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Prüfungsangst stellt eine schwerwiegende und häufig auftretende psychische Störung dar. In der klinischen Praxis war die Abgrenzung klinisch relevanter Prüfungsangst von subklinischer Prüfungsaufregung lange Zeit schwierig und die psychische Störung wurde uneinheitlich als soziale oder als spezifische Phobie kodiert, weil es an eindeutigen Diagnosekriterien mangelte. In den vergangenen Jahrzehnten intensiver Beforschung des Themenkomplexes Prüfungsangst, insbesondere durch die Pädagogische Psychologie, wurden vielfältige Variablen mit Prüfungsangst in Verbindung gebracht und als direkte oder indirekte Prädiktoren diskutiert. Bislang fehlte es jedoch an der Integration dieser unterschiedlichen Erklärungsansätze in ein geeignetes Rahmenmodell. Zunächst wurde untersucht, ob sich das „Test Anxiety Inventory“ (TAI) eignet, klinisch unauffällige von klinisch relevanter Prüfungsangst abzugrenzen. Dazu wurden eine Stichprobe 47 prüfungsängstlicher Patienten einer Psychotherapieambulanz und eine Gruppe von 41 Studenten mit gesunden Ausmaßen an Prüfungsangst verglichen. Dabei wurde auch untersucht, mittels welcher Diagnose die Prüfungsangst der Patienten von den behandelnden Therapeuten kodiert wurde und ob sich objektivierbare Unterschiede zwischen unterschiedlich klassifizierten Patienten finden lassen. Im zweiten Schritt wurden in Anlehnung an das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews (2007) die wichtigsten Prüfungsangstprädiktoren hinsichtlich ihrer prädiktiven Validität für die Unterscheidung pathologischer und gesunder Prüfungsangstintensitäten analysiert. Im dritten und letzten Arbeitsschritt wurde eine Stichprobe von 22 Prüfungsangstpatienten im Längsschnittverlauf einer kognitiv-verhaltenstherapeutischen Behandlung unter realistischen Therapiebedingungen betrachtet. Ziel war es dabei zu überprüfen, ob die bisherigen Erkenntnisse auch für die Vorhersage des Therapieerfolgs bedeutsam sind. Ein Cut-Off-Wert von 80 Punkten im TAI scheint sich zur Unterscheidung klinischer und nicht-klinischer Ausmaße an Prüfungsangst zu eignen. Das Krankheitsbild der untersuchten Prüfungsangstpatienten zeigt sich sehr einheitlich und ist unabhängig von der vergebenen Störungsdiagnose des Therapeuten. Das Vorliegen einer komorbiden depressiven Erkrankung beeinflusst nicht die Schwere der Prüfungsangst. Selbst bei Beachtung des Einflusses der grundsätzlichen psychischen Belastung ist eine Unterscheidung pathologischer und nicht-pathologischer Prüfungsangst anhand der Konstrukte Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration im Lernen und Perfektionismus möglich. Diese Variablen mit der höchsten diskriminierenden Validität entspringen allen drei Erklärungsebenen des Prüfungsangstmodells von Zeidner und Matthews, welches sich offensichtlich zur Untersuchung der Bedeutung der unterschiedlichen Prüfungsangstprädiktoren eignet. Im Rahmen der psychotherapeutischen Behandlung der Prüfungsangst kam es zwar insgesamt zur Reduktion prüfungsängstlicher, depressiver und sozialängstlicher Symptome sowie der grundsätzlichen psychischen Belastung, jedoch haben die Patienten sehr unterschiedlich auf die Behandlung angesprochen. Nahezu 50 Prozent der behandelten Betroffenen weisen auch nach dem Therapieende noch immer klinisch relevante Werte an Prüfungsangst und nur unerhebliche Verbesserungen der anderen interessierenden Variablen auf. Die Bedeutung der Variablen Elaboration, Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept und Selbstbeschuldigung bestätigt sich auch in der Längsschnittanalyse. Der empfohlene Cut-Off-Wert im TAI sollte in repräsentativen Stichproben repliziert und das Instrument konventionell zur Diagnostik von Prüfungsangst verwendet werden um die Identifikation pathologischer Prüfungsangst zu erleichtern und dem Screening sowie der Differentialdiagnostik der Störung zu dienen. Schwere und Generalisierungsgrad sozialängstlicher Symptome sollten in der Prüfungsangstdiagnostik stärker beachtet werden. Die Möglichkeit, Prüfungsangst wie im DSM-5 als Sozialphobie mit dem Spezifikator „Nur in Leistungssituationen“ zu diagnostizieren, sollte zukünftig auch im ICD Anwendung finden um die Kodierung der Prüfungsangst zu vereinheitlichen. Parallel vorliegende psychische Erkrankungen sollten frühzeitig im Verlauf der Diagnostik in ihrer Bedeutung als Ursache oder Folge von Prüfungsangst identifiziert werden um entsprechende Ableitungen für den Behandlungsplan vornehmen zu können. Die klinische Forschung sollte sich stärker auf das Prüfungsangstmodell von Zeidner und Matthews und bei Replikation unserer Ergebnisse auf die zentralen Prüfungsangstprädiktoren Lernzielorientierung, Fähigkeitsselbstkonzept, Selbstbeschuldigung, Elaboration und Perfektionismus konzentrieren. Entsprechende Behandlungsansätze sollten gezielt auf ihren Therapieeffekt hin untersucht werden. Zudem sollte genau analysiert werden, welche weiteren Faktoren es gibt, die über das Therapieansprechen entscheiden.
Die Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF führt zu einer Reduktion des aortalen AIx in Ruhe. Wie sich die zentralen Parameter bei diesen Patienten unter Belastung verändern, ist bisher wenig untersucht. Probanden mit einer linksventrikulären Pumpfunktion ≤ 40 % und NYHA ≥ 2 und ohne Vorhofflimmern (CHF) wurden mit Kontrollprobanden ohne Herzinsuffizienz (Con) verglichen, die für Alter, Geschlecht und Nierenfunktion individuell gematcht wurden. Eine oszillometrische Pulswellenanalyse (Mobil-O-Graph®) wurde im Liegen, im Sitzen und über die Dauer von zehn Minuten nach einer spiroergometrischen Ausbelastung durchgeführt. In Einklang mit der Studienlage sahen wir einen niedrigeren AIx bei der CHF-Gruppe vs. der Con-Gruppe im Liegen in Ruhe (28,4 ± 3,4 % vs. 19,9 % ± 2,8; p < 0,05). In sitzender Position ließ sich dies jedoch nicht reproduzieren. Unmittelbar nach der Belastung war die Pulswellengeschwindigkeit in der Con-Gruppe signifikant höher als in der CHF-Gruppe (9,09 ± 0,25 m/s vs. 8,45 ± 0,29 m/s, p < 0,05). Der AIx stieg gegenüber dem Ruhewert bei der CHF-Gruppe signifikant an und war im Vergleich zur Con-Gruppe höher. Ursächlich waren Unterschiede in der Amplitude der reflektierten Welle, welche in der Kontrollgruppe nach der Belastung im Vergleich zur Ruhemessung abnahmen, in der CHF-Gruppe jedoch nicht. Die Belastungsintoleranz bei herzinsuffizienten Patienten konnte möglicherweise durch den erhöhten AIx erklärt werden. Ursächlich hierfür war ein Anstieg der Amplitude der reflektierten Welle. Die vorliegende Arbeit liefert eine Einsicht in die komplexen hämodynamischen Auswirkungen von körperlicher Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz
In dieser Arbeit wird die Auswirkung des p75NTR-Knockouts auf die Dichte cholinerger Fasern und die Morphologie dendritischer Dornen im Hippocampus altersabhängig untersucht. Der p75-Knockout zeigt eine gesteigerte cholinerge hippocampale Faserdichte bei unveränderte Spinemorphologie. Dabei wird in einer getrennten Knockoutlinie nachgewiesen, dass die Expression des S-p75NTR, einer trunkierten Isoform des p75NTR, diese procholinergen Knockouteffekte altersabhängig verschwinden lässt.
Im deutschen Gesundheitswesen stellt MRSA nicht nur im stationären, sondern auch im ambulanten Bereich eine Behandlungserschwernis dar. Patienten mit chronischen Wunden sind bei MRSA-Infektionen besonders gefährdet. Deshalb wurden als Ausgangslage für die vorliegende Arbeit die Forschungsfragen formuliert, ob a) eine ambulante MRSA-Sanierung bei Patienten mit chronischen Wunden durchführbar ist und b) die damit erzielbaren Fallerlöse die Praxiskosten decken. Zur Beantwortung der Frage wurden a) Berichtsdaten der Kassenärztlichen Bundesvereinigung an das Bundesministerium für Gesundheit b) Abrechnungsdaten der Kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern und c) die Daten der MRSA-fokussierten MEracL-Studie (MRSA eradication for chronic lesions) analysiert. Auf Grund der Ergebnisse konnten fünf Kernaussagen formuliert werden: 1) Die Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung ist möglich. 2) Das Vorhandensein einer chronischen Wunde ist ein MRSA-Risikofaktor, aber kein Hemmnis für die Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung. 3) Die Akzeptanz der Ärzte hinsichtlich der Durchführung einer ambulanten Sanierungsbehandlung ist regional unterschiedlich. 4) Die errechneten Fallerlöse decken nicht die realen Praxiskosten. 5) Das Budget für Leistungen im Zusammenhang mit MRSA sollte sektorenübergreifend geplant und eingesetzt werden. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Wichtigkeit einer gesundheitsökonomischen Analyse bei der Einführung neuer Behandlungsmethoden.
Die unterschiedlichen Behandlungsstrategien bei Verletzungen der Achillessehne werden in Fachkreisen intensiv und teils kontrovers diskutiert. Vor diesem Hintergrund wurde vorliegend eine Exploration der gegenwärtigen Versorgung von Patienten mit Achillessehnenschädigungen angestrebt. Die realisierte Methodik beinhaltete die Entwicklung eines standardisierten Fragebogens, der Items zur entsprechenden Exploration umfasste. Dieser Fragebogen wurde an Krankenhäuser in Deutschland (Fachabteilungen der Bereiche Chirurgie mit Schwerpunkt Unfallchirurgie, Chirurgie mit Schwerpunkt Orthopädie, Orthopädie mit Schwerpunkt Chirurgie, sowie Unfallchirurgie) geleitet. Es konnte ein Fragebogen-Rücklauf von N=112 erzielt werden. Darüber hinaus erfolgte eine Auswertung von Krankenblättern von Patienten mit Achillessehnenrupturen (N=70), die im Johanniter-Krankenhaus in Genthin-Stendal unfallchirurgisch versorgt wurden.
Das empirisch gewonnene Datenmaterial wies insbesondere auf eine multimodale Diagnostik bei einem Verdacht auf Achillessehnenruptur hin. Bestätigte Abrisse lagen weit mehrheitlich im mittleren Bereich der Achillessehne vor. Eindeutig dominierten männliche Patienten sowie sportbedingte Rupturen. Häufig waren bereits vor dem Trauma Probleme im Sehnenbereich wie etwa Tendopathien aufgetreten. Die Daten legten einen den Achillessehnenabriss tendenziell begünstigenden Einfluss des Faktors Diabetes nahe. Als Behandlungsmodus bei Achillessehnenverletzungen war weit überwiegend das offene operative Vorgehen gegeben, wobei unter den Nahttechniken insbesondere den Verfahren nach Bunnell und Kirchmayr/ Kessler Bedeutung zukam. Gewisse Potentiale eines primär konservativen, nicht als Regelbehandlung eingesetzten Vorgehens wurden nach den empirischen Daten bei partiellen Rupturen der Achillessehne, namentlich unter der Voraussetzung einer hohen Patienten-Compliance, erkannt. Grundsätzlich dominierte nach den vorliegenden empirischen Daten bei Achillessehnentherapien die operative Strategie, wobei im Vergleich zu früheren Berichten in der Fachliteratur eine gewisse Zunahme der Akzeptanz auch gegenüber einer konservativen bzw. primär noninvasiven Therapie erkennbar war. Unabhängig von der gewählten Behandlungsstrategie bei Achillessehnenverletzungen kann gemäß den empirischen Rückmeldungen die Schlussfolgerung gezogen werden, dass eine zügig eingeleitete und in der Folge sukzessive verstärkte Mobilisierung des Sehnenbereiches in der Rehabilitationsphase dieser Patienten einen hohen Nutzwert hat.
Zusammenfassung
Zielsetzung: Ziel dieser Studie war es einerseits zu ermitteln, ob Frauen mit hohen Testosteron-Konzentrationen oder niedrigen Sexualhormon-bindendes GlobulinKonzentrationen vermehrt kardiovaskuläre Krankheiten (KVK) entwickeln und andererseits mögliche Assoziationen von Androgenen und Gesamt- und KVKspezifischer Mortalität in der weiblichen Allgemeinbevölkerung zu untersuchen.
Studiendesign und Methodik: Aus der Study of Health in Pomerania (SHIP) wurden Daten von 2129 Frauen (mittleres Alter 49,0 Jahre) mit einem mittleren Follow-up von 10,9 Jahren verwendet. Die Assoziationen von Sexualhormon-Konzentrationen (totales Testosteron (TT), Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), Androstendion (ASD), freiem Testosteron (fT), freiem Androgene Index (FAI)) und kardiovaskulären Krankheiten (KVK), sowie KVK-spezifischer und Gesamtmortalität wurden im Quer- und Längsschnittdesign mittels multivariabel-adjustierten Regressionsmodellen analysiert.
Ergebnisse: Die Ausgangsmessung zeigte eine KVK-Prävalenz von 17,8% (378 Frauen). Im Follow-up war die KVK-Inzidenz 50,9 pro 1000 Personenjahre. Im altersadjustierten Model zeigte sich eine inverse Assoziation von SHBG und prävalenten KVK (Relatives Risiko pro Standardabweichungsanstieg: 0,83; 95% Konfidenzintervall: 0,74-0,93), diese Assoziation verschwand jedoch im multivariabeladjustierten Modell. KVK-Inzidenz und den Sexualhormon-Konzentrationen waren sowohl im alters-, als auch im multivariabel-adjustierten Regressionsmodell nicht signifikant assoziierte. Für keines der untersuchten Sexualhormone konnte eine Assoziation mit der Gesamtmortalität aufgezeigt werden.
Fazit: Zusammenfassend erbrachte diese populationsbasierte Kohortenstudie keine konsistenten Assoziationen zwischen Androgenen und KVK-Inzidenz oder Mortalität.
Gegenstand der hier vorgestellten Arbeit ist die Beschichtung von Wundauflagen mit Zinkoxid- und Silberhaltigen antibakteriellen Schichten. Die Aufbringung der Schichten erfolgt dabei auf den Wundauflagen mittels Atmosphärendruckplasma. Die Matrix der Schichten besteht aus Siliziumdioxid, in welcher die Wirkstoffe eingelagert sind. Auf diesem Weg hergestellten Wundauflagen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung und zytotoxischen Eigenschaften charakterisiert. Ziele waren ein minimaler Einsatz an Wirkstoffen und die Nutzung eines modernen Beschichtungsverfahrens. Der zytotoxische Einfluss der Wundauflagen wurde an 3D-Hautmodellen im Vergleich zu den am Markt befindlichen Produkten validiert.
Einleitung
Die Ausscheidung zahlreicher Medikamente über die Nieren erfordert bei Patienten mit CKD (chronic kidney disease) eine sorgfältige Dosisanpassung um Nebenwirkungen zu vermeiden. Ziel der Studie war es zu untersuchen, wie gut die verordnete Medikation bei Patienten mit CKD an die Nierenfunktion angepasst ist, welche Medikamente häufig fehlverordnet werden und Prädiktoren für Fehlverordnungen zu identifizieren.
Methode
In einer Querschnittstudie in 34 Hausarztpraxen in Vorpommern wurde die Medikation von Patienten mit einer CKD ≥ Stadium 3 auf Grundlage der Fachinformation und zusätzlich unter Berücksichtigung von Empfehlungen von Fachgesellschaften ausgewertet. Die verordneten Medikamente wurden mittels ATCCode erfasst. Es wurden kontraindizierte und überdosierte Verordnungen unterschieden. Prädiktive Faktoren für Fehlverordnungen wurden mittels logistischer Regressionsanalyse untersucht.
Ergebnisse
589 Patienten (Ø 78 Jahre, 63 % weiblich) mit einer CKD ≥ Stadium 3 aus 34 Hausarztpraxen wurden eingeschlossen. Sie konnten in 52 % dem CKD Stadium 3a, 37 % dem CKD Stadium 3b und 10 % CKD Stadium 4 und 5 zugeordnet werden. Insgesamt wurden in den Medikationsplänen 5102 Verordnungen erfasst (94,6 % Dauermedikationen, 5,4 % Bedarfsmedikationen). Im Mittel nahm jeder Patient fast 9 verschiedene Wirkstoffe ein (Ø=8,66; SD=3,6). 4,2 % aller Verordnungen waren nach Auswertung der Fachinformationen in der gegebenen Dosierung kontraindiziert (2,1 %) oder überdosiert (2,1 %). Bei 173 Patienten (29 %) war mindestens eine Verordnung betroffen. Der Anteil der Fehlverordnungen sank unter Berücksichtigung von neueren Empfehlungen auf 3,5 %. Metformin, Methotrexat und Kaliumpräparate wurden häufig trotz Kontraindikation verordnet. Ramipril, Sitagliptin und Simvastatin in Kombination mit Ezetimib wurden häufig überdosiert. Wichtigste Prädiktoren für Fehlverordnungen waren CKD Stadium ≥ 3b und die Anzahl der verordneten Dauermedikamente.
Schlussfolgerung
Der Anteil der unangepassten Verordnungen war in Bezug auf die Gesamtmenge aller Verordnungen gering, trotzdem war ein Viertel aller Patienten von mindestens einer unangepassten Verordnung betroffen. Unter zusätzlicher Berücksichtigung von Empfehlungen von Fachgesellschaften sank die Zahl der Fehlverordnungen. Zur klinischen Relevanz der Fehlverordnungen fehlen aussagekräftige Daten und hier besteht weiterer Forschungsbedarf. Für ein besseres Monitoring der Verordnungsqualität von Medikamenten bei CKD in der Hausarztpraxis wird ein Konsens benötigt, der auf Fachinformationen, Empfehlungen von Fachgesellschaften und klinischer Relevanz basiert. Wegen des hohen Aufwands des Einzelabgleichs sollten sich Maßnahmen zur Qualitätssicherung auf Patienten mit CKD Stadium ≥ 3b, Patienten mit Polypharmazie und auf problematische Wirkstoffe konzentrieren.
Assoziation zwischen Thyreotropin und dem Lipidprofil bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland
(2017)
Zielstellung:
Es gibt noch keine populationsbezogene Studie, die den Zusammenhang zwischen Thyreotropin (TSH) und den Lipidparametern Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin und Triglyzeriden bei Kindern und Jugendlichen unter-sucht hat, trotz der möglichen Auswirkungen eines erhöhten Lipidprofils auf die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Teilnehmer und Methoden:
Es wurden Eigenschaften und Laborparameter von insgesamt 6 622 drei- bis zehnjährigen Kindern und 6 134 elf- bis 17-jährigen Heranwachsenden der Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS) analysiert. Primäre Expositionsvariable dieser Querschnittsstudie war der mit einer Elektroluminiszenz-Methode gemessene TSH-Spiegel im Serum. Primäre Outcomevariablen waren die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum, die über enzymatische Farbanalysen bestimmt wurden. Die Variablen wurden mithilfe von altersspezifischen Grenzwerten kategorisiert.
Ergebnisse:
Signifikante positive Assoziationen lagen bei Kindern zwischen Serum-TSH-Spiegeln und allen Nicht-HDL-Cholesterinspiegeln (Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln) vor (β = 0,90, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,53 – 1,27; β = 0,78, 95 %-KI: 0,44 – 1,13; und β = 0,90, 95 %-KI: 0,52 – 1,27), gleichermaßen bei Jugendlichen (β = 0,90, 95 %-KI: 0,47 – 1,32; β = 0,67, 95 %-KI: 0,29 – 1,05; und β = 0,92, 95 %-KI: 0,49 – 1,35; p < 0,05). Stratifizierte Modelle deuteten darauf hin, dass diese Zusammenhänge besonders stark bei übergewichtigen und adipösen Kindern waren. Kinder mit erhöhten TSH-Spiegeln hatten im Vergleich zu Kindern mit TSH-Spiegeln im Referenzbereich höhere Nicht-HDL-Cholesterinspiegel.
Fazit:
Wie schon bei Erwachsenen bekannt, zeigt diese Studie bei Kindern und Jugendlichen einen positiven Zusammenhang zwischen den Serumspiegeln von TSH und Nicht-HDL-Lipiden. Längsschnittstudien könnten klären, ob ein erhöhter Serum-TSH-Spiegel, der von einem unvorteilhaften Lipidprofil begleitet wird, im Erwachsenenalter fortdauert.
Es erfolgte die Auswertung nach Implantation einer Hüfttotalendoprothese bei geriatrischen Patienten mit einer Schenkelhalsfraktur. Es wurden retrospektiv Daten ausgewertet, welche den stationären Aufenthalt beschreiben. Zielkritieren waren u.a. Mobilität, Outcome in Abhängigkeit der ASA Klassifikation, Zusammenhang zwischen Letalität und ASA Klassifikation sowie die Erfassung von Komplikationen. Desweiteren wurde der modifizierte Harris Hip Score erhoben. Die Ergebnisse wurde mit aktueller Literatur verglichen.
Das Ziel dieser Studie war es, die Wirkung von kaltem Atmosphärendruckplasma und Natriumhypochlorit, allein oder in Kombination, auf einen Enterococcus faecalis Biofilm in Wurzelkanälen von extrahierten Zähnen zu vergleichen. Die antibakterielle Wirksamkeit wurde durch Ermittlung des Logarithmus der koloniebildenden Einheiten pro Milliliter bestimmt (log10CFU/ml). Zusätzlich wurden rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen angefertigt, um den Behandlungseffekt auf den Biofilm zu visualisieren. Die adjuvante Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma hat im Vergleich zur 12 min Monotherapie mit Natriumhypochlorit einen besseren, wenn auch statistisch nicht signifikanten Effekt auf die Keimreduktion in einem Enterococcus faecalis Biofilm. Die Behandlung mit Argon-O2-Plasma allein zeigt eine signifikante Verbesserung der Wirksamkeit bei einer Verlängerung der Behandlungszeit von 6 auf 12 min, blieb aber hinter der Keimreduktion nach Behandlung mit NaOCl + Argon-O2-Plasma zurück.
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.
Als Spondylodiszitis wird eine Entzündung der Bandscheiben sowie der angrenzenden Wirbelkörper bezeichnet. Auf Grund der unspezifischen Symptomatik wird diese Erkrankung oft erst nach 6 Wochen bis zu 6 Monaten richtig diagnostiziert. Ursächlich dessen resultieren schwerwiegende Folgen, wie Wirbelkörperfrakturen mit Paresen, septische und in 3-11% tödliche Verläufe.
Vor diesem Hintergrund ist Ziel der vorliegenden Datenanalyse insbesondere die diagnostisch - therapeutische Bedeutung der perkutanen, interventionell-radiologischen Biopsie zu evaluieren.
Nach retrospektiver Abfrage des Krankenhaus Informationssystems (KIS) gemäß ICD-Diagnose für den Zeitraum von 01.01.2009 – 31.11.2014 wurde von 239 Spondylodiszitispatienten der stationäre Erstaufenthalt und die radiologisch interventionelle Biopsie analysiert.
43,1 % (N = 103) des Gesamtkollektivs wurden zur Erregersicherung biopsiert, mit zu 27,8 % Staph. aureus und 13,3 % Staph. epidermidis positiver Blutkultur. Die Häufigkeitsverteilung des Erregerspektrums der peripheren Blutkultur divergiert nicht von dem der Biopsie, auch wenn im individuellen Vergleich die Ergebnisse nur zu 47,5 % konkordant waren. Hingegen liegt der Misserfolg der nicht-invasiven Blutkultur mit 45,5 % über der Negativquote der Biopsie (33,3 %).
