei ihren Mitgliedern, den Universitäten in Greifswald und Rostock, der Zahnärztekammer Mecklenburg-Vorpommern und der gesamten Kollegenschaft, nicht nur in Mecklenburg-Vorpommern, wie an den gemeinsam ausgerichteten jährlichen Zahnärztetagen und Jahrestagungen deutlich wird.
Gutartige knöcherne Läsionen der Wirbelsäule sind häufig, es fehlen jedoch genaue Schätzungen der Bevölkerungsprävalenz. Diese Arbeit zielte darauf ab, die ersten bevölkerungsbezogenen Prävalenzschätzungen bereitzustellen und den Zusammenhang mit Rücken- und Nackenschmerzen zu untersuchen.
Verwendet wurden die Daten aus der bevölkerungsbezogenen Gesundheitsstudie Study of Health in Pomerania (SHIP). Die Ganzkörper-MRT-Untersuchungen wurden am 1,5 Tesla MRT durchgeführt. MRT-Bilder der Wirbelsäule in T1-, T2- und TIRM-Wichtung waren von 3.259 Teilnehmern verfügbar. Die Befundung der spinalen MRT-Bilder erfolgte nach einem standardisierten Protokoll. Die Intraobserverreliabilität war größer als der geforderte Kappa- Werte von 0,98. Die Angaben aus dem standardisierten Fragebogen zu Rückenschmerzen umfassten mitunter die Schmerzintensität, Dauer der Schmerzen und schmerzbedingte Beeinträchtigung. Unterschieden wurden die Zeiträume der letzten sieben Tage und letzten drei Monate.
1.200 (36,8%) Teilnehmer zeigten mindestens eine knöcherne Läsion (insgesamt 2.080 gefundene Läsionen). Bei einem Probanden wurden bis zu acht knöcherne Läsionen gefunden. Ossäre Läsionen waren bei Männern weniger häufig als bei Frauen (35,5% gegenüber 38,9%; P = 0,06). Darüber hinaus war die Prävalenz knöcherner Läsionen bei L2 bei beiden Geschlechtern am höchsten. Mit dem Alter nahm zudem die Prävalenz knöcherner Läsionen zu. beobachtet. Am häufigsten traten Hämangiome (28%) und Lipome (13%) auf. Sklerose (1,7%) und Blastom (0,3%) waren selten. Verschiedene knöcherne Läsionen traten auch häufiger in Kombination miteinander auf.
Der Zusammenhang mit Rücken- oder Nackenschmerzen war bei Betrachtung der ossären Läsion nach Lokalisation in der Wirbelsäule als auch der Art der Entität meist vernachlässigbar. Ossäre Läsionen sind in der Allgemeinbevölkerung zwar häufig, haben jedoch keine klinische Relevanz für Rückenschmerzen. Durch diese bevölkerungsbasierten Daten fällt die Beurteilung der klinischen Relevanz von Knochenläsionen, die bei MRTs von Patienten beobachtet werden leichter.
Vergleichende Untersuchungen zu rekombinanten Toxoplasma-gondii-Isolaten natürlichen Ursprungs
(2020)
Toxoplasma gondii ist ein weltweit vorkommender einzelliger Parasit mit hohem zoonotischen Potential. In Nordamerika und Europa haben sich drei klonale Toxoplasma-Linien durchgesetzt, Typ I, Typ II und Typ III. Sie unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Virulenz in Labormäusen: Toxoplasma gondii vom Typ I gilt im Allgemeinen als hochvirulent, wohingegen Typ II und III wenig virulent in Labormäusen sind. In Deutschland dominieren T. gondii vom Typ II. Trotz selten vorkommender natürlicher sexueller Rekombinationen von T. gondii in Deutschland konnten in einer vorausgegangenen Studie rekombinante T. gondii-Typ II-III-Oozysten aus dem Kot einer natürlich infizierten Katze in Deutschland isoliert werden. Mittels klonaler Vereinzelung wurden in einer weiteren vorausgegangenen Studie aus diesen Oozysten die fünf Tachyzoiten-Klone B6-H6, 2-C10, 2-H8, C12 und A7 generiert, die sich in der Verteilung ihrer Typ II- und III-Allele voneinander unterschieden. Ziel dieser Arbeit war es, die fünf Klone vergleichend zu untersuchen hinsichtlich ihrer Geno- und Phänotypen. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf die bekannten polymorphen Virulenzfaktoren ROP18, ROP5, ROP16 und GRA15 gelegt, die maßgeblich für Unterschiede in der Labormausvirulenz zwischen den klonalen Linien sorgen können. ROP18 und ROP5 sind an der Inhibition der IRG-vermittelten Zerstörung der parasitophoren Vakuole, dem Hauptabwehrmechanismus in Mäusen, beteiligt. Während alle fünf Klone das virulente Allel von ROP5 besaßen, hatten nur zwei der fünf Klone, B6-H6 und 2-C10, das virulente Allel von ROP18, dessen virulenter Genotyp in einer hohen Expression resultiert. Diese beiden Klone lösten auch eine 100 %-ige Mortalität in den infizierten BALB/c-Mäusen aus. Hier stimmte der virulente ROP18-Genotyp mit der hohen Mausvirulenz überein. Die anderen drei Klone, 2-H8, C12 und A7, besaßen das nicht virulente Allel von ROP18. Von letzteren drei Klonen lösten jedoch lediglich nur C12 und A7 eine geringere, 30 %-ige Mortalität in infizierten BALB/c-Mäusen aus. Hier würde der nicht-virulente ROP18-Genotyp die niedrigere Virulenz erklären. Der Klon 2-H8, der ebenso ein nicht-virulentes ROP18-Allel besaß, löste dagegen eine 100 %-ige Mortalität aus. Demnach ließe sich die Virulenz der infizierten BALB/c-Mäuse in dieser Studie nur in vier von fünf Klonen mit dem ROP18-Genotypen erklären. Neben ROP5 und ROP18 wurden auch die Virulenzfaktoren ROP16 und GRA15 untersucht. Diese regulieren das Zytokinprofil in infizierten Makrophagen und können dadurch Einfluss auf den klinischen Verlauf der Infektion nehmen. Von ROP16 und GRA15 besaßen jeweils alle fünf Klone das virulente Allel. Daher kann auch der Genotyp dieser Virulenzfaktoren hier nicht alleine die Unterschiede in der BALB/c-Mausvirulenz erklären. Auch das Expressionsprofil der Virulenzfaktoren in in-vitro inokulierten J-774A.1-Makrophagen mit geringen, wahrscheinlich nicht biologisch relevanten Abweichungen, ließ keine eindeutigen Rückschlüsse für die Ursache der unterschiedlichen Mausvirulenzen zu. Die in-vitro-Inokulation von J-774A.1-Makrophagen mit den Klonen ergab weiterhin, dass der mittelvirulente Klon C12 in der Lage war, die Makrophagen deutlich früher zu infizieren und eine höhere IL-12-Expression hervorzurufen. In überlebenden BALB/c-Mäusen verursachte er einen geringeren Gewichtsverlust gegenüber den anderen Klonen. Es kann für diese Studie festgehalten werden, dass sich die Virulenz der Klone in Labormäusen nicht allein durch das Vorhandensein virulenz-vermittelnder ROP18- oder anderer Virulenzgene erklären ließ. Durch die sexuelle Rekombination zwischen T. gondii des Typs II und III waren offenbar Allelkombinationen entstanden, welche auf ein komplexes multifaktorielles Netzwerk schließen lässt, das ursächlich für die Unterschiede in der Mausvirulenz und der Makrophagenfunktionalität zu sein schien.
Es wurden die Dimensionen der Trachea inklusive des laryngotrachealen Übergangs (LTÜG) sowie speziell des Ringknorpels anhand von MRT-Bildern der SHIP-Studie erhoben und der Einfluss von demographischen und anamnestischen Faktoren auf die bestimmten Parameter geprüft. Das Ziel war die Erhebung bevölkerungsrepräsentativer Normwerte der Trachea und des LTÜGs vorzuschlagen, um eine Orientierung bei der chirurgischen Rekonstruktion einer Trachealstenose oder subglottischen Stenose zu bieten, sowie eine Hilfestellung bei der Wahl der optimalen Stent- oder Tubusgröße zu sein.
Als Parameter wurden der maximale anterior-posteriore Durchmesser (APmax), der maximale transversale Durchmesser (LLmax), der transversale Durchmesser 4 mm von anterior (LL4mmVA), das Trachealvolumen (Vol) und die Querschnittsfläche (CSA) des Ringknorpels bestimmt. Dabei wurde der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die trachealen Dimensionen sowie zusätzlich der Einfluss von Körpergewicht, Körpergröße, BMI, Schilddrüsenvolumen, einer diagnostizierten Schilddrüsenerkrankung (DS) und einer diagnostizierten Radiojodtherapie (RJT) auf die Parameter des Ringknorpels untersucht. Zusätzlich wurden Daten zur Prävalenz einer Trachealstenose und einer Trachealaffektion durch die Schilddrüse erhoben.
Die Trachea inklusive dem LTÜG wurde anhand von MRT-Bildern bei 792 Probanden (383 Männer, 409 Frauen) ausgemessen. APmax betrug im Mittel 16,5 ± 2,7 mm, LLmax 16,7 ± 3,2 mm und LL4mmVA 12,9 ± 2,5 mm. Das Volumen der Trachea inklusive des LTÜGs lag bei 18,0 ± 4,4 ml. Männer hatten insgesamt signifikant größere Messwerte als Frauen (p < 0,001). Das Alter zeigte keinen signifikanten Einfluss auf die Parameter.
Zudem wurde der Ringknorpel auf Ebene des Arcus cricoideus anhand von MRT-Bildern bei 3.165 Probanden (1.540 Männer, 1.625 Frauen) untersucht. APmax betrug durchschnittlich 18,1 ± 2,7 mm, LLmax 14,8 ± 2,5 mm. Der Mittelwert von LL4mmVA lag bei 11,9 ± 1,6 mm, der von CSA betrug 212,0 ± 63,2 mm². In der univariaten Analyse zeigten das Geschlecht, das Körpergewicht und die Körpergröße einen signifikanten Einfluss auf alle untersuchten Parameter (je p < 0,001), während das Alter nur APmax signifikant beeinflusste. Probanden mit einer DS hatten bedeutend kleinere Messwerte des Cricoids als Probanden ohne eine solche Diagnose (p < 0,001). Den größten Einfluss auf die Dimensionen des Ringknorpels zeigten nach multivariater Regressionsanalyse das Geschlecht und die Körpergröße. Daher sollten diese beiden Faktoren entscheidend sein für die Vorhersage der anzustrebenden Zielgrößen bei der Rekonstruktion der Atemwege oder bei der Wahl eines einzusetzenden Stents oder Tubus.
Zusätzlich wurde erstmals anhand einer norddeutschen Population die Prävalenz einer Trachealstenose bestimmt, welche bei 0,4 % lag. Bei 0,7 % der untersuchten Probanden wurde eine Trachealaffektion durch die Schilddrüse festgestellt.
Die Therapie der Trachealstenose und vor allem von Stenosen des LTÜGs stellt immer noch einen anspruchsvollen Eingriff dar, der mit bestehenden Komplikationen verbunden ist. Vor allem durch die hohe Varianz der Atemwege ist es schwer, die optimale Stent- oder Tubusgröße zu wählen. Durch die Etablierung epidemiologisch repräsentativer Normwerte der Trachea und des LTÜGs erhofft sich die Autorin eine Untersützung und Orientierung bei der chirurgischen Rekonstruktion der Atemwege zu liefern.
Kyphoplastie und Vertebroplastie gehören zu den häufigsten chirurgischen Eingriffen
in der Behandlung von Wirbelkörperkompressionsfrakturen. Die Ursache von
Kompressionsfrakturen der Wirbelsäule ist in vielen Fällen eine Abnahme der
Knochenmineraldichte wie bei der Osteoporose. Bei der Differentialdiagnostik jedoch
müssen auch Wirbelkörperkompressionsfrakturen auf Grund nicht osteoporotischer
pathologischer Ätiologie ausgeschlossen werden. Unser Ziel war es den Grad der
unerwarteten positiven Histologie nach Biopsie-Entnahme und Kyphoplastie bei
vermuteter osteoporotischer Wirbelkörperkompressionsfraktur zu identifizieren.
Wir haben alle in den Jahren 2007 bis 2015 durchgeführten Kyphoplastien in unserer
neurochirurgischen Klinik retrospektiv analysiert. Die Datenerhebung erfolgte durch
Aufarbeiten unseres medizinischen Dokumentationssystems. Hierbei haben wir
insbesondere die klinische Anamnese und Nachkontrollen mit besonderer Beachtung
auf Tumoranamnese gelegt, sowie die histopathologische Dokumentation
ausgewertet. Wir führten insgesamt 130 Kyphoplastien / Vertebroplastien durch. Eine
Biopsie wurde in 97 Fällen (74,6%) durchgeführt. In 10 Fällen (10,3%) ergab die
histologische Analyse eine pathologische Fraktur. Von diesen Patienten wurde in drei
Fällen (30%) eine positive Histologie nicht erwartet. Das bedeutet, dass es keine
Tumorerkrankung in der Anamnese gab und die radiologischen Befunde eine
osteoporotische Fraktur vermuteten. Bei allen drei Patienten fand sich ein
Plasmozytom (1x kleinzellig lymphozytisches Lymphom; 1x chronisch lymphatische
Leukämie (CLL); 1x diffus großzelliges B-Zell-Lymphom).
Wir konnten daher eine signifikante Inzidenz (3,1%) der unerwartet positiven Histologie
bei Wirbelkörperkompressionsfrakturen, versorgt durch Kyphoplastie und begleitender
Wirbelkörperbiospie, dokumentieren. Somit können wir Schlussfolgern, das eine
Wirbelköperbiopsie bei jeder Kyphoplastie, die auf Grund einer osteoporotischen
Wirbelkörperkompressionsfraktur durchgeführt wird, erfolgen sollte, um eine
Neoplasie als Ätiologie auszuschließen.
Die Bedingungen im Magen sowie der Prozess der Magenentleerung haben großen Einfluss auf das Anflutungsverhalten schnell freisetzender Arzneiformen. Die intra- und interindividuellen Schwankungen, für die hinsichtlich der Wirkstofffreisetzung bedeutenden Parameter, können daher maßgeblich zur Variabilität von Plasmakonzentrations-Zeit-Profilen beitragen. Über geeignete Formulierungen lassen sich solche Schwankungen minimieren. Voraussetzung dafür sind In vitro Modelle, die frühzeitig eine physiologisch relevante Charakterisierung von Formulierungskandidaten ermöglichen. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, ein In vitro Freisetzungsmodell zu entwickeln, das für die Wirkstoffanflutung wesentliche physiologische Parameter des humanen Magens auf realistische Weise abbilden kann.
Im Rahmen erster Untersuchungen mit dem bereits etablierten Dynamic Open Flow Through Test Apparatus wurde geklärt, welchen Einfluss die Magenentleerungskinetik des Wassers auf das Anflutungsverhalten zweier N Acetylcystein Formulierungen (Granulat und Tablette) hat. In zuvor durchgeführten klinischen Studien war gezeigt worden, dass es aus pharmakokinetischer Sicht keine Unterschiede zwischen den Formulierungen gibt und beim Granulat selbst die Einnahme ohne Wasser keinen nennenswerten Einfluss auf die Pharmakokinetik hat. Die In vitro-Untersuchungen zeigten, dass diese Effekte vor allem auf die, unter den dynamischen Bedingungen der Magenentleerung, begrenzte Lösungsgeschwindigkeit des ansonsten gut wasserlöslichen Wirkstoffes zurückzuführen waren. Infolge der langsamen Freisetzung hatte die Entleerung des gleichzeitig eingenommenen Wassers nur geringen Einfluss auf die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Arzneistoffentleerung in das Duodenum. Vielmehr ist wahrscheinlich, dass der Migrating Motor Complex über die Entleerung ungelöster Partikel das Anflutungsverhalten dominiert.
Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde mit dem GastroDuo ein neues Modell entwickelt, in das Daten aus verschiedenen Humanstudien zur Charakterisierung der gastrointestinalen Parameter implementiert werden konnten. Über die Entwicklung verschiedener Testprogramme konnte die Simulation kritischer Parameter, sowohl des nüchternen als auch des postprandialen Magens, realisiert werden. Dadurch konnten in zwei Fallstudien, die bei postprandialer Applikation auftretenden pharmakokinetischen Besonderheiten verschiedener Fertigarzneimittel auf mechanistische Weise geklärt werden. So erklärten sich die resultierenden individuellen Plasmaspiegelverläufe der Fertigarzneimittel Viagra® und Adenuric® durch deren unterschiedliche Freisetzungs- und Entleerungscharakteristik. In den In vitro-Versuchen erwiesen sich diese Arzneiformen in ihrem Zerfalls- und Freisetzungsverhalten als unterschiedlich sensitiv gegenüber hydrodynamischen beziehungsweise mechanischen Einflüssen. So zeigten sich in den uns zur Verfügung gestellten pharmakokinetischen Daten für Viagra® vor allem Verläufe einer langsamen und kontinuierlichen Anflutung. Für Adenuric® wurde hingegen ein schnelles Anfluten beobachtet, was sich durch die schnelle Entleerung der fein dispergierten Arzneistoffpartikel über die Magenstraße in vitro erklären ließ.
Ähnliche Beobachtungen konnten für eine neu entwickelte Aspirin®-Formulierung gemacht werden. Diese zeigte aufgrund der angewandten Formulierungsstrategie ein, gegenüber der alten Formulierung, stark beschleunigtes Anfluten unter postprandialen Bedingungen. Wie die In vitro-Daten nahelegten, geschah dies aufgrund der zuverlässigen Entleerung über die Magenstraße. Bei der ursprünglichen Formulierung wurden hingegen deutlich niedrigere maximale Plasmakonzentrationen und ein wesentlich späteres Auftreten dieser maximalen Werte beobachtet. Diese Effekte ließen sich durch die langsame und unvollständige Entleerung aus den Magenzellen des GastroDuo bestätigen und erklären. In diesem Projekt konnte dementsprechend die Bedeutung der angewandten Formulierungsparameter und deren Wechselwirkung mit den physiologischen Begebenheiten aufgezeigt werden.
Abschließend wurde durch eine kombinierte In vitro /In vivo Studie die Eignung des GastroDuo für die prospektive Untersuchungen von Arzneiformen evaluiert. Dazu wurden vier verschiedene Darreichungsformen mit dem Modellarzneistoff Coffein mittels GastroDuo, sowie in einer Humanstudie untersucht. Durch den Nachweis von Coffein im Speichel der Probanden war eine Beurteilung des Zerfallsverhaltens in vivo möglich. Die Resultate der In vivo Studie wiesen gewisse Abweichungen von den erzielten In vitro Ergebnissen auf. Dabei wurde deutlich, dass eine Gewichtung der genutzten Testprogramme zwingend erforderlich ist, da die untersuchten Parameter in vivo mit verschiedenen Häufigkeiten und Auswirkungen auftreten.
Die durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass das GastroDuo als vielversprechendes Instrument für die Beurteilungen von schnell freisetzenden Darreichungsformen angesehen werden kann. Der modulare Aufbau ermöglicht die Testung definierter physiologischer Parameter unter kontrollierbaren Bedingungen. Allerdings erfordert dieser Aufbau jeweils einen Satz verschiedener Experimente. Nach unserer Auffassung ist dieser Ansatz jedoch unabdingbar um frühzeitig fundierte Aussagen über die Qualität von Arzneimitteln treffen zu können.
In 0,5 % bis 1,5 % aller chirurgischen Eingriffe kommt es zu einer tödlichen kardialen Komplikation. Bei dem steigendem Bedarf an operativen Therapien und den immer älter werden Patienten ist es nötig, eine erhöhte Aufmerksamkeit auf die Nebenerkrankungen der Patienten zu legen, um das perioperative Risiko zu minimieren und Patienten nicht unnötig zu gefährden. Im Rahmen dieser Überlegung sind standardisierte Risikoevaluationen ein probates Mittel, welche bereits auf unterschiedlichen Wegen seit Jahren eingesetzt werden. Doch trotz steigender Aufmerksamkeit in den letzten Jahrzenten in Bezug auf die Risikoevaluation sind kardiale Komplikationen mit 42 % aller Komplikationen noch immer häufig und mit einer hohen Morbidität und Letalität verbunden. Diese Arbeit ist die erste ihrer Art auf dem Gebiet der Viszeralchirurgie. Ziel war es, den Einfluss der seit 2009 eingesetzten Risikocheckliste „Prä“ auf die perioperative kardiale Morbidität und Letalität zu evaluieren. In der Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie des Helios Klinikum Erfurt wurden insgesamt 9.590 Operationsdaten im Zeitraum vom 01.01.2008 bis zum 31.12.2013 retrospektiv betrachtet. Es zeigte sich, dass in diesem Kollektiv die kardialen Komplikationsraten deutlich unter den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Mit einem ca. 8-fach geringeren Risiko zur Vergleichsliteratur kam es zu 15 (0,24 %) kardialen Komplikation und 6-fach geringerem Risiko zu insgesamt drei (0,05 %) letalen kardialen Komplikationen bei Elektiveingriffen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass in über 41 % der durch die Checkliste „Prä“ indizierten präoperativen kardiologischen Konsile eine Therapieanpassung stattfand. Die Number needed to treat liegt dabei bei 2,4. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen weiterhin, dass das Konzept der Checkliste „Prä“ mit geringem Aufwand und äußerst effizient durchführbar ist. Patienten werden durch die Checkliste gut eingeschätzt und gegebenenfalls einer weiteren kardialen Diagnostik zugeführt. Weiterhin scheint eine Ausweitung der Indikation auch auf Notfallpatienten sinnvoll. Zur Bestätigung dieser vielversprechenden Ergebnisse sind weitere prospektive, multizentrische Studien sinnvoll.
Ziel dieser Arbeit war der Nachweis der antimikrobielle Wirksamkeit von oberflächlich, durch einfache chemische Verfahren immobilisiertem PHMB auf Ti6Al4V-Oberflächen gegenüber Gram-positiven und Gram-negativen Erregern mit Standardmethoden und methodischen Varianten.
Die Immobilisierung von PHMB auf Ti6Al4V-Oberflächen erfolgte entweder oxidativ durch die Behandlung der Prüfkörper mit 5 % H2O2 oder über eine alkalische Hydrolyse in 5 M NaOH-Lösung. Als Prüfmikroorganismen dienten die Gram-positiven Schleimbildner S. aureus (ATCC 29213/DSM 2569) und S. epidermidis (ATCC 35984/DSM 28319), als Gram-negativer Vertreter P. aeruginosa (ATCC 27853/DSM 1117). Die Biofilmbildungsintensitäten der eingesetzten Erreger wurden nach Anwendung der Kristallviolett-Färbemethode (Fletcher 1977) quantifiziert. Die Ermittlung der antimikrobiellen Wirksamkeit von PHMB-beschichteten Prüfkörpern erfolgte durch quantitative bzw. qualitative Methoden. Dafür wurden zwei Strategien verfolgt: (1) Herstellung des unmittelbaren Kontakts zwischen Mikroorganismen und antimikrobieller Oberfläche durch Verringerung des Flüssigkeitsvolumens des Kulturmediums mittels Vakuum- oder Wärmebehandlung; und (2) Untersuchung des Adhärenzverhaltens der Mikroorganismen nach 15 min und/oder 6 h Kontakt mit der PHMB-Beschichtung der Ti6Al4V-Prüfkörper. Die Etablierung eines ATP-Tests zur quantitativen Bestimmung der Bakterien war ebenfalls Bestandteil der Untersuchungen zur antimikrobiellen Wirksamkeit. Qualitativ erfolgte die Auswertung mit Hilfe von LIVE/DEAD-Färbungen und des CASO-Agar-Overlay-Tests. Die Validierung der effektiven mikrobioziden Wirksamkeit gegenüber S. epidermidis erfolgte in Co-Kultur-Versuchen mit den Osteoblasten-ähnlichen SaOs-2-Zellen.
Während die Kultivierung von S. aureus und P. aeruginosa im verwendeten Zellkulturmedium DMEM/F12 möglich war, tolerierte S. epidermidis das Medium nicht. Die Entwicklung eines Co-Kulturmediums, bestehend aus 10 % CASO-Bouillon und 90 % Zellkulturmedium, ermöglichte sowohl das Wachstum der Bakterienspecies als auch das der SaOs-2 Zellen, was eine wichtige Voraussetzung für weiterführende Co-Kulturen war. Die Produktion eines Biofilms konnte bei allen Erregern mittels Kristallviolett-Färbung nachgewiesen werden. Nach Herstellung des direkten Kontaktes zwischen den Prüfmikroorganismen und der antimikrobiellen Oberfläche durch Reduzierung des Flüssigkeitsvolumens der applizierten Bakteriensuspensionen, resultierten Reduktionsraten von 3 – 5 log10 für S. aureus und S. epidermidis. Der Gram-negative Erreger P. aeruginosa ist hingegen mit nur 0,5 – 1,5 log10-Stufen Reduktion für diese Methoden als ungeeignet einzustufen ist, da ein Absterben des Erregers aufgrund von Austrocknung nicht auszuschließen war. Die Adhärenz der eingesetzten Mikroorganismen nach 15 min Kontaktzeit und anschließender Inkubation bei 37 °C für 6 h, resultierte in Reduktionsraten von 4 – 5 log10 für S. aureus, 1 – 5 log10 für P. aeruginosa und 3 – 4 log10 für S. epidermidis. Mit PHMB beschichtete Ti6Al4V-Prüfkörper, die in einer Bakteriensuspension für 6 h unter dynamischen Bedingungen inkubiert wurden, zeigten nur Reduktionsraten von ca. 1 – 3 log10-Stufen gegenüber den Testbakterien. Nach 15 min Kontaktzeit auf einer kontaminierte Agar-Oberfläche und weiteren 6 h Inkubation bei 37 °C, konnten auf antimikrobiellen PHMB-Oberflächen Reduktionen von 1 – 2 log10-Stufen ermittelt werden. In angewandten Co-Kulturtests mit S. epidermidis und SaOs-2 Zellen konnte die antimikrobielle Wirksamkeit der PHMB-beschichteten Oberfläche bestätigt werden.
Die antimikrobiell wirksame PHMB-Schicht auf den eingesetzten Ti6Al4V-Prüfkörpern benötigt zur Abtötung von Erregern den direkten Kontakt zwischen der Oberfläche und den Prüfmikroorganismen, um wirksam zu sein. Zudem konnte ermittelt werden, dass PHMB ausschließlich auf der Oberseite der Prüfkörper immobilisiert werden konnte, was die Mikrobiozidie-Testung mit herkömmlichen Methoden erschwert.
Es konnte bestätigt werden, dass oberflächlich immobilisiertes PHMB auf Ti6Al4V-Prüfkörpern sowohl Gram-positive als auch Gram-negative Bakterien bei direktem Kontakt abtötet. Als am besten geeignet für die Testung dieser Oberfläche erwies sich die 6 h-Adhärenz-Methode, bei der nach 6 h oberflächlichem Kontakt quantitativ und qualitativ keine überlebenden Mikroorganismen nachgewiesen werden konnten.
Hintergrund: Aus dem generischen Profilinstrument VR 12 ist es möglich, das präferenzbasierte Lebensquali-tätsinstrument VR-6D abzuleiten. Bislang existieren jedoch keine Untersuchungen, die die Eignung des „deutschsprachigen“ VR-6D für gesundheitsökonomische Fragestellungen adressieren. Die in dieser Arbeit durchgeführten Analysen greifen genau diese Lücke auf.
Methodik: Die vorliegende Arbeit umfasst die Übersetzung des englischsprachigen VR-12 in die deutsche Spra-che sowie die Untersuchung der messmethodischen Eigenschaften des VR-6D an einer Stichprobe von ortho-pädischen und psychosomatischen Patient*innen der medizinischen Rehabilitation. Diese füllten zu Reha-Beginn und am Reha-Ende den VR-12 oder SF-12 Fragebogen u. a. zusammen mit dem EQ-5D Instrument aus. Folgende Eigenschaften wurden analysiert: Fehlende Werte, deskriptive Verteilungseigenschaften, Kennwerte der Übereinstimmungsreliabilität (Intra-Klassen-Korrelationskoeffizienten (ICC) und Bland-Altman-Plots), Kon-struktvalidität (Pearson Korrelationskoeffizient r), Known-Group-Validität von unterschiedlich stark beeinträch-tigten Patient*innen sowie die verteilungsbasierten Effektmaße SES (Standardized Effect Size) und SRM (Stan-dardized Response Mean) zur Erfassung von Gesundheitsveränderungen. Die VR-6D-Ergebnisse wurden mit den Befunden des SF-6D indirekt und mit denen des EQ-5D-5L direkt verglichen. Abschließend erfolgte die Berechnung von Qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) mittels des VR-6D, SF-6D und EQ-5D-5L in Abhän-gigkeit der Maßnahmenart (HV= Heilverfahren; AHB= Anschlussheilbehandlung) sowie der körperlichen Funkti-onsfähigkeit (FFbH= Funktionsfragebogen Hannover) für Rehabilitanden der Orthopädie. Hierbei wurde der QALY-Gewinn in einem Zeitraum von einem Jahr ab Rehabilitationsbeginn berechnet.
Ergebnisse Die Übersetzung des englischsprachigen VR-12 in die deutsche Sprache war nur mit sehr wenigen Modifikationen verbunden. Die deskriptiven Kennwerte (MW, SD, Wertebereich, Boden- und Deckeneffekte) des VR-6D zeigten sich vergleichbar mit denen des SF-6D. Es konnten für beide Instrumente weder Boden- noch Deckeneffekte erfasst werden. Übereinstimmungsprüfungen mittels ICC und Bland-Altman-Plots ergaben, dass im indirekten Instrumentenvergleich der VR-6D eine etwas geringere Übereinstimmung mit dem EQ-5D-5L aufweist als der SF-6D mit dem EQ-5D-5L. Zwischen VR-6D und EQ-5D-5L zeigte sich insgesamt eine moderate, jedoch geringere Zusammenhangsstruktur als zwischen SF-6D und EQ-5D-5L, was besonders in der Psychoso-matik zu beobachten war. Die Known-Group-Validität mittels des VR-6D ergab, dass gesundheitlich beeinträch-tigte Patienten einen geringeren Nutzwert aufwiesen als weniger gesundheitlich beeinträchtigte Patient*innen. Vergleichbare Befunde zeigten sich mit dem SF-6D. Die erfassten Änderungssensitivitäten variierten je nach Effektmaß (SES, SRM) und Instrument. Insgesamt konnten mit dem VR-6D kleine bis moderate und mit dem SF-6D moderate Gesundheitsveränderungen erfasst werden. Im Instrumentenvergleich erwies sich der SF-6D in der Orthopädie änderungssensitiver als der VR-6D. Sowohl für Patienten der AHB als auch des HV konnten QALYs generiert werden, wobei sich mit dem VR-6D die geringsten QALYs für die AHB-Patient*innen ergaben. HV-Patient*innen mit einer schlechteren körperlichen Funktionsfähigkeit wiesen ebenfalls einen geringeren QALY-Gewinn mit dem VR-6D als mit dem SF-6D auf.
Diskussion Die mit dem VR-6D erfassten und dem SF-6D ähnlichen deskriptiven Verteilungseigenschaften bele-gen eine gute Vergleichbarkeit der beiden Instrumente und spiegeln internationale Befunde wider. Der VR-6D erwies sich auf Indikationsebene sowie auf Ebene unterschiedlich stark beeinträchtigter Patient*innen als ein differenzierungsfähiges und dem SF-6D vergleichbares Instrument. Die Sensitivität des VR-6D gegenüber Ver-änderungen durch den Erhalt einer rehabilitativen orthopädischen als auch psychosomatischen Behandlung konnte in den hier präsentierten Stichproben belegt werden und stützt internationale Befunde. Die Unter-schiede in den Änderungssensitivitäten zwischen VR-6D und SF-6D in der Orthopädie müssen dennoch weiter erforscht und Vergleichsdaten gegenübergestellt werden. Die Befunde des anwendungsbezogenen Vergleichs halten fest, dass es mit dem VR-6D möglich ist, QALYs für die hier betrachteten Patientengruppen auszuweisen. Die vorliegenden Befunde müssen aufgrund des Fehlens von weiteren Referenzdaten dennoch mit Bedacht interpretiert werden und machen zusätzliche Forschungsaktivitäten notwendig.
Wie andere Vertreter der Paramyxoviridae vergrößert das NDV durch Editierung von Transkripten seine Kodierungskapazität. Durch co-transkriptionelle mRNA-Editierung kodiert das P-Gen beim NDV sowohl für das P-, das V-, als auch das W-Protein. Die drei Proteine gleichen sich N-terminal, wohingegen die C-Termini in Länge und AS-Zusammensetzung variieren. Während sowohl Expression als auch Inkorporation des P- und V-Proteins in das NDV-Partikel nachgewiesen wurde, gab es bisher keinen Beweis für die Existenz des W-Proteins.
Für den Nachweis der Expression des NDV W-Proteins wurden W-spezifische Seren auf Grundlage von Peptiden generiert, welche im spezifischen C-Terminus lokalisiert waren und vorhersagbare antigene Regionen beinhalteten. Je eines der Kaninchenseren ermöglichte die Detektion von Plasmid-exprimiertem NDV W-Protein, sowie W-Protein in infizierten Zellen mittels indirekter IF und WB-Analyse.
Eine Inkorporation des W-Proteins in NDV-Virionen deuteten WB- und massen-spektrometrische Analysen an, während die Abwesenheit des Proteins für rekombinante NDV deren W-Protein Expression durch unterschiedliche Mutations-ansätze unterbunden wurde, in infizierten Zellen und Viruspartikeln bestätigt werden konnte.
Untersuchungen infizierter Zellen mit Hilfe konfokaler Mikroskopie zeigten eine Akkumulation des W-Proteins im Zellkern. Diese Lokalisation wurde auf eine zweigliedrige NLS im spezifischen C-Terminus zurückgeführt und die Funktionalität der NLS anhand der zytoplasmatischen Verteilung des Proteins in transfizierten bzw. infizierten Zellen nach Mutation der zwei basischen Cluster bestätigt.
Vergleichende Untersuchungen rekombinanter und WT-NDV zeigten keinen Einfluss der NLS bzw. der Expression des W-Proteins auf die Virusreplikation in vitro.
Bei der Analyse wirtsspezifischer, IFN-antagonistischer Funktionen des NDV W-Proteins in der späten Phase der Typ-I-IFN-Antwort mit Hilfe eines Hühnerzell-basierten IFN signaling Assays konnte sowohl für das W-Protein eines lentogenen (NDV Cl30), als auch eines velogenen NDV-Stammes (NDV Herts_I) kein inhibierender Effekt auf den untersuchten Signalweg gezeigt werden. Stattdessen deutete sich für das NDV Cl30 W-Protein ein aktivierender Effekt an.
Sequenzanalysen zur Vorhersagbarkeit von W-Proteinen bzw. C-terminal kodierten NLS in NDV-Stämme unterschiedlicher Virulenz und Genotypen ließen keinen Rückschluss auf einen Einfluss des W-Proteins auf die Pathogenität von NDV zu.
Im Gegensatz zum W-Protein war die Expression des NDV V-Proteins essentiell für die Replikation von NDV in vitro und in ovo.
Für die Analyse des Einflusses von V-Proteinen unterschiedlicher Herkunft auf die Replikation eines lentogenen NDV in vitro wurden diese in verschiedenen rekombinanten Viren von einem zusätzlich inserierten ORF exprimiert und die Expression der homo- und heterologen V-Proteine durch stammspezifische Seren überprüft, wofür im Vorfeld ein NDV R75/95 V-spezifisches Peptidserum generiert wurde. Keines dieser rekombinanten Viren zeigte Replikationsvorteile in vitro im Vergleich zum parentalen Virus.
Ein Hinweis auf einen Einfluss der Herkunft des V-Proteins konnte mit Hilfe des Hühnerzell-IFN signaling Assays erhalten werden. Während das V-Protein eines lentogenen NDV (NDV Cl30) keinen inhibierenden Effekt zeigte, deutete sich ein leicht inhibierender Effekt für das velogene NDV Herts_I V-Protein in einer Zelllinie an.
Pilotstudien zur potenziellen IFN-antagonistischen Funktion des V-Proteins wurden nach vorheriger Transfektion und Überexpression von V-Proteinen unterschiedlicher Pathotypen bzw. nach Vorbehandlung von Zellen mit Hühner-IFN-α vor Infektion durchgeführt. Die Replikation des korrespondierenden WT-Viruses bzw. rekombinanten Virus mit homo- oder heterologer V-Proteinexpression war in vitro in beiden Fällen nicht verändert.
Pankreaskarzinome zählen zu den aggressivsten Tumorentitäten, metastasieren früh und haben eine sehr schlechte Prognose. Aktuellen Untersuchungen zufolge liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate nach einem in kurativer Absicht durchgeführten Eingriff mit anschließender Chemotherapie bei ca. 20 bis 30 %. Bedingt durch die meist erst sehr spät einsetzenden Frühsymptome sind zum Zeitpunkt der Diagnosestellung jedoch nur noch 10 bis 20 % der Tumoren operabel. Chronischer Stress könnte diese Prognose zusätzlich verschlechtern.
In dieser Arbeit wurde in vivo in einem murinen, syngenen und immunkompetenten Pankreaskarzinommodell mittels magnetresonanztomographischer Bildgebung untersucht, ob sich chronischer Stress auf die Tumorprogression eines orthotop implantierten Pankreaskarzinoms bei C57BL/6-Mäusen und deren Prognose auswirkte. Die Stressquantifizierung ließ sich über die Erfassung eines Stressscores und mittels Messung von Corticosteron aus dem Serum der Mäuse eindeutig validieren. Immunhistochemisch wurde die Expression der Matrixmetalloproteinase-9 im Tumorstroma untersucht.
Die Ergebnisse zeigten ein durch Stress induziertes schnelleres Tumorwachstum mit konsekutiv schlechterer Überlebensprognose. Eine unselektive β-Rezeptoren-Blockade mittels Propranolol reduzierte die in dieser Arbeit beschriebenen negativen Auswirkungen von Stress signifikant und verlängerte das Überleben der tumortragenden Versuchstiere unter Stressbedingungen. Die immunhistochemische Aufarbeitung zeigte eine vermehrte MMP-9-Expression im Tumorstroma unter Stressbedingungen.
Die Blockade der β-Rezeptoren wäre zukünftig eine mögliche additive therapeutische Maßnahme, und erste klinisch retrospektive Kohortenstudien legen nahe, dass β-Blocker die Prognose von Tumorerkrankungen positiv beeinflussen können. Zukünftig könnte eine weitere intensive Erforschung stressassoziierter Auswirkungen und Signalkaskaden zum Verständnis und zur Weiterentwicklung dieser vielversprechenden therapeutischen Ansätze beitragen.
In dieser Arbeit wurden die in der Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführten Behandlungsvorgänge eines Basalzellkarzinoms retrospektiv ausgewertet. Dabei wurde der Zeitraum vom 01. 01. 2005 bis zum 20. 03. 2016 betrachtet.
Hinsichtlich der Geschlechterverteilung konnte ein Wert von 56 % für Frauen und von 44 % für Männer ermittelt werden. Somit lag in unserem Patientenkollektiv keine ausgeglichene Verteilung vor, sondern der Anteil der weiblichen Patienten war höher. Die Angaben in der Literatur hierzu sind uneinheitlich.
Bei der Altersverteilung zeigte sich ein deutlicher Anstieg mit zunehmendem Lebensalter ab 61 Jahren, der dann im Bereich von 71 – 80 Jahren sein Maximum erreichte. Danach ging die Anzahl der Behandlungsvorgänge wieder zurück. Dies deckt sich mit der Literatur, allerdings wird dort auch beschrieben, dass eine Inzidenzzunahme beim jüngeren Erwachsenenalter erkennbar ist.
Die mit Abstand häufigste Lokalisation, die von uns gefunden werden konnte, lag am Unterlid vor. Dies ist auch der Teil des Auges, der am wenigsten vor der Sonneneinstrahlung geschützt ist. In absteigender Häufigkeit reihten sich der nasale Lidwinkel, der Rest des Gesichtes, das Oberlid und der temporale Lidwinkel ein. Von einigen Autoren wurde auch in ihrem Patientenkollektiv das Unterlid als der primäre Manifestationsort beschrieben.
Durch die Abgabe eines Präparates an das Institut für Pathologie und die dortige histopathologische Untersuchung konnte die klinisch gestellte Diagnose in 82 % bestätigt werden. Um das vorherrschende Ziel einer R0 – Resektion zu erhalten, war insgesamt 43mal eine Nachresektion notwendig.
Bei der Art der verwendeten Therapiemethode stellte sich vordergründig die chirurgische Exzision, dann als zweithäufigstes die Kryotherapie dar. Gemäß der Literatur konnte hier eine Übereinstimmung für die Chirurgie gefunden werden, als Goldstandart für die Behandlung von Basalzellkarzinomen.
Anhand der Pathologieberichte wurden die Untergruppen ermittelt und es stellte sich der noduläre Typ als der häufigste dar. Auch hierbei besteht ein Konsens mit der gängigen Literatur.
Insgesamt fanden wir 18 Rezidive, wobei 9 davon extern vortherapiert wurden. Die daraus errechnete Rezidivrate für das Behandlungsmanagement der Universitätsaugenklinik Greifswald beträgt somit 2,6 %.
Zuletzt wurde von uns ein Fragebogen erstellt und an einem kleinen Patientenkollektiv erprobt, der zukünftig das Erheben und Auswerten solcher Daten erleichtern und positiv zum Patientenmanagement beitragen soll.
Bei dem weit verbreiteten, Gram-positiven Bakterium Bacillus subtilis handelt es sich um einen der am besten charakterisierten Organismen. Drei Faktoren haben insbesondere zur Etablierung von B. subtilis als Modellorganismus beigetragen: I.) die einfache genetische Manipulierbarkeit und Handhabung im Labor, II.) das Interesse an zellulären Differenzierungsprozessen wie der Bildung von Endosporen und III.) die biotechnologische Bedeutung von Bacillus-Arten. Deshalb sind die zellulären Komponenten, wie Proteine, Metabolite und regulatorische RNAs, und physiologischen Prozesse von B. subtilis, einschließlich seiner Anpassungsmechanismen an verschiedene Nährstoff- und Stressbedingungen, bereits sehr gut charakterisiert. Im Mittelpunkt der vorliegenden Arbeit stand die Anpassung der Genexpression von B. subtilis an hyperosmotische Bedingungen, mit denen das Bakterium in seinen natürlichen Habitaten häufig konfrontiert ist.
Die Konstruktion genomreduzierter Stämme ist ein Ansatz, die Interaktionen zwischen den zellulären Komponenten sowie die Funktion aller Proteine und funktionellen RNAs eines Organismus besser zu verstehen. Das MiniBacillus-Projekt verfolgt das Ziel, durch schrittweise Deletion aller nicht-essentiellen genomischen Regionen einen B. subtilis-Stamm zu entwickeln, der mit einem minimalen Set an Genen in komplexen Medien wachsen kann. In einer von der Arbeitsgruppe um Prof. J. Stülke (Georg-August-Universität Göttingen) koordinierten Studie erfolgte die bisher umfassendste Multi-Omics-basierte Charakterisierung von genomreduzierten Stämmen. Die zwei analysierten Stämme wiesen eine Genomreduzierung von ca. 35 % auf. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden das Transkriptom der Stämme im Vergleich zum Ausgangsstamm unter Verwendung von strangspezifischen Tiling-Arrays untersucht sowie phänotypische Merkmale der Zellen mittels Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Die Studie lieferte wichtige Befunde zur Verteilung der zellulären Translationskapazität und zeigte beispielsweise, dass der Anteil der essentiellen Proteine am gesamten Proteom in den drei B. subtilis-Stämmen größer als 50 % ist, während Proteine mit unbekannter Funktion weniger als 3 % des Proteoms ausmachen. Weiterhin wurden die Auswirkungen der Deletionen auf die Genexpression und den Metabolismus untersucht, wobei sich die Unterschiede zwischen den genomreduzierten Stämmen und dem Ausgangsstamm zum größten Teil mit Veränderungen der Menge oder der Aktivität von Transkriptionsfaktoren erklären lassen. Die Multi-Omics-Studie trug nicht nur zum besseren Verständnis der zellulären Netzwerke bei, sondern identifizierte auch Ansatzpunkte für die gezielte Deletion weiterer genomischer Bereiche.
Eine weitere Transkriptomanalyse wurde im Rahmen eines Projektes mit der Arbeitsgruppe um Prof. J. Stülke zur Charakterisierung der physiologischen Rolle des sekundären Botenstoffs c-di-AMP durchgeführt. c-di-AMP ist ein essentielles Signalnukleotid vieler Bakterien, das bei Gram-positiven Organismen eine wichtige Rolle bei der zellulären Kalium-Homöostase spielt, aber auch weitere Funktionen wie den Zellwandmetabolismus beeinflusst. Im Rahmen dieser Arbeit wurden die Genexpressionsmuster des B. subtilis-Stammes 168 und einer Mutante, die c-di-AMP nicht abbauen kann, miteinander verglichen, um die Auswirkungen einer Akkumulation von c-di-AMP auf globaler Ebene zu untersuchen. Zu den stärksten Effekten gehörte die Repression der beiden Operons, die für die Biofilmbildung entscheidend sind. In weiteren Experimenten in Göttingen wurde mit einem nicht domestizierten Stamm gezeigt, dass B. subtilis bei hohen intrazellulären c-di-AMP-Konzentrationen keinen Biofilm ausbilden kann.
Ebenfalls im Rahmen eines Kooperationsprojektes mit der Arbeitsgruppe um Prof. J. Stülke wurde eine Transkriptomanalyse durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Veränderungen der DNA-Topologie und dem Glutamatstoffwechsel von B. subtilis aufzuklären. Der Ausgangspunkt dieser Analyse waren Studien der Göttinger Arbeitsgruppe zum zentralen Regulator der Kohlenstoff-Katabolitenrepression, CcpA, dessen Inaktivierung dazu führt, dass B. subtilis Glutamat nicht selbst synthetisieren kann. Die Ursache dafür ist die konstitutive Expression des rocG-Gens, das einen negativen Effektor des Transkriptionsaktivators GltC kodiert. Bestimmte Supressormutanten, die ohne Zugabe von Glutamat wachsen können, besitzen aufgrund einer Punktmutation im topA-Gen eine hyperaktive Form der Topoisomerase I, die mit einer Reduktion des negativen DNA-Supercoilings verbunden ist. In der durchgeführten Transkriptomanalyse wurden mehr als 1100 Gene identifiziert, die in der ccpA topAhyper-Mutante eine im Vergleich zur ccpA-Mutante veränderte Expression aufwiesen. Die damit verbundenen Auswirkungen auf das metabolische Netzwerk von B. subtilis führen dazu, dass RocG seine regulatorische Funktion nicht mehr ausüben kann und GltC dadurch in der Lage ist, die Transkription des Glutamat-Biosynthese-Operons gltAB zu aktivieren. Insgesamt hat die Studie Verbindungen zwischen der DNA-Topologie und dem metabolischen Netzwerk gezeigt, die unter physiologischen und biotechnologischen Aspekten von Interesse sind.