Dieser umfangreiche Datensatz steht in sukzessiver Konkordanz mit der gegenwärtigen Fachliteratur und bestätigt die essentielle Bedeutung einer frühzeitigen Erregersicherung mittels Biopsie, insbesondere dann, wenn Blutkulturen negativ sind, um somit eine spezifische Antibiotikatherapie zu ermöglichen.
Zur Analyse der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft in der Allgemeinbevölkerung Nordostdeutschlands wurden zwei Kohorten (SHIP-2 und SHIP-Trend) aus der Region Vorpommern herangezogen. Es zeigt sich eine starke Abhängigkeit der sinkenden Muskelkraft bei steigendem Alter. Der paradontale Destruktionsgrad nimmt ebenfalls mit dem Alter zu. Die Parodontitis ist mit der Greifkraft assoziiert. Parodontal gesündere Frauen haben eine geringere Greifkraft als Männer. Aus dem Attachmentverlust resultiert ein höherer Muskelkraftverlust. Die Muskelkraft fällt umso geringer aus, je weniger Zähne vorhanden sind. Sie steigt mit zunehmendem Gewicht, sinkt jedoch bei ansteigendem Körperfettanteil. Die Fettleibigkeit scheint ein gemeinsamer Risikofaktor für die Parodontitis und für die Muskelkraftschwäche zu sein. Ein erhöhter Spiegel an Entzündungsmediatoren ist sowohl bei der Fettleibigkeit, als auch bei der Parodontitis und bei Körperkraftverlust nachweisbar. Somit spielt die Entzündung vermutlich eine zentrale Rolle in der Beziehung zwischen Parodontitis, Fettleibigkeit und Körperkraft.
Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain-
derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von
Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.
Kunststoffe durchdringen nahezu jeden Bereich unseres alltäglichen Lebens. Zur Herstellung bestimmter Plastikmaterialien (Epoxidharze und Polycarbonate) werden Bisphenole als Grundbaustein benötigt, deren Grundstruktur sich aus zwei Phenolringen zusammensetzt, die über eine substituierte Kohlstoffbrücke miteinander verbunden sind. Die einzelnen Bisphenole unterscheiden sich jeweils durch verschiedene Substituenten an der Kohlenstoffbrücke oder an den aromatischen Ringsystemen. Dabei gehen die großmaßstäbliche Produktion der Bisphenole sowie unser permanenter Kontakt mit bisphenolhaltigen Materialien mit einer verstärkten Nachweisbarkeit dieser Chemikalien in Umweltproben bzw. in menschlichen Geweben und Körperflüssigkeiten einher. Gleichzeitig stehen Bisphenole im Verdacht, aufgrund ihrer Toxizität und hormonähnlichen Wirkung eine Vielzahl von Erkrankungen zu begünstigen. Vor allem die Interaktion mit dem Östrogenrezeptor alpha ist gut verstanden. Daher wurde in dieser Arbeit die bakterielle Transformation von acht verschiedenen Bisphenolen (Bisphenol A, AP, B, C, E, F, PH und Z) durch die Umweltisolate Cupriavidus basilensis SBUG 290 und Bacillus amyloliquefaciens SBUG 1837 untersucht und näher charakterisiert. Beide Bakterienstämme waren in der Lage, alle eingesetzten Bisphenole zu transformieren. Dabei war die Transformation auf die Phenolringe oder daran befindliche Substituenten beschränkt. Ein mikrobieller Angriff an der ringverbindenden Kohlenstoffbrücke wurde nicht nachgewiesen. Während B. amyloliquefaciens die Schadstoffe ungeachtet ihrer Struktur jeweils phosphorylierte, transformierte C. basilensis die Bisphenole in Abhängigkeit von ihrer Struktur zu hydroxylierten Derivaten, Ringspaltungsprodukten, Produkten mit Acetamidstruktur oder zu Dimeren. Neben der Strukturaufklärung der mikrobiell gebildeten Produkte wurden die einzelnen Transformationswege für beide Bakterienstämme näher charakterisiert. Hierfür wurden u.a. die Produkte als Transformationssubstrate eingesetzt, der Einfluss der Kultivierung und Inkubationsmedien auf die Biotransformation untersucht sowie Proteomanalysen durchgeführt. Die Bildung von hydrophileren Transformationsprodukten durch die Bakterienstämme führte zur Detoxifizierung und Reduktion der östrogenen Aktivität der hydrophoben Bisphenole.
Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht.
Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.
Die benignen Leiomyome des Uterus sind die häufigsten Tumoren des weiblichen Genitale. Aufgrund einer zum Teil erheblichen Beschwerdesymptomatik und einer Interferenz mit der Fertilität, stellen sie eine häufige Indikation für eine operative Intervention dar. Eine präoperative Differenzierung zu den STUMP, dem Leiomyosarkom und den stromalen Sarkomen, gilt als sehr schwierig. Die Folgen waren und sind, zahlreiche inadäquate Operationen in Form von Tumorverletzungen, z.B. durch ein Morcellement. Die Zielsetzung dieser Arbeit bestand darin, ein großes Kollektiv regelhafter Leiomyome, anamnestisch und klinisch zu charakterisieren. Aus den erhobenen Daten sollten Kriterien gefunden werden, die eine Abgrenzung zu den uterinen Sarkomen und den STUMP ermöglichen. In Kombination mit Daten aus weiteren Promotionen sind die Untersuchungen aus dieser Promotion als Grundlage für die Generierung eines Sarkom-Scores durch das DKSM vorgesehen. Für die genannte Zielstellung wurden insgesamt 3786 vollständige Datensätze von Leiomyomoperationen, welche im Zeitraum von 2010-2014 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen / Frankfurt durchgeführt worden sind, retrospektiv erfasst. Insgesamt konnten 3717 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären Leiomyomen, sowie 43 zellreiche Leiomyome und 13 mitotisch aktive Leiomyome für diese Arbeit ausgewertet werden. Als postoperative Zufallsbefunde wurden 5 STUMP, ein Leiomyosarkom, 6 endometriale Stromasarkome und ein Adenosarkom beschrieben. Das sind 1,1%, 0,34%, 0,13%, 0,03%, 0,16% und 0,03% aller Frauen, die unter der Indikation Leiomyom operiert worden sind. Zur besseren Vergleichbarkeit waren die bei den Leiomyomen erhobenen Daten identisch mit den vorgegebenen Kriterien bei der Auswertung des Leiomyosarkoms durch das DKSM. Alle Pat. hatten präoperativ eine gynäkologische Aufnahmeuntersuchung mit Anamnese und eine vaginale Sonographie erhalten. Das Alter der 3717 Patientinnen mit Leiomyomen betrug im Mittel 43,3 Jahre. Insgesamt waren 16% der Frauen 50 Jahre oder älter und 3,4% gaben an sich in der Postmenopause zu befinden. Die Frauen litten zu 90,7% unter Blutungsstörungen. Es wurden insgesamt 646 Leiomyome (17,4%) mit der Bezeichnung „schnelles Wachstum“ operiert. Diese waren überwiegend zwischen 5 und 7 cm groß (n=304). Das Verhältnis zwischen multipel und solitär vorkommenden, schnell wachsenden Leiomyomen, war annähernd gleich. Als Operationsindikation wurden Blutungsstörungen mit 61,2% am häufigsten angegeben, es folgten Druckgefühl, Kinderwunsch und schnelles Wachstum. Insgesamt 99% der Eingriffe unseres Kollektivs wurden endoskopisch durchgeführt und die Myomgröße betrug im Mittel 5,2 cm. Die Operationen unterteilten sich in 44,6% Myomenukleationen, 23% suprazervikale Hysterektomien und 31,7% totale, laparoskopische Hysterektomien. Zu einer Tumorverletzung kam es bei 78%. Bei den mitotisch aktiven und zellreichen Leiomyomen ähneln die Zahlen denen, regelhafter Leiomyome. Es fanden sich 13 mitotisch aktive und 43 zellreiche Leiomyome. Im Altersvergleich zeigte sich bei den zellreichen Leiomyomen ein Durchschnittsalter von 42,3 Jahren. Die Frauen mit mitotisch aktiven Leiomyomen waren mit 36,7 Jahren durchschnittlich jünger. Bei beiden Gruppen führte ebenfalls die Indikation Blutungsstörungen mit 69,2% und 41,2% am häufigsten zur Operation. Die durchschnittliche Größe der mitotisch aktiven Leiomyome war mit 6,5 cm und die der zellreichen LM mit 6,4 cm, größer als die der regelhaften Leiomyome mit 5,2 cm. Bei den 5 STUMP und den 8 Sarkomen lag das Durchschnittsalter, wie bei den regelrechten Leiomyomen, bei 43,4 bzw. 44,3 Jahren. Die Sarkome unterteilten sich in 6 low-grade endometriale Stromasarkome, ein Leiomyosarkom und ein Adenosarkom. Blutungsstörungen waren bei den STUMP mit 80% und bei den Sarkomen mit 75% die führende Operations- Indikation. Der Tumordurchmesser lag bei den STUMP durchschnittlich bei 6,4 cm und bei den Sarkomen bei 5,9 cm. Während der Untersuchungen war erkennbar, dass für eine präoperative Differenzierung der regelhaften Leiomyome von den STUMP und den Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen eine alleinige Betrachtung einzelner Kriterien nicht ausreichend ist. In der vorliegenden Promotion wurden daher Faktoren herausgearbeitet, die zur Diskriminierung von Leiomyomen insbesondere zum Leiomyosarkom geeignet sind. Der Unterschied war bei allen erstellten Kriterien signifikant. Auf Basis der Daten wurde in Zusammenarbeit mit dem DKSM ein Punktesystem entwickelt, anhand dessen die Wahrscheinlichkeit, dass kein Leiomyom vorliegt, abgelesen werden kann. Nach diesem System steigt mit der Anzahl der Punkte das Risiko, dass ein Leiomyosarkom vorliegen könnte. Bei mindestens einem erfüllten Kriterium bzw. vergebenen Risikopunkt, sollte präoperativ eine erweiterte Diagnostik erfolgen. In unserem Kollektiv hätte dies auf 7 der 8 Sarkom Patientinnen zugetroffen.
Die Antiseptika-Forschung ist ein wichtiges Gebiet, aber die Testmethoden sind nur bis zur Prüfstufe des Suspensionstests einheitlich geregelt. Daher sind die Ergebnisse sich in der Testhierarchie anschließender Studien schwierig zu vergleichen und zwingen den Praktiker, Therapieentscheidungen oft auf Basis empirischer Erfahrungen zu treffen. In der vorliegenden Arbeit wurde das Verhalten verschiedener in der klinischen Praxis gebräuchlicher Antiseptika in einem Prüfkörpertest untersucht, der an die Wirksamkeit höhere Anforderungen als der klassische Suspensionstest stellt. Dabei sollte auf dem Prüfkörper zugleich eine für Wunden realitätsnahe Belastung eingesetzt werden. Für die Testung wurden Metallträger mit verschiedenen Erregersuspensionen und Belastungen kontaminiert, angetrocknet und die Wirksamkeit von PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat bei verschiedenen Einwirkungszeiten ermittelt. Das erfolgte mit der Zielsetzung festzustellen, ob sich einer der beiden Wirkstoffe als Referenz für künftige Prüfkörpertests eignet. PVP-Iod zeigte in allen Versuchen unabhängig vom Testorganismus (S. aureus, P. aeruginosa und E. faecium) und von der verwendeten Belastung (ohne, MEM + 10 % FBS, 10 bzw. 30 % Vollblut) eine rasch einsetzende, stabile und ausreichende antiseptische Wirkung (ohne Belastung RF > 5, mit Belastung RF > 3 [Pitten et al. 2003]). Das bildete einen deutlichen Kontrast zu den mit Chlorhexidindigluconat erzielten Ergebnissen. Die mit PVP-Iod und Chlorhexidindigluconat gewonnenen Ergebnisse wurden mit den Ergebnissen einer vorangegangenen Studie [Brautferger 2010] zu Octenidindihydrochlorid und Polihexanid verglichen. Auch als Schlussfolgerung dieses Vergleiches kann PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden. Obwohl PVP-Iod in Fragen von Verträglichkeit, Remanenz etc. von den neueren Antiseptika übertroffen wird, zeigte kein anderer Wirkstoff in unseren Testungen ein vergleichbar stabiles Wirkungsverhalten. In Verbindung mit der jahrzehntelangen Erfahrung im Einsatz von PVP-Iod kann daher PVP-Iod als Referenzsubstanz für die Antiseptikatestung empfohlen werden.
Ein neuer vielversprechender Ansatz, die Resistenz von Tumorzellen gegen Zytostatika zu umgehen, stellte die Hemmung von selenhaltigen Redoxenzymen, Glutathionperoxidase (GPx) und Thioredoxinreduktase (TrxR), dar. Das Ziel dieser Arbeit war, neuartige GPx-Inhibitoren zu entdecken und zu entwickeln. Der erste Ansatz war die Synthese und biologische Testung einer Zuckeracetal-Struktur, die als GPx-1-Inhibitor postuliert wurde. Synthetische Abwandlungen ergaben vier Acetale aus Glucosederivaten und Benzaldehyden. Jedoch zeigten diese ersten hergestellten Verbindungen keinerlei Hemmwirkung auf die bovine GPx-1. Der zweite Ansatz war, bereits bekannte, schwach aktive Leitstrukturen durch Koordinierung von Pt(II) an den Heterozyklus (2-Methylimidazol, Imidazol oder Pyrazol) zu stärkeren Hemmstoffen der GPx abzuwandeln, wobei das Platin(II)-atom an das Selen des Enzyms koordiniert und dies irreversibel hemmt. Es wurde eine Substanzbibliothek aus 15 heterozyklischen Liganden synthetisiert, welche anschließend mit Cis- oder Transplatin zu den cis- bzw. trans-Monochlorido-Platin(II)-Komplexen umgesetzt wurden. So wurden 28 Platinverbindungen in guter Reinheit erhalten und verschiedenen biologischen Testungen unterzogen. Diese Testungen umfassten Versuche zur Hemmung der bovinen GPx-1, wobei jedoch festgestellt wurde, dass dieses Enzym nicht gehemmt wurde. Weiterhin wurde untersucht, ob die TrxR, ein weiteres Selen-abhängiges Redoxenzym, durch diese Verbindungen inhibiert wird, was teilweise der Fall war, auch wenn keine eindeutigen Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden konnten. Die Pt(II) enthaltenden Substanzen wurden auch auf ihre Fähigkeit, die Proliferation von humanen Krebszelllinien zu hemmen, getestet. Es wurde festgestellt, dass einige der Verbindungen in der Lage sind, die Zellteilung mit IC50-Werten unterhalb 1 µM zu unterbinden. Dabei handelte es sich meist um cis-konfigurierte Platin(II)-Verbindungen, aber auch manche trans-Pt-Komplexe waren aktiv. Auch konnte gezeigt werden, dass der Zelluntergang durch Apoptose herbeigeführt wird Diese ermutigenden Ergebnisse belegen, dass ein Platinkomplex nicht zwangsläufig bifunktionell sein muss, um das Zellwachstum effektiv zu hemmen. Weiterhin wurde eine starke Kreuzresistenz zu Cisplatin nur bei ein paar Substanzen beobachtet, manche Verbindungen konnten die Kreuzresistenz sogar vollständig umgehen. Ein paar Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnten beschrieben werden. Zwei cis-trans-Paare der Platin(II)-Komplexe wurden dann für weitergehende Bindungsstudien an DNA ausgewählt. Hierzu wurde die Bindung an Kalbsthymus-DNA untersucht, ebenso wie die Bindung an zelluläre DNA, das Aufwinden von supercoiled DNA, die Veränderung des DNA-Schmelzverhaltens und des Circulardichroismus (CD) von DNA durch Bindung der Platinkomplexe, sowie die Veränderung der Ethidiumbromid-Fluoreszenz durch Hinzugabe der Verbindungen. Es stellte sich heraus, dass die strukturell ähnlichen Verbindungen sehr unterschiedliche Einflüsse auf die DNA haben, was auch in Zusammenhang mit ihrem hydrolytischen Zerfall während der Assays stehen könnte. Da Stabilitätsprobleme bemerkt wurden, wurden die hergestellten Verbindungen mittels HPLC und UV/Vis-Spektroskopie genauer untersucht um ihre Stabilität in wässrigen Medien beurteilen zu können. Es wurde festgestellt, dass die verwendeten Hydrazone in wässrigen Medien zu Benzaldehyden bzw. Acetophenonen und wahrscheinlich zu den korrespondierenden Hydraziden zerfallen. Die Stabilität der Verbindungen könnte starke Einflüsse auf die Ergebnisse der biologischen Testungen haben, sodass dies immer mit berücksichtigt werden sollte, wenn die Ergebnisse interpretiert werden. Es kann nicht aus-geschlossen werden, dass (i) die dargestellten Ergebnisse in Wirklichkeit die Ergebnisse der Zerfallsprodukte sind, und dass (ii) es einen gemeinsamen Grund für den Zerfall und die Auswirkungen im DNA- und Zellmodell gibt. Trotzdem oder auch deswegen handelt es sich um eine vielversprechende Substanzklasse, bei der sich eine nähere Untersuchung hinsichtlich Aufnahme in die Zelle, DNA-Bindung und -Reparatur lohnt, um zu ergründen, ob Resistenzen umgangen werden können. Auch die Zerfallsprodukte sollten hinsichtlich ihrer biologischen Aktivität untersucht werden. Eine weitere Verbindungsklasse, die im Rahmen dieser Arbeit untersucht wurde, waren N-heterozyklische Carben (NHC)-Au(I)-Komplexe. Sie basierten hauptsächlich ebenfalls wie die Platinverbindungen auf Hydrazonen, auch hier sollte durch die Koordinierung des Metallatoms an den Heterozyklus Imidazol eine Wirkungssteigerung erreicht werden. Die untersuchten Verbindungen zeigten eine starke Inhibition der GPx, der Glutathionreduktase (GR) sowie der TrxR. Eine Selektivität für ein bestimmtes Redoxenzym ist somit mit diesen Verbindungen nicht gegeben, weshalb sie keine guten Kandidaten für weitere Wirkstoffentwicklungen darstellen.
FGF-2 ist ein wichtiger Regulator der Zelldifferenzierung und an zahlreichen Funktionen neuronaler Zellen beteiligt; allerdings ist wenig über die molekularen Signalwege bekannt. In unseren Untersuchungen wurde ein Microarray des MSC von erwachsenen FGF-2-/- und Wildtyp Mäusen durchgeführt. Neben einer bedeutender Anzahl von regulierten Genen, die am Aufbau das Zytoskeletts beteiligt sind, zeigte sich eine deutliche Herabregulation von Arhgef6. Arhgef6 ist eine Nukleotid Austauschfaktor für Rac1 und Cdc42, welche beide zu den Rho-GTPasen gehören. In der weiteren Untersuchung konnten wir eine signifikante Arhgef6 mRNA Reduktion und ein komplettes Fehlen des Arhgef6 Protein im MSC zeigen. Die Protein Expression von RhoA war erhöht und von Cdc42 erniedrigt. In der Western Blot Analyse von weiteren nachgeschalteten Proteinen konnten wir eine Verminderung phosphorylierter Proteine (Erk1/2 und Cofilin) zeigen. Die Länge der Dendritischen Dornen in Ebene V des MSC war signifikant verringert und die Dendritenlänge in vitro signifikant verkürzt im Vergleich mit WT Neuronen. Zusammenfassend schlagen wir vor, dass das Fehlen von FGF-2 zu einem Ungleichgewicht verschiedener Rho-GTPasen führt, sodass das Zytoskelett beeinträchtigt und die Neuronenmorphologie gestört wird.
Als Folge des demographischen Wandels in Deutschland erkranken immer mehr Menschen an chronischen Erkrankungen und Tumorleiden, wobei über 70.000 Frauen pro Jahr die Diagnose Mammakarzinom erhalten. Diese Sachlage erklärt, warum sich aktuell viele Studien mit molekularen Pathomechanismen der Mammakarzinom-Entstehung sowie der Optimierung und Weiterentwicklung medikamentöser Therapieregime bei Mammakarzinom-Patientinnen befassen. Aber auch die Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten ist wesentlicher Bestandteil derzeitiger Forschung.
Während die Mammografie über einen langen Zeitraum als die Methoden der Wahl zur Mammakarzinom-Diagnostik angesehen wurde, wird der kontrastmittelgestützten Magnetresonanzmammografie (ceMRM) derzeit ein immer höherer Stellenwert beigemessen. Da alle Untersuchungsmodalitäten in Abhängigkeit von individuellen anatomischen und physiologischen Gegebenheiten der weiblichen Brust in ihrer Sensitivität und Spezifität deutlich eingeschränkt sein können, ist es umso wichtiger individuelle Untersuchungskonzepte zu finden. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei 461 Probandinnen die Parameter Brustdichte (BD) und Brustparenchymenhancement (BPE) mittels ceMRM qualitativ und quantitativ bestimmt, da diese bekanntermaßen erheblichen Einfluss auf die am häufigsten verwendeten Modalitäten, Mammografie und ceMRM, nehmen können. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen BD und BPE sowie der potenzielle Einfluss des Menopausen-Status auf beide Parameter untersucht. Zur Validierung der Auswertung und qualitativen Einschätzung der Ergebnisse wurden im Voraus beide Parameter hinsichtlich ihres Inter- und Intra-Reader-Agreements anhand von 49 Probandinnen untersucht.
Basierend auf den initial durchgeführten Analysen zu anthropometrischen und anamnestisch erhobenen Parametern konnte beurteilt werden, inwieweit das Probandinnenkollektiv eine repräsentative Stichprobe aus der weiblichen Bevölkerung darstellt und ob somit eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die weibliche Bevölkerung sinnvoll und möglich erscheint. Zusätzlich konnten potenzielle Confounder ausgeschlossen werden, was insofern relevant ist, als dass sich damit das Risiko fälschlicherweise angenommener Zusammenhänge minimiert.
Übereinstimmend mit der aktuellen Literatur zeigte sich in den qualitativen und quantitativen Analysen sowohl die BD als auch das BPE bei postmenopausalen Frauen verglichen mit prämenopausalen Frauen signifikant vermindert; eine Konstellation, die unter anderem dem Einfluss des postmenopausalen Absinkens der Sexualhormone geschuldet ist. Ferner ergaben sich intraindividuell signifikante Unterschiede in der Brustzusammensetzung mit höheren rechtsseitigen Brustdichten, für die derzeit noch keine abschließende pathophysiologische Erklärung gefunden werden konnte und die im Widerspruch zu dem bekanntermaßen vermehrt linksseitigen Auftreten von Mammakarzinomen stehen.
Als Kernpunkt dieser Arbeit können die im Anschluss durchgeführten Analysen bezüglich eines Zusammenhanges von BD und BPE in Abhängigkeit vom Menopausen-Status angesehen werden. Hierbei ergab sich weder in der qualitativen noch in der quantitativen Auswertung ein signifikanter Zusammenhang oder eine Übereinstimmung von BD und BPE. Die Ergebnisse der bisher lediglich sehr vereinzelt zu dem Thema veröffentlichten Studien decken sich nur bedingt mit den hier beschriebenen, wobei sich die Probandenkollektive allerdings auch in erheblichen Maß von dem hier untersuchten unterscheiden. Sowohl das Studiendesign, die Art der Probandinnen-Rekrutierung als auch die Ein- und Ausschlusskriterien und die endgültige Probandenzahl unterscheiden sich hierbei in erheblichem Maß, was demzufolge einen Vergleich mit dieser Arbeit nur eingeschränkt möglich macht.
Das Fehlen einer Assoziation zwischen BD und BPE in der ceMRM bedeutet, dass beim Vorliegen einer mammografisch hohen BD nicht automatisch von einem zusätzlich starken BPE in der ceMRM ausgegangen werden kann und umgekehrt. Andere Einflussfaktoren, wie z. B. der Menopausen-Status, die Zyklusphase, Körpergewicht und BMI, oder auch die Einnahme von Hormonpräparaten sind für die starke interindividuelle Variabilität des BPE ebenfalls verantwortlich. Weitere Studien sind zukünftig erforderlich, um den Einfluss dieser Confounder auf das BPE näher zu untersuchen und um weitere Confounder zu identifizieren.
Unsere Daten sind insbesondere für Hochrisikopatientinnen und Patientinnen mit einem intermediären Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms von Bedeutung, da für diese in den aktuellen Leitlinien die jährliche ceMRM in der intensivierten Vorsorge empfohlen wird. Dabei handelt es sich mehrheitlich um junge, prämenopausale Frauen mit gehäuft mammografisch hoher BD und gehäuft ausgeprägtem BPE, wodurch eine erschwerte diagnostische Beurteilbarkeit resultieren kann. Um zusätzliche diagnostische Sicherheit zu erlangen, erscheint es daher im klinischen Kontext sinnvoll, individuell einen Modalitäten-Wechsel bzw. die Kombination mehrerer Modalitäten in der Diagnostik in Erwägung zu ziehen, wenn sich in einem Untersuchungsverfahren deutliche Beurteilungseinschränkungen der radiologischen Aufnahmen ergeben. Der individualisierte Einsatz einer oder mehrerer geeigneter Modalitäten könnte somit entscheidenden Einfluss auf eine frühzeitige Diagnosestellung nehmen und eine Verbesserung der Prognose erkrankter Frauen durch einen Therapiebeginn in einem früheren Tumorstadium ermöglichen.
Zielsetzung: Wiesmann, Niehörster, Hannich und Hartmann (2008) haben das generalisierte gesundheitsbezogene Selbstkonzept entwickelt. Gesundheit wird demnach als multidimensionales Konstrukt mit gesundheitsschützenden und -gefährdenden Faktoren verstanden. Es werden fünf Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes differenziert: health-protective dispositions, health-protective motivation, vulnerability, health-risky habits, und external, avoidant motivation. Die vorliegende Arbeit überprüfte diesbezüglich die Eignung des Instrumentes zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Zum einen fehlt es bisher an einer Replikation der multidimensionalen Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes für eine berufstätige Erwachsenenstichprobe. Zum anderen stellt sich die Frage, ob die Dimensionen des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes kulturspezifisch oder kulturübergreifend geprägt sind. Weiterhin sollte der Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben untersucht werden. Methode: Insgesamt nahmen 169 deutsche (75.7 % weiblich) sowie 154 indische (81.8 % weiblich) Lehrkräfte an der Befragung teil. In der deutschen Stichprobe ließ sich das theoretische Modell zur Erfassung des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25) mit Hilfe einer konfirmatorische Faktorenanalyse untersuchen. Da das Modell ausschließlich an westlich-orientierten Kulturen entwickelt sowie angewandt wurde, sollte die empirische Datenstruktur der indischen Erhebung durch eine explorative Faktorenanalyse überprüft werden. Weiterhin wurden multiple Regressionsanalysen zur Vorhersage des Stresserlebens durchgeführt. Ergebnisse: Die faktoranalytischen Ergebnisse der deutschen Stichprobe bestätigten die mehrdimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes (HRSC-25). Für das Messmodell konnten weitestgehend akzeptable Fit-Indizes berechnet werden, wobei eine Modifizierung des Modells (HRSC-21) die Modellgüte verbesserte. In der indischen Stichprobe konnten die fünf gesundheitsbezogenen Dimensionen nicht repliziert werden. Allerdings ließen sich die ersten vier Hauptkomponenten interpretieren, indem die vier höchst geladenen Variablen auf jeder Komponente sinnvoll zusammenfasst wurden. Des Weiteren konnte das subjektive Stresserleben der deutschen sowie indischen Lehrkräfte durch die gesundheitsbezogenen Dimensionen, health-protective dispositions und extrinsic, avoidant motivation, vorhergesagt werden. Diskussion: Zum einen bestätigten die Befunde die multidimensionale Struktur des gesundheitsbezogenen Selbstkonzeptes, welche sowohl gesundheitsschützende als auch gefährdende Faktoren erfasst. Aufgrund der Nähe der verschiedenen Fit-Indizes zu den empfohlenen Grenzwerten wurde das modifizierte Messmodell (HRSC-21) als ein geeignetes Instrument bewertet. Zum anderen ließ sich ein Zusammenhang zwischen gesundheitsbezogenem Selbstkonzept und Stresserleben feststellen.
In der Promotionsschrift mit dem Thema „Das Kusnezk-Becken in Sibirien: Entwicklungsstrategien zur Modernisierung einer altindustriell geprägten peripheren Region“ wurde im ersten Schritt eine wirtschafts- und sozialgeographische Regionalanalyse durchgeführt, die sich auf die Auswertung russischer Fachtexte, Geschäftsberichte und Statistiken stützt. Als Bewertungsmaßstab für die Entwicklungs- und Modernisierungsmaßnahmen wurden u.a. die Ziele der 2007 erstellten „Strategie zur sozioökonomischen Entwicklung der Oblast‘ Kemerovo in langfristiger Perspektive“ (Entwicklungsstrategie 2025) in einer Halbzeitbilanz genutzt. Das Kusnezk-Becken bildet etwa ein Viertel der Fläche der Oblast‘ Kemerovo, erzeugt jedoch über 90 % der Wertschöpfung der Region. Die Ergebnisse der Analyse wurden mit 27 russischen Spezialisten diskutiert. Darüber hinaus wurden die Modernisi-rungs- und Diversifizierungsanstrengungen in der Oblast‘ Kemerovo mit denen in deutschen altindustriellen Regionen verglichen, und zwar mit dem Ruhrgebiet und dem Braunkohlerevier Niederlausitz. Methodisch wurde ein raumkommunikativer Ansatz gewählt. Die Probleme einer Altindustrieregion, die Programme der Unternehmen (Geschäftsberichte) und der Oblast‘-Verwaltung sowie die sich daraus ergebenden Programmräume wurden miteinander verschnitten. Als Leitprogramm diente 2007 erstellte langfristige Entwicklungsstrategie der Oblast‘ Kemerovo bis 2025. Da bereits neun Jahre des Programmzeitraums verflossen sind, konnten Ziele und Maßnahmen der anfangs erwähnten Halbzeitbilanz unterzogen werden. Nachfolgend werden die Programmblöcke Wachstumssicherung, Diversifizierung und Innovation beleuchtet. Insgesamt sind bereits einige aus anderen Altindustrieregionen bekannte klassische Instrumentarien zur Modernisierung eingesetzt worden. Vieles scheiterte an Halbherzigkeit und Finanzknappheit. Es wurde deutlich, dass besonders wichtige Projekte (insbes. bei der Innovationsförderung) von der Föderation initiiert worden sind. Das gilt auch für die „Entwicklungsstrategie 2025“. Sie wurde von einem regierungsnahen Projektbüro in St. Petersburg erstellt. Insgesamt scheint sich eine starke Zielabweichung von der Entwicklungsstrategie 2025 zu ergeben. Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, dass einige Effekte aufgrund des zu kurzen Zeitraums seit der Implementierung noch nicht messbar sind. Insgesamt ist hervorzuheben, dass allein mit der Initiative dieser Entwicklungsstrategie die weitere Verabschiedung von etlichen branchenspezifischen Programmen auf der Ebene der Oblast’ angeregt werden konnte. Eine der wichtigsten Thesen der Arbeit ist folgende: Wenn eine periphere Region ihre Industriestrukturen erhalten und entwickeln will, dann sollte sie dies staatlich kontrolliert in eigener Regie durchführen können. Es bedeutet für die Modernisierung einer peripheren Altindustrieregion, dass staatliche Institutionen insgesamt mehr leisten müssen als beispielsweise in den begünstigten zentral gelegenen Metropolregionen des europäischen Russlands wie Moskau oder St. Petersburg.
Das Pankreaskarzinom ist die vierthäufigste Krebstodesursache in der Bundesrepublik Deutschland. Bisher stehen zur Therapie eines fortgeschrittenen Tumors nur wenige Optionen zur Verfügung, gleichzeitig gestaltet sich die Früherkennung des Pankreaskarzinoms als schwierig. Aufgrund der geringen 5-Jahres-Überlebensrate von 8 % sind neue Forschungsansätze zur Untersuchung von Ursachen, Präventions- und Therapieoptionen von großem Interesse. Die Forschung in der Zellkultur spiegelt die Abläufe im menschlichen Organismus nur unzureichend wider. Somit ist eine Durchführung von Tierversuchen häufig unvermeidlich. Trotzdem sollte es aus ethischen sowie auch kostentechnischen und bürokratischen Gründen angestrebt werden, die Anzahl der Tierversuche auf ein Minimum zu reduzieren. Als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung kann das Chorioallantoismembran-Modell im bebrüteten Hühnerei als Möglichkeit zum Ersatz von Tierversuchen dienen. Die Chorioallantoismembran ist ein nicht innerviertes Gefäßsystem, welches analog der menschlichen Plazenta der Versorgung des avianen Embryos dient. Der aviane Embryo selbst fällt in der gesamten Bebrütungszeit nicht unter das Tierschutzgesetz.
Im Rahmen der Methodenetablierung erfolgte die Untersuchung verschiedener Trägersubstanzen und Hilfsmittel zur Kultivierung von Pankreaskarzinomzelllinien auf der Chorioallantoismembran. Zudem erfolgte die Untersuchung der Auswirkungen des Stresshormons Isoproteronol auf das Tumorwachstum der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 in Bezug auf Fläche, zentraler Tumorfläche, Volumen und Gefäßwachstum im Sinne einer Neoangiogenese nach einem Scoresystem. Die Auswertung erfolgte mittels Hämatoxylin-Eosin- und immunhistochemischer Färbungen sowie den Programmen Image J, GraphPad Prism und Excel.
Es konnte ein Wachstum der Zelllinien Colo357, BxPC-3, 6606PDA, Panc02 und PANC-1 erzielt werden. In den Versuchsreihen nach Stimulation der Pankreaskarzinomzelllinie Colo357 konnte bei der Beurteilung des Scores zur Betrachtung des Gefäßwachstums ein Unterschied zwischen den mit Katecholaminen behandelten und den unbehandelten Zelllinien ermittelt werden. Dieser war jedoch gerade nicht signifikant mit p=0,0766. Bei der Untersuchung der Tumorfläche zeigte sich lediglich ein geringer Unterschied zwischen den beiden Gruppen, der mit p=0,0900 nicht signifikant war. Hiernach erfolgte die Betrachtung der zentralen Tumorfläche. Hier konnte ein sehr signifikanter Unterschied mit p=0,0056 nachgewiesen werden. Diese Tendenz ließ sich in der Berechnung des Tumorvolumens bestätigen. Es zeigte sich ein hochsignifikant vermehrtes Tumorwachstum in der mit Isoproteronol behandelten Gruppe mit p=0,0001.
Das Chorioallantoismembran-Modell ist zur Anzüchtung von Pankreaskarzinomzelllinien geeignet und ermöglicht als Bindeglied zwischen in vitro und in vivo Forschung die Untersuchung verschiedener Parameter wie Tumorwachstum, Neoangiogenese und die Betrachtung der Auswirkungen von Pharmaka. Exemplarisch konnte der stimulierende Einfluss von Isoproterenol als Hormon chronischen Stresses auf das Tumorwachstum aus murinen Tierversuchen bestätigt werden. Somit kann dieses Modell zur Reduktion von Tierversuchen beitragen und ermöglicht trotzdem Einblicke, welche in der in vitro Forschung nicht zu erzielen sind.
Die Neurotrophine (Nerve Growth Factor, Brain-derived Neurotrophic Factor, Neurotrophin-3 und Neurotrophin-4/5) zählen zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren des Nervensystems und sind von großer Bedeutung für Gehirnentwicklung und neuronale Plastizität. Sie vermitteln ihr Wirkungen über zwei Rezeptorsysteme: Trk-Rezeptoren binden Neurotrophine spezifisch und mit hoher Affinität. Sie aktivieren anti-apoptotische, wachstums- und differenzierungsfördernde Signalwege. Der niedrigaffine p75-Neurotrophinrezeptor (p75) hingegen kann Rezeptorkomplexe mit verschiedenen Ko-Rezeptoren und einer Vielzahl von Liganden bilden. Das Spektrum seiner möglichen Effekte ist beachtlich, wobei pro-apoptotische und wachstumshemmende Wirkungen überwiegen. Interessanterweise kommt es bei einer Reihe von pathologischen Prozessen zu einer vermehrten Expression von p75, etwa bei Morbus Alzheimer, Amyotropher Lateralsklerose, Chorea Huntington und nach Gehirnverletzungen. Inhibitoren der pro-apoptotischen und wachstumshemmenden Wirkung bergen Potenzial für die Therapie dieser Krankheitsbilder. Transgene p75-Knockout-Modelle sind ein wichtiges Instrument für ein besseres Verständnis des Rezeptors. Aus den bisher vorliegenden Daten zu Morphologie und Verhalten solcher Mäuse ergibt sich jedoch ein widersprüchliches Bild. Im gesunden adulten Nervensystem wird p75 insbesondere durch cholinerge Neurone des basalen Vorderhirns (BFCN) exprimiert. In mehreren Studien wurde bei p75-defizienten Mausstämmen eine Hypertrophie der BFCN und der cholinergen Innervation des Hippocampus beobachtet. Für ein weiteres wichtiges Zielgebiet von BFCN-Projektionen, die basolaterale Amygdala (BLA), liegen bisher jedoch keine Daten vor. Ein Ziel dieser Arbeit war daher die Erfassung der cholinergen Innervationsdichte dieses Kerngebiets bei jungen und gealterten p75-Knockout-Tieren und Vergleich mit den entsprechenden Wildtyp-Kontrollen. In allen Altersgruppen war bei p75-Defizienz eine erhöhte Faserdichte nachweisbar. Im Hippocampus unterliegen die cholinergen Neuriten bei Knockout-Tieren einer verstärkten Degeneration im Alter. Dieser Effekt trat in der BLA nicht auf. Da im adulten Hippocampus p75 physiologischerweise exprimiert wird, in der adulten Amygdala jedoch nicht, weist dies auf eine trophische Wirkung des Rezeptors für hippocampale cholinerge Neurone hin, die vermutlich in Assoziation mit Trk-Rezeptoren vermittelt werden. Eine Testung höherer Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz erbringt Hinweise auf die funktionellen Auswirkungen der morphologischen Veränderungen. Bisherige Studien zeigen Abweichungen bei lokomotorischer Aktivität, Angstverhalten und räumlichem Lernen, sind jedoch im Detail widersprüchlich. Geringe Kohortengrößen und ungenaue Angaben zur Testdurchführung schränken die Aussagekraft teilweise ein. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Arbeit ist daher die Prüfung dieser Verhaltensfunktionen bei p75-Defizienz mittels standardisierter Testmodelle unter Verwendung größerer Testkohorten. Im Open Field-Versuch wiesen Knockout-Tiere eine erhöhte motorische Aktivität auf. Im Holeboard-Versuch zeigte sich jedoch keine begleitende Zunahme zielgerichteter Exploration. In der Dark/Light Box fiel ein signifikanter Gruppenunterschied im Einfluss der zirkadianen Rhythmik auf das Verhalten in diesem Testmodell auf. Dies erschwert die Testinterpretation, trägt jedoch auch zur Erklärung der Diskrepanzen in der Literatur bei. Im Morris Water Maze zeigten Knockout-Tiere deutliche Defizite beim räumlichen Lernen. Als Ursache der Verhaltensauffälligkeiten kommen Veränderungen des cholinergen Systems, der neuronalen Plastizität und der zirkadianen Rhythmik in Betracht. Zudem sind Veränderungen weiterer Transmittersysteme wahrscheinlich. Die Untersuchung dieser Systeme und die Durchführung spezialisierter Verhaltenstests sind interessante Ansatzpunkte für zukünftige Studien.
In der Dissertation wurde das inschriftliche Material aus Praeneste vom 7. bis 1. Jahrhundert v. Chr. zusammengestellt und auf seine sprachlichen Merkmale hin untersucht. Aus dem Kommentar der Inschriften resultiert eine Grammatik des Pränestinischen. Eine historisch-kulturelle Betrachtung der Stadt Praeneste und ihrer Bewohner fundiert die sprachwissenschaftlichen Untersuchungen.
Die vorliegende Arbeit stellt eine genaue Methode zur Vermessung des Unterkiefers anhand von digitalen Volumentomogrammen vor und beantwortet Fragen nach der Quantifizierung vertikaler und transversaler Dimensionen teilbezahnter bzw. zahnloser Unterkiefer. Es wird dargestellt, welches Knochenangebot atrophierte Unterkiefer aufweisen, um die Indikationsstellung für die funktionelle Rehabilitation durch dentale Implantate zu präzisieren.
Dafür wurden 68 Patienten aus 715 DVT-Datensätzen, die zwischen 2008 und 2014 in einer kieferchirurgischen Praxis in Zwickau/Sachsen angefertigt wurden, nach entsprechenden Kriterien ausgewählt. Es erfolgte eine Einteilung in zwei Untersuchungsgruppen, sodass einer Gruppe bestehend aus 43 im Unterkiefer zahnlosen Patienten (Alter ca. 69,8 Jahre) einer zweiten Gruppe von 25 Patienten (Alter ca. 62,8 Jahre) mit anteriorem Restgebiss gegenübergestellt werden konnte. Jedes DVT wurde durch eine standardisierte Methode zunächst dreidimensional ausgerichtet und dann an sechs Seitenzahn- sowie fünf Frontzahnpositonen in zwei vertikalen und drei bzw. fünf horizontalen Strecken vermessen. Zur Bestimmung des methodischen Messfehlers wurden fünf DVT-Datensätze dreifach vermessen und entstandene Messdifferenzen ausgewertet.
Ein nicht signifikanter durchschnittlicher Altersunterschied von ca. fünf Jahren trennt Gruppe 1 und Gruppe 2. Die Anzahl von Frauen überwiegt in beiden Gruppen. Die Knochenhöhe ist im seitlichen Frontzahnbereich zahnloser Patienten mit ca. 23 ± 1 mm am größten und die kaudale Kortikalis durchschnittlich 4,1 mm dick. In der Unterkiefermitte ist sie mit 6,2 mm 50% stärker. Nach distal fällt die Unterkieferhöhe kontinuierlich zur Position des ersten Molaren ab. Die Angulation der maximalen kranio- kaudalen Ausdehnung bewegt sich durchschnittlich zwischen 11° und 19° gegenüber der Axialachse und entspricht damit der von den Implantatherstellern vorgesehenen Standard-Sekundärteilen. Patienten mit anteriorem Restgebiss weisen in allen Messpositionen des Seitenzahnbereichs ca. 5,2 mm signifikant mehr Knochenhöhe auf als zahnlose Patienten. In allen Messungen beider Gruppen kann signifikant weniger Knochenhöhe bei Frauen als bei Männern festgestellt werden, dabei beträgt die Differenz durchschnittlich 2,2 mm. Es wird gezeigt, dass im Frontzahnbereich die Unterkieferbreite und im Seitenzahnbereich die Unterkieferhöhe reduziert ist.
Den Ergebnissen dieser Arbeit zufolge kann durch Ausnutzen von 75 % der kaudalen Kortikalis im Frontzahnbereich deutlich häufiger implantiert werden. Bezogen auf die einzelnen Messpositionen können 25 % mehr Miniimplantate (Ø 2,1 mm) und 21 % mehr Standardimplantate (Ø 4,1 mm) inseriert werden. Sieben von 43 Patienten, bei denen eine Versorgung mit zwei interforaminalen Implantaten angestrebt wird, profitieren von einer bikortikalen Verankerung, da ansonsten ihr Knochenangebot für eine monokortikale Implantation nicht ausreicht. Weiterhin kann durch die bikortikale Verankerung bei 20 statt nur sieben von 43 zahnlosen Patienten die prothetische Versorgung auf vier interforaminalen Ø 4,1 mm Standardimplantaten realisiert werden. Das entspricht in dieser Studie 30 % mehr Patienten, die mit Implantaten versorgt werden können.
Der therapeutische Nutzen der bikortikalen Verankerung ist zum einen die Möglichkeit der Verwendung längerer Implantate, zum anderen die Erweiterung der Indikation der Versorgung mit Implantaten bei reduziertem Knochenangebot. Bei der Analyse des Knochenangebotes im Seitenzahnbereich wird dargestellt, dass kurze Implantate mit einer Länge von unter 8 mm im Vergleich zu einer Länge von 10 mm zwei bis drei Mal bzw. bei ultrakurzen Implantaten (Länge 4 mm) sogar vier Mal so oft gesetzt werden können. Grundsätzlich gilt: Je kürzer das Implantat, umso häufiger kann es inseriert werden. Eine bikortikale Implantation im Seitenzahnbereich ist nur in Ausnahmefällen, d.h. bei ausreichendem Knochenangebot lateral des Canalis mandibulae, möglich. Auch hier wird mit der vorgelegten Arbeit gezeigt, dass dieser Platz vestibulär zu 7 % (zahnlose Unterkiefer) bzw. zu 18 % (Unterkiefer mit anteriorem Restgebiss) breiter als 6 mm ist.
In der vorliegenden Studie wird eine reproduzierbare Methode vorgestellt, deren Messfehler unter Einsatz von softwarebasierten Werkzeugen der Längen- und Winkelmessung mit den Werten vorheriger Studien zur Genauigkeit der DVT korreliert. Angesichts der hohen Anzahl an zahnlosen Patienten, die nur durch die bikortikale Verankerung mit Implantaten versorgt werden können, sind weitere klinische Studien zum Langzeiterfolg erforderlich. Ferner sollten die genauen biomechanischen Auswirkungen der bikortikalen Verankerung verschiedener Implantatsysteme im Unterkiefer untersucht werden. Durch die wachsende klinische Bedeutung kurzer bzw. ultrakurzer Implantaten im atrophierten Unterkiefer-Seitenzahnbereich sind Langzeitstudien notwendig, um die Ergebnisse der bisherigen, maximal fünf Jahre umfassenden Beobachtungen erneut einschätzen, Komplikationen und Limitationen abwägen und verlässliche Aussagen zur Erfolgsrate treffen zu können.
Das Ziel dieser Studie war die Untersuchung der biomechanischen Eigenschaften von einigen Prototypen im Vergleich zueinander und zu einigen kommerziellen MDIs. Die Untersuchung wurde durchgeführt mit Hilfe der Finite Elemente Methoden und konzentrierte sich auf die Ermittlung von simulierten Verformungen und Vergleichsspannungen in den Prototypen und im Knochen. Aufgrund der besonders vorteilhaften Geometrien und Festigkeitswerte, wurden die Prototypen aus der Serie S2 ausgewählt und durch eine Modifikation des Kopfes zu einem marktreifen Produkt weiterentwickelt. Als Ergebnis dieser Studie wurde von der Firma Dentaurum das CITO mini® Implantatsystem auf den Markt gebracht (siehe Produktinformationen unter www.dentaurum.de ).
Trotz der medizinischen Fortschritte der letzten Dekaden sind die Inzidenz und die Letalität der schweren Sepsis und des septischen Schocks weiterhin sehr hoch. Dies stellt Mediziner vor die Herausforderung neue Therapiestrategien unter der Berücksichtigung aktueller Forschungsaspekte zu entwickeln. Hierbei könnten Betablocker eine entscheidende Rolle spielen. Sie senken die Herzfrequenz und könnten damit unter anderem der sepsis-assoziierten myokardialen Dysfunktion entgegenwirken. Unklar ist bislang wie sich insbesondere eine Neuansetzung und auch eine Absetzung einer bestehenden Betablocker-Therapie während der Sepsis auswirken. Ziel dieser Dissertation ist es daher, den Einfluss einer Betablocker-Gabe auf die 90-Tage-Letalität als primären Studienendpunkt zu untersuchen. Dabei findet erstmals eine differenzierte Betrachtung des Einnahmezeitraumes statt, wonach die Patienten in vier Gruppen eingeteilt werden. Die vorliegende retrospektive Beobachtungsstudie analysiert die Daten von 606 Patienten, die sich in der Zeit von Januar 2010 bis Dezember 2013 in der Universitätsmedizin Greifswald in intensivstationärer Behandlung befanden. Die Patienten erfüllten die Kriterien der schweren Sepsis und des septischen Schocks, gemäß der Kriterien der ACCP/SCCM-Konsensuskonferenz.