Um ein Absinken des Turgors unter hyperosmotischen Bedingungen zu vermeiden, akkumulieren Bakterien kompatible Solute im Zytoplasma. B. subtilis kann mit Hilfe von fünf osmotisch induzierbaren Aufnahmesystemen (OpuA bis OpuE, engl. osmostress protectant uptake) mindestens 15 verschiedene osmoprotektive Substanzen aus der Umgebung aufnehmen. Die aus einem Genduplikationsereignis hervorgegangenen Transporter OpuB und OpuC weisen eine Sequenzhomologie von über 70 % auf, unterscheiden sich aber dennoch deutlich hinsichtlich ihres Substratspektrums. Während OpuB weitgehend spezifisch für das Glycin-Betain-Vorläufermolekül Cholin ist, kann der OpuC-Transporter eine Vielzahl an verschiedenen Substanzen, einschließlich Glycin-Betain und Cholin, aufnehmen. Für das opuB-Operon wurde in einer vorangegangenen Transkriptomstudie ein Antisense-Transkript mit der Bezeichnung S1290 identifiziert, welches eine starke transiente Induktion nach Einwirkung eines Salzschocks zeigte. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die bioinformatisch vorhergesagte Abhängigkeit der S1290-Expression vom alternativen RNA-Polymerase-Sigmafaktor SigB, dem zentralen Regulator der generellen Stressantwort von B. subtilis, experimentell bestätigt und die potentielle regulatorische Rolle der asRNA (engl. antisense RNA) untersucht. Es wurde gezeigt, dass die S1290-asRNA für die zeitlich verzögerte Induktion von opuB nach einem Salzschock verantwortlich ist. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass B. subtilis die effektive Nutzung der vorhandenen osmoprotektiven Substanzen und der energetischen Ressourcen erreicht, indem zunächst vorrangig die Gene induziert werden, die für den relativ unspezifischen OpuC-Transporter kodieren, und erst danach die Synthese des Cholin-spezifischen Transporters OpuB aktiviert wird.
Neben der Akkumulation von osmoprotektiven Substanzen sind andauernde hyperosmotische Bedingungen mit vielen weiteren Veränderungen der Genexpression und Physiologie von B. subtilis verbunden. Dazu zählen unter anderem Veränderungen im Zellwandmetabolismus, die Induktion einer Eisenlimitationsantwort, eine reduzierte Motilität und die Unterdrückung der Sporulation. Um zusätzliche Facetten der Anpassung von B. subtilis an ein kontinuierliches Wachstum unter hyperosmotischen Bedingungen aufzudecken, erfolgte im Rahmen dieser Arbeit eine globale Analyse des Transkriptoms unter Verwendung strangspezifischer Tiling-Arrays. Der Vergleich der Transkriptmengen unter Hochsalzbedingungen (1,2 M NaCl) und unter Standardbedingungen zeigte Veränderungen der Expression von mehr als einem Viertel der proteinkodierenden Gene sowie zahlreicher nicht-kodierender RNAs. Es wurden bisher nicht bekannte Anpassungsreaktionen von B. subtilis an hyperosmotische Bedingungen identifiziert, wie beispielsweise eine anhaltende nicht-maximale Induktion des SigB-Regulons und eine erhöhte Expression CymR-abhängiger Gene. Ein weiteres Ergebnis der durchgeführten Studie war, dass eine hohe Osmolarität der Umgebung nicht nur die Motilität der B. subtilis-Zellen negativ beeinflusst, sondern auch zu einer stark verringerten Biofilmbildung führt. Die Akkumulation von osmoprotektiven Substanzen wie Glycin-Betain wirkt der Dehydrierung des Zytoplasmas entgegen, kann aber zelluläre Prozesse auch durch eine stabilisierende Wirkung auf Proteine und Nukleinsäuren beeinflussen. Die genomweiten Effekte von Glycin-Betain auf die Genexpression von B. subtilis wurden in dieser Arbeit zum ersten Mal untersucht. In Gegenwart von 1,2 M NaCl und 1 mM Glycin-Betain wiesen 40 % der Gene, die unter Hochsalzbedingungen im Vergleich zur Kontrolle induziert waren, eine signifikant verringerte Expression auf. Darunter befanden sich Gene, die für Opu-Aufnahmesysteme kodieren, sowie viele Gene des SigB-Regulons. Demgegenüber wird die bei hohen Salzkonzentrationen unterdrückte Expression der Sporulationsgene durch die Supplementation des Mediums mit Glycin-Betain nicht aufgehoben. Die Transkriptmengen von 150 Genen waren durch Glycin-Betain sowohl unter Hochsalz- als auch unter Kontrollbedingungen beeinflusst. Mit dieser Studie wurden umfassende Daten zur Genexpression von B. subtilis unter hyperosmotischen Bedingungen generiert, wodurch neue Facetten der zellulären Anpassung sowie globale Effekte der osmoprotektiven Substanz Glycin-Betain aufgedeckt werden konnten.
Zerebrale kavernöse Malformationen (CCMs) sind vaskuläre Fehlbildungen des zentralen Nervensystems, welche sich klinisch durch epileptische Anfälle, fokale neurologische Ausfälle und Kopfschmerzen äußern. Sie treten sowohl sporadisch als auch im Rahmen einer autosomal-dominant erblichen Form auf. Krankheitsassoziierte Varianten wurden in drei Genen beschrieben: CCM1, CCM2 und CCM3. Patienten mit pathogenen Varianten im CCM3-Gen fallen häufig durch einen schwereren Phänotyp und ein früheres Manifestationsalter auf. Der genaue Verlauf der molekularen CCM-Pathogenese ist jedoch bisher nicht ausreichend verstanden. In dieser Arbeit wurde deshalb die Entwicklung eines humanen in vitro Modells in den Fokus gestellt. Im Gegensatz zu bisher publizierten Studien, die auf einer transienten Herunterregulation von CCM3 beruhen, wurden hier die Folgen eines Langzeit-CCM3-Verlustes untersucht. Unter Verwendung der Komponenten des CRISPR/Cas9-Systems wurde ein Modell etabliert, welches die komplette Inaktivierung von CCM3 in kavernösen Endothelzellen von Trägern heterozygoter pathogener Keimbahnvarianten nachahmt.
In humanen Endothelzellen führte die CRISPR/Cas9-vermittelte CCM3-Inaktivierung zu veränderten endothelialen Eigenschaften, welche die Morphologie, die Apoptoseinduktion, die Stabilität kapillarähnlicher Strukturen sowie die Sphäroidorganisation umfassen. Zudem kam es zu einer vermehrten Aktin-Stressfaserbildung. Auf molekularer Ebene war eine veränderte Expression von Genen zu beobachten, deren Produkte eine Rolle in der Regulation von Zellverbindungen, der Zellmembran oder der extrazellulären Matrix spielen. Insbesondere das unter Basalbedingungen stark in Endothelzellen exprimierte Fibronektin war signifikant herunterreguliert. Die Zugabe exogenen Fibronektins konnte die Zellmorphologie, die Sphäroidorganisation und die kortikale Anordnung des Aktin-Zytoskelettes normalisieren. Da auch nach CRISPR/Cas9-induzierter Inaktivierung von CCM1 und CCM2 diese Effekte beobachtet werden konnten, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass der Aufbau einer intakten fibronektinhaltigen endothelialen Matrix von der Funktionalität der CCM-Proteine abhängt. Künftige Studien werden die Modulation der gestörten endothelialen Apoptoseinduktion als neuen Ansatz zur Identifizierung medikamentöser Therapieoptionen adressieren.
Eine negative Energiebilanz über längere Zeit geht bei kritisch kranken Patienten mit einer erhöhten Komplikationsrate und einer verschlechterten Prognose einher. Durch eine fehlende Nutzung des Darms kommt es unter anderem zum Verlust der Darmintegrität, zu bakterieller Translokation und erhöhten Infektionsraten. Die Leitlinien empfehlen, eine enterale Ernährung im Falle von fehlenden Kontraindikationen innerhalb der ersten 24 Stunden nach Aufnahme des Patienten auf Intensivstation zu beginnen. Jedoch werden die Leitlinien, wie auch auf der internistischen Intensivstation der Universitätsmedizin Greifswald, trotz vorliegendem Ernährungsprotokoll, oft nur unzureichend vom ärztlichen Personal in die Praxis umgesetzt. Hieraus resultieren ein verzögerter Start der enteralen Ernährung und ein mangelhafter enteraler Kostaufbau. Es konnte für verschiedene Bereiche gezeigt werden, dass Pflegepersonal ärztlich delegierbare Aufgaben erfolgreich übernehmen kann. Die vorliegende Dissertation untersuchte durch eine Vorher-/Nachher-Analyse den Effekt der Delegierung der initialen enteralen Ernährungstherapie auf das Pflegepersonal. Es wurde nach ausführlicher Schulung und Modifikation des bestehenden Ernährungsprotokolls die Verantwortlichkeit für den Start und den nachfolgenden Kostaufbau auf die Schwestern und Pfleger übertragen.
Es wurde die Kontrollgruppe (101 Patienten) vor der Intervention verglichen mit der Interventionsgruppe (97 Patienten) nach der Intervention. Es konnte eine signifikante Verbesserung des Ernährungsstarts erreicht werden. Nach Durchführung der Intervention wurden Patienten innerhalb von 21 Stunden nach Aufnahme auf die Intensivstation enteral ernährt und es wurde bei nur einem Prozent der Patienten der Beginn der enteralen Ernährung versäumt. Zuvor wurden Patienten erst innerhalb der ersten 42 Stunden enteral ernährt und der Ernährungsstart wurde bei 27% der Patienten versäumt. Der plangemäße Kostaufbau wurde durch das Pflegepersonal nach Einführung der Intervention verbessert und es wurden signifikant mehr Kilokalorien verabreicht als vorher (kumulative durchschnittliche Kilokalorienmenge vorher 1298 ± 1542 und nachher 4002 ± 3240 Kilokalorien). Durch eine Befragung des Pflegepersonals konnte evaluiert werden, dass das enterale Ernährungsprotokoll im Stationsalltag eine anerkannte Richtlinie und Hilfe bei der Ernährungstherapie darstellt und es durch die neue zusätzliche Aufgabe zu keinem Mehraufwand auf Kosten anderer Pflegemaßnahmen kommt. Die Outcome-Parameter waren zwischen beiden Gruppen zumeist nicht signifikant unterschiedlich.
Zusammenfassend konnte durch die Delegierung der initialen enteralen Ernährung an das Pflegepersonal mittels eines Protokolls eine Qualitätsverbesserung der Ernährungstherapie auf der internistischen Intensivstation erreicht werden.
Operative Eingriffe am Menschen können durch die entstehenden Gewebeverletzungen eine postoperative Immunsuppression hervorrufen. Dabei wirken Mediatoren auf den Nervus vagus als zentrale Komponente des sogenannten cholinergen antiinflammatorischen Reflexes, welcher für die Herabregulation des Immunsystems ursächlich ist.
Diese Arbeit untersucht die Veränderungen auf Ebene des Maus-Transkriptoms im Rahmen eines intakten N. vagus und im Rahmen einer Vagotomie jeweils nach operativem Trauma. Es wird dargestellt, welche Auswirkungen der Nervus vagus auf den Status der Genexpression hat und welche Gene für die postoperative Immunsuppression ursächlich sein können.
Die grundständigen medizinethischen Ausbildungsbestandteile der ärztlichen und
pflegerischen Fachausbildungen sollen sicherstellen, dass ethische Reflexions- sowie korrespondierende Analyse- und Bewertungskompetenzen vermittelt werden, die ein ethisches Handeln im Berufsalltag ermöglichen. Sie sind dabei zum einen die zentrale Voraussetzung für medizinethisch verantwortbare Entscheidungen und zum anderen Grundlage des persönlichen Sicherheitsempfindens der Entscheidungsträger im Umgang mit diesen Herausforderungen. Dadurch leisten sie nicht nur einen Beitrag zur Effizienzsteigerung im Gesundheitssystem, sondern reduzieren zugleich die mitunter hohen psychischen Belastungen, die durch moralische Herausforderungen sowohl bei den beiden Berufsgruppen, als auch bei den Patientinnen und Patienten entstehen können.
Im Rahmen der vorliegenden Analyse wird das Interventionsprogramm Cordiva der AOK Nordost für Menschen mit Herzinsuffizienz auf der Basis von Abrechnungsdaten evaluiert. Die Intention-to-treat Analyse zeigt positive Effekte der telemedizinischen Intervention für die teilnehmenden Versicherten. Das adjustierte OR für Überleben nach einem Jahr beträgt 1,47 gegenüber der gemachten Kontrollgruppe (95%-CI: 1,21 - 1,80, p < 0,001) und ist auch nach zwei Jahren ähnlich groß (adjustiertes OR = 1,51, 95%-CI: 1,28 - 1,77, p < 0,001). Bei den Gesundheitskosten unterscheiden sich die Ergebnisse in städtischen (-18 Euro pro Quartal und Versicherten) und ländlichen Regionen (-276 Euro pro Quartal und Versicherten). Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Intervention insgesamt wirksam und für große Patientengruppen auch gesundheitsökonomisch effizient ist.
Die mit Adipositas assoziierende Insulinresistenz (IR) ist seit Jahren ein Schwerpunkt der medizinischen Forschung. Studien, die entweder computertomographisch oder magnetresonanztomographisch eine Quantifizierung von viszeralem- (visceral adipose tissue, VAT), subkutanem- (subcutaneous adipose tissue, SAT) oder Leberfett (liver fat content, LFC) vornahmen und die Assoziation zu IR untersuchten, suggerierten meistens eine zentrale Rolle für VAT oder LFC. Ferner stellen vom Fettgewebe sezernierte Adipokine eine weitere Verbindung in der Assoziation von Adipositas zu IR dar. Leptin und Vaspin haben bekanntermaßen einen insulinsensitivierenden Effekt und sind somit potenzielle Diagnostik- oder Therapieansatzpunkte. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Assoziationen von VAT, SAT und LFC, quantifiziert basierend auf Ganzkörper-Magnetresonanztomographie, zu IR, Leptin und Vaspin.
Insgesamt wurden 1825 Erwachsene, ohne bekannten Diabetes mellitus, aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) – TREND in die Studien eingeschlossen. Von diesen fielen 981 Probanden in die Insulinresistenz-, bzw. -sensitivitätstestung mittels homeostasis model assessment (HOMA) -IR bzw. ISI(comp) (composite, Matsuda). Eine weitere Subgruppe umfasste 698 Teilnehmer, bei denen Leptin und Vaspinserumspiegel mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) Technik bestimmt wurden. Die Analysen beinhalteten adjustierte Varianz- und Regressionsanalysen. Zur Abschätzung des individuellen Effektes der einzelnen Fettkompartimente auf IR oder Adipokine wurde die Residualmethode angewandt. Letztere zeigte eine starke Assoziation von SAT zu Leptin, unabhängig vom HOMA-IR-Status, aber keine Assoziation von VAT oder LFC zu Leptin. Außerdem wurde eine positive Assoziation zwischen LFC und Vaspin sichtbar, welche maßgeblich durch Probanden mit niedrigen HOMA-IR beeinflusst wurde. In den HOMA-IR und ISI(comp) Analysen konnten positive (HOMA-IR) bzw. inverse [ISI(comp)] Assoziationen zu allen Fettkompartimenten dargestellt werden, die stärksten Beziehungen zeigten jedoch SAT und LFC. Schlussfolgernd konnte eine vorherrschende Rolle für SAT und LFC in Bezug auf Leptin- bzw. Vaspinserumspiegel gezeigt werden. Die Residualanalysen betonten die einflussreiche Wirkung von ektopisch gespeichertem Fettgewebe in der Leber auf Biomarker der IR.