Das Absetzen einer bestehenden chronischen Betablocker-Therapie geht im Gegensatz zu einer medikamentösen Fortführung mit einer signifikanten Erhöhung der 90-Tage-Letalität (p=0,046) einher. Gleichzeitig hat eine Neuansetzung keinen negativen Einfluss auf das Überleben. Die Applikation eines Betablockers ist nicht mit einem erhöhten Bedarf an Vasopressoren und inotropen Medikamenten assoziiert. Die vorliegende Studie legt daher nahe, dass eine bestehende Therapie mit Betablockern nicht abgebrochen werden sollte, da diese mit einer erhöhten Letalität einhergeht. Um eine endgültige Aussage zu treffen, ist die Durchführung prospektiver, randomisierter und placebokontrollierter Multicenterstudien notwendig.
In der vorliegenden Forschungsarbeit wurde untersucht, zu welchen Veränderungen es im Proteom der pankreatischen β-Zelle durch Erzeugung von Hyperglykämie und/oder Hyperlipidämie kommt, die z.B. im Rahmen des Metabolischen Syndroms auftreten können.
Für die Experimente wurde die Zelllinie BRIN BD11 verwendet. Eine Behandlung erfolgte vergleichend mit Glucose (25 mM) und/oder Docosahexaensäure (DHA 0,1 mM) für 24 Stunden.
Das Proteom der BRIN-BD11 Zellen wurde mit Hilfe von 2D Differenzial-Fluoreszenz-Gelelektrophorese (DIGE) analysiert und die Proteine unter Verwendung der Massenspektrometrie identifiziert. Es konnten insgesamt 1101 Proteine in 1487 detektierten Spots bestimmt werden. Darunter stellten sich 90 Spots unter den oben genannten Stimulationen als signifikant reguliert dar. Aus diesen wurden 63 regulierte Proteine identifiziert, die sich verschiedenen Bereichen des Stoffwechsels zuordnen lassen, u.a. dem Glucosestoffwechsel, der Atmungskette, katabolen Prozessen oder den Reparatur- und Schutzmechanismen.
Eine Ingenuity Pathway Analyse anhand der regulierten Proteine ergab Zuordnungen zu 3 Netzwerken:
1 Nukleinsäuremetabolismus, Lipidmetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
2 DNA -Replikation, -Rekombination und -Reparatur, Nukleinsäuremetabolismus und Biochemie kleiner Moleküle,
3 Kohlenhydratmetabolismus, molekularer Transport und Biochemie kleiner Moleküle.
Weiterhin konnte eine funktionelle Einteilung sowie die Verteilung der Proteine nach Zellkompartimenten dargestellt werden.
Eine Verifizierung der Ergebnisse mittels RT-qPCR erfolgte für Cathepsin D, Endoplasmic reticulum lipid raft-associated protein 2, Melanocyte proliferating gene 1, Glutamat-Cystein-Ligase sowie für die Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2. Desweiteren wurden Western Blot Analysen zu Thioredoxin-Reduktase und das Dihydropyrimidinase-related protein 2 durchgeführt.
Die Ergebnisse weisen auf eine Regulation im Sinne einer Kompensation der Stressoren hin, die durch gesteigerte Expression/Aktivität antioxidativer Systeme wie Glutathion und Thioredoxin erklärbar wären. Zudem konnte ein Proteommuster der BRIN BD11 Zellen erstellt werden und bildet mit der massenspekrometrischen Identifizierung der Proteine eine Grundlage für weitere Untersuchungen an der Zelllinie.
Die Nervenstimulation ist ein weit verbreitetes Verfahren zur Nervenlokalisation in der Regionalanästhesie. Mittels Ultraschall visualisierten wir nach konventioneller Nervenstimulation mit Stromstärken von 0,2-0,5 mA zur Plexus-brachialis-Blockade die Nadel-Nerv-Distanz, die Position der Nadelspitze im interskalenären Raum und die Ausbreitung einer NaCl 0,9% Lösung. Ein direkter Nadel-Nerv-Kontakt konnte in 7/43 Patienten gesehen werden. In 21/43 Fällen war eine korrekte Nadel-Nerv-Distanz von 1-4 mm verzeichnet werden, in 15/43 Fällen betrug die Nadel-Nerv-Distanz 6-18 mm. Eine korrekte Ausbreitung der Testflüssigkeit um den Plexus brachialis herum war in 51,2% der Fälle zu erreichen.
Natürliche Hormone und Substanzen mit einer hormonellen Wirkung werden als organischen Spurenstoffen oder Mikroschadstoffe bezeichnet und werden über verschiedene Quellen in die Umwelt eingetragen. Dies führt insbesondere bei aquatischen Lebewesen zu Veränderungen im endokrinen System. Um die Belastung der Gewässer mit hormonell aktiven Substanzen zu verringern und einen guten chemischen und ökologischen Status nach europäischer Wasserrahmenrichtlinie zu erreichen, wird eine Reduktion des Eintrags hormonell aktiver Substanzen angestrebt. Die meisten Abwässer werden in Kläranlagen gesammelt, die somit Punktquellen für den Eintrag von hormonell aktiven Substanzen in die Umwelt darstellen. Zur Untersuchung neuer Methoden zur Abwasserreinigung sind zuverlässige und sensitive analytische Messtechniken notwendig. Da aktuelle instrumentelle Messmethoden nicht in der Lage sind hormonell aktive Substanzen im wirkungsrelevanten Konzentrationsbereich zu messen, wurden Hefezellenassays zur Detektion der östrogenen (A-YES) und androgenen (A-YAS) Aktivitäten für eine Anwendung in Oberflächengewässern und Abwässern evaluiert. Im Anschluss wurden diese Assays zur Beurteilung und Optimierung der Eliminationsleistung einer großtechnischen Ozonung auf einer kommunalen und einer Krankenhaus Kläranlage eingesetzt. Die untersuchten Abwassermatrices zeigten keine Effekte auf die Enzym Substrat Reaktion und die optische Dichte der A-YES Hefezellensuspension. Proben eines Oberflächengewässers sowie von Kläranlagen Zuläufen verursachten im A-YAS eine erhöhte optische Dichte der Zellsuspension im Vergleich zur Referenz. Eine verringerte optische Dichte der A-YAS Hefezellsuspension konnte in Extrakten von Zulaufproben bestimmt werden. Durch die Dotierung unterschiedlicher Konzentrationen der Referenzsubstanzen zu Oberflächengewässer- und Abwasserproben konnten Dosis Wirkungskurven mittels A-YES und A-YAS Assays abgebildet werden. Dabei konnte gezeigt werden, dass insbesondere in Kläranlagen-Zulaufproben sowohl eine östrogene als auch eine androgene Aktivität bereits in der undotierten Ausgangsprobe vorhanden war. Des Weiteren konnten inhibierende Effekte in den Proben detektiert werden, die auf antagonistische Substanzen hindeuten. Die Analyse von Kläranlagen Abläufen zeigte östrogene Aktivitäten zwischen 0,035 und 5,5 ng EEQ/L sowie androgene Aktivitäten zwischen < 0,31 und 6,1 ng DHTEQ/L. Während der großtechnischen Ozonung konnte die östrogene Aktivität in einer kommunalen sowie einer Krankenhaus Kläranlage um bis zu 97% bzw. 83% reduziert werden. Die Reduktion der androgenen Aktivität lag bei 80% und 66%. Für zwei Verfahren zur bedarfsabhängigen Steuerung der Ozonung basierend auf der östrogenen Aktivität und auf dem DOC Gehalt konnte die Machbarkeit gezeigt werden. Allerdings stellten sich beide Methoden zum jetzigen Zeitpunkt als nicht wirtschaftlich heraus. Antagonistische Aktivitäten konnten in einem Konzentrationsbereich von 330 - 2.700 µg OHTEQ/L (anti-östrogene Aktivität) und 550 - 730 µg FEQ/L (anti-androgene Aktivität) mittels anti A-YES und anti A-YAS detektiert werden. Während der einzelnen Reinigungsstufen konnte keine Reduktion der antagonistischen Aktivitäten nachgewiesen werden. Sowohl A-YES als auch A-YAS sind für die Analyse von Abwasserproben geeignet und ermöglichen so erstmals die Beurteilung von Verfahren zur Abwasserreinigung im wirkungsrelevanten Konzentrationsbereich.
Die hier vorgestellte Pilotstudie erfolgte in einem Zeitraum von 19 Monaten basierend auf Notarzteinsätzen im Raum Nienburg. Es wurden insgesamt 10 Patienten mit frisch aufgetretenen Schlaganfällen untersucht. Dafür wurde die Nahinfrarotspektroskopie als Methode verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, wie sich die rSO2 bei Patienten mit akutem Schlaganfall verhält und ob es einen Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der SpO2 mit der rSO2 gibt. Um die regionale zerebrale Sauerstoffsättigung zu dokumentieren, wurde das NIRS-Gerät verwendet. Zwei der untersuchten Fälle waren intrazerebrale Blutungen. Ein Fall wurde im Krankenhaus als epileptischer Anfall mit Schlaganfallsymptomatik dargestellt. Die übrigen Fälle waren akute ischämische Insulte. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die NIRS-Methode möglicherweise ein Insult schon in der Prähospitalphase erkannt werden kann. Von den zehn beobachteten Fällen zeigte die rSO2 -Messung in sechs Fällen (Patienten 1, 4, 6, 7, 8 und 9) niedrigere rSO2- Werte auf der aktuell betroffenen Hemisphäre an als die nicht betroffene Hemisphäre. In allen sechs Fällen war in der Anamnese kein alter Schlaganfall bekannt. Es handelte sich jeweils um ein Erstereignis. In einem Fall konnte eine massive Hirnblutung aufgrund einer Ruptur der A. basilaris diagnostiziert werden (Patient 5). Hier verliefen die beiden rSO2 - Kurven fast parallel. In drei Fällen (Patienten 2,3 und 10) waren die rSO2-Werte auf der betroffenen Hemisphäre aktuell niedriger als auf der nicht betroffenen Hemisphäre. In diesen drei Fällen hatten die Patienten in der Anamnese einen alten Schlaganfall. Es wird daher vermutet, dass es bei diesen Fällen nach dem Erstereignis zu einer ischämischen Präkonditionierung und zu Ausbildung von Gefäßkollateralen gekommen sein könnte. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der rSO2 konnte nur in einem Fall (Patient 5) dokumentiert werden. Diese Patientin musste intubiert werden. Der Blutdruck sank durch die Narkose. Es reduzierten sich auf beiden Hemisphären die rSO2- Werte. In den übrigen Fällen waren die Blutdruckwerte hypertensiv. Es konnte kein direkter Zusammenhang beobachtet werden. Vermutlich ist durch den Schlaganfall die Autoregulation außer Kraft gesetzt worden. Es wird angenommen, dass die Blutdruckwerte dennoch ausreichten, um einen ausreichenden CBF zu gewährleisten. Es ist aber davon auszugehen, dass bei sinkenden Blutdrücken auch die rSO2-Werte sinken würden wie bei Zusammenfassung 66 der 5. Patientin. Um präzisere Aussagen zu treffen, sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig. Durch den Anstieg des SpO2-Wertes durch Sauerstoffgabe sind in fast allen Fällen (Patienten 1, 2, 3, 6, 7, 8 und 9) auch die rSO2-Werte angestiegen. Hier sind ebenfalls noch weitere Untersuchungen notwendig, um die Hypothese zu untermauern, dass ein Anstieg der SpO2 durch Sauerstoffgabe die rSO2 -Werte verbessert. Die NIRS-Methode eignet sich möglicherweise in Zukunft dafür, dass einerseits ein Schlaganfall schon prähospital im Rettungsdienst erkannt werden kann und anderseits durch die rSO2-Werte die zerebrale Blutversorgung beeinflusst werden kann. Die Ungenauigkeit der Messungen durch Artefakte könnte in Zukunft durch die Hybridtechnologie verbessert werden (Vgl. Winther Schytz, H., 2015). Durch die Regulierung des Blutdruckes anhand der rSO2-Werte und der SpO2 könnte einer weiteren Hirnschädigung bei akutem Schlaganfall schon im Rettungsdienst entgegengesteuert werden.
Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit
gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein
unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien
zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale
Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen
Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten
Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und
Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von
Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K.
Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider
Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von
Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf
Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme
von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien
aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf
eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem
QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass
Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für
atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.
Die Nieren spielen in der Regulation des Blutdrucks eine sehr wichtige Rolle, da sie den Wasser- und Elektrolythaushalt kontrollieren und Schwankungen des Blutdrucks langfristig normalisieren können. Bei der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie wird häufig eine Funktionsstörung der Nieren beobachtet, insbesondere eine Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands. Die entsprechenden pathophysiologischen Prozesse sind noch nicht vollständig geklärt. Die Enzyme Rho-Kinase (ROCK) und NADPH-Oxidase (NOX) sind an vielen physiologischen Steuerungsprozessen des Organismus beteiligt, vor allem auch an der Regulation des Gefäßtonus. Sie wurden in mehreren experimentellen und klinischen Studien mit der Entstehung einer arteriellen Hypertonie in Verbindung gebracht. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zu klären, inwiefern ROCK und NOX in der Entwicklung einer arteriellen Hypertonie auf die Erhöhung des renalen Gefäßwiderstands Einfluss nehmen. Die Untersuchungen wurden am Tiermodell der Cyp1a1ren-2 transgenen Ratten durchgeführt, das es ermöglicht, durch Beigabe des Stoffes Indol-3-Carbinol zum Futter, eine AngII-abhängige Hypertonie zu induzieren. Die Tiere wurden in Gruppen mit unterschiedlich langer Induktionsphase und Induktionsdosis aufgeteilt, wodurch verschiedene Phasen der Hypertonieentwicklung beobachtet werden konnten. Anschließend wurden mit Nierengefäßen und Aortengewebe der Versuchstiere mehrere Experimente zur Aktivität der ROCK und NOX und deren Einfluss auf die Gefäßkontraktilität durchgeführt.
In den Nierengefäßen der induzierten Tiere konnte mittels PCR eine erhöhte Gen-Expression der NOX-Isoformen Nox1 und Nox2 nachgewiesen werden. Die Lucigenin verstärkte Chemilumineszenz ergab zudem Hinweise auf eine vermehrte NOX abhängige Superoxidbildung in den Nierengefäßen der hypertonen Tiere. Die Gen-Expression der ROCK-Isoformen war nach Induktion eines Bluthochdrucks nicht signifikant unterschiedlich. Auch die Aktivität der ROCK, die durch Western-Blot Versuche ermittelt wurde, zeigte keine Unterschiede. Zusätzlich wurde in einem Drahtmyographen die Gefäßantwort auf Phenylephrin ohne und mit Zugabe des ROCK-Inhibitors Y-27632 sowie ohne und mit Zugabe des Superoxid Radikalfängers Tiron gemessen. Auch wurde in einem Experiment die Gefäßantwort auf H2O2 untersucht. Diese Experimente ließen den Schluss zu, dass die ROCK bei den induzierten Tieren eine zunehmende Bedeutung in der Phenylephrin-induzierten Gefäßkontraktion renaler Widerstandsgefäße hatte, wohingegen radikale Sauerstoffspezies keinen veränderten Einfluss nach Induktion der Hypertonie zeigten. Im Rahmen dieser Arbeit war es zudem möglich, diese Untersuchungen zur Gefäßkontraktilität auch an humanen renalen Gefäßen durchzuführen, die nach Tumor bedingter Explantation aus einer Niere gewonnen wurden. Hierbei zeigte sich durch die ROCK-Hemmung auch eine signifikante Verringerung der Agonist-induzierten Kontraktion menschlicher Nierengefäße. Dies mag auf eine Übertragbarkeit der tierexperimentellen Ergebnisse auf die Vorgänge in der menschlichen Niere hinweisen.
Zusammenfassend haben die Untersuchungen gezeigt, dass ROCK und NOX in unterschiedlicher Form einen Einfluss auf den renalen Gefäßwiderstand in der frühen Hypertonieentwicklung Cyp1a1ren-2 transgener Ratten haben. Dabei können auch Wechselwirkungen zwischen den Enzymen eine Rolle spielen, da mehrere andere Studien eine gegenseitige Aktivierung der ROCK und NOX beobachteten. Die vorliegende Arbeit unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung der ROCK und NOX und ihrer Hemmstoffe mit dem Ziel der Entwicklung potenzieller neuer Medikamente, um die Therapie der Hypertonie weiter verbessern zu können.
Einleitung: Die Immunisierung gegen β-Amyloid in der Therapie des Morbus Alzheimer führt im Mausmodell zur Verbesserung von β-Amyloid-Clearance und Kognition. In klinischen Studien an Alzheimer-Patienten wurde eine gesteigerte β-Amyloid-Clearance beobachtet, jedoch blieb die Verbesserung der Kognition aus. Stattdessen fand sich eine verstärkte Amyloidangiopathie kombiniert mit einer Zunahme intrazerebraler Blutungen. Die alters-korrelierte Dysfunktion von P-Glycoprotein, welches β-Amyloid aktiv über die Blut-Hirn-Schranke transportiert, könnte diese Phänomene erklären.
Material und Methoden: Zunächst wurde ein transgenes Alzheimer-Mausmodell mit kombiniertem Knockout von P-Glycoprotein generiert. Versuchstiere dieses Stammes wurden zusammen mit einer Kontrollgruppe mit funktionalem P-Glycoprotein über einen Zeitraum von 56 Wochen aktiv seriell gegen β-Amyloid 1-42 immunisiert. Dann wurden die Anti-β-Amyloid-Antikörperbildung, die β-Amyloid-Last im Hirngewebe und an den Hirngefäßen, die mikrogliale Aktivität sowie Mikroblutungen und entzündliche Veränderungen an Gefäßen und Meningen qualitativ und quantitativ evaluiert.
Ergebnisse: Bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein führte die Immunisierung zur signifikanten Reduktion der senilen Plaques sowie des löslichen und unlöslichen
β-Amyloids. Bei Tieren mit Knockout von P-Glycoprotein war dieser Effekt wesentlich abgeschwächt, gleichzeitig bestand eine stärkere intrazerebrale Amyloidangiopathie als bei Tieren mit intaktem P-Glycoprotein. Die mikrogliale Aktivität und entzündliche Veränderungen waren in beiden Stämmen identisch ausgeprägt.
Diskussion: Der Knockout von P-Glycprotein an der Blut-Hirn-Schranke führt im transgenen Mausmodell nach aktiver Immunisierungstherapie gegen β-Amyloid 1-42 zu einer gestörten β-Amyloid-Clearence. Rückkopplungseffekte zwischen der Dysfunktion von P-Glycoprotein und der Amyloidangiopathie bilden dabei einen selbstverstärkenden Feedback-Mechanismus. Dies kann die diskrepanten Ergebnisse einer Anti-β-Amyloid-Immunisierungstherapie zwischen Tiermodell und klinischen Studien mit Alzheimer-Patienten erklären. Gleichzeitig ergibt sich ein Behandlungs- und Präventionsansatz für den Morbus Alzheimer durch eine Kombinationstherapie aus Anti-Aβ-Immunisierung und P-Glycoprotein-Induktion.
In der Klinik und Poliklinik für Orthopädie Greifswald wurden 43 Patienten zu ihrer Zufriedenheit mit der erhaltenen Elektrothermische Denervierung (ETD) befragt. Die Intervention erhielten die Patienten bei zugrunde liegender Erkrankung an Plantarer Fasziitis eines oder beider Füße. Die Befragung wurde über einen hierfür erarbeiteten Fragebogen, Visuelle Analogskalen (VAS) und dem anerkannten AOFAS-Score für den Rückfuß postalisch durchgeführt. Gleichzeitig mit dem Anschreiben wurden freiwillige Nachuntersuchungen in der Poliklinik für Orthopädie Greifswald angeboten, welche uns unter anderem zur
Vervollständigung des AOFAS-Score dienten. Dreißig Studienteilnehmer erklärten sich für diese erweiterte Untersuchung bereit und wurden unter der Aufsicht von Oberarzt Dr. med. G. Engel nachuntersucht.
Die grundlegende Frage nach den mittel- bis langfristigen Ergebnisse der ETD, im Vergleich zu minimalinvasiven Fasziotomien und Stoßwellentherapie, bei Plantarfasziitis wurde durch die Auswertung von 49 erhobenen Datensätzen und den zusätzlich 30 AOFAS-Scores von
ETD-behandelten Füßen bearbeitet. Die durchschnittliche Zeit zwischen Intervention und Follow-up betrug 16,33 Monate, bei einer Spanne von einem bis 63 Monaten. Das arithmetische Mittel der subjektiven Wirkdauer zum Zeitpunkt der Datenerhebung entsprach 11,5 Monate. Die Spanne der Wirkdauer reichte von wenigen Tagen bis hin zu über fünf Jahren. Relativiert wird sie durch die durchschnittliche Zeit seit der Intervention von 16,33 Monaten und die anhaltende Wirkung bei Patientenfüßen, die erst kurzfristig vor der Datenerhebung mittels ETD behandelt wurden und weshalb hier deutlich kürzere Zeitspannen in die Berechnung des Mittelwertes einfließen. Als Ergebnis der Zufriedenheit zeigte sich bei 87,87 Prozent der Füße eine Besserung der Schmerzproblematik. Dieser Level an Zufriedenheit fällt in die durchschnittlichen Werte von endoskopischen Fasziotomien und Stoßwellentherapien. [34, 35] Bei Vorteilen in der Durchführung im Gegensatz zu invasiveren, operativen Heilungsansätzen, im reduzierten
Auftreten von Wundheilungsstörungen und im Zeitaufwand der otwendigen Rehabilitation. [29] Im Vergleich zur Stoßwellentherapie zeigte sich die ETD als geringfügig aufwendiger in der Durchführung und in Hinsicht auf mögliche Infektionen im Behandlungsgebiet. [1, 17]
Die durchschnittlich 16,33 Monate nach der Intervention erhobenen Schmerzintensitäten von 2,0±2,764 Skaleneinheiten auf der VAS zeigen im Vergleich zu erhobenen VAS-Werten vor der Behandlung (8,0±1,839) eine signifikante Reduktionen. Die Signifikanz der chmerzreduktion durch ETD ist als sehr hoch einzuschätzen, bei vorliegenden P-Werten
unter 0,01 Prozent (p < 0,0001 im unpaarem t-Test). Das klinische Ergebnis anhand des durchschnittlichen AOFAS-Score von 80,0±20,53 Punkten bei 30 nachuntersuchten Patienten war als gutes klinisches Outcome zu werten. [33] Hierbei zeigte sich, dass ein besseres klinisches Ergebnis auch mit einer längerfristigen Wirkdauer
der ETD vergesellschaftet ist. Erreicht wird dies über die verbesserten Parameter der Schmerzfreiheit, Mobilität und Stabilität nach wirkungsvoller Denervierung. Zusammenfassend zeigt sich die Elektrothermische Denervierung als ein wirksames Mittel in der Behandlung von chronischen Plantarfasziitis-Patienten, die sich über längeren Zeitraum gegenüber konservativen Behandlungsansätzen als therapieresistent herausgestellt haben. Eine hundertprozentige Wirksamkeit kann die Therapie mittels ETD erwartungsgemäß nicht
garantieren. Ihre Anwendung sollte jedoch als Behandlungsmöglichkeit bei vorliegender Indikation stets geprüft und dem Patienten als bestehende Therapiemöglichkeit aufgezeigt werden. Eine Fortsetzung und Erweiterung des Patienten-Follow-up wäre zur Konkretisierung der
erhaltenen Ergebnisse dieser Arbeit denkbar. Ebenfalls würde zur klareren Positionierung gegenüber den etablierten Heilungsansätzen eine prospektive Vergleichsstudie mit höherer Probandenzahl Aufschluss geben.
Tod kardiovaskulärer Ursache ist laut Statistiken der WHO zum Zeitpunkt dieser Arbeit wie auch in den Jahren zuvor die Haupttodesursache weltweit. Hypertension und konsekutive myokardiale Hypertrophie sind jeweils unabhängige Risikofaktoren für kardiovaskuläre Mortalität. Im Umkehrschluss geht eine Reduktion myokardialer Hypertrophie mit einer verbesserten kardialen Leistungsfähigkeit und gesteigerten Überlebensraten einher. In dieser Arbeit vorangegangenen Studien ergaben sich erste Hinweise, dass bestimmte Arzneistoffe unabhängig von deren Wirkung auf den Blutdruck eine Regression myokardialer Hypertrophie erreichen können. Die vorliegenden Studien zeigten jedoch Schwächen in ihren Designs, insbesondere durch die Wahl der jeweils genutzten Hypertrophiemodelle. Zur Untersuchung Blutdruck-unabhängiger Effekte auf die myokardiale Hypertrophie ist die Wahl des Hypertrophiemodells jedoch entscheidend. In der vorliegenden Arbeit konnte mit der cyp1a1ren-2 transgenen Ratte ein Phänotyp von hohen Proreninspiegeln mit Bluthochdruck und kardialer Hypertrophie in vollständig reversibler Weise induziert werden. Mit der gewählten Dosis von 0,167 % des zur Induktion des Transgens notwendigen sekundären Pflanzenstoffs Indol-3-Carbinol über eine Gabedauer von vier Wochen war es möglich, eine konzentrische Hypertrophie des linken Ventrikels mittels der MRT-Bildgebung dokumentiert zu induzieren. Die Hypertrophie wie auch die Hypertonie waren nach Ablauf der vierwöchigen Substitutionsdauer im Verlauf der folgenden Wochen der Untersuchung vollkommen reversibel. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien mit höheren Dosen von I3C ergab sich kein Hinweis auf einen bleibenden Endorganschaden, insbesondere war die kardiale Funktion unbeeinträchtigt. Ferner gestattet die in vivo-Bildgebung mit den Versuchstieren Langzeitstudien über eine ausgedehnte Dauer, bei der im Gegensatz zu Versuchen ohne Bildgebungsverfahren keine Ergebnisse jeweils durch Sektion der Tiere erhoben werden müssen. Durch das bildgebende Verfahren wird demnach die Anzahl der notwendigen Versuchstiere erheblich reduziert. Zudem wird durch den Verzicht auf invasive Maßnahmen bei den hinsichtlich der Hypertrophie im MRT untersuchten Tiere ein proinflammatorischer und konsekutiv potentiell die Untersuchungsergebnisse verfälschender Einfluss vermieden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte außerdem eine Zeitfenster isoliert werden, in dem sich das Potential für weitergehende Studien von Arzneistoffen hinsichtlich derer etwaigen Blutdruck-unabhängigen antihypertrophen Wirkung auf das Myokard ergibt.
Spielfilme finden als didaktisches Mittel im Hochschulbereich in zahlreichen Fachgebieten Anwendung – so auch im Geschichte-, Theorie-, Ethik- (GTE) Unterricht im Rahmen des Medizinstudiums. Sie führen anschaulich in Sachverhalte ein und verbildlichen unterschiedliche Positionen in einem medizinethischen Konflikt auf nachvollziehbare Art und Weise.
In dieser Arbeit werden ausgewählte Spielfilme zu den Themen Autonomie, Demenz, Sterbebegleitung, Sterbehilfe und Präimplantationsdiagnostik diskutiert und Konfliktsituationen herausgearbeitet. Zudem werden Schlüsselszenen zur Vorführung im Unterricht benannt und Empfehlungen zur didaktischen Nutzung gegeben.
Dabei stellt sich heraus, dass einige medizinethische Themen in den letzten Jahren gehäuft auftreten und bestimmte Motive von den Regisseuren wiederholt aufgegriffen werden. Es zeigt sich auch, dass der Einsatz von Spielfilmen im Rahmen des Medizinstudiums (Cinemeducation) in Deutschland vielerorts schon praktiziert wird und großen Zuspruch findet.
Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste primäre maligne Knochentumor bei Adoleszenten sowie jungen Erwachsenen und betrifft hauptsächlich die Metaphysen langer Röhrenknochen, v. a. des distalen Femurs und der proximalen Tibia. Die leitliniengerechte Therapie des malignen OS setzt sich aus einer prä- und postoperativen Polychemotherapie sowie der radikalen Tumorresektion zusammen. Das funktionelle Endresultat der Therapie hängt vom Umfang der Tumorresektion ab. Die Extremitäten-erhaltende Resektion der betroffenen Knochenregion ist einer Amputation vorzuziehen, obgleich diese mit einem erhöhten Risiko für den Verbleib von Tumorzellen einhergeht.
In dieser Arbeit zeigte die Behandlung von OS-Zellen mit CAP eine Hemmung der Proliferation von OS-Zellen U-2-OS und MNNG/HOS. Die Zugabe von N-Acetylcystein (NAC) führte zur Neutralisierung des CAP-abhängigen antiproliferativen Effekts. Western-Blot-Analysen intrazellulärer Peroxiredoxine (Prx) demonstrierten die Induktion zellulärer Redox-Mechanismen, welche als antioxidative Schutzsysteme und wichtige Regulatoren von Signaltransduktionsprozessen und Apoptose fungieren. In der Folge konnte gezeigt werden, dass CAP zu einer Induktion von Apoptose führt, welche durch spezifische Veränderungen der Kernmorphologie nachgewiesen wurde. Hierbei wurden signifikante Unterschiede zwischen CAP- und Kontroll-behandelten OS-Zellen bezüglich Kernfläche, Kernumfang, max. und min. Kerndurchmessers sowie der Signalintensität pro Zellkern gezeigt. Des Weiteren bestätigten Western-Blot-Analysen des Apoptosefaktors p53 und seine Phosphorylierung eine Induktion von Apoptose CAP-behandelter U-2-OS- und MNNG/HOS-Zellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren neben der CAP-induzierten Wachstumshemmung und Induktion von Apoptose in Krebszellen auch eine erfolgsversprechende Anwendung von CAP in der Behandlung des malignen Osteosarkoms, in der eine kombinierte CAP-/ Polychemotherapie als potentielle Zusatzoption die aktuelle Therapie ergänzen könnte.
Cod. Guelf. 9.10 Aug. 4to wurde Mitte des 14. Jahrhunderts geschrieben und umfaßt die beiden Isländersagas Eyrbyggja saga und Egils saga Skalla-Grímssonar, den wichtigsten Textzeugen der sogenannten B-Redaktion, die bis heute weder als Ganzes noch in Form der Wolfenbüttler Handschrift ediert vorliegt. Durch die Textgrammatik der Egils saga mit Transliteration des Textes und Glossar wird eine Lücke in der Forschung zur Texttradition der Egils saga geschlossen.
In M.-V. werden wesentliche politische Entscheidungen regelmäßig von Hinweisen auf Bevölkerungsprognosen begleitet. Dabei sind es Bevölkerungsvorausberechnungen, deren Ergebnisse maßgeblich von den getroffenen Annahmen, den zugrundeliegenden Bevölkerungsdaten und der Methodik abhängen. In Kombination mit deren weiteren Prinzipien handelt es sich eher um Modelle, deren Aussagekraft bezüglich eines langen Prognosezeitraumes stark limitiert ist. Da alternative Instrumente demgegenüber deutlich zurückstehen, können Infrastrukturentscheidungen nicht in ausreichendem Maße abgesichert werden.
Vor dem Hintergrund, dass M.-V. bspw. durch eine geringe Bevölkerungsdichte oder eine Vielzahl kleiner Gemeinden gekennzeichnet ist, sollte es die oberste Prämisse sein, langfristig weithin akzeptierte Strukturen zu schaffen, die den Gemeinden eine Perspektive gibt. In diesem Sinne ist der bisherige Ansatz der Stärkung der Zentren und der infrastrukturellen Marginalisierung der übrigen Gemeinden nicht erstrebenswert. Diesem Ansatz wird eine Flexibilisierung von Infrastruktur entgegengestellt, mit der alles erfasst wird, was im politisch gesetzten Auftrag bestehende Funktionsdefizite ausgleicht oder abdeckt. Gleichzeitig wird dem Begriff der Daseinsvorsorge eine Absage erteilt, da von Grunddaseinsfunktionen bei einem staatlichen Rückzug aus der Fläche nicht mehr gesprochen werden kann. Andernfalls würden bspw. die über 65-Jährigen nicht in die Zentren „flüchten‟. Zudem muss festgehalten werden, dass mit der Flexibilisierung des Begriffes Infrastruktur auch eine Neuinterpretation der Begriffe Mobilität und Verkehr einhergeht. Mobilität zeichnet bisher durch eine technische Überbetonung aus und zielt auch auf Ortsveränderungen ab. Damit überschneidet sich Mobilität definitorisch mit Verkehr. Zugleich ist die Rolle der Infrastruktur von nachrangiger Bedeutung. Die Integration des flexiblen Infrastrukturbegriffes führt zu einer Mobilität, die einfach die Fähigkeit zur Interaktion beschreibt und Verkehr wird zu konkreten Handlungen von Subjekten oder sozialen Gruppen. Beide sind dann nur noch von den individuellen Präferenzen und der Infrastruktur abhängig, wobei die Unplanbarkeit der individuellen Präferenzen festgehalten werden muss. Die infrastrukturelle Abhängigkeit zeigt sich auch bei Vulnerabilität und Resilienz. Während Vulnerabilität für Prozesse und deren Wirkungen auf Systeme sowie Organisationen in Abhängigkeit von Infrastruktur steht, bezeichnet Resilienz den Umgang mit vulnerablen Prozessen in Abhängigkeit von der Infrastruktur und der Zielsetzung. Aufgrund der nur unzureichend vorhandenen Informationen über die Gemeinden in M.-V. stand die Verbesserung der empirischen Basis gegenüber de-taillierten Maßnahmen im Fokus.
Ganz allgemein vollzog sich auf der Gemeindeebene zwischen 1990 und 2012 eine sehr vielschichtige Entwicklung. Das betrifft neben der Einwohnerzahl auch die altersgruppenspezifische Betrachtung, die der Beschäftigung sowie die Gemeindefinanzen. In Bezug zu den Einwohnerzahlen führte der Zensus zu eine deutlichen Bereinigung der Statistik. Jedoch wurde eine Rückrechnung für frühere Jahre per Gerichtsentscheid für unzulässig erklärt. Daher behalten die Werte vor 2011 ihre Gültigkeit. Während in den Jahren vor 2000 eine deutliche Suburbanisierung erkennbar war und sich in den Stadt-Umland-Bereichen entsprechende arbeitsräumliche Verflechtungen etablierten, hat sich die Suburbanisierung in der Folgezeit stark abgeschwächt und teilweise ins Gegenteil verkehrt. Getragen wird diese Entwicklung insbesondere durch die 20 - 25 sowie die über 65-Jährigen. Während bei den 20 - 25 Jährigen die ökonomischen Motive überwiegen, welche eine selektive Reurbanisierung stützt, hat die Wanderung der über 65-Jährigen eher infrastrukturelle Gründe. Die infrastrukturelle Marginalisierung der kleinen Gemeinden trifft auf eine Altersgruppe, die in zunehmenden Maße zu keiner Kompensation mehr fähig ist und so in Richtung der zentralen Orte abwandert. Alternativ zieht es diese Altersgruppe auch in touristisch bedeutsame Gemeinden. Damit tritt eine planerisch opportune Wanderungsbewegung ein, welche die Prämisse der Stärkung der Zen-tren unterstützt. Diese Segregation vollzieht sich vor einer dispersen Siedlungsstruktur, welche durch die politische Rahmensetzung und gezielte Vermarktungsstrategien in der Vergangenheit verfestigt wurde, die den individuellen Präferenzen viel Freiraum ermöglichte. Die Infrastrukturkonzentration destabilisiert die Strukturen und fördert wiederum die Arbeitsplatzkonzentration in den Zentren. Allein die Ober- und Mittelzentren vereinten 2012 60 % der SV Beschäftigungsverhältnisse. Die Arbeitsplätze sind damit weit stärker konzentriert als die Bevölkerung und hohe Auspendlerquoten die Folge. Dabei obliegt der Ausgleich infrastruktureller Defizite den Gemeinden, die wiederum eine hohe fremdbestimmte Ausgabenlast zu bewältigen haben. Demgegenüber steht ein KFA, der sich nicht an den realen Aufwendungen orientiert, so dass infolgedessen die Investitionen reduziert wurden. Des Weiteren sind finanzielle Spielräume kaum vorhanden. Im Ergebnis markiert bspw. die selektive Bevölkerungsentwicklung oder die Handlungsunfähigkeit der Gemeinden, die aus der Entwicklung der Gemeindefinanzen resultiert, jeweils einen vulnerablen Prozess, die bisher nicht adäquat bewältigt werden. Die Stärkung der Zentren kann nur im Hinblick auf die politische Zielsetzung als eine positive Resilienzstrategie für eine Handvoll Gemeinden bezeichnet werden.
Um eine zukünftige Alternativendiskussion anzuregen, wurden die Gemeinden im Anschluss einer multivariaten Analyse unterzogen. Zur Absicherung der Ergebnisse wurde eine Prüfung auf Normalverteilung sowie eine Untersuchung auf stochastische Unabhängigkeit vorgeschaltet. Die Prüfung auf Normalverteilung hat ergeben, dass diese für keine der 165 Variablen vorlag. Die maßgebliche Ursache hierfür liegt in der Betrachtungsebene der administrativen Einheiten und dem hohen Anteil der Gemeinden bis 2.000 Einwohner. Allerdings sind die Gemeinde gerade Untersuchungsgegenstand dieser Arbeit, so dass sich eine Änderung der Betrachtungsebene ausschloss. Folglich führte die Gliederung der administrativen Einheiten in M.-V. in Abhängigkeit von den Einwohnerzahlen zu Autokorrelationen zwischen den einzelnen Variablen. Diese Zusammenhänge bestanden auch bei Variablen mit einem zeitlichen Trend, so dass als Folge der Prüfung auf stochastische Unabhängigkeit die Clusteranalyse in zwei Analysen mit jeweils einem Variablenblock geteilt wurde. Die Anzahl der betrachteten Variablen reduzierte sich hierbei auf insgesamt 88. Das Resultat der ersten Clusteranalyse waren 5 Klassen, wobei Rostock eine eigene Klasse bildete. Die anderen Städte wie Greifswald, Stralsund, Neubrandenburg, Wismar sowie Schwerin formten ihrerseits einen Cluster und die übrigen Gemeinden verteilten sich auf die anderen drei Klassen. Insbesondere zahlreiche Tourismusgemeinden und zentrale Orte traten in einem eigenen Cluster deutlich hervor. Die Dominanz der großen Gebietskörperschaften zeigte sich auch in der zweiten Clusteranalyse, wobei sich die Struktur mit 6 Klassen als sehr stabil erwies. Die Ergebnisse wurden nach-folgend in einer Typisierung zusammengefasst, wobei sich 14 Regionaltypen erga-ben, deren Interpretation 7 Haupttypen offenbarte. Neben Rostock als Regiopole treten u. a. Regionalzentren, Kleinstgemeinden oder Gemeinden mit eingeschränkter Leistungsfähigkeit auf. Durchaus bemerkenswert ist der Umstand, dass einige Gemeinden von Usedom und Rügen eher Stadt-Umland-Gemeinden entsprechen und solche mit einer eingeschränkten Leistungsfähigkeit eher im Osten des Landes anzutreffen sind. Daneben sind Tourismusgemeinden ähnlich strukturiert wie Mittelzentren und zahlreiche Grundzentren grenzen sich lediglich über ihren Status von anderen Landgemeinden ab. Darüber hinaus grenzt sich diese Gliederung deutlich von der des Landes mit den ländlichen Gestaltungsräumen ab. Zur Identifizierung dieser wurden Kriterien herangezogen, die stochastisch nicht unabhängig sind, welche zur Basis für ein politisch motiviertes Ranking wurden. Die damit aufgeworfene These von der fragwürdigen Zukunftsfähigkeit, ist in erster Linie politisch determiniert.
Insgesamt zeigt sich mit der Handlungsmaxime „Stärkung der Zentren‟ ein vulnerabler Prozess, der sich in der Gemeindeentwicklung deutlich niederschlägt. Zur Vermeidung einer weiteren Vertiefung ist zunächst eine theoretische Neuausrichtung, wie sie in Grundzügen vorgestellt wurde, notwendig. Dabei ist die Forderung, dass Infrastruktur flexibilisiert werden muss, nicht neu. Sie wurde bspw. schon in Zusammenhang neuer interkommunaler Kooperationsformen postuliert. Die bisherige normative Fixierung der langfristigen Infrastrukturentwicklung über ROG und LPlG manifestiert die Reduzierung des ländlichen Raumes auf seinen existentiellen Kern und ignoriert gewachsenen Strukturen und individuelle Präferenzen der lokalen Bevölkerung. Im nächsten Schritt sollten die Bevölkerungsprognosen um andere Instrumente ergänzt werden, um frühzeitig bestimmte Entwicklungen aufzudecken und zu gestalten. Hierbei sollten die Akteure vor Ort, insbesondere die Gemeinden, auch in der Lage sein, die Gestaltungskompetenz wahrzunehmen. Das setzt voraus, dass zur Erfüllung der Pflichtaufgaben keine Liquiditätskredite erforderlich sind. Sollte eine aufgabengerechte Finanzausstattung nicht möglich sein, muss die derzeitige Aufgabenverteilung zwischen den Kommunen, dem Land sowie dem Bund neu geregelt werden. Eine fremdbestimmte Aufgabenträgerschaft und starre Richtwerte hinsichtlich der infrastrukturellen Ausgestaltung sind Mittel der Vergangenheit, die eine Flexibilisierung und mehr gemeindliche Selbstverantwortung nicht zulassen. Danach kann man beginnen über eine Gemeindegebietsreform Organisationsschwächen zu beseitigen und eine Resilienzstrategie zu verfolgen, die sich nicht allein in einer weiteren Infrastrukturkonzentration erschöpft.
Die Größe zervikaler Lymphknoten - Eine bevölkerungsrepräsentative MRT-Studie aus Nordostvorpommern
(2017)
Die Beurteilung zervikaler Lymphknoten ist klinisch von zentraler Bedeutung. Dies gilt besonders für die Fortleitung von entzündlichen als auch tumorösen Prozessen, da sie das weitere therapeutische Vorgehen entscheidend beeinflussen. Der Großteil wissenschaftlicher Studien beschäftigt sich mit Lymphknoten in Assoziation zu Tumoren, metastatischem Befall oder anderweitigen Pathologien (vorselektiertes Patientengut). Gerade deshalb besteht ein Mangel an Daten zur physiologischen Beurteilung der Form, der Größe und der topographischen Verteilung von zervikalen Lymphknoten. In dieser Arbeit versuchen wir den Grundstein dafür zu legen, diese wissenschaftliche Lücke zu schließen. Daten wie der Längs- und Querdurchmesser, die sagittale und transversale Lagebeziehung, sowie der Einfluss des Alters und Geschlechts des größten zervikalen Lymphknotens auf beiden Halsseiten wurden an einer annähernd bevölkerungsrepräsentativen Kohorte mit 1451 Probanden (Teil der SHIP – Study of Health in Pomerania) durchgeführt.
In der Behandlung von pathologischen Prozessen der frontalen Schädelbasis war in den vergangenen Jahren eine große Dynamik zu verzeichnen. Minimalinvasive endoskopische Operationsmethoden gewinnen als „Rhino-Neurochirurgie“ zunehmend an Bedeutung.
Mit den neuen Methoden ändert sich auch der Blick auf die lokale Anatomie. Bislang fehlen epidemiologische Studien, die sich mit der zusammenfassenden Darstellung chirurgisch relevanter Strukturen und deren Beziehung zueinander beschäftigen. Ziel dieser Arbeit ist es durch die Analyse einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe einen Überblick über eben diese typischen anatomischen Landmarken zu geben. Eine zentrale Fragestellung besteht darin, inwiefern das Alter und das Geschlecht eines Probanden Einfluss auf das Ausmaß dieser Strukturen hat.
Insgesamt wurden zu diesem Zweck 1000 Schädel-MRT-Bilder anhand von 38 Parametern ausgewertet. Die Bilder stammen aus einer großangelegten epidemiologischen Studie der Universitätsmedizin Greifswald und wurden aus über 8000 Datensätzen zufällig ausgewählt. Durch die Verwendung der Magnetresonanztomografie ist es möglich gewesen einen repräsentativen Schnitt durch die vermeintlich gesunde deutsche Bevölkerung zu erhalten. Gleichzeitig können dadurch Aussagen über die Vergleichbarkeit von MRT- und CT-generierten Daten getroffen werden.
Bei methodisch insgesamt guter Datenqualität zeigten sich verschiedene signifikante Seiten- und Altersunterschiede, die in der Arbeit im Detail, auch im Vergleich zu früheren Untersuchungen, kritisch diskutiert werden.
Diese Dissertation soll ein Beitrag zur Weiterentwicklung geeigneter Operationsinstrumente und zur Definition eines derzeit transnasal erreichbaren Korridors leisten. Eingriffe an der frontalen Schädelbasis sollen mit Hilfe der generierten Ergebnisse besser geplant und Risiken zuverlässiger eingeschätzt werden.
Zielsetzung: Ziel war die Bestimmung der Prävalenz einer Fettleber und Siderose der Leber in einer populationsbasierten Studie durch Messung der Proton Density Fettfraktion (PDFF), beziehungsweise der transversalen Relaxationsrate (R2*). Zusätzlich sollten die klinische Relevanz und Prädiktoren der Fettleber und der Lebereisenüberladung untersucht werden. Material und Methoden: Für unsere Studie wurden insgesamt 2.561 Probanden (1.337 Frauen und 1.224 Männer) im durchschnittlichen Alter von 50 Jahren (Quartile: 42 - 62 Jahre) im Zeitraum zwischen 2008 und 2013 bei der Study of Health in Pomerania (SHIP) mittels Magnetresonanztomographie (MRT) untersucht. Die MRT Untersuchungen wurden mittels einer komplexen Multi-Echo Chemical Shift kodierten MRT durchgeführt. Es wurden die PDFF und R2* angefertigt. Des Weiteren wurden die Probanden anhand ihres Leberfettgehaltes und Lebereisengehaltes in vier Kategorien eingeteilt: kein, wenig, moderater und hoher Gewebegehalt. Außerdem wurden klinische Korrelate für die Steatosis hepatis und die Eisenüberladung der Leber im hypothesenfreien Ansatz ermittelt. Ergebnisse: Das mittlere PDFF lag bei 3,9 %, mit Werten von 0,6 - 41,5 %. Die Häufigkeit der Steatosis hepatis lag bei 39,5 % (gewichtete Prävalenz: 42,2 %), mit 27,2 % mildem, 10,6 % moderatem und 1,7 % hohem Fettgehalt in der Leber. Für R2* lag der gemessene Median bei 34,4 s-1, mit einer Spannweite 14,0 - 311,8 s-1. Bei 17,5 % der Probanden war der Lebereisengehalt erhöht (gewichtete Prävalenz: 17,4 %), bei 14,7 % mildem, 0,8 % moderatem und 2,0 % hohem Lebereisengehalt. Wir ermittelten einen Zusammenhang zwischen der Steatosis hepatis und der Waist-to-hight-Ratio, ALAT, Harnstoff, Triglyceriden im Serum sowie Bluthochdruck. Der Lebereisengehalt war niedriger bei Frauen und korrelierte mit einem erhöhten MCH sowie dem Alter. Der FIB-4 Score war um 15 % höher bei Probanden mit einer Steatosis hepatis in Kombination mit einem erhöhten Eisengehalt in der Leber. Schlussfolgerung: In der SHIP-Population betrug die Prävalenz der Steatosis hepatis 42,2 % und die der Lebereisenüberladung 17,4 %. Der Leberfettgehalt ist mit Erkrankungen des metabolischen Syndroms assoziiert. Die Eisenüberladung der Leber spielt eine wichtige Rolle in der Hämatopoese. Die Kombination aus Lebereisenüberladung mit einer Fettleber ist möglicherweise ein Indiz für eine Steatohepatitis.