Langzeitergebnisse nach endoskopischer Resektion von Kolloidzysten: Eine Retrospektive Datenanalyse.
(2020)
Sowohl die mikrochirurgische als auch die endoskopische Entfernung sind sichere und etablierte Therapieverfahren zur Behandlung von Kolloidzysten im 3. Ventrikel. Seit Jahrzehnten herrschte eine Debatte darüber, welche Technik die Beste und Effektivste ist. Viele Studien haben gezeigt, dass die Raten einer vollständigen endoskopischen Zystenentfernung geringer sind als bei den mikrochirurgischen Fallserien. Daraus resultiert ein erhöhtes Risiko für ein Zystenrezidiv. Leider gibt es bisher nur wenige Langzeitstudien zur Rezidivrate. Aus diesem Grund entschieden wir uns für eine erneute Auswertung unserer frühesten 20 Fälle. Die Zielsetzung dieser Studie war eine Evaluation der Langzeitergebnisse nach endoskopischer Operation hinsichtlich der Rate an vollständiger Zystenresektion, der Zystenrezidive und des Therapieerfolges.
Im Zeitraum von August 1993 und Dezember 2008 wurden in unserer neurochirurgischen Klinik 20 Patienten mit symptomatischen Kolloidzysten endoskopisch behandelt. Von September 2009 bis November 2011 erfolgte die Nachuntersuchung, an der insgesamt 18 Patienten teilnahmen. Von 17 Patienten könnte eine aktuelle MRT akquiriert werden.
Eine endoskopische Kolloidzystenresektion wurde bei insgesamt 19 Patienten durchgeführt. Bei einem Patienten wurde nur eine endoskopische Plexuskoagulation und Erweiterung des ipsilateralen Foramen Monroi durchgeführt. Eine komplette Zystenentfernung gelang bei 16 Patienten. In 3 Fällen musste ein kleiner Zystenmembranrest belassen werden. Während einer Operation musste auf eine mikrochirurgische Technik umgestellt werden. Geringfügige vorübergehende Komplikationen traten bei 6 Patienten auf. Die durchschnittliche Follow-up-Dauer der Patientenkohorte betrug 188 Monate. Die präoperativ beklagte Beschwerde-symptomatik konnte bei 16 Patienten komplett behoben und bei 2 Patienten gebessert werden. In dem Fall wo die Zyste belassen wurde, zeigte sich bildgebend keine Größenzunahme. In 2 von 3 Fällen mit Zystenresten kam es zu einem Rezidiv. Keines der Zystenrezidive verursachte im Follow-up-Zeitraum Symptome oder musste operativ behandelt werden.
Unsere Studie konnten zeigen, dass die endoskopische Kolloidzystenresektion eine sichere und effektive Behandlungsmethode mit exzellenten Langzeitergebnissen ist.
Weiterhin stellten wir fest, dass wenn auch nur kleinste Reste der Zystenmembran zurückbleiben, ein signifikantes Risiko für ein Zystenrezidiv besteht. Als Therapie erster Wahl empfehlen wir deshalb eine primär komplette endoskopische Kolloidzystenentfernung. Es gibt weiterhin keinen wissenschaftlichen Beweis dafür, welches operative Behandlungsverfahren das Beste ist.
Die ambulante geriatrische Komplexbehandlung (AGKB) verfolgt das Ziel der Vermeidung bzw. Verminderung von Pflegebedürftigkeit und der Vermeidung von Hospitalisierungen. Die AGKB wurde als Modellprojekt für multimorbide, geriatrische Patienten im Jahr 2008 für gesetzlich Versicherte der AOK Nordost in Mecklenburg-Vorpommern eingeführt. Die Effektivität der AGKB wurde bisher nur durch unkontrollierte Studiendesigns und einem Follow-up von 6 Monaten evaluiert [16, 18]. Der Einfluss der AGKB auf die Anzahl verschreibungspflichtiger Arzneimittel (bzw. Wirkstoffe) und potenziell inadäquater Medikamente (PIM) wurde bisher nicht untersucht. Wir evaluierten die AGKB mittels drei unterschiedlichen Studien mit unterschiedlicher Datenherkunft. Eine Beobachtungsstudie auf Basis klinischer Primärdaten der AGKB Teilnehmer ohne Kontrollgruppe, eine gematchte Kohortenstudie auf Basis von Abrechnungsdaten der AOK Nordost und eine Beobachtungsstudie auf Basis von Abrechnungsdaten der AOK Nordost zum Effekt der AGKB auf Polypharmazie und potenziell inadäquate Arzneimittel.
Die Beobachtungsstudie auf Basis klinischer Primärdaten zeigte einen positiven Effekt der AGKB auf Selbstständigkeit, Mobilität, Gleichgewicht, Sturzrisiko und der subjektiven Einschätzung des Gesundheitszustands. Die Ergebnisse der gematchten Kohortenstudie zeigten keinen Vorteil der AGKB gegenüber der Routineversorgung im Hinblick auf Pflegestufenprogression, Pflegeheimaufnahme, Krankenhausaufnahme, Frakturen und Mortalität. Bei Berücksichtigung der Kosten der Intervention sind auch keine kostenrelevanten Vorteile zu erkennen. Einen positiven Effekt der AGKB auf die Anzahl der verordneten Arzneimittel und die Anzahl der PIMs konnte durch unsere Studie nicht beobachtet werden. Eine mögliche Erklärung der unterschiedlichen Ergebnisse unserer Studien könnte, trotz des Matchings, eine unzureichende Vergleichbarkeit der AGKB Teilnehmer und den Kontrollen sein. Es lagen uns für die gematchte Kohortenstudie keine klinischen Daten und psychosozialen Merkmale der Versicherten vor. Diese könnten ausschlaggebend für den Einschluss der Patienten in die Intervention gewesen sein. Der fehlende positive Effekt der AGKB auf Polypharmazie und PIMs kann durch das Nicht-Vorhandensein eines systematischen Medikamentenreviews als Teil der AGKB Leistung erklärt werden. Vor einer flächendeckenden Einführung ist eine Evaluation mit einer randomisiert kontrollierten Studie notwendig.
Tumorpatienten haben ein erhöhtes Risiko für thrombembolische Ereignisse und werden deshalb oft prophylaktisch mit Heparinen behandelt. Klinische Beobachtungen zeigen, dass Heparine bei Tumorpatienten positive Effekte haben, die über die klassische antikoagulatorische Wirkung hinaus gehen und möglicherweise einen davon unabhängigen Überlebensvorteil bieten. Die genauen Mechanismen sind nicht vollständig geklärt. Diskutiert werden günstige Einflüsse der Heparine auf die Tumorzellen selbst, auf das umgebende Tumormikromilieu oder auch auf die Metastasierung.
Diese Arbeit untersucht, ob Heparine allein oder in Kombination mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel (PTX) einen direkten Einfluss auf das Überleben und das Wachstum humaner Endometriumkarzinomzellen (ECa-Zellen) in vitro haben. Des Weiteren wird überprüft, inwieweit diese Substanzen Auswirkungen auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen haben.
Anhand von Vitalitäts- und Zytotoxizitätsmessungen zeigte sich, dass Heparine keine Veränderung der Wachstums- und Überlebensraten der untersuchten ECa-Zelllinien in vitro bewirken. Eine Modulation der antimitotischen Wirkung von PTX durch Heparine war nicht nachweisbar. Unter der Behandlung mit PTX kam es bei einigen der untersuchten Zelllinien zu einer signifikant stärkeren Expression und Sekretion der Zytokine RANTES, MCP-1 und IL-6, während der Einsatz von unfraktioniertem Heparin (UFH) keinen generalisierbaren Effekt auf den Zytokinhaushalt der ECa-Zellen erbrachte. Die Kombinationsbehandlung aus PTX und UFH zeigte lediglich bei RL95-2-Zellen eine synergistische Wirkung bei der Zunahme der RANTES-Sekretion.
Um eine genauere Bewertung dieser in vitro beobachteten Effekte zu ermöglichen, sollten weitere Untersuchungen zur Rolle von RANTES, MCP-1 und IL-6 im Tumormikromilieu des Endometriumkarzinom angestrebt werden. Auch wenn sich kein verallgemeinbarer Effekt von Heparinen auf den Zytokinhaushalt der untersuchten ECa-Zellen zeigte, sind einzelne modulatorische Einflüsse denkbar, weil die individuellen Merkmale von Tumorzellen und deren Umgebungscharakteristika eine Vielzahl von Interaktionsmöglichkeiten bieten.
Vertreter der Gattung Bacillus werden nicht zuletzt wegen ihrer guten Sekretionsleistung als Expressionswirte in der pharmazeutischen und chemischen Industrie genutzt und stellen eine Alternative zum gramnegativen Bakterium Escherichia coli, Hefepilzen und anderen Organismen dar. Die Art B. licheniformis ist besonders für die Proteaseproduktion geeignet, während B. subtilis zusätzlich als Produktionswirt für die industrielle Herstellung von Wirk- und Zusatzstoffen wie Bacitracin und Riboflavin verwendet wird.
Das Genom beider Arten wurde vollständig sequenziert und ermöglicht die Analyse einzelner Gene und deren Funktionen. Um die Effizienz von industriellen Fermentationsprozessen zu erhöhen, können verschiedene genetische Modifikationen hilfreich sein. So kann beispielsweise die Deletion einzelner Gene bzw. Gencluster als auch die heterologe Expression bestimmter Gene zu einer Weiterentwicklung eines Produktionsstammes beitragen und die Vorteile mehrerer Stämme in einem vereinen. Ein Ziel der vorliegenden Arbeit beinhaltet u. a. die Erstellung eines optimierten Wirtssystems.
Im Mittelpunkt der dazu durchgeführten Untersuchungen zu B. subtilis standen verschiedene Enzyme des Acetoinstoffwechsels. Es konnte anhand der Überexpression der homologen Xylanase XynA gezeigt werden, dass die Deletion des Operons acoABCL in B. subtilis
6051HGW zu einer verbesserten Autoinduktion des acoA-Promotors führt. Durch einen alsDS-knock out hingegen wird diese verringert. Eine verbesserte Acetoinproduktion des Stammes B. subtilis 6051HGW konnte durch die Expression einer zweiten Kopie der Gene der beiden Untereinheiten einer Acetolactat-Synthase (IlvBH) erreicht werden. Zudem wurde während der stationären Phase ein verbessertes Wachstumsverhalten dieser Mutante auf Minimalmedium beobachtet.
Weiterhin wurde das Gen einer putativen Diacetyl-Reduktase aus dem Stamm B. subtilis TU-B-10 untersucht. Dieses Enzym könnte für die Reduktion des nichtenzymatisch entstandenen
Metaboliten Diacetyl zu Acetoin verantwortlich sein. Nach Integration des entsprechenden Gens in B. subtilis 6051HGW war jedoch keine erhöhte Acetoinkonzentration im Kulturüber-
stand zu messen.
B. subtilis 6051HGW LS8PD zeichnet sich u. a. durch seine 8-fache Proteasedefizienz aus. Anhand zweier Modellenzyme wurde die Eignung des Stammes als Expressionswirt heterologer Proteine untersucht. Mit Hilfe eines simulierten fed-batch-Verfahrens konnte das aus dem eukaryotischen Wirt S. cerevisiae stammende Gen sOx in B. subtilis 6051HGW LS8PD erfolgreich exprimiert und in den Überstand sekretiert werden. Nach Expression des Gens einer DnaseI aus Bos taurus konnte das entsprechende Protein extrazellulär dagegen nicht nachgewiesen werden.
Andere Untersuchungen, die im Rahmen der vorliegenden Arbeit durchgeführt wurden, beschäftigten sich mit dem Glyoxylatstoffwechsel von B. subtilis 6051HGW. Die Gene des
Glyoxylatzyklus sind nicht im Genom von B. subtilis enthalten. Werden sie aus B. licheniformis in B. subtilis6051HGW transferiert, kann der generierte Stamm B. subtilis ACE Überflussmetabolite wie Acetoin oder Acetat für das Wachstum nutzen. Dabei reichert sich jedoch extrazellulär der Metabolit Glycolat an, was möglicherweise zu einer Beeinträchtigung des Glyoxylatzyklus führen kann. Da die Akkumulation von Glycolat in B. licheniformis nicht erfolgt, wurde vermutet, dass die Aktivität der putativen Glyoxylat-Reduktase GyaR dafür verantwortlich ist.
Für weitere genetische Modifikationen von B. subtilis ACE war eine Neukonstruktion des Stammes erforderlich. Ein anschließender Transfer des Gens gyaR in B. subtilis konnte die extrazelluläre Glycolatkonzentration jedoch nicht senken. Auch die Deletion von gyaR in B. licheniformis
führte nicht zu höheren Konzentrationen dieses Metaboliten. Es kann geschlussfolgert werden, dass das untersuchte Gen gyaR nicht für eine Glyoxylat-Reduktase codiert.
Weitere Untersuchungen beschäftigten sich mit der Zellheterogenität von B. licheniformis P300. Das Auftreten von Subpopulationen in einer Bakterienkultur kann zu einem unterschiedlichen Verhalten der einzelnen Zellen und einer verringerten Gesamteffizienz in Produktions-
prozessen führen. In Zellkulturen des Stammes B. licheniformis P300 konnten verschiedene Subpopulationen identifiziert werden.
Um die genetische Zugänglichkeit zu optimieren, wurden verschiedene Untersuchungen zur natürlichen Kompetenz von B. licheniformis P300 durchgeführt. Zur Vereinheitlichung der
während der Kultivierung des Stammes auftretenden Subpopulationen wurden sigD- und sipW-tasA-yqxM-Deletionsmutanten erstellt. Zur Stammkonstruktion kam ein Verfahren zur Anwendung, das clean deletions im Genom erzeugte. Das Protokoll der Kolonie-PCR zur Identifizierung von potentiellen Deletanten wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit optimiert.
Die generierten Mutanten zeigten im Gegensatz zum Wildtypstamm keine sigD-vermittelte Motilität und Chemotaxis sowie keine tasA-vermittelte Biofilmbildung. Nach Auftrennung der Zellen durch Dichtegradientenzentrifugation wurden die auftretenden Banden mit denen des Wildtyps verglichen. Dabei zeigte sich, dass eine Deletion von sigD zur Vereinheitlichung der Subpopulationen führt. Die generierte Mutante wies weiterhin ein verbessertes Wachstum
als der Wildtyp und einen veränderten Phänotyp auf, zeigte aber eine verringerte Effizienz bei der Transformation von DNA durch Elektroporation.