Cathepsin C (syn. Dipeptidyl-Peptidase I, CTSC) ist eine lysosomale Cysteinprotease, die in zahlreichen Geweben verschiedener Spezies exprimiert wird und der eine wichtige Role bei entzündlichen Erkrankungen zugeschrieben wird. Bislang ist nicht bekannt, ob und inwieweit dies auch Bedeutung in der akuten Pankreatitis hat. Von anderen lysosomalen Enzymen wie Cathepsin B und L ist bekannt, dass sie die Aktivierung von Trypsinogen regulieren. So spaltet Cathepsin B Trypsinogen zu aktivem Trypsin, während mit Cathepsin L ein enzymatisch inaktives trunkiertes Trypsin resultiert. Das Vorhandensein von aktivem Trypsin ist eine entscheidende Voraussetzung für die kaskadenartige Aktivierung weiterer Proteasen, welche den pankreatischen Schaden bei der akuten Pankreatitis bedingen. Anhand von immunhistochemischen Färbungen, enzymatischer Messungen und Western Blot-Analysen konnte gezeigt werden, dass Cathepsin C in Azinuszellen exprimiert und ähnlich wie Cathepsin B in der Frühphase der akuten Pankreatitis intrazellulär in die Zymogenfraktion umverteilt wird. In isolierten und mit supramaximalen Konzentrationen von Cholezystokinin (1 µM) stimulierten Azinuszellen fand sich eine Zunahme der intrazellulären Aktivierung von Cathepsin C, die vergleichbar mit der Aktivität von Cathepsin B und Trypsin war. In vorbereitenden Versuchen konnten für ex-vivo Versuche in pankreatischen Azinuszellen optimale Konzentrationen eines für Cathepsin C spezifischen Substrates (Gly-Arg-AMC) und Inhibitors (Gly-Phe-CHN2) etabliert werden. Durch den Inhibitor konnte eine intrazelluläre Cathepsin C Reduktion um ca. 25% erreicht werden. Diese war begleitet mit einer Verminderung der intrazellulären Cathepsin B-Aktivität, jedoch nicht mit einer Verminderung von Trypsin oder Elastase. Auch blieb die azinäre Nekrose unverändert. Ebenso konnte ein direkter Effekt von Cathepsin C auf die Trypsinogenaktivierung in-vitro ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass Cathepsin C an der Aktivierung von Pro-Cathepsin B beteiligt ist. Die unveränderte Aktivierung der Zymogene sowie die nicht veränderte Nekrose der Azinuszellen deuten darauf hin, dass der pankreatische Schaden unabhängig vom in Azinuszellen exprimierten Cathepsin C sein muss. Die Ergebnisse lassen ferner vermuten, dass diese lysosomale Protease zusätzliche Effekte auf weitere Proteasen haben muss, da trotz Reduktion von Cathepsin B eine unveränderte Trypsinogenaktivierung beobachtet wurde. Diese Analysen sollen Gegenstand zukünftiger Untersuchungen sein.
Im Rahmen der durchgeführten Arbeit wurde die Schnittstelle Schockraum bei der Traumaversorgung aus Sicht der beteiligten Einrichtungen im Bereich des TraumaNetzwerkes Berlin evaluiert.
Die Versorgung von schwerverletzten Patienten bedarf eines gut funktionierenden und eng aufeinander abgestimmten Netzwerkes aus präklinischer Versorgung durch den Rettungsdienst und weiterer klinischer Versorgung des Patienten in Traumazentren. Die entscheidende Schnittstelle zwischen den Bereichen Präklinik und Klinik stellt der Schockraum eines Traumazentrums dar. Aufgrund der hohen Komplexität der Abläufe und Strukturen an eben dieser Schnittstelle sind zwingend Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel der Optimierung von Abläufen und Strukturen erforderlich. Bisherige Mechanismen zum Qualitätsmanagement für Rettungsdienste und Kliniken erfassen die wesentliche Schnittstelle zwischen beiden Bereichen nur ungenügend.
Das gewählte Studiendesign stellt Screeningtool dar, um Schwachstellen an der Schnittstelle zwischen Präklinik und Klinik aufzudecken. Detaillierte Aussagen zu konkreten Prozeduren sind mit Hilfe des genutzten Tools aufgrund der hierfür benötigten deutlich umfangreicheren Datenerhebung nicht möglich gewesen, zumal die einfache Anwendbarkeit im notfallmedizinischen Kontext im Vordergrund steht.
Aus den gewonnenen Ergebnissen konnten verschiedene qualitätssichernde Maßnahmen abgeleitet werden. Allen beteiligten Einrichtungen wurde nach Abschluss der Studie ein individueller Ergebnisbericht zur Verfügung gestellt.
Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die Abläufe an der Schnittstelle Schockraum insbesondere unter dem Aspekt der zeitlichen Abläufe und der Kooperation zwischen den verschiedenen Bereichen im Wesentlichen gut funktionierten. Die präklinische Versorgung durch den Rettungsdienst wurde von den Kliniken insgesamt als gut eingeschätzt, wobei in einzelnen Bereichen der Patientenversorgung Defizite mit einem sich daraus ableitbaren Nachschulungsbedarf aufgedeckt werden konnten. Als unproblematisch und weitgehend korrekt stellte sich die Auswahl der Zielklinik dar. Auch mit Blick auf die Notarztbeteiligung und die Voranmeldung von Patienten in der Zielklinik konnten keine wesentlichen Defizite aufgedeckt werden.
Als limitierende Faktoren dieser Studie ist die Zahl der eingeschlossenen Fälle zu sehen, so dass bei deutlich höheren Fallzahlen belastbarere Aussagen zu erwarten wären. Auch Aussagen über das Outcome der Patienten lässt die Studie nicht zu.
Das genutzte Screeningtool ist dafür geeignet, um auch in anderen Rettungsdienstbereichen in anderen Bundesländern angewendet zu werden.
Hintergrund: Jährlich sterben weltweit 603.000 Menschen an den Folgen von Passivrauch. Ein Anteil von 28 % ist jünger als 14 Jahre. Die hauptsächliche Quelle der Exposition für Passivrauch bei Kindern ist das häusliche Umfeld. Weltweit sind 40 % aller Kinder Passivrauch ausgesetzt. Kinder nichtrauchender Eltern sind überwiegend effektiv vor Passivrauch geschützt. Durch ein konsequentes Tabakrauchverbot in Wohnräumen könnten auch Kinder rauchender Eltern weitgehend geschützt werden. Maßnahmen der Tabakkontrollpolitik haben in den vergangenen Jahren zu einem Rückgang der Tabakrauchprävalenz bei Kindern und Jugendlichen sowie zu einem Anstieg der Haushalte, in denen Tabakrauchen in Wohnräumen nicht toleriert wird, geführt. Mit einer Passivrauchexposition von Kindern und Jugendlichen in der häuslichen Umgebung assoziiert sind Merkmale wie z. B. die Anzahl der rauchenden Erwachsenen im Haushalt sowie mit dem Sozialstatus der Eltern assoziierte Variablen wie elterliche Schulbildung und die Anzahl der Wohnräume im Verhältnis zur Anzahl der Haushaltsmitglieder. Ziel dieser Arbeit ist, weitere Zusammenhänge zur Tolerierung des Tabakrauchens in Wohnräumen in einer Studienpopulation zu untersuchen, die Haushalte mit mindestens einem rauchenden Erwachsenen sowie mindestens einem Kind jünger als vier Jahre, umfasst. Untersucht werden Zusammenhänge zwischen dem Besuch einer Kinderbetreuungseinrichtung, dem Vorhandensein eines außerhalb der Wohnung gelegenen und privat zugänglichen Bereichs (z. B. Balkon, Terrasse) und Variablen des Sozialstatus der Eltern (z. B. Schulbildung, Arbeitslosigkeit) und der Tolerierung des Tabakrauchens in den Wohnräumen. Die Perspektive der Betrachtung von Zusammenhängen wird erweitert um ein Merkmal aus der Sozialdatenstatistik; die „Quote erwerbsfähiger Hilfebedürftiger“ (eHb-Quote). Methode: Es werden Befragungsdaten genutzt, die zu Beginn einer randomisierten Kontrollgruppenstudie erhoben wurden. Ziel dieser Studie war es, die Effektivität einer Kurzintervention zur Reduktion der Passivrauchbelastung bei Kindern im Alter jünger als vier Jahren zu testen. Daten der Sozialdatenstatistik zur eHb- Quote lagen für die städtischen Studienregionen der Hansestädte Greifswald und Stralsund vor.
Ergebnisse: Die Einschlusskriterien der Studie (mindestens ein rauchender Erwachsener und ein Kind jünger als vier Jahre) erfüllten 1282 Haushalte, ein Anteil von 71,5 % (n= 917) nahm an der Studie teil. In 37,5 % der Haushalte wurde das Tabakrauchen in Wohnräumen toleriert. Mittels univariater, logistischer Regressionsanalysen konnte ein statistisch signifikanter Zusammenhang für den konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen gezeigt werden, wenn das jüngste Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besuchte (p< 0,001), zur Wohnung eine Terrasse, ein Balkon oder ein Gartenzugang gehörte (p< 0,001), im Fall einer Ehe bzw. Lebensgemeinschaft ein nichtrauchender Erwachsener im Haushalt lebte (p< 0,001) und das Verhältnis der Personen pro Wohnraum unter eins lag (p= 0,034). Tabakrauchen in Wohnräumen war hingegen positiv assoziiert mit einem niedrigerem Schulbildungsabschluss, Arbeitslosigkeit bei mindestens einem Erwachsenen im Haushalt und Tabakrauchen der zwei engsten Freunde der Befragten (p<0.001). Bis auf den Zusammenhang zwischen dem Verhältnis der Personen pro Wohnraum und dem konsequenten Rauchverzicht in Wohnräumen, blieben die univariat gezeigten Zusammenhänge auch im multivariaten Modell bestehen. Diskussion: Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass Tabakrauchen in Wohnräumen seltener toleriert wird, wenn das Kind eine Kinderbetreuungseinrichtung besucht und zur elterlichen Wohnung ein außerhalb der Wohnräume gelegener Außenbereich gehört. Hingegen bestätigt diese Studie bereits bekannte Zusammenhänge zwischen der Tolerierung von Tabakrauchen in Wohnräumen und Merkmalen des Sozialstatus wie elterliche Schulbildung und Arbeitslosigkeit. Dem deskriptiv gezeigten Trend in den Daten, dass Tabakrauchen in Wohnräumen in Stadtteilen mit höherer eHb-Quote häufiger toleriert wird, sollte weiter nachgegangen werden. Möglicherweise lassen sich die bislang für interregionale bzw. intertemporäre Vergleiche genutzten Maße der Sozialstatistik in ihrer Funktion erweitern, um Angebote der Prävention in einer Stadt bzw. Region stärker den Bedarfen, z. B. in einzelnen Stadtteilen, auszurichten. Unter der Prämisse, Kindern das Aufwachsen in einer rauchfreien Umgebung zu ermöglichen, sollten alle Möglichkeiten ausgeschöpft werden, diese Norm in Haushalten mit Kindern zu etablieren.
Das Pankreaskarzinom weist unter allen Krebsarten eine der niedrigsten Überlebensraten auf. Der einzige kurative Therapieansatz ist die chirurgische Resektion, unterstützt durch chemotherapeutische Regime. In den aktuellen Leitlinien findet sich keine Empfehlung für eine immunmodulatorische Therapie.
Im Rahmen dieser Dissertation sollte die Wirkung des CCR4-Chemokin-Rezeptors auf die Progression des murinen Pankreaskarzinoms untersucht werden.
Es wurden unter Verwendung der Tumorzelllinie 6606PDA in einem murinen orthotopen Pankreaskarzinommodell CCR4-Knockout-Mäuse und Wildtypmäuse verglichen. Der Rezeptor ist in die gezielte Migration von Immunzellen involviert und wurde unter anderem auf Makrophagen beschrieben. Hierzu liegen im Mausmodell keine Erkenntnisse vor. Daher wurden die Tumoren verglichen, um die Rolle der tumorassoziierten Makrophagen zu analysieren.
In der Tumorvolumenmessung mittels 7-Tesla-MRT zeigten die Wildtypmäuse nach 5 Wochen größere Tumoren (442.1 ± 57.86 mm3) im Vergleich zu den CCR4-Knockout-Mäusen (114.0 ± 19.24 mm3, p<0,0001). Nach Induktion orthotoper Pankreaskarzinome zeigten die CCR4-Knockout-Mäuse in der Überlebenskinetik ein längeres medianes Überleben (76 Tage) im Vergleich zu den Wildtypmäusen (33 Tage, p=0,0039). In der histopathologischen Auswertung zeigte sich bei den Pankreaskarzinomen der CCR4-Knockout-Mäuse eine geringere Makrophagendichte (0,14±0,026 %F4/80+Tumorfläche) im Vergleich zu denen der Wildtypmäuse (0,390± 0,060 %F4/80+ Tumorfläche, p=0,0019). In vitro zeigten Makrophagen mit Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors (6622 ± 839 Makrophagen) im Vergleich zu Wildtyp-Makrophagen (49230 ± 11080 Makrophagen) in modifizierten Boyden-Kammern eine geringere Migration von Makrophagen auf 6606-Tumorzellen hin (p=0,0018).
Im Rahmen dieser Dissertation konnte die Beeinflussung von Makrophagen durch das murine Pankreaskarzinom nachgewiesen werden. Der Verlust des CCR4-Chemokin-Rezeptors führte zu einer verlangsamten Progression des Pankreaskarzinoms, zu einem längeren Überleben der Versuchstiere und zu einer geringeren Makrophagendichte im Tumorgewebe.
Wären diese neuen Erkenntnisse aus dem Mausmodell auf den Menschen übertragbar, so könnten chirurgische und chemotherapeutische Therapien unterstützt und um einen immunmodulatorischen Therapieansatz ergänzt werden. Ein anti-CCR4 Antikörper wurde in aktuellen Studien erfolgreich bei humanen hämato-onkologischen Tumoren angewendet. Zukünftig sollte eine Erforschung des Antikörpers beim Pankreaskarzinom erwogen werden.
Das OC ist trotz intensiver Forschungstätigkeiten auch heute noch schwierig rechtzeitig zu
diagnostizieren und im Anschluss an die Diagnose nicht befriedigend zu therapieren.
miRNAs, einzelsträngige, nicht kodierende Ribonukleinsäuren und Regulatoren der
Genexpression auf posttranskriptionaler Ebene, werden maßgeblich mit der Entstehung
von Tumoren in Verbindung gebracht. miR-1 wurde in der Vergangenheit wiederholt
als Tumorsuppressor charakterisiert, jedoch gab es bisher noch keine experimentelle
Studie zur möglichen Funktionalität von miR-1 im OC.
Während die transiente Überexpression von miR-1 in einem ersten Versuch kein
reproduzierbares Ergebnis lieferte und somit noch keine Aussage bezüglich der Funktion
von miR-1 im OC zuließ, wurden stabil miR-1 überexprimierende Zelllinien generiert.
Hier konnte gezeigt werden, dass eine hohe Expression von miR-1 nicht mit geringem
Zellwachstum korreliert. Darüber hinaus wurde in folgenden Versuchen die Zellmotilität
der miR-1 überexprimierenden OC-Zellen mittels Scratch Assays überprüft. Es zeigte sich
auch hier keine Inhibition der Migrationsfähigkeit der Zellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren, dass miR-1 ihre Funktion als
Tumorsuppressor im OC verloren hat. Der Grund dafür liegt womöglich in einer
nachgeschalteten Signalkaskade, deren Dysregulation es zu klären gilt. Dies könnte dazu
beitragen, die molekulare Maschinerie des OC zu verstehen und neue Therapieoptionen des
OC zu entwickeln.
Akute traumatische Wunden sind mit Bakterien kontaminiert und haben ein Infektionsrisiko von etwa 6 %. Daher wird die antiseptische Wundspülung vor chirurgischer Versorgung kontaminierter Wunden empfohlen. Hierfür werden unterschiedliche Antiseptika eingesetzt. Das Ziel dieser retrospektiven, nicht randomisierten Längskohorten-Studie bestand darin, den präventiven Effekt von vier verschiedenen Spüllösungen vor chirurgischer Behandlung auf die SSI-Rate bei traumatischen Weichteilwunden zu ermitteln.
Über einen Zeitraum von drei Jahrzehnten wurde die prophylaktische Wundspülung bei Patienten mit kontaminierten traumatischen Wunden untersucht, die eine chirurgische Behandlung mit oder ohne primären Wundverschluss benötigten. Von 1974-1983 wurde entweder PHMB, PVP-I, 4 % Wasserstoffperoxid, oder unverdünnte Ringerlösung verwendet. Von 1984-1996 wurden nur PHMB oder PVP-I angewendet. Von 1997 bis Ende der Studie 2005 wurde nur noch PHMB angewendet.
Die kombinierte Rate von oberflächlichen und tiefen Wundinfekten betrug 1,7% in der PHMB-Gruppe, 4,8% in der PVP-I-Gruppe, 5,9% in der Ringer-Gruppe, und 11,7% in der Wasserstoffperoxid-Gruppe. Verglichen mit allen anderen Behandlungsgruppen zeigte PHMB die höchste Effizienz, um Infektionen in traumatischen Weichteilwunden vorzubeugen. Bei Riss-Quetsch-Wunden war der Unterschied verglichen mit PVP-I nur für die tiefen Wundinfektionen signifikant. Bei Schnittwunden wurden sowohl A1- als auch A2-SSI signifikant in der Häufigkeit reduziert.
Auf Grund des Stichprobenumfangs ist trotz des retrospektiven Studiendesigns kein Zweifel an der infektionspräventiven Überlegenheit von PHMB zur Spülung bei traumatischen Weichteilwunden gegeben. Die Infektionsraten der retrospektiven Studie können als Basis für die Fallzahlkalkulation für eine dringend benötigte prospektive klinische Studie zugrunde gelegt werden.
Im Jahr 2002 wurde bei einer stark mental retardierten Patientin im Rahmen einer Genanalyse ein Strangbruch am kurzen Arm des dritten Chromosoms festgestellt. Das davon betroffene Gen codiert für ein bis dahin unbekanntes Protein, welches als srGAP3 / MEGAP / WRP benannt wurde. Es gehört zur Familie der Rho-GTPasen aktivierenden Proteine. Diese Rho-GTPasen nehmen über verschiedene Signaltransduktionsketten Einfluss auf die Wegfindung, Differenzierung und Verknüpfung von Neuronen während ihrer Entwicklung.
Mit Hilfe eines Knockoutmausmodells konnten in vorangegangenen Forschungsarbeiten starke Veränderungen der Gehirnarchitektur, sowie Schichtverdickungen im Bereich des Hippocampus‘ festgestellt werden. Die Beziehung von srGAP3 zu den Rho-Proteinen und den damit entstehenden Einfluss auf die neuronale Entwicklung ließ den Hippocampus als Region der adulten Neurogenese in den Fokus der Forschungsarbeit rücken.
Die durchgeführten Untersuchungen erfolgten im srGAP3-Knockoutmausmodell mittels Kleintier-MRT, Golgi-Imprägnierung und immunhistochemischen Färbungen (gegen Doublecortin und Phosphohiston 3).
In den Ergebnissen konnte durch den srGAP3-Knockout zwar eine Volumenzunahme des Hippocampus‘, jedoch weder eine signifikante Veränderung der Neuronenanzahl, der Neuronenmorphidität, noch der Spinedichte oder der Spinelänge im Hippocampus festgestellt werden.
Als Erklärung der präsentierten Ergebnisse und möglicher neuer Forschungsansatz wäre die These einer Zunahme an kortikalen Neuronen, welche in den Hippocampus projizieren, denkbar. Dieser Anstieg könnte sowohl eine faserbedingte Volumenzunahme, die gleichzeitig fehlenden neurostrukturellen Veränderungen im Hippocampus, als auch die milden verhaltensbiologischen Auffälligkeiten in den bisher durchgeführten Tests erklären. Die Untersuchung der Tiere in komplexeren Verhaltenstests könnte dahingehend wegweisend sein.
Hintergrund: Medizinische Untersuchungs- und Operationshandschuhe dienen dazu, bei minimaler Bewegungseinschränkung das Kontaminationsrisiko sowohl des Trägers als auch des Patienten zu reduzieren. Aufgrund der Möglichkeit von Latexallergien wird zurzeit verstärkt nach Alternativen zum Naturprodukt Latex gesucht. Aus diesem Grund werden verstärkt synthetische Materialien wie Nitril im Gesundheitswesen eingesetzt. Derzeit ist jedoch nicht bekannt, ob die unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften der verschiedenen Materialien im Fall einer manipulationsbedingten Mikroperforation einen Einfluss auf die bakterielle Barrieretransmigration haben. Deshalb sollten Untersuchungshandschuhe aus unterschiedlichen Materialien einer vergleichenden Überprüfung der Barrierefunktion nach experimenteller Perforation unterzogen werden. Methoden: Es wurden Untersuchungshandschuhe aus Latex (3 Modelle), aus Nitril (4 Modelle) und Neopren(komposit) (2 Modelle) von verschiedenen Herstellern geprüft.Des Weiteren wurden jeweils ein Operationshandschuh aus Latex mit und ohne CHG sowie ein synthetischer Operationshandschuh getestet. Die Materialien wurden unter standardisierten Verfahren perforiert und anschließend die Flüssigkeitsretention sowie die tatsächliche bakterielle Transmigration in Abhängigkeit von einer standardisierten dynamischen mechanischen Dehnung gemessen. Zusätzlich wurden die Handschuhmodelle auf ihre Elastizität untersucht. Ergebnisse: Im Fall einer Perforation zeigte sich, dass Untersuchungshandschuhe aus Nitril und reinem Neopren gegenüber denen aus Latex und Neoprenkomposit in der Regel ein schlechteres Rückhaltevermögen für Bakterien sowie für Flüssigkeiten besitzen. Ebenfalls benötigten die Nitrilhandschuhe für die Elongation die meiste Kraft und zeigten die geringste maximal mögliche Dehnung. Aufgrund signifikanter Unterschiede der Modelle innerhalb eines Materialtyps ist jedoch die genaue Betrachtung eines spezifischen Modells wichtig. Allgemein besaßen die untersuchten Operationshandschuhe ein hohes bakterielles Rückhaltevermögen. Vor allem das Modell aus thermoplastischem Elastomer war allen anderen Modellen auch bezüglich Elastizität und maximaler Dehnung überlegen. Fazit: Aus den Daten lässt sich ableiten, dass die bakterielle Barrieretransmigration mit der Steifigkeit oder Elastizität des Handschuhmaterials korreliert. Aus diesem Grund haben in der Regel aus Latex hergestellte Handschuhe im Fall einer Perforation eine höhere Schutzwirkung. In letzter Konsequenz sollte aufgrund einer im Krankenhausalltag möglichen manipulationsbedingten Mikroperforation immer eine Abwägung zwischen der Gefahr einer Latexallergie und dem erforderlichen Schutz vor Infektionen durchgeführt werden.
Die neonatale sympathische Denervierung steigert die Agonist-induzierte Gefäßkontraktion. Dieser Effekt kommt möglicherweise durch modifizierte Signaltransduktionsmechanismen zustande. Dazu könnten Veränderungen in Rho-Kinase(ROCK)- und L-Typ-Ca2+-Kanalabhängigen Signalwegen gehören, welche den Rezeptoren der vasoaktiven Agonisten nachgeschaltet sind. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die verstärkte
Aktivierung der ROCK und/oder L-Typ-Ca2+-Kanäle zur gesteigerten
Noradrenalin(NA)-induzierten Gefäßkontraktion bei renalen Widerstandsgefäßen neonatal sympathektomierter Ratten beitragen. Für die experimentellen Untersuchungen wurden normotensive männliche Wistar-Ratten (Crl:Wi) verwendet. Diese wurden neonatal sympathektomiert oder scheinsympathektomiert. Es folgte die Untersuchung isolierter renaler
Widerstandsarterien 9 bis 12 Wochen alter Tiere mittels Small-Vessel-Myographie. Die Expression der L-Typ-Ca2+-Kanäle isolierter renaler Widerstandsgefäße wurde mittels Western-Blot untersucht. Zusätzlich wurde das Ruhemembranpotential der glatten Gefäßmuskelzellen mittels Mikroelektroden registriert. Die neonasale sympathische Denervierung führte im Vergleich zur Scheinsympathektomie zu einer gesteigerten NA-Sensitivität bei Gefäßen normotensiver Ratten. Sowohl die Inhibition der ROCK als auch die Blockade von L-Typ-Ca2+-Kanälen führte zur Rechtsverschiebung der NA-Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Diese Effekte waren bei Gefäßen sympathektomierter Tiere im Vergleich zu scheinbehandelten Kontrollen deutlicher ausgeprägt. L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung mittels
S-(-)-BayK8644 löste bei Nierenarterien sympathektomierter Ratten starke
Gefäßkontraktionen aus. Die Gefäße der Kontrollen reagierten hingegen nur schwach auf S-(-)-BayK8644. Der Proteingehalt der a1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen. Das Ruhemembranpotential glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich statistisch signifikant zwischen beiden Gruppen (p < 0,05) und betrug –57,5 ± 2,2 mV bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter Tiere und –64,3 ± 0,3 mV bei Kontrollen. Die Depolarisation der glattmuskulären Zellmembran durch kaliumreiche Organbadlösung steigerte die S-(-)-BayK8644-induzierte Kontraktion der Gefäße sympathektomierter Tiere und löste Kontraktionen bei Gefäßen der Kontrolltiere aus. Die Aktivierung von KATP-Kanälen führte zum vollständigen Verschwinden der S-(-)-BayK8644-induzierten Kontraktion bei Gefäßen
sympathektomierter Tiere. Diese Befunde zeigen, dass die sympathische Denervierung renaler Gefäße zu einer Depolarisation des Membranpotentials der Gefäßmuskelzellen führt, die zu einer gesteigerten Aktivierbarkeit L-Typ-Ca2+-Kanal-abhängiger Signalwege beiträgt.
Unabhängig vom medizinischen Fortschritt stellt die Sepsis auch im 21. Jahrhundert ein Krankheitsbild mit hoher Mortalitätsrate, progredienter Inzidenz und zunehmender volkswirtschaftlicher Bedeutung dar. Ein zentraler therapeutischer Faktor ist der Erhalt mikro- und makrozirkulatorischer Hämodynamik. In vorangegangenen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Modulation von Tyrosinkinasen und Tyrosin-Phosphatasen die Mikrozirkulation in septischen Zuständen positiv beeinflussen kann.
Wir untersuchten die Auswirkungen des Tyrosine receptor kinase B -Agonisten Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) auf die intestinale Mikrozirkulation und Leukozyten-Endothel-Interaktion unter experimenteller Endotoxinämie mittels intravitaler Fluoreszenzmikroskopie. Hierzu wurden die funktionelle, dysfunktionelle und nicht-funktionelle Kapillardichte der Lamina muscularis longitudinalis, circularis und des Stratums mucosae sowie die Leukozytenadhärenz der Venolen der submukösen Darmwand bestimmt. Ergänzend erfolgte eine Messung der hämodynamischen Parameter Herzfrequenz und mittlerer arterieller Blutdruck, sowie von Körpertemperatur, Blutgasen und Laktatkonzentration. Eine Bestimmung von Zyto- bzw. Chemokinen erfolgte mittels Fluorescent Bead Immunoassay.
Die intravenöse Applikation von BDNF führte unter Endotoxinämie zu einer signifikant erhöhten konstanten Leukozytenadhärenz in den Venolen dritten Grades der Darmwand und zu einer tendenziellen Zunahme um ca. 33 % in den Venolen ersten Grades. Die funktionelle Kapillardichte zeigte sich hingegen nach Behandlung der Endotoxinämie in den Laminae musculares longitudinalis und circularis tendenziell reduziert. Die Dichte nicht-funktioneller Kapillaren verhielt sich konkordant nach Behandlung mit BDNF tendenziell erhöht. Die Behandlung mit BDNF führte zu keiner Beeinträchtigung der Hämodynamik, jedoch zu einer signifikanten Basenabweichung unter Endotoxinämie. Eine Veränderung der Zytokinspiegel wurde nach BDNF-Applikation nicht verzeichnet.
Die Hinweise auf eine Verschlechterung der intestinalen Kapillarperfusion und der Nachweis einer verstärkten Leukozytenaktivierung nach BDNF-Applikation in systemischer Inflammation identifizieren die Blockade der durch endogenem BDNF vermittelten Kaskaden als mögliches therapeutisches Ziel. Es scheint daher sinnvoll, in weiterführenden tierexperimentellen und ggf. klinischen Studien den Nutzen von BDNF-Antagonisten in der Therapie systemisch-inflammatorischer Zustände wie der Sepsis zu evaluieren
Die Unreife des Zentralnervensystems (ZNS) bei Neugeborenen, aber besonders bei Frühgeborenen, führt zur Anfälligkeit für Schädigungen des ZNS. Auslöser neurologischer Entwicklungsstörungen bei Frühgeborenen sind daher neben der Unreife selbst vor allem Hyperoxie, Hypoxie-Ischämie und Infektionen. In der Fetalzone der fetalen Nebennierenrinde werden Fetalzonensteroide (hauptsächlich Dehydroepiandrosteron [DHEA]) gebildet, welche in der Plazenta für die Synthese der verschiedenen Östrogene notwendig sind. Die Frühgeburt geht mit dem Verlust dieser „feto-plazentaren Einheit“ einher und führt damit zu einem drastischen Absinken von Östrogenen und Progesteron im Frühgeborenen um den Faktor 100. Bisher wurde der Tatsache, dass die Fetalzonensteroide in hohen Konzentrationen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt weiter synthetisiert werden jedoch kaum Beachtung geschenkt. Da klinische Vorstudien zur Substitution von Estradiol (E2) und Progesteron bei Frühgeborenen keine eindeutigen Verbesserungen des neurologischen Outcomes zeigten, stellte sich die Frage, ob E2 dann noch protektiv wirken kann, wenn Fetalzonensteroide ebenfalls anwesend sind.
Zur Untersuchung der Fragestellung wurde das Schädigungsmodell der Hyperoxie bei drei verschiedenen Typen unreifer Gliazellen verwendet. Dafür wurden zuerst die Rezeptoren bestimmt, die an der E2-vermittelten Protektion bei Hyperoxie-induziertem Zelltod beteiligt sind. Die am häufigsten vorkommenden Vertreter der Fetalzonensteroide DHEA, 16α-Hydroxy-Dehydroepiandrosteron (16OH-DHEA) und Androstendiol (Adiol) wurden untersucht, ob sie wie E2 ebenfalls protektiv wirken. Am Beispiel von DHEA wurden die an der Protektion beteiligten Rezeptoren untersucht. Da intrazelluläre Aromatasen die Fetalzonensteroide in potentere Östrogene umwandeln können, wurde das Ausmaß der Protektion nach Inhibition der Aromatasen untersucht. Die Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen wurden dann gegen die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid in Bezug auf das Ausmaß der Protektion untersucht. Zusätzlich wurden genomische und nicht-genomische Aspekte untersucht.
Bei OLN-93 Zellen (unreife Oligodendrozyten [OL], Ratte), Platelet-derived Growth Factor Receptor Alpha positive (PDGFRα+) Primärzellen (unreife OL, Maus) und C6 Zellen (unreife Astrozyten, Ratte) vermittelten klassische Östrogenrezeptoren (ER) die Protektion durch E2. In C6 Zellen waren zusätzlich nicht-klassische ER beteiligt. Die Fetalzonensteroide DHEA, 16OH-DHEA und Adiol induzierten dosisabhängig Protektion bei allen Zelltypen. Der Effekt von DHEA wurde dabei zelltypabhängig über klassische ERs und/oder den Androgenrezeptor (AR) vermittelt. Die Inhibition von Aromatasen führte in C6 Zellen bei 16OH-DHEA zum Verlust der protektiven Eigenschaften. Im Gegensatz dazu führte die Inhibition der Aromatasen in OLN-93 Zellen tendenziell zu einer Steigerung der Protektion aller Fetalzonensteroide. In den PDGFRα+ Primärzellen wurden keine Aromatasen bzw. deren Aktivität nachgewiesen. Die Kombinationsbehandlung mit E2 und Fetalzonensteroid führte bei OLN-93 Zellen zu einem synergistischen Effekt gegenüber den Fetalzonensteroid-Einzelbehandlungen. Das steht im Kontrast zu C6 und PDGFRα+ Zellen, wo die Kombinationsbehandlung keine synergistischen Effekte gegenüber den Einzelbehandlungen aufwies. In C6 und OLN-93 Zellen konnten zudem genomische und nicht-genomische Effekte von E2, sowie genomische Effekte von DHEA nachgewiesen werden.
Während der Schutz vor apoptotischen Zelltod durch E2 in Frühgeborenen-Modellen vielfach beschrieben worden ist, konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass auch die Fetalzonensteroide in diesen Modellen zu protektiven Effekten führen. Die zelltypspezifische Reaktion auf die Fetalzonensteroide war dabei von der Wirkstärke der Bindung an die ERs und den AR, aber auch vom Vorkommen intrazellulärer Enzyme abhängig. Bei C6 und PDGFRα+ Zellen führte die Kombination von E2 und Fetalzonensteroid nicht zu synergistischen Effekten, da die E2- und Fetalzonensteroid-vermittelte Protektion hauptsächlich über die klassischen ERs wirkte, was wahrscheinlich zu einer Sättigung des am ER erzeugten Mechanismus führt. Das steht im Kontrast zu den OLN-93 Zellen, wo die Kombinationsbehandlung zu Synergien führte. Hier scheint DHEA gegenüber dem AR eine genauso ausgeprägte Wirkstärke zu besitzen wie E2 gegenüber den klassischen ERs, so dass die Protektion durch E2 über klassische ERs und die der Fetalzonensteroide über den AR ablaufen könnte. Die Ergebnisse zu genomischen und nicht-genomischen Effekte bedürfen weiterer Untersuchungen.
Die Frühgeburt erzeugt ein einzigartiges hormonelles Milieu, welches so nur beim Menschen und anderen höheren Primaten vorkommt. Die hohen Konzentrationen an Fetalzonensteroiden in Frühgeborenen bis zum Zeitpunkt der reifen Geburt könnten zu einer permanenten Aktivierung von klassischen ERs führen, was sich bereits schützend auf das Gehirn von Frühgeborenen auswirken könnte. Da Fetalzonensteroide im µM-Bereich im Frühgeborenen akkumulieren, könnte eine Sättigung durch Bindungskonkurrenz am ER bei E2-Substitution stattfinden und so den klinischen Effekt einer Substitution von E2 bei Frühgeborenen abschwächen. Weiterhin stellt sich die Frage, ob die derzeit verwendeten Frühgeborenen-Modelle eine solide Grundlage für die Entwicklung neuer Therapieansätze bieten, da sie die großen Mengen an Fetalzonensteroiden nicht berücksichtigen.
Dies ist die erste populationsbasierte Beobachtungs- und Langzeitstudie, bei der endogene Androgene mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) gemessen wurden, um einen potentiellen Zusammenhang zwischen Androgenen und SHGB sowie den kardiometabolischen Risikofaktoren bei Frauen in der allgemeinen Bevölkerung zu ermitteln.
Die Ergebnisse zeigen eine inverse Assoziation der SHBG-Konzentrationen mit dem MetS im multivariablen und mit T2DM im alters-adjustierten Modell im weiblichen Geschlecht auf. Niedrige SHBG-Konzentrationen könnten somit einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung dieser Outcomes bei Frauen darstellen. Im Gegensatz zu vorherigen Publikationen konnten wir allerdings keine Assoziation zwischen T und T2DM bzw. MetS in der allgemeinen Bevölkerung detektieren.
Um diese Beziehungen des SHBG und der Sexualhormone hinsichtlich des inzidenten MetS und T2DM weiter aufzuklären, sollten weitere Meta-Analysen, vor allem in speziellen Risikogruppen, wie der des PCOS durchgeführt werden. Außerdem sollten in den zukünftigen Studien einheitliche Messung zur adäquaten Erfassung der entsprechenden Hormonkonzentration durch LC-MS/MS etablieren werden, wie es die Arbeitsgruppe der „Endocrine Society“ bereits empfiehlt [3].
Die offene Dekompression des N. ulnaris beim Kubitaltunnelsyndrom über eine kleine Schnittführung von 3 - 4 cm ist eine suffiziente Technik, die der endoskopischen Dekompression weder im Hinblick auf postoperative Schmerzen und damit auch die Länge der Arbeitsunfähigkeit, noch in Bezug auf das neurologische Outcome unterlegen ist. Bereits im frühen Follow-up konnte in der offen operierten Gruppe dieselbe signifikante Verbesserung wie in der endoskopischen Behandlungsgruppe festgestellt werden. Allerdings stellt die offene Dekompression mit signifikant weniger postoperativen Hämatomen die komplikationsärmere Methode dar. Die von einigen Autoren beschriebenen, weit im M. flexor carpi ulnaris gelegenen, faszienähnlichen Bänder, die zur Nervenkompression beitragen sollen, konnten bei unseren Patienten der endoskopischen Behandlungsgruppe nicht dargestellt werden. Es fanden sich keine den Nerven komprimierenden Strukturen weiter als 4 cm distal von der Mitte des knöchernen Sulcus ulnaris ausgehend. In der Gesamtheit zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass eine weit nach distal gerichtete Nervendekompression komplikationsträchtiger, aber in Routinefällen in der Regel unnötig ist und keine Vorteile bezüglich des klinischen Outcomes bietet. Daher wird die offene Dekompression über eine kleine Hautinzision als die Therapie der Wahl beim Kubitaltunnelsyndrom bewertet.
Die mitteleuropäischen Flachbärlappe (Gattung Diphasiastrum) sind in Deutschland alle hochgradig gefährdet und können ohne geeignete Artenhilfsmaßnahmen hier nicht dauerhaft überleben. In der vorliegenden Arbeit werden die Grundlagen für ein Artenhilfsprogramm geschaffen, indem die Reproduktionsbiologie untersucht worden ist und die ökologischen Ansprüche und Gefährdungsursachen ermittelt wurden, um entsprechende Hilfsmaßnahmen für die Arten zu entwickeln.
Um Rückschlüsse auf das Reproduktionssystem der Eltern- und Hybridarten zu erhalten, wurde die genetische Diversität ermittelt. Dabei kam das fingerprinting-Verfahren AFLP zum Einsatz, womit Arten und genetisch verschiedene Individuen voneinander abgegrenzt werden können. Verwendet wurden die beiden Primer-Kombinationen EcoRI-AAG / VspI-CT und EcoRI-ACT / VspI-CAG. Die größte genetische Diversität der Elternarten weist D. complanatum auf, die überwiegend durch echte Fremdbefruchtung (outcrossing) entsteht, während die genetische Diversität der beiden anderen Elternarten D. alpinum und D. tristachyum gering ist und nur knapp oberhalb einer definierten Fehlerrate liegt. Die Proben der Hybridarten unterscheiden sich so stark voneinander, dass davon ausgegangen werden muss, dass dies immer wieder neu entstehende F1-Hybriden sind, wenngleich die Unterschiede bei D. oellgaardii vergleichsweise gering aufgrund der geringen genetischen Diversität der Elternarten D. alpinum und D. tristachyum ist.
Die Sporenproduktion in den Sporenständen wurde unter anderem direkt durch Zählung von Sporen in den Sporangien unterm Stereomikroskop und Zählung der Sporangien in den Sporenständen ermittelt. Sporangien von L. clavatum enthalten demnach 27735 (± 7492) Sporen pro Sporangium, 105,2 (± 3,7) Sporangien pro Sporenstand und hochgerechnet etwa 2,1 bis 3,8 Millionen Sporen pro Sporenstand.
Die terminale Fallgeschwindigkeit liegt für L. clavatum bei 2,16 (± 0,11) cm*s-1 und für D. complanatum bei 2,25 (± 0,10) cm*s-1. Die Sporen haben einen Durchmesser von 29,5 (± 2,0) μm bzw. 32,3 (± 2,5) μm. Die gemessene Geschwindigkeit liegt deutlich unter der theoretischen und lässt sich damit erklären, da Sporen keine perfekten Kugeln sind und aufgrund ihrer stark reliefierten Oberfläche Turbulenzen erzeugt werden, die den Fall verlangsamen.
Die Anzahl der in Entfernungen bis 200 m zu einer sporenbildenden Population fliegenden Sporen wurde mithilfe von vertikalen klebenden Sporenfallen bei D. complanatum, D. tristachyum und L. clavatum bestimmt. Nur für die Population von L. clavatum mit 11358 reifen Sporenständen auf kleiner Fläche wurden weitere Berechnungen durchgeführt. Folgende Funktion beschreibt die Anzahl der durch die Luft fliegenden Sporen in einer Höhe von etwa 40 cm über dem Boden in Abhängigkeit zur Entfernung x: f(x) = 45878*x-2,302 (R² = 0,9979). Es konnten selbst in 200 m Entfernung noch einzelne Sporen an den Sporenfallen nachgewiesen werden. Da die maximale theoretische Ausbreitungsdistanz bei nur knapp 130 m liegt, selbst wenn ein konstant horizontal wehender Wind von 100 km/h angenommen wird, müssen aufwärtsgerichtete Luftströmungen eine entscheidende Rolle bei der Fernausbreitung spielen.
Die Ansiedlungsversuche wurden im Thüringer Schiefergebirge am Grünen Band bei Brennersgrün (D. alpinum und D. tristachyum) und im Pöllwitzer Wald (D. complanatum) durchgeführt. Als Vergleichsart wurde wieder L. clavatum verwendet. Die Sprossverpflanzungen verliefen insgesamt erfolgreich mit einer Überlebensrate von 8% für D. alpinum, 17% für D. complanatum, 8% für D. tristachyum und 22% für L. clavatum. Der jährliche Rhizomzuwachs liegt bei 0,5 cm, 13,3 (± 1,8) cm, 7,5 cm bzw. 9,1 (± 4,0) cm für die entsprechenden Arten.
Die Vegetationsbedeckung vorher abgeplaggter Flächen liegt zwischen 39 und 53% nach zwei Jahren, jedoch mit großen Unterschieden selbst zwischen benachbarten Flächen und wird hauptsächlich durch ein schnelles Mooswachstum bestimmt.
Nach etwa fünf Monaten sind keine Sporen auf sterilem Nährstoffmedium gekeimt, obwohl diese unterschiedlich behandelt wurden, zum Beispiel mit Rauchgas, Hitze, konzentrierter Schwefelsäure oder durch Mörsern. Auch die Keimungsversuche an den Wuchsorten waren nach 2,5 Jahren erfolglos. Eine Erklärung kann ein Dormanzstadium unbekannter Dauer vor der Keimung sein.
Der Anzahl der jährlich gebildeten vertikalen Sprossbüschel wurde indirekt für je eine Population für D. zeilleri (2,5/Jahr) und D. issleri (2,0/Jahr) bestimmt, indem der Quotient aus der Anzahl der Sprossbüschel an der längsten Rhizomverbindung und dem bekannten Alter des Standorts ermittelt worden ist. Die Zugehörigkeit von Rhizomstücken zu einem Klon wurde mit der AFLP-Methode abgesichert. Die meisten Populationen in Deutschland werden demnach mehrere Jahrzehnte alt, jedoch ohne beobachtete Verjüngung über Prothallien. Eine Erklärung könnten die immer noch sehr geringen pH-Werte in den Unterböden von 3,6 (± 0,24) sein, die giftige Al3+-Ionen pflanzenverfügbar machen.
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Zooanthroponosen, d.h. von Tieren auf den Menschen übertragene Erkrankungen, spielen in der Humanmedizin eine wichtige Rolle. Um die Gefährdung der Bevölkerung durch Zecken- und Nagetier-assoziierte Infektionskrankheiten einschätzen zu können, ist es von entscheidender Bedeutung, das räumliche und zeitliche Auftreten der Erreger in deren Reservoirwirten zu kennen. Puumala-Virus (PUUV), Leptospira spp. und Rickettsia spp. stellen wichtige, aber teilweise „vernachlässigte“ Zoonoseerreger in Deutschland dar.
Ziel der Studie war die Validierung eines für Rötelmäuse in Finnland entwickelten PUUV-Schnelltests für die Anwendung in Deutschland und die Aufklärung der Wirtsassoziation von Leptospiren und Rickettsien in Rötelmäusen und anderen Kleinsäugern in Deutschland. Dazu wurde die Prävalenz von Leptospiren und Rickettsien in wildlebenden Kleinsäugern von Wald- und Grünlandhabitaten und in mit Menschen assoziierten Wanderratten unter Berücksichtigung der Wirtsspezifität, Saisonalität und mehrjährigen Oszillation sowie der möglichen Einflüsse von Habitat- und demographischen Faktoren ermittelt.
Für den serologischen Nachweis des PUUV in Rötelmäusen wurde ein Schnelltest validiert, der auf der Basis eines rekombinanten Antigens eines finnischen PUUV-Stammes (Sotkamo, SOT) entwickelt worden ist. Die vergleichende Validierung des Schnelltests erfolgte anhand von Rötelmausseren aus Baden-Württemberg und Nordrhein-Westfalen, zwei PUUV-Endemiegebieten in Deutschland, und wurde unter Verwendung von in-house ELISAs auf der Basis rekombinanter Antigene eines deutschen, eines schwedischen und des SOT-PUUV-Stammes durchgeführt. Im Ergebnis der Untersuchungen wurden sowohl mit dem Schnelltest als auch mittels der ELISAs 10% der Rötelmausproben PUUV-seropositiv. Die Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland ergab eine Testeffektivität von 93%-95%.
Durch Anwendung der lipl32-Gen spezifischen PCR wurde in Nierenproben von 17,2% der Ratten und 13,3% der anderen Nagetiere und Spitzmäuse DNA pathogener Leptospiren nachgewiesen. Durch die secY-Gen spezifische PCR wurden drei Genomospezies, Leptospira kirschneri, Leptospira interrogans und Leptospira borgpetersenii detektiert. Das anschließende multi locus sequencing typing (MLST) führte zur Identifizierung von einem Sequenztyp (ST) in Ratten, L. interrogans, ST 17, während in anderen Nagetieren und Spitzmäusen sieben verschiedene Sequenztypen, L. kirschneri, ST 110, 117, 136 und 230; L. borgpetersenii, ST 146 und 197; L. interrogans, ST 24 nachgewiesen werden konnten. Darüber hinaus scheint L. interrogans ST 24 spezifisch für das Habitat Wald, da ausschließlich mit diesem Habitat assoziierte Nagetiere mit diesem Erreger infiziert sind. Feld- und Erdmäuse besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit L. kirschneri ST 110 (Prävalenz von 30%). Auf einer Fangfläche in Baden-Württemberg wurde im Sommer und Herbst 2014 ein neuer L. kirschneri-Sequenztyp (ST 230) entdeckt.
Ohrhaut-DNA-Proben wurde mittels einer Citrat-Synthase (gltA) Gen-spezifischen real-time PCR auf Rickettsien-DNA getestet. Die Prävalenz in Ratten lag bei 1,1%, während eine durchschnittliche Prävalenz von 8.0% in anderen Kleinsäugern nachgewiesen wurde. Die anschließend durchgeführten ompA4- und ompB-PCRs führten zur Identifizierung von Rickettsia helvetica, Rickettsia felis und Rickettsia raoultii. Rickettsien-positive Ratten (R. helvetica) stammten ausschließlich aus zoologischen Gärten. Die dominante Rickettsienart in anderen Nagetieren und Spitzmäusen stellt Rickettsia helvetica dar. Auch hier zeigt das Habitat Wald die höchsten Prävalenzen für Rickettsien-DNA. Mäuse der Gattung Apodemus besitzen eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Rickettsien (Prävalenz von 14,2%).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen die große geographische Verbreitung von Leptospiren und Rickettsien in Kleinsäugern in Deutschland und den Einfluss von demographischen Faktoren auf die Prävalenz für diese Erreger. Die erfolgreiche Validierung des Schnelltests für Rötelmausseren aus Deutschland erlaubt dessen zukünftige Anwendung für die zeitnahe Ermittlung von PUUV-Seroprävalenzen in Rötelmauspopulationen und deren Nutzung in Frühwarnsystemen für die Bevölkerung und entsprechende Risikogruppen. Zukünftige Untersuchungen müssen sich insbesondere den Zusammenhängen zwischen dem Nachweis der Erreger in potentiellen Reservoiren und dem Auftreten humaner Infektionen und Erkrankungen und den damit im Zusammenhang stehenden abiotischen und biotischen Faktoren widmen.