Das trockene Auge ist eine häufige multikausale Augenerkrankung, welche nicht selten mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität einhergeht. Therapie der Wahl ist die Anwendung von Tränensubstitutionspräparaten. Ziel dieser pharmakologischen und zytomorphologischen Untersuchung war die Evaluation der Wirkung und des protektiven Effekts von fünf kommerziellen, auf Hyaluronsäure basierenden Medikamenten und einem Testpräparat an humanen konjunktivalen (Chang) und kornealen (pRSV-T) Epithelzellen. Dafür wurden die Zellen jeder Zelllinie mit einer Zellzahl von 1,5x104 jeweils in einer 96-well-Platte bis zum konfluenten Wachstum inkubiert. Für den Zellversuch wurden die Zellen jeder Vertiefung für 20 Minuten jeweils mit 50μl der zu testenden Proben inkubiert. Als Positivkontrolle wurde das Medium in den Vertiefungen belassen und als Negativkontrolle diente die gleiche Menge an PBS. Die Zellen wurden einem standardisierten Stressfaktor (Luft) für eine der Austrocknungszeiten 0, 15, 30 oder 45 Minuten ausgesetzt. Anschließend erfolgte eine vierstündige Inkubation mit dem Farbstoff alamarBlueR. Aus den mit dem ELISA-Reader gemessenen Absorptionswerten wurde daraufhin die Überlebensrate fur jede Austrocknungszeit ermittelt. Bei dem LIVE/DEADR Viability/ Cytotoxicity Kit wirkte auf die Zellen nach Austrocknung bei Raumtemperatur für 20 Minuten eine Propidium-Jodit-Calcein-Losung ein. Für die Auswertung wurde die Relation von vitalen und avitalen Zellen unter dem Fluoreszenzmikroskop evaluiert. Probe 2 imponierte im zeitlichen Verlauf für beide Zelllinien mit einer sehr geringen Verlustrate vitaler Zellen. Verglichen dazu wies das Testpräparat einen starken Zellzahlabfall auf. Alle weiteren Proben zeigten insgesamt eine gute protektive Wirkung auf die Zellen. Es fiel auf, dass diese umso großer war, je hoher Hyaluronsäure im Präparat konzentriert war. Probe 2 mit 0,3% Hyaluronsäure zeigte die besten Überlebensraten. Über das Testpräparat lassen sich aufgrund fehlender Informationen über dessen pharmakologische Zusammensetzung nur beschrankt Aussagen machen. Sowohl die Chang- als auch die pRSV-T-Zellen zeigten allerdings unter dessen Wirkung nach 20 Minuten Einwirkzeit und nach 0 und 15 Minuten Austrocknung eine überdurchschnittlich hohe Verlustrate, sodass hier ein toxischer Effekt nicht unwahrscheinlich ist. Bei allen untersuchten Proben wurde mit zunehmender Expositionszeit ein Abfall vitaler Zellen verzeichnet. Schlussfolgernd lasst sich sagen, dass Zellkulturverfahren geeignete Methoden sind, um modellhaft den Effekt von ophthalmo-pharmakologischen Zubereitungen für die Augenoberflache zu evaluieren. Grundsätzlich ist eine höhere Konzentration von Hyaluronsäure in Benetzungsmitteln mit einem höheren Austrocknungsschutz und einer antiinflammatorischen Wirkung assoziiert. Auch die Wahl des Puffers spielt eine wichtige Rolle in Bezug auf die Protektion. Für ein optimales Benetzungsmittel kann additiv Natriumchlorid eingesetzt werden. Zellen in vitro reagieren auf verschiedene Expositionen meist wegen der nicht zu simulierenden Barrierefunktion der Augenoberflache deutlich empfindlicher als intaktes Oberflächenepithel, dennoch lassen sich für die klinische Praxis einige Tendenzen ableiten.
Zusammenfassung:
Zielstellung dieser Arbeit war es, den Einfluss von „lone atrial fibrillation“ auf die extrazelluläre und intrazelluläre Signaltransduktion des TGF-beta1-Signalweges zu untersuchen. Dazu wurde das Modell des „acute rapid pacing“ unter Verwendung muriner HL-1-Zellen genutzt. Weiterhin wurde die Einflussnahme von Irbesartan auf die festgestellten Veränderungen geprüft.
„Acute rapid pacing“ führte zu einer erhöhten mRNA-Expression profibrotischer Faktoren wie CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Marker für kardiale Schädigung wie MSTN und FSTL3 zeigten ebenfalls eine Erhöhung des mRNA-Gehaltes nach „acute rapid pacing“. Kardial protektive Faktoren wie FSTL1 fanden sich im mRNA-Gehalt dagegen erniedrigt. Auf Proteinebene zeigte sich eine Mehrexpression des Stressmarkers GSK. Die Verwendung von Irbesartan beim „acute rapid pacing“ führte zu einer Reduktion der elevierten mRNA-Gehalte der profibrotischen Faktoren CTGF, SGK1 und TGF-beta1. Gleichfalls sank durch Irbesartan der erhöhte mRNA-Gehalt der kardialen Schädigungsmarker MSTN und FSTL3. Auf den mRNA-Gehalt des kardioprotektiven FSTL1 hatte Irbesartan keinen bedeutenden Einfluss. Auf Proteinebene konnte eine Minderexpression des Stressmarkers GSK festgestellt werden, wenn „rapidly paced“ Zellen mit Irbesartan inkubiert worden waren. Für andere untersuchte, mutmaßliche Modifikatoren wie Endoglin und FSTL5 lassen sich keine relevanten Aussagen ableiten.
In Bezug auf den weiteren Signalweg sprechen die Ergebnisse der mRNA-Werte von ALK1 (Acvrl1), ALK2 (Acvr1) und ALK5 (Tgfbr1) nach „acute rapid pacing“ für eine Aktivierung des Phospho-Smad-1/-5/-8-Schenkels. Die Ergebnisse der Proteinexpression von Phospho-Smad-1/-5/-8 und phospho-Smad-2 nach „acute rapid pacing“ bzw. Inkubation mit TGF-beta1 stützen diese These.
Tgfbr2-mRNA konnte in HL-1-Zellen wiederholt nicht nachgewiesen werden, wurde jedoch in Kardiozyten von Mus musculus detektiert. Dies spricht für relevante Unterschiede im kanonischen TGF-beta-Signalweg zwischen HL-1-Zellen und nativem Mausgewebe.
Die untersuchten Zielgene des TGF-beta-Signalwegs – ID1, ID2 und ID3 – zeigten in Bezug auf ihre mRNA nach „acute rapid pacing“ ein differenziertes Verhalten mit Anstieg von ID1 und Absenkung von ID2 und ID3, was zum Prozess eines Remodelings passt. Irbesartan führte in Bezug auf die mRNA der genannten Zielgene nach „acute rapid pacing“ zu keiner signifikanten Änderung.
Das Glaukom ist eine chronische Augenerkrankung, die mit einem progressiven Verlauf einhergehen kann. In der wissenschaftlichen Literatur gibt es keine einheitliche Definition für eine Glaukomprogression. Sie stellt einen individuellen Prozess dar, der von vielen Risikofaktoren beeinflusst wird. Der Schweregrad der Risikofaktoren ist nach wie vor ein viel diskutiertes Thema.
Es ist heutzutage noch nicht möglich, Patienten von ihrem Glaukom zu heilen. Ziel der Therapie ist daher eine Verlangsamung des fortschreitenden Krankheitsprozesses. Trotz medizinischer Behandlung – sowohl in Form von antiglaukomatöser Medikamententherapie als auch durch operative Maßnahmen – und des Einhaltens des individuellen Zieldrucks kann eine Progression in manchen Fällen fortschreiten und bis zur Erblindung führen.
Methodik:
In der vorliegenden Arbeit sind retrospektiv Daten von Glaukompatienten analysiert worden, die im Zeitraum von 2005 bis 2007 sowie von 2010 bis 2012 stationär an der Klinik und Poliklinik für Augenheilkunde der Universitätsmedizin Greifswald behandelt worden sind. Dabei kamen zahlreiche Methoden der klinischen Diagnostik, einschließlich der Durchführung eines 24- Stunden-Augeninnendrucktagesprofils, Perimetrie mit Glaukomstrategie, 24-Stunden-Blutdruckprofil, zur Auswertung. Die Progression der Erkrankung wurde anhand der Veränderungen in der statischen Schwellenwertperimetrie ermittelt und als eine Verschlechterung des mittleren Defekts (MD) um 2 dB zwischen dem ersten und zweiten Kontrollintervall definiert.
Ergebnisse:
• Insgesamt konnten 152 Augen von 77 Patienten in die Studie einbezogen werden.
• 15,1 % der Probandenaugen (23 Augen von 19 Probanden) wiesen eine Glaukomprogression auf. Bei insgesamt 129 Augen (84,9 %) von 58 Probanden wurde keine Glaukomprogression unter der laufenden medikamentösen und chirurgischen Behandlung festgestellt.
• Bei der Mehrheit der Patienten sowohl in der Progressionsgruppe (69,5 %) als auch ohne Glaukomprogression (49,6 %) lag ein POWG vor.
• Die Glaukomprogression betrifft vor allem weibliche, hyperope und ältere Probanden mit einem primären Offenwinkelglaukom. Der Visus der Betroffenen mit Glaukomprogression verminderte sich in der Längsschnittkontrolle um einen Faktor von ca. 0,05 bei einer Erhöhung des Intraokulardrucks (IOD) um ca. 0,35 mmHg.
• Der mittlere Defekt (MD) hat sich in der Progressionsgruppe durchschnittlich um 3,8 dB (SD±1,5) verschlechtert. Der Unterschied zwischen diesen beiden Untersuchungsgruppen ist definitionsgemäß hoch signifikant (p<0,001).
• Sowohl Probanden mit Glaukomprogression als auch ohne Progression weisen pathologische IOD-Schwankung im 24 Stunden Verlauf von > 6 mmHg auf. Der Anteil ist in der Gruppe mit Progression jedoch höher.
• Ein Bluthochdruck war bei 65,2 % der Augen mit Glaukomprogression bekannt. Bei der Vergleichsgruppe betrug dieser Anteil 60,4 %. Der systolische Blutdruck lag bei Probanden mit Glaukomprogression in allen Behandlungsgruppen im Durchschnitt deutlich höher als bei Probanden ohne Glaukomprogression. Der diastolische Blutdruck war in beiden Gruppen etwa gleich.
• Ein Diabetes mellitus trat bei 34,8% und eine Schilddrüsenerkrankung nur bei 4,3 % der Probanden mit Glaukomprogression auf.
• Es gab keine signifikanten Unterschiede des okulären Perfusionsdrucks zwischen Glaukompatienten mit Progression und denen ohne Glaukomprogression.
Hintergrund: Die Untersuchung der Wertigkeit der Duktoskopie, bei einem bestimmten Patientenkollektiv mit pathologischer Mamillensekretion, und diese mit der Standarddiagnostik zu vergleichen. Das Hauptziel ist es, die Korrelation zwischen den Befunden der Standarddiagnostiken und den histopathologischen Befunden der entnommenen Milchgänge zu untersuchen.
Methoden: Es wurde eine nationale prospektive Multicenterstudie vom September 2006 bis zum Mai 2009 bei 214 Patientinnen mit pathologischer Mamillensekretion durchgeführt. Alle Frauen wurden duktoskopiert mit anschließend gezielter Milchgangsexstirpation. Die Ergebnisse der histopathologischen Befunde gelten als Referenzkriterium. Die einzelnen diagnostischen Verfahren wurden anhand der Sensitivität, Spezifität und Effizienz verglichen bezüglich der Erkennung von intraduktalen malignen Läsionen.
Ergebnisse: Die Duktoskopie besitzt die höchste Sensitivität von 100%, gefolgt von der Galaktografie (81,3%), Spülzytologie (50%), Abstrich (33,3%), Mammografie (18,2%), MRT (16,7%) und Sonografie (9,1%). Über die höchste Spezifität verfügt die Spülzytologie mit 97,1%, gefolgt vom Abstrich (96,9%), Mammografie (91,7%), Sonografie (86,1%), MRT (85,4%), Duktoskopie (74,6%) und der Galaktografie (44,4%).
Schlussfolgerung: Die Duktoskopie ist ein minimalinvasives Verfahren und weist zur Erkennung von intraduktalen Auffälligkeiten bei pathologischer Mamillensekretion eine deutlich höhere Sensitivität auf als die Standarddiagnostiken. Eine Kombination von verschiedenen diagnostischen Verfahren ist aufgrund zu geringer Fallzahlen nicht aussagekräftig.
Ziel der vorliegenden Studie war es ein Schema zum operativen Management ovarieller Prozesse im Kindes- und Jugendalter zu entwickeln, welche als Leitlinie in der klinischen Praxis dienen kann.
Hierzu wurden retrospektiv die Daten von 73 Patientinnen ausgewertet, die in einem Zeitraum von 23 Jahren (1993-2015) im Alter von 0 bis 17 Jahren an der Universitätsklinik Greifswald wegen zystischer Prozesse des Ovars operativ behandelt wurden. 38 Patientinnen hatten eine Laparoskopie und 35 eine Laparotomie erhalten. Zusammenfassend ist anhand der Ergebnisse im Vergleich zwischen der Laparoskopie und dem offenen Verfahren die Laparoskopie bei benignen der Vorzug zu geben. Dagegen sollte bei gesicherter Malignität die Laparotomie an erster Stelle stehen, um eine größtmögliche Sicherheit der operativen Therapie zu gewährleisten und onkologische Standards nicht zu unterschreiten. Damit die optimale Therapie unserer jungen Patientinnen entsprechend ihres Befundes gewählt wird, erarbeiteten wir anhand unserer gewonnenen Erkenntnisse und älterer Studien zwei Managementkonzepte.
Die Detektion von Vorhofflimmern, zum Beispiel mittels Screening, ist wichtig, da eine frühzeitige Diagnosestellung und konsekutive Therapie Schlaganfälle effektiv vermeidet und die Prognose verbessert. Die Vielzahl der durch Vorhof-flimmern bedingten Hospitalisierungen stellt bei steigender Prävalenz eine zunehmend große (finanzielle) Herausforderung für das Gesundheitssystem dar.
Bisherige Detektionsmethoden sind teilweise limitiert durch fehlenden Komfort, niedrige Patientencompliance, hohe Kosten oder Invasivität und nicht bei jedem Menschen anwendbar.¬¬
Das Ziel der WATCH-AF-Studie war, eine in Bezug auf diese Nachteile interessante Alternative zu finden. Dafür wurde der neu entwickelte Nightwatch-Algorithmus auf seine Genauigkeit getestet, mittels photoplethysmographisch aufgezeichneten Pulskurven via Smartwatch zwi¬schen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern zu unterscheiden.
Im Rahmen der prospektiven, doppelt-verblindeten Fall-Kontroll-Studie wurden an zwei Studienzentren 650 Probanden eingeschlossen und eine Pulskurvenmessung mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch durchgeführt und mit dem Goldstandard, der Diagnose eines Kardiologen basierend auf einem Einkanal-Elektrokardiogramm, verglichen. Für die Hauptanalysen wurden die Daten von 508 Probanden ausgewertet (Durchschnittsalter 76,4 Jahre, 225 Frauen, 237 mit Vorhofflimmern). Es ergaben sich eine Sensitivität von 93,7% (95%-CI 89,8-96,4) und eine Spezifität von 98,3% (95%-CI 95,8-99,4).
Die Daten von 142 Patienten konnten bei schlechter Signalqualität nicht aus-gewertet werden. Die Hauptanalysen beruhten auf der Auswertung der Pulskurven über den Zeitraum von einer Minute. Eine Verlängerung der Analysezeit auf drei bzw. fünf Minuten führte zu keiner signifikanten Verbesserung der Ergebnisse, erhöhte jedoch die Anzahl nicht auswertbarer Messungen.
Eine weitere Steigerung der Ergebniszuverlässigkeit könnte in der Zukunft durch die Implementierung von Qualitätsfiltern und Bewegungssensoren erreicht werden.
Die photoplethysmographische Aufzeichnung und Analyse von Pulskurven mittels einer kommerziell erhältlichen Smartwatch differenziert bei guter Signalqualität zuverlässig zwischen Sinusrhythmus und Vorhofflimmern.
Sie bietet die Möglichkeit eines Langzeitherzrhythmusmonitorings für ein weiträumiges, komfortables, nicht invasives und kosteneffektives Screening auf Vorhofflimmern.