Speichel leistet mit seinen reinigenden, antimikrobiellen und remineralisierenden Funktionen einen entscheidenden Beitrag zur oralen Homöostase. Dabei wirkt neben der Zusammensetzung vor allem die Menge des sezernierten Speichels kariesprotektiv. Allerdings ist die bisherige Studienlage bezüglich eines Zusammenhanges zwischen verminderter Speichelfließrate und Karies begrenzt. Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer möglichen Assoziation zwischen der regelmäßigen Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- sowie Wurzelkaries.
In der vorliegenden Dissertation wurden querschnittliche Assoziationen zwischen der Medikamenteneinnahme, dem Speichelvolumen und Kronen- als auch Wurzelkaries untersucht. Dazu wurden Querschnittsdaten der Study of Health in Pomerania (SHIP-2 und SHIP-Trend-0) gepoolt und gemeinsam analysiert. Die Datenerhebung umfasste neben den soziodemografischen und verhaltensbedingten Risikofaktoren (Alter, Geschlecht, Bildung, Rauchstatus, Mundhygieneverhalten) die Speichelvolumina und dentalen Parameter Zahnzahl, DFS-Index, %DFS und RCI. Des Weiteren wurde im Rahmen der Medikamentenanamnese die Anzahl regelmäßig eingenommener Medikamente erfasst.
Insgesamt wurden 6.069 Probanden im Alter von 20 bis 83 Jahren in die Analysen einbezogen. Das mittlere Alter lag bei 53,4 (SD 14,9) Jahren; der Anteil männlicher Probanden war 48,6%. In bivariaten Analysen konnte kein Zusammenhang zwischen dem Alter und dem Speichelvolumen gezeigt werden. Männer hatten größere Speichelvolumina als Frauen (p=0,04) und eine höhere Zahnzahl war mit einem um 138 µl niedrigeren Speichelvolumen assoziiert (p<0,001). Des Weiteren war die Einnahme einer höheren Anzahl von Medikamenten statistisch signifikant mit niedrigeren Speichelvolumina assoziiert. Allerdings waren die beobachteten Unterschiede sehr gering, sodass der vermeintliche und eingangs erwartete große Einfluss der Medikamenteneinnahme auf die Speichelvolumina nicht beobachtet werden konnte.
Hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Speichelvolumen und Karies konnten in voll adjustierten Regressionsmodellen für den DFS-Index dahingehend konsistente Ergebnisse gefunden werden, dass höhere Speichelvolumina signifikant mit niedrigeren DFS-Indizes assoziiert waren. Dabei hatten die Probanden mit hohem Speichelvolumen 1,54 kariöse und/oder gefüllte bzw. überkronte Flächen weniger als diejenigen mit niedrigem Speichelvolumen (p<0,001). Für den %DFS konnten hingegen keine statistisch signifikanten Assoziationen mit dem Speichelvolumen festgestellt werden. Insgesamt erschienen die Ergebnisse für die beiden Kariesdefinitionen damit inkonsistent und erlaubten keine spezifischen Schlussfolgerungen.
Für die Assoziation zwischen dem Speichelvolumen und dem RCI zeigten sich in den voll adjustierten Modellen richtungskonsistente Ergebnisse. So lag für Probanden mit den höchsten Speichelvolumina eine signifikant verminderte Inzidenzrate (IRR=0,96) für den RCI vor im Vergleich zu denjenigen mit geringem Speichelvolumen. Insgesamt konnte nur bei Gegenüberstellung von Probanden mit sehr geringen sowie Probanden mit sehr hohen Speichelvolumina signifikante Assoziationen beobachtet werden, sodass die Vermutung nahe liegt, dass der Einfluss von Speichel auf Kronen- als auch Wurzelkaries vermutlich bisher überschätzt wurde.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass das Speichelvolumen durch verschiedene Faktoren, insbesondere durch die Medikamenteneinnahme, beeinflusst wird. Assoziationen zu Kronen- und Wurzelkaries waren eher fraglich, insbesondere unter Berücksichtigung der diskutierten methodischen Probleme.
Im Rahmen einer prospektiven, kontrollierten Studie von Mai 2012 bis Juni 2013 an 57 Patienten mit symptomatischer Spinalkanalstenose an der Klinik für Orthopädie und chirurgische Orthopädie der Universitätsmedizin
Greifswald wurde die Symptomlinderung anhand
standardisierter Fragebögen und einer Schmerzevaluation zu drei Zeitpunkten (1. vor Therapiebeginn, 2. nach Abschluss der epiduralen Infiltrationstherapie, 3. sechs Wochen nach Therapie) erhoben.
Es wurde untersucht, ob die epidurale Injektion der ausschließlich konservativen Therapie überlegen ist und ob sich die Wirkung des Injektionsverfahrens durch Wiederholung steigern lässt.
Die Patienten wurden entsprechend der Anzahl epiduraler Infiltrationen in drei Gruppen unterteilt und deren Ergebnisse verglichen. Zehn Patienten erhielten ausschließlich eine konservative Therapie, 18 Patienten erhielten eine und 27 zwei epidurale Injektionen.
Als statistisches Verfahren kamen der Kruskal-Wallis-Test und der Friedmann-Test zum Einsatz, mit denen getestet wurde, ob zwischen den drei Gruppen zu den drei Befragungszeitpunkten signifikante Unterschiede bestanden.
Die Auswertung des FFHR, ODI sowie der NAS zeigt, dass es nach Abschluss der Therapie bei den Patienten, die eine Injektion erhielten,zu größten Verbesserung der Funktionskapazität und Reduktion der Schmerzen gegenüber den anderen Patientengruppen kam.
Dies gilt sowohl für den kurzfristigen Therapieeffekt gemessen nach einerWoche als auch für das langfristige Ergebnis sechs Wochen nach der Intervention.
Auch die subjektive Zufriedenheit mit dem Gesundheitszustand ist in dieser Gruppe nach der Therapie am größten.
Der Rückgang depressiver und ängstlicher Symptome evaluiert mittels CES-D und HADS-D ist in der Patientengruppe mit einer epiduralen Injektion im Verlauf ebenfalls am größten.
Die epidurale Injektion ist in der Wirksamkeit der konservativen Therapie der symptomatischen Spinalkanalstenose überlegen. Mit steigender Anzahl der Injektionen kann dieWirksamkeit nicht verbessert
werden.
Basierend auf den Ergebnissen dieser Studie kann die epidurale Injektion im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes bei der Behandlung der symptomatischen Spinalkanalstenose empfohlen werden.
Es sollte idealerweise eine epidurale Injektion durchgeführt
werden und von der Wiederholung des Injektionsverfahrens abgesehen werden, da sich kein zusätzlicher Benefit für die Patienten gezeigt hat.
Die vorliegende Arbeit dokumentierte die klinischen und radiologischen Ergebnisse von 100
Patienten, die sich zwischen Oktober 2008 und Oktober 2010 einer Nachuntersuchung nach
einer Wechseloperation in der Universitätsmedizin Greifswald unterzogen und sich zu einem
Follow-up bereit erklärten. Die durchschnittliche Zeit bis zum Follow-up betrug 1-2 Jahre.
Als Messinstrumente dienten der KSS-Score (Knee-Score & Function-Score), der HSS-Score
sowie der Patella-Score. Des Weiteren wurde der subjektiv bewertete OP-Erfolg der Patienten
herangezogen.
Das Patientengut wurde hinsichtlich der verschiedenen Kategorien der Scores unterteilt und
darüber hinaus auch hinsichtlich eines Patellarückflächenersatzes, vorhandener Voroperationen
und soziodemografischer Faktoren klassifiziert und nach diesen Klassen ausgewertet.
Die vorliegende Arbeit versuchte die Frage zu beantworten, ob hinsichtlich der Komplikationsrate
ein Zusammenhang zwischen Knietotalendoprothesen mit Patellarückflächenersatz
und ohne Patellarückflächenersatz besteht. Die Komplikationsrate im Patientengut lag bei
93 %, ein Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Patellarückflächenersatz konnte nicht
herausgestellt werden.
Wird Schmerz als Komplikation gewertet, so zeigt sich, dass bezüglich der postoperativen
Gabe von Analgetika – und damit des Auftretens von Schmerz – ein statistisch signifikanter
Unterschied besteht. Patienten ohne Patellarückflächenersatz waren statistisch betrachtet häufiger
auf eine postoperative Schmerzbehandlung durch Analgetika angewiesen als Patienten
mit Patellarückflächenersatz.
Eine weitere Frage bezog sich auf einen Unterschied im operativen Outcome bei Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz. Ein signifikanter Unterschied konnte hier nicht festgestellt
werden. Bezüglich der Komplikationsrate und des operativen Outcomes lassen sich keine
Schlussfolgerungen ziehen. Hinsichtlich der subjektiven Patientenzufriedenheit (OP-Erfolg)
zeigen sich Ergebnisse, wie sie verschiedentlich in der Fachliteratur gezeigt werden.
Knapp 4 von 5 Patienten zeigen sich zufrieden. Einen wesentlichen Unterschied zwischen Patienten
mit und ohne Patellarückflächenersatz gibt es dabei jedoch nicht.
Die radiologische Untersuchung trug nicht dazu bei, ein differenzierteres Bild zur Beantwortung
der Forschungsfrage zu erhalten. Der radiologische Befund war in der Regel gut und
spiegelte kaum die Ergebnisse der Scores wieder, was auch der kleinen Fallzahl geschuldet sein kann.
Insgesamt konnten die Forschungsfragen nicht zufriedenstellend beantwortet werden, da die
Datenlage hier nicht ausreichend war. Zusätzlich stellte sich im Verlauf der Arbeit heraus,
dass kaum Studien zu Wechseloperationen, welche der Analyse der Daten zuträglich gewesen
wären, vorliegen. Insgesamt ist die Datenlage hinsichtlich einer Wechseloperation und des
Einflusses verschiedener Parameter auf den Outcome derzeit schwach. Die wenigen Studien,
die sich auf Wechseloperationen beziehen, sind mit Blick auf das Studiendesign sehr unterschiedlich,
sodass Schlussfolgerungen auf der Ebene einer Vermutung verbleiben. Weitere
Studien in diese Richtung müssen durchgeführt werden, um die Daten zu verifizieren. Es lässt
sich festhalten, dass keine eindeutige Ableitung getroffen werden kann, ob bei Patienten ein
Patellarückflächenersatz vorzuziehen ist.
Die Frage, ob ein Patient mit oder ohne Patellarückflächenersatz operiert werden soll, hängt
vielmehr von verschiedenen Parametern ab und kann mit Blick auf die eigene Untersuchung
und die herangezogenen veröffentlichten Studien noch immer nicht eindeutig beantwortet
werden. Vieles weist darauf hin, dass eine patientenindividuelle Entscheidung zu treffen ist,
die verschiedene Parameter zur Diskussion stellt.
Zahlreiche Studien haben den pathophysiologischen Zusammenhang kardiovaskulärer Erkrankungen und schlafbezogener Atmungsstörungen gezeigt. Ziel dieser Studie war es, eine einfach anzuwendende Diagnostikmethode für schlafbezogene Atmungsstörungen zu validieren und deren Prävalenz bei häufig in der Bevölkerung auftretenden kardiovaskulären Erkrankungen zu bestimmen. Hierfür wurden zur Validierung der Diagnostikmethode in der ersten Studienphase 53 konsekutive Patienten eines Schlaflabors zeitgleich mit SOMNOcheck micro und einer Polysomnographie untersucht. In der zweiten Studienphase wurden 128 Patienten mit den Diagnosen koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie und Vorhofflimmern mit dem zuvor validierten SOMNOcheck micro auf schlafbezogene Atmungsstörungen untersucht. SOMNOcheck micro zeigte im Vergleich mit der Polysomnographie bei einem Schwellenwert von RDI >10/h eine Sensitivität von 84% und eine Spezifität von 88%, bei einem Schwellenwert von RDI >15/h eine Sensitivität von 68% und eine Spezifität von 95%. Die „Area under the curve“ betrug für die beiden Schwellenwerte jeweils 0,892 und 0,919. In der zweiten Studienphase betrug die Prävalenz schlafbezogener Atmungsstörungen bei den Patienten mit der Diagnose Vorhofflimmern für eine moderate Schlafapnoe mit einem RDI >10/h 14%, eine schwere Schlafapnoe mit einem RDI >30/h konnte bei keinem der untersuchten Patienten festgestellt werden. Bei Patienten mit einer koronaren Herzerkrankung konnte eine moderate Schlafapnoe bei 29% der untersuchten Patienten gefunden werden, eine schwere Schlafapnoe bei 11%. Bei Patienten mit arteriellem Hypertonus zeigte sich in 30% eine moderate Schlafapnoe und in 10% eine schwere Schlafapnoe. Somit zeigte sich bei guter Diagnostikgenauigkeit SOMNOcheck micro für eine erste Untersuchung auf schlafbezogene Atmungsstörungen geeignet. Insbesondere bei den hier untersuchten Patienten mit arteriellem Hypertonus und koronarer Herzerkrankung ist bei hohen Prävalenzen schlafbezogener Atmungsstörungen als Risikofaktor dieser kardiovaskulären Erkrankungen eine Diagnostik auf diese indiziert.
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen sind dringend erforderlich.
Evaluierung eines Fragebogeninstrumentes zur Bestimmung der Zahnazahl. Problem: Probandenbezogene Gesundheitsdaten im Rahmen epidemiologischer Studien standardisiert professionell zu erheben, ist insbesondere bei größeren Kohorten arbeits- und kostenaufwendig. Selbstbeobachtung kann helfen Ressourcen zu sparen. Mithilfe der Variable "Zahnzahl" kann der prothetische Versorgungsbedarf einer Bevölkerungsgruppe abgeschätzt werden. Zudem ist Zahnverlust eng mit Morbidität (KHK, Hypertonie, Apoplex, Demenz u.w.) und Mortalität verknüpft. Die bisherige Datenlage zur Übereinstimmung zwischen von Probanden selbst erhobener Zahnzahl mit der professionell bestimmten ist heterogen. Studien lieferten prozentuale Übereinstimmungen von 41-91% und Kappa-Werte von 0,52 bis 0,87. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit ist ein Fragebogeninstrument, daß hinreichend valide die selbstbeobachtete Zahnzahl bei Probanden erheben kann, zu entwickeln. Auch soll untersucht werden, ob es einen Einfluss sozioökonomischer Parameter auf die diagnostische Genauigkeit des Fragebogens gibt. Methode: Ein selbst entwickelter und im Rahmen eines Pretestes überprüfter Fragebogen wird in einer Praxis für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie an 115 Probanden ausgegeben. Der Bogen erhebt neben der vom Probanden selbst ermittelten Zahnzahl in Ober- wie Unterkiefer die benötigte Zeit zum Ausfüllen sowie die sozioökonomischen Parameter Alter, Geschlecht und Schulbildung. Zuvor wurde bei den Probanden die Zahnzahl professionell mittels klinischer Untersuchung bestimmt. Die finale response rate beträgt 54%; somit können die Daten von 62 Probanden erhoben werden. Ergebnisse: Die Übereinstimmung der vom Probanden im Fragebogen selbst bestimmten Zahnzahl mit der professionell ermittelten ist hoch (kappa = 0,80; p < 0,001). Das Ergebnis ist statistisch signifikant. Das Geschlecht (p = 0,041), das Alter (p = 0,012) und die Schulbildung "Hauptschulabschluß" (p = 0,021) haben einen signifikanten Einfluß auf das Vermögen seine Zahnzahl korrekt zu bestimmen (p Gesamtmodell < 0,01). Männer weisen im Durchschnitt eine um 1,15 (SD = 0,55) Zähne kleinere Abweichung zur korrekten Zahnzahl im Vergleich zu Frauen auf. Mit jedem Lebensjahr wird die Abweichung zur richtigen Zahnzahl um 0,05 Zähne größer. Probanden mit Hauptschulabschluß haben eine durchschnittliche Abweichung von ca. 6 Zähnen. Das Alter (p = 0,005) hat einen signifikanten Einfluss auf die Zeit, die ein Proband zum Ausfüllen des Fragebogens benötigt (p Gesamtmodell = 0,023). Mit jedem Lebensjahr steigt die benötigte Zeit um durchschnittlich fünf Sekunden. Schlußfolgerung: Es konnte ein Fragebogeninstrument zur Bestimmung der Zahnzahl entwickelt werden, daß für die vorliegende Stichprobe eine beachtliche Übereinstimmung mit der tatsächlichen Zahnzahl liefert. Ob der Fragebogen valide die professionelle Bestimmung der Zahnzahl im Rahmen epidemiologischer Studien ersetzen kann, sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen mit größeren Kohorten sein.
Schwere und sogar tödliche Verletzungen durch Geschosse, die bei vergleichsweise geringer kinetischer Energie aus sog. Druckluftwaffen verschossen werden, sind in der traumatologischen und rechtsmedizinischen Literatur hinreichend belegt. In der Unfallchirurgie werden regelmäßig Verletzungen durch diese weit verbreiteten Schusswaffen behandelt. In der Regel werden aus Druckluftwaffen sog. Diaboloprojektile verschossen, die eine charakteristische sanduhrförmige Bauart aufweisen. Auf dem Markt sind jedoch auch Deformationsprojektile für Druckluftwaffen erhältlich, die aufgrund ihrer Bauart darauf ausgelegt sind, möglichst viel Energie an ihr Zielmedium abzugeben und so eine hohe Gewebezerstörung hervorrufen. Die Art und Schwere der Verletzungen wird dabei durch die Expansions- und Penetrationsfähigkeit dieser Projektile bestimmt. Eine systematische Untersuchung dieser Parameter, die zur Bestimmung des Gefährdungspotenzials und somit zur Beurteilung notwendiger klinischer Diagnostik- und Therapieschritte der Verletzungen zwingend notwendig sind, lag bisher nicht vor. In der vorliegenden Arbeit wurden das Deformationsverhalten sowie die Penetrationsfähigkeit verschiedener Deformationsprojektile im Kaliber 4,5 mm im Vergleich zu einem Referenzdiaboloprojektil in einem kinetischen Energiebereich von 3 bis 30 Joule systematisch untersucht. Nach der Bestimmung der ballistischen Basisparameter (Geschwindigkeit, Energie, Querschnittsbelastung) erfolgte der Beschuss von verschiedenen Simulanzmedien (Gelatine, Gelatine mit Hautsimulanz) sowie von Wasser. Die Vermessung der Projektile erfolgte vor und nach dem Beschuss mittels Messschieber und Messmikroskop. Das dynamische Verhalten der Projektile beim Durchdringen der Simulanzmedien wurde mittels Hochgeschwindigkeitsvideografie erfasst, um hieraus die Wirksamkeit der Projektile abzuleiten. Für alle Geschosstypen konnte eine energieabhängige Deformation und somit Vergrößerung der Querschnittsfläche nachgewiesen werden. Teilweise erreichten die untersuchten Geschosse schon im unteren Energiebereich relevante Verformungen. Mittels der Hochgeschwindigkeitsvideografie konnte nachgewiesen werden, dass sich für alle Geschosstypen ab einem gewissen Energieschwellenwert eine temporäre Wundhöhle ausbildet. Übertragen auf die medizinischen Fragestellungen dieser Arbeit bedeutet dies, dass durch die stärkere Verformung der Deformationsgeschosse im Vergleich zu den Referenzdiaboloprojektilen auch mit einer höheren Energieabgabe und somit schwereren Verletzungen zu rechnen ist. Die nachgewiesene Fähigkeit der untersuchten Projektile, temporäre Wundhöhlen auszubilden, bedeutet für die unfallchirurgische Behandlung und rechtsmedizinische Bewertung, dass nicht nur von direkten Verletzungen der Organstrukturen, die sich im primären Schusskanal des Geschosses befinden, auszugehen ist, sondern dass durch die indirekte Wirkung der temporären Wundhöhle auch Verletzungen von anatomischen Strukturen außerhalb des primären Schusskanals auftreten können.
Die uterine Leiomyosarkomen sind eine Gruppe von seltenen und aggressiven mesenchymalen Tumoren des Uterus. Die Diagnose dieser Tumoren wird oftmals erst zum Zeitpunkt der histo-pathologischen Befundung im Rahmen einer Hysterektomie gestellt. Klinisch ist es bisher nicht möglich eine Verdachtsdiagnose eines U-LMS zu stellen, da spezifische Symptome in den frühen Tumorstadien fehlen und keine geeigneten diagnostischen Methoden zur Verfügung stehen. Andererseits wird bei frühzeitiger Diagnose die Therapiewahl signifikant zum verbesserten Überleben der Patientin führen. Die komplette chirurgische Resektion des Uterus, d.h. Hysterektomie ohne Morcellment stellt die erste Therapiewahl dar und vermindert entscheidend das Rezidiv Risiko. Trotz einer erzielbaren kompletten Tumorresektion der U-LMS im frühen Tumorstadium, bleibt das Rezidiv Risiko hoch. Die Therapie der inoperablen Tumoren beinhaltet die systemische palliative Chemotherapie, die Target-Agents Therapie, Hormontherapie und die Radiotherapie. Das Ziel dieser Arbeit war den Stellenwert von nicht-kodierenden RNA-Moleküle, beim U-LMS zu unteruschen. In der Zelllinie SK-UT-1, die ähnlichen Charakteristika wie die U-LMS aufweist, wurde die Expression der microRNA miR-1 analysiert. Im Vergleich mit anderen 4-Zelllinien, zeigte die SK-UT-1 Zelllinie eine niedrigere miR-1 Expression. Die weiteren Untersuchungen der miR-1 Expression im gesundem Uterus-Geweben der Menschen, Gewebe des Herzmuskels von Mäusen und Gewebe der U-LMS ergab die höchste miR-1 Expression im Herzmuskel-Gewebe, die sich durch eine große Affinität der miR-1 für Muskel-Gewebe erklären lässt. Im Vergleich zwischen gesundem und U-LMS-Gewebe zeigte sich eine Überexpression in gesunden Geweben und eine erniedrigte Expression der miR-1 in U-LMS Gewebe. Diese Ergebnisse unterstreichen die Hypothese, dass die miR-1 Moleküle eine Rolle als Tumor-Inhibitoren bei der Genregulation der U-LMS spielen könnten. Des Weiteren zeigte, dass miR-1 keinen wesentlichen Einfluss auf die p38 und ERK-1,2 Expression zu haben scheint. Diese Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Apoptose und Stress-Antwort der Zellen auf externe Stimuli. Zusammenfassend, lässt sich festhalten, dass die miR-1-Molkülen vermutlich eine bedeutende Rolle bei der Entwicklung der U-LMS insbesondere bei der Transkription und Gen-Regulation zu haben scheinen.
Genauigkeit von einfachen Ansätzen zur Abschätzung des Lebervolumens mit bildgebenden Verfahren
(2017)
Der Zweck dieser Studie war es, die Genauigkeit von einfachen Diametermessungen und daraus berechneten Volumenindices zur Bestimmung der Lebergröße zu bewerten und einen einfachen Ansatz zur Abschätzung des Lebervolumens abzuleiten. Dreihundertneunundzwanzig Freiwillige (Kohorte A) wurden entsprechend ihres Lebervolumens gruppiert : klein (n = 109) , mittel (n = 110 ) und groß (n = 110) . Das wahre Lebervolumen wurde durch die Magnetresonanztomographie mittels einer semi-automatischen Segmentierung bestimmt. Es wurden die maximalen Durchmesser (maxdiam) der Leber sowie die Durchmesser der Leber in der Medioclavikularlinie (MCL) ermittelt. Die Volumenindices wurden als einfaches Produkt der gemessenen Durchmesser berechnet und nachfolgend kalibriert, um das wahre Lebervolumen vorherzusagen. Die Leistungsfähigkeit der kalibrierten Methode wurde in einer unabhängigen Kontrollgruppe (Kohorte B) mit zufällig ausgewählten Freiwilligen (n = 110) und einer Patientengruppe mit histologisch nachgewiesener parenchymatöser Lebererkrankung (n = 28) evaluiert. In Kohorte A gab es eine starke Korrelation