Adipositas stellt weltweit ein zunehmendes Problem dar. Es besteht kein Zweifel an
den systemischen schädlichen Auswirkungen des übermäßigen Körperfetts. Auch
das Nervensystem ist von den pathologischen Prozessen betroffen, die durch
Adipositas angestoßen werden. Die genauen Mechanismen, die diesen Prozessen
zugrunde liegen, sind noch unklar. Auch gibt es bislang keine klinisch etablierten
Biomarker, die eine gezielte Diagnostik und ein Therapiemonitoring der neuronalen
Schäden ermöglichen. NSE ist ein Marker für Neurodestruktion. Bei Adipositas und
Demenz weisen Studien auf das Potenzial von NSE als Marker für die zerebralen
Auswirkungen dieser Erkrankungen hin. Daher behandelt diese Dissertation die
Zusammenhänge zwischen NSE, BMI, GMV und Alter. Darüber hinaus wurde die
Assoziation zwischen dem weiteren Biomarker BDNF sowie Vitamin D und
Adipositas untersucht. Die Daten wurden im Rahmen der SHIP-Studie in einer
Teilstichprobe (SHIP-TREND) erhoben.
Es zeigten sich altersabhängig geschlechtsspezifische Unterschiede der NSE-
Spiegel. Während bei Frauen die NSE-Werte im Alter anstiegen, sanken sie bei
Männern. Zwischen NSE-Werten und BMI fand sich eine parabolische Assoziation
mit fallenden NSE-Werten ab einem BMI ≥25 kg/m². Kein Zusammenhang fand sich
zwischen NSE und GMV, Alter und magnetresonanz-tomographischen Mustern der
Gehirnalterung. Zwischen Vitamin D und Adipositas fand sich eine inverse
Assoziation, zwischen BDNF und der WHR ein U-förmiger Zusammenhang. Als
zugrunde liegende Pathomechanismen werden geschlechtsspezifische Unterschiede
der Hirnalterung, neuronale Degeneration, Veränderungen des neuronalen
Glukosemetabolismus und der neuronalen Differenzierung sowie Neuroinflammation
diskutiert.
Im Einklang mit der aktuellen Studienlage kann im Frühstadium von Adipositas eine
akute neuronale Schädigung angenommen werden. Jedoch scheint das
Fortschreiten und Andauern von Adipositas tiefgreifende Veränderungen durch das
überschüssige Körperfett anzustoßen, die sich auf neuronaler Ebene manifestieren.
Weitere Studien zur Evaluierung von Biomarkern bei Adipositas sind nötig, um
klinisch wirksame Handlungsstrategien entwickeln zu können.
Die zukünftige Erfassung von Biomarkern bei Adipositas im klinischen Alltag könnte
so die Therapieadhärenz von Patienten verbessern und durch gezielte Interventionen
bei Risikopatienten ein Fortschreiten neuronaler Schäden verhindern.
Zusammenfassung
Die Beurteilung der Größe von Lymphknoten spielt in der klinischen Diagnostik von Tumorpatienten eine entscheidende Rolle. Obgleich wie bei jeder klinischen Fragestellung dabei stets anamnestische Daten eines Patienten wie Alter, BMI und Körpergewicht herangezogen werden, sind die möglichen Zusammenhänge zwischen diesen anamnestischen Daten und dem Lymphknotenbefund bisher wenig bekannt. Die Kenntnis solcher Zusammenhänge können jedoch für die Risikoeinschätzung eines malignen Geschehens von großer Bedeutung sein. Das Anliegen dieser Arbeit bestand darin die Größenveränderung von Lymphknoten in Relation zu den anamnestischen Daten Alter, Body-Mass-Index und Körpergewicht bei einer definierten Bevölkerungsgruppe in einem physiologischen Kontext darzustellen.
Im Rahmen der randomisierten und kontrollierten SHIP-MRT-Studie der Universität Greifswald untersuchte diese Studie die Datensätze von 1451 Probanden. Die Gesamtheit der Probanden setzte sich aus den Kohorten SHIP-Trend (990 Probanden) und SHIP-2 (461 Probanden) zusammen. Die Kohortengruppe SHIP-Trend umfasste 495 männliche und 495 weibliche Probanden im Alter von 21 – 89 Jahren. Die Kohortengruppe SHIP-2 setzte sich zusammen aus 221 männlichen und 240 weiblichen Probanden im Alter von 30 – 89 Jahren. Die Datensätze wurden durch zwei unabhängig voneinander arbeitende Untersucher befundet. Die untersuchte Halsregion befand sich zwischen den Bandscheibenfächern der Halswirbelkörper 2 und 3 sowie den Bandscheibenfächern der Halswirbelkörper 6 und 7 beider Seiten. Die Lymphknoten wurden in 2 Ebenen vermessen und in ihrer anatomischen Position erfasst. Bei jedem gefundenen Lymphknoten wurde der Längsdurchmesser und der Querdurchmesser bestimmt. Die gewonnenen Daten wurden in eine standardisierte Datenmaske eingetragen. Dabei wurden 6 Kategorien verwendet in denen die einzelnen Messwerte eingeordnet wurden, um sie besser auswerten zu können.
Die Kategorien, in welche die Messwerte für die Lymphknotenlängsdurchmesser und die Lymphknotenquerdurchmesser eingeordnet wurden, stellten sich wie folgt dar: < 0.8 cm; 0.8 – 1.0 cm; 1.01 – 1.2 cm; 1.21 – 1.4 cm; 1.41 – 1.6 cm; > 1.6 cm. Auf dieser Grundlage wurden die erhobenen Daten mit folgenden anamnestischen Daten in Beziehung gesetzt: Alter, Körpergewicht und Body-Mass-Index. Die Auswertung erfolgte für die linke und rechte Körperhälfte sowohl für die Gesamtheit aller Probanden bestehend aus den Kohorten SHIP-Trend und SHIP-2, sowie getrennt zwischen den Kohorten SHIP-Trend und SHIP-2. Zur Überprüfung auf Signifikanz der Zusammenhänge der Lymphknotenlängs- und -querdurchmesser in Bezug auf Alter, BMI und Körpergewicht der jeweils rechten und linken Halsseite wurden lineare Regressionsmodelle angefertigt.
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Lymphknotenlängsdurchmesser und der Lymphknotenquerdurchmesser sowohl in der linken und der rechten Körperhälfte mit steigendem Alter abnehmen. Unterschiede zwischen den Probanden der beiden SHIP Kohorten traten nicht auf. Weiterhin konnte herausgearbeitet werden, dass bei beiden SHIP Kohorten sowie in der Gesamtheit aller Probanden mit steigendem Adipositasgrad die Lymphknotendurchmesser zunehmen. Dies traf gleichermaßen für die linke und die rechte Körperhälfte zu. In ähnlicher Weise nahmen die Lymphknotendurchmesser bei beiden SHIP Kohorten sowie in der Gesamtheit aller Probanden mit steigendem Alter zu. Seitenunterschiede traten hier ebenfalls nicht auf.
Die vorliegende Studie zeigt, dass die Größe der Halslymphknoten ganz offensichtlich mit dem Alter, dem BMI und dem Körpergewicht korrelieren. Obgleich die zugrundeliegenden Zusammenhänge zur Zeit nur vermutet werden können, sollte diesen Zusammenhängen im klinischen Alltag größere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Weitere Studien sollten darauf aufbauend eine anamnestische Analyse von Lymphadenopathie-relevanten Vorerkrankungen innerhalb der Probandengruppe durchführen und diese zu unseren Ergebnissen in Beziehung setzen.
Aktuell steht eine Vielzahl von Operationstechniken für die Versteifung des Fingermittelgelenkes zur Verfügung. Ziel dieser Studie ist, die Eignung eines Kompressionsdrahtes (Königsee Implantate, Allendorf, Deutschland) für die Fingermittelgelenksarth- rodese biomechanisch zu untersuchen. Als Referenzverfahren diente die intraossäre Drahtnaht mit schrägem Kirschnerdraht nach Lister. In einer Cross-over-Studie wurden in biomechanischen Versuchen an menschlichen Leichenknochen jeweils drei verschiedene Implantatkonfigurationen (intraossäre Drahtnaht, ein einzelner schräger Kompressionsdraht sowie zwei gekreuzte Kompres- sionsdrähte) jeweils in Flexions- und Extensionsrichtung bis 10° belastet und die dazu benötigte Kraft gemessen. Dazu wurden zwei Gruppen zu zehn bzw. elf Präparaten gebildet. Weiterhin wurden Maximalbelastungsversuche in Extensionsrichtung mit der intraossären Drahtnaht und einem einzelnen Kompressionsdraht durchgeführt. Hierzu wurden zwei Gruppen zu acht bzw. neun Präparaten gebildet. Die Belastung erfolgte kontinuierlich bis zum Bruch des Präparates bzw. zum Implantatversagen. Zur Untersuchung des Einflusses der Knochendichte wurde diese mittels Dualer Röntgen-Absorptiometrie (DXA) gemessen. Bei den Cross-over-Versuchen zeigte sich ein statistisch relevanter Verschleißeffekt der Präparate, sodass jeweils nur die erste Versuchsserie in die statistische Auswertung miteinbezogen werden konnte. In beiden Belastungsrichtungen zeigte sich eine statistisch signifikante Überlegenheit des einzelnen Kompressionsdrahtes bzw. der gekreuzten Kompressionsdrähte gegenüber der intraossären Drahtnaht, unter Miteinbeziehung der Knochendichte in die statistische Auswertung zeigte sich keine statistisch signifikante Überlegenheit. Die Maximalbelastungsversuche zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Techniken und es konnte kein Einfluss der Knochendichte auf die biomechanische Stabilität nachgewiesen werden. In der Zusammenschau der Messergebnisse und aufgrund möglicher operationstechnischer Vorteile kann der Kompressionsdraht zur Arthrodese des Fingermittelgelenkes als geeignet angesehen werden. Weiterführende biomechanische und klinische Studien sollten angestrebt werden, um den Einsatz des Kompressionsdrahtes als neue Technik zur Arthrodese des Fingermittelgelenkes zu etablieren.
Teichonsäuren (TA) sind ein wesentlicher Bestandteil von Gram-positiven Bakterien und damit auch der Zellwand von Streptococcus pneumoniae. Die Glykopolymere werden in Peptidoglykan-verbundene Wandteichonsäuren (WTA) und Glykolipid-verbundene Lipoteichonsäuren (LTA) unterschieden. Anders als in anderen Gram-positiven Spezies weisen WTA und LTA von S. pneumoniae einen gemeinsamen zytoplasmatischen Biosyntheseweg auf, der in einer identischen Struktur beider Glykopolymere resultiert. Erst der finale Transfer der TA-Ketten an das Peptidoglykan oder den Glykolipid-Anker unterscheidet sich im Biosyntheseweg.
In der vorliegenden Arbeit wurde SPD_1672 von Stamm S. pneumoniae D39 (TIGR4: SP_1893) als putative Lipoteichonsäure Ligase (Teichoic acid Ligase = TacL) identifiziert. In experimentellen Maus-Infektionsmodellen der akuten Pneumonie und systemischen Infektion zeigte die tacL-Mutante eine verringerte Virulenz und in in vitro Zellkultur-basierten Infektionsanalysen eine abgeschwächte Adhäsion an Lungenepithelzellen. Obwohl die TacL-Defizienz einen signifikanten pathophysiologischen Einfluss in vivo zeigte, konnte bei in vitro Wachstumsanalysen in einem Komplexmedium sowie in chemisch definiertem Medium nur ein sehr geringer Effekt auf die Wachstumsrate gemessen werden. Die Feldemissions-Rasterelektronenmikroskopie (FESEM) und Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) Aufnahmen zur Untersuchung der bakteriellen Morphologie sowie die Analyse der durchflusszytometrischen Bestimmungen des Kapselgehalts der tacL-Mutante zeigten, dass die Bakterienmorphologie mit dem typischen Erscheinungsbild als Diplokokken unbeeinflusst waren. Das an die TAs substituierte Phosphorylcholin (P-Cho) dient als Anker für sogenannte Cholin-Bindungproteine (CBP), die wiederum unter anderem eine Rolle in der Autolyse, Kompetenz und Virulenz von S. pneumoniae spielen. Unter Verwendung polyklonaler Antikörper gegen verschiedener CBPs wurde lediglich bei PspC, Pce und CbpJ eine veränderte Menge festgestellt, wohingegen bei PspA, CbpL, LytA und CbpG kein Unterschied in der Abundanz auf der Bakterienoberfläche in der tacL-Mutante im Vergleich zum isogenen Wildtyp gemessen werden konnte. Darüber hinaus gelang es im Rahmen dieser Arbeit weitere Deletionsmutanten in Genen zu generieren, die für Proteine kodieren, denen eine hypothetische Rolle in der Teichonsäurebiosynthese zugewiesen wird und deren Funktionen in einer nachfolgenden Arbeit charakterisiert werden sollte.
Im Rahmen dieser Arbeit konnte Ligase zu Assemblierung der LTA in S. pneumoniae identifiziert werden. Die beeinträchtigte Virulenz der tacL-Mutante im in vivo Maus-Infektionsmodell macht TacL zu einem potentiellen Ziel für antimikrobielle Substanzen.
Eine nachhaltige Entwicklung bedeutet eine dauerhaft mögliche Entwicklung innerhalb des ökologischen Erdsystems. Durch das weltweite Bevölkerungswachstum, den ansteigenden Wohlstand und nicht-nachhaltige Lebensweisen drohen die ökologischen Belastungsgrenzen unsere Erde jedoch überschritten zu werden bzw. wurden teilweise bereits überschritten. Dies hat zur Folge, dass nachfolgende wie auch parallel existierende Generationen nicht die gleichen Möglichkeiten zur Erfüllung ihrer Bedürfnisse haben, wie die heute in den Industriestaaten lebenden. Die landwirtschaftliche Erzeugung trägt dabei einen bedeutenden Teil zu dieser Bedrohung und Überschreitung der planetaren Grenzen bei, denn insbesondere der hohe und weiter ansteigende Konsum von tierischen Produkten weltweit hat zahlreiche ökologisch, jedoch auch sozial und gesundheitlich nachteilige Folgen. Einer der grundlegenden problematischen Aspekte tierischer Produkte ist der hohe Energieverlust im Laufe des Veredlungsprozesses von pflanzlichen Futtermitteln zu Fleisch- und Milchprodukten. Die Folge sind große intensiv genutzte Landwirtschaftsflächen, die notwendig sind, um jene Futtermittel zu produzieren. Dies führt zu Biodiversitätsverlusten, Treibhausgasemissionen, Landraub und gesundheitlichen Problemen aufgrund des Pestizidgebrauchs. Weitere Konsequenzen eines hohen Konsums tierischer Produkte umfassen einen hohen Wasserbedarf, Flächenkonkurrenzen zwischen dem direkten Lebensmittel- und dem Futtermittelanbau, aber auch den ethisch bedenklichen Umgang mit Tieren sowie Gefahren für die menschliche Gesundheit, z. B. koronare Herzerkrankungen und Antibiotikaresistenzen.
Begründet liegt dieser hohe und weiter wachsende Konsum tierischer Produkte in persönlichen, sozialen, ökonomischen und politischen sowie strukturellen Faktoren, wobei in vorliegender Arbeit auf den durch die westeuropäische Kultur geprägten Menschen fokussiert wird. Persönliche und soziale Hindernisse für einen reduzierten Konsum tierischer Lebensmittel liegen insbesondere in einem fehlenden Wissen, dem psychologischen Phänomen der kognitiven Dissonanz, mangelnder Achtsamkeit sowie dem Druck sozialer Normen. Wirtschaftspolitische und strukturelle Hindernisse umfassen eine wachstumsorientierte Ökonomie, fehlende Preisanreize für einen nachhaltigen Konsum sowie eine Infrastruktur, die den Konsum tierischer Produkte begünstigt.
Nichtregierungsorganisationen (NRO) als Teil des sog. Dritten Sektors, neben der Wirtschaft und der Politik, und als Vertreterinnen der Gesellschaft sind essentielle Akteurinnen in nationalen und internationalen Gestaltungsprozessen. Sie werden zumeist von der Gesellschaft oder zumindest Teilen der Gesellschaft unterstützt und können durch Öffentlichkeitsarbeit und andere Maßnahmen auf politische und ökonomische Protagonisten Druck ausüben. Somit sind NRO als potentielle Schnittstelle zwischen Gesellschaft, Politik und Wirtschaft vielversprechende Einrichtungen um den Konsum tierischer Produkte zu senken. Aufgrund der o. g. multidimensionalen Auswirkungen des hohen Konsums tierischer Produkte, haben insbesondere NRO, die die Ziele Umweltschutz, Ernährungssicherung, Tierschutz und Gesundheitsförderung verfolgen, potentiell Interesse an einer Reduktion des Fleisch-, Milch- und Eikonsums.
Studien über NRO in Schweden, Kanada und den USA weisen jedoch darauf hin, dass Umweltorganisationen sich in ihrer Arbeit für eine Begrenzung des Klimawandels nur in begrenztem Umfang für eine pflanzenbetonte Ernährungsweise einsetzen. Aufgrund der o. g. mehrdimensionalen Folgen eines hohen Konsums tierischer Lebensmittel weitet vorliegende Arbeit den Erhebungsumfang aus und umfasst die Untersuchung von deutschen Umwelt-, Welternährungs-, Gesundheits- und Tierschutzorganisationen in Hinblick auf deren Einsatz für eine Reduktion des Fleisch-, Milch- und Eikonsums.
Die Erhebung umfasst die Untersuchung von 34 der wichtigsten deutschen NRO mittels Material- und Internetseitenanalyse, vertiefende leitfadengestützte Expert*inneninterviews mit 24 NRO sowie eine Fokusgruppendiskussion zur Ergebniskontrolle, wobei das zentrale Element dabei die Expert*inneninterviews darstellen. Insgesamt entspricht der Forschungsprozess der Grounded Theory Methodologie (GTM), einem ergebnisoffenen, induktiven Vorgehen. Die Forschungsfragen umfassen neben der Analyse des aktuellen Umfangs des Einsatzes für eine pflanzenbetonte Ernährungsweise insbesondere die Einflussfaktoren auf diesen Umfang sowie die umgesetzten Handlungsstrategien für eine Reduktion des Konsums tierischer Lebensmittel.
Entsprechend der GTM steht am Ende des Forschungsprozesses vorliegender Arbeit ein Modell, das die Erkenntnisse in einer verdichteten Kernkategorie zusammenfasst. Als zentrales Ergebnis der Erhebung kann das ‚Modell der abwägenden Bestandssicherung‘ gesehen werden. Es weist, in Übereinstimmung mit der Literatur, darauf hin, dass NRO als Teil der Gesellschaft von der Außenwelt abhängig sind, d. h. von ihren Mitgliedern und staatlichen wie privaten Geldgeber*innen, aber auch von parallel agierenden NRO, Medien und gesellschaftlichen Entwicklungen. Dies kann unter der Überschrift der ‚Einstellung relevanter Interessensgruppen‘ zur Thematik der tierischen Lebensmittel gefasst werden. Auf der anderen Seite steht die ‚Einstellung der Mitarbeitenden‘ einer NRO, da die Themenaufnahme der Problematik eines hohen Fleisch-, Milch- und Eikonsums auch davon abhängt, welche Bedeutung die Mitarbeitenden dieser Thematik zusprechen und inwiefern sie bereit sind sie in das Maßnahmenportfolio aufzunehmen. Wenn sowohl die Interessensgruppen als auch die Mitarbeitenden einer NRO der Themenaufnahme befürwortend gegenüber gestellt sind, so ist ein umfassender Einsatz für eine Reduktion des Konsums tierischer Lebensmittel von dieser NRO zu erwarten. Dies trifft in vorliegender Erhebung vorwiegend auf Tierschutzorganisationen und einige Umweltorganisationen zu. Der gegenteilige Fall einer fehlenden Thematisierung tierischer Produkte tritt ein, wenn weder relevante Interessensgruppen, noch die Mitarbeitenden einer NRO die Themenaufnahme befürworten oder als dringlich erachten. Dies kann insbesondere bei Welternährungs- und Gesundheitsorganisationen beobachtet werden. Wenn die Mitarbeitenden einer NRO die Thematisierung der Problematik tierischer Lebensmittel befürworten, die relevanten Interessensgruppen jedoch ablehnend gegenüber derartigen Maßnahmen stehen, ist eine zurückhaltende Thematisierung zu erwarten, die sich auf Informationstexte bspw. auf den Internetseitenauftritten der NRO beschränkt. Dies ist v. a. bei Umwelt- und Welternährungsorganisationen erkennbar. Der vierte Fall, dass die Interessensgruppen einer NRO für eine Reduktion des Konsums tierischer Produkte eintreten würden, nicht jedoch die Mitarbeitenden der NRO, konnte in vorliegender Erhebung nur in Ansätzen bei Umweltorganisationen beobachtet werden.
Der Hauptgrund, warum NRO, insbesondere Welternährungs- und Gesundheitsorganisationen, die Problematik des hohen Konsums tierischer Produkte nicht oder nur in geringem Umfang aufnehmen, liegt in der o. g. Abhängigkeit der NRO von öffentlichen Geldgeber*innen, wie auch von privaten Spender*innen und Mitgliedern (‚Einstellung relevanter Interessensgruppen‘). Weitere Faktoren umfassen bspw. die Arbeitsteilung wie auch den Wettbewerb zwischen NRO, insofern dass auf andere NRO verwiesen wird und Nischen für eigene Themen gesucht werden.
Neben den Gründen für den Umfang der Thematisierung des hohen Konsums tierischer Lebensmittel wurden auch Strategien erfragt, die die NRO anwenden um denselben zu senken. Hierbei wurde insbesondere die Öffentlichkeitsarbeit in verschiedenen Ausrichtungen genannt und als sehr wirksam eingeschätzt. Vor allem emotional ausgerichtete, positiv formulierte, zielgruppenspezifische und anschaulich dargestellte Kampagnen können als effektiv eingeschätzt werden. Auch politische oder juristische Maßnahmen, wie Lobbyismus oder Verbandsklagen werden von den NRO durchgeführt, wobei die befragten NRO auf der bundespolitischen Ebene derzeit kaum Potential sehen Änderungen herbeizuführen; auf Regionen- oder Länderebene jedoch realistischere Einflussmöglichkeiten sehen.
Als nächste Schritte für NRO im Sinne einer (verstärkten) Thematisierung der Problematik tierischer Lebensmittel können folgende Maßnahmen geraten werden:
• Eine Erhebung der Meinung von Mitgliedern und Spender*innen zu der o. g. Themenaufnahme in das Maßnahmenportfolio der jeweiligen NRO. Dies ist insbesondere bei NRO sinnvoll, die unsicher über die Reaktion ihrer Mitglieder und Spender*innen auf einen Einsatz für eine Reduktion des Konsums tierischer Produkte sind.
• Eine Prüfung von alternativen Finanzierungsmöglichkeiten, die eine Abhängigkeit von staatlichen Geldern verringern. Hierdurch würde der Bedeutung von NRO als Teil des Dritten Sektors neben Politik und Wirtschaft gerecht und die Einflussmöglichkeiten auf dieselben erhöht.
• Eine vermehrte Kooperation zwischen NRO innerhalb einer Disziplin und zwischen Disziplinen, sodass bspw. im Rahmen eines Netzwerkes aufeinander verwiesen werden kann. Dies ermöglicht die Einhaltung der jeweiligen Organisationsphilosophien und Kernkompetenzen trotz Zusammenarbeit mit NRO, die andere Herangehensweisen an die Förderung einer pflanzenbetonten Ernährungsweise verfolgen. Zudem ermöglicht diese Netzwerkbildung eine erhöhte Wettbewerbsfähigkeit mit dem ökonomischen und politischen Sektor.
• Die Anerkennung der Handlungsfähigkeit von NRO als Pionierinnen des Wandels. Als Dritter Sektor neben der Politik und Wirtschaft kommt NRO eine große Bedeutung in der Beeinflussung gesellschaftlicher Prozesse, insbesondere auf zwischenstaatlicher Ebene zu. Auch komplexe Themen und, angesichts der Überschreitung der planetaren Grenzen, dringliche weltumfassende Themen können von kleinen, regionalen NRO aufgegriffen werden.
• Die Fortführung von bewährten Maßnahmen zur Reduktion des Konsums tierischer Produkte, wie verschiedene Formen der Öffentlichkeitsarbeit, kann als sinnvoll erachtet werden. Hinzu können neue Inhalte genommen werden, wie bspw. die Förderung eines achtsamen Konsumstils durch naturnahe Lernorte. Für eine Umsetzung wissenschaftlicher Erkenntnisse zu Verhaltensänderungen hinsichtlich nachhaltiger Konsumstile ist eine verstärkte Zusammenarbeit mit Forschungseinrichtungen sinnvoll.
Diese Erkenntnisse hinsichtlich der Gründe für eine Thematisierung der Problematik tierischer Produkte durch NRO lassen sich evtl. auch auf andere Themen übertragen, die von NRO aufgegriffen werden können, wie bspw. die Kritik an Flugreisen. Zudem ist es denkbar, dass die auf Deutschland beschränkte Analyse auch auf weitere, insbesondere westlich geprägte Länder übertragen werden kann.
Wir leben in einer älter werdenden Gesellschaft, in der die gesundheitlichen Herausforderungen u.a. durch zerebrovaskuläre Erkrankungen steigen. Ein Schlaganfall wird dank exzellenter Akutversorgung zwar oftmals überlebt, ein Großteil der Patienten hat jedoch starke Funktionseinbußen und benötigt rehabilitative Unterstützung, um eine persistierende Behinderung zu vermeiden. Oft ist für längere Zeit sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach Schlaganfall eine optimale Therapie unabdingbar, um dem Patienten das Wiedererlangen einer möglichst hohen Selbstständigkeit im Alltag zu ermöglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird eine evidenzbasierte rehabilitative Behandlung der Armparese nach Schlaganfall durch eine systematische Suche und kritische Würdigung sowie Synthese der besten verfügbaren Evidenz aus klinischen Studien charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden bei einer systematischen Literaturrecherche für den Zeitraum vom 12.2003 bis 11.2013 932 Referenzen in der Fachdatenbank PubMed identifiziert. Aus diesen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien 202 Studien für die Fragestellung relevante randomisierte kontrollierte Studien selektiert. Anschließend fand für jede RKS eine standardisierte Datenextraktion, kritische Würdigung der methodischen Studienqualität (Critical appraisal) sowie die Formulierung der ableitbaren klinischen Schlussfolgerungen statt. Daran anknüpfend erfolgte für einzelne Therapieverfahren (über alle RKS zu einem Thema hinweg) eine Ableitung von konkreten Empfehlungen für die klinische Praxis. Für die Bewertung der Qualität der Evidenz der eingeschlossenen Quellen und die Graduierung der Empfehlungsstärke wurden die Standards der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (kurz GRADE) genutzt.
Die Evidenz belegt, dass eine ganze Reihe therapeutischer Verfahren die Erholung der Armfunktion nach Schlaganfall unterstützen kann. Eine Überlegenheit gegenüber anderen Verfahren wurde für nur wenige Therapien gezeigt, wie z.B. für die Constraint-induced movement therapy und das schädigungsorientierte Training in Form des Arm-Fähigkeits- und Arm-Basis-Trainings (Therapie ohne Geräte), die Arm-Robot-Therapie oder die Spiegeltherapie (Therapie mit Geräten). Abschließend erhält der Leser eine Art ‚Rezeptblock‘, anhand dessen eine mögliche und evidenzbasierte Therapie bzw. Therapiealternative direkt abgelesen werden kann und der die praktische Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen fördern soll. Gegliedert wurde der ‚Rezeptblock‘ nach der Schwere der Armlähmung (leichte, mittlere und schwere Parese) und der Chronizität der Schlaganfallresiduen (akute, subakute, chronische Phase).
Chemerin ist ein Adipokin, welches unter anderem vom Fettgewebe exprimiert wird und wichtige Funktionen im Rahmen des Fettstoffwechsels übernimmt. Verschiedene klinische Studien konnten Korrelationen zwischen der Chemerinkonzentration im Blut und diversen metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Phänotypen identifizieren. Aufgrund der Verwendung von sehr unterschiedlichen Patientenpopulationen mit häufig kleinen Kollektiven ist die derzeitige Befundlage insgesamt allerdings noch recht widersprüchlich. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher, den Zusammenhang zwischen Chemerin und einem breiten Spektrum von inflammatorischen, metabolischen, renalen sowie kardiovaskulären Parametern in einer großen, gut charakterisierten, populationsbasierten Studie zu analysieren und dabei den Einfluss der Fettmasse und anderer Störfaktoren angemessen zu berücksichtigen.
Unter Zuhilfenahme von Methoden der multivariablen linearen und logistischen Regressionsanalyse wurden in dieser Arbeit Daten von 4420 Probanden der SHIP-TREND-Population ausgewertet. Die Analysen zeigten positive Assoziationen zwischen Chemerin und den Inflammationsparametern hsCRP und Fibrinogen. Darüber hinaus konnten positive Zusammenhänge mit dem HbA1c-Wert, dem Nüchterninsulinwert und dem HOMA-IR identifiziert werden. Für den Glukosespiegel ließ sich dagegen kein Zusammenhang mit Chemerin nachweisen. Die Ergebnisse zeigten weiterhin, dass ein hoher Chemerinspiegel mit einem unvorteilhaften Lipid-Profil assoziiert ist. Während eine glockenförmige Assoziation zwischen Chemerin und dem diastolischen Blutdruck vorlag, wurde kein Zusammenhang mit dem systolischen Blutdruck beobachtet. Alle beschriebenen Zusammenhänge waren unabhängig von Unterschieden der Probanden in der individuellen Fettmasse sichtbar. Die Analysen zeigten darüber hinaus, dass ein hoher Chemerinspiegel signifikant mit einer schlechteren Nierenfunktion einhergeht und dass sich dieser Effekt mit zunehmender Fettmasse noch verstärkt. Bezüglich der verschiedenen subklinischen Parameter der Atherosklerose konnte nach vollständiger Modelladjustierung eine inverse Assoziation von Chemerin mit dem ABI sowie eine positive Assoziation mit dem Vorliegen einer Karotisstenose beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass Chemerin unabhängig von individuellen Unterschieden in der Fettmasse mit einer ganzen Reihe von verschiedenen inflammatorischen, metabolischen, renalen und kardiovaskulären Parametern assoziiert ist. Dementsprechend kann vermutet werden, dass Chemerin auch abseits seiner Funktionen im Fettgewebe wichtige pathophysiologische Prozesse im Körper steuert. Existierende experimentelle Arbeiten liefern erste Hinweise auf die zugrundeliegenden Mechanismen. Das gesamte Funktionsspektrum von Chemerin ist zum jetzigen Zeitpunkt allerdings nicht vollständig geklärt. Die vorliegende Arbeit liefert einen umfassenden Überblick über die epidemiologischen Zusammenhänge der genannten Parameter in einer allgemeinen Bevölkerung und stellt damit eine wichtige Grundlage für weitere Forschungsarbeiten dar. Langfristig ist denkbar, dass Chemerin als diagnostischer Biomarker oder Therapeutikum im klinischen Alltag eingesetzt wird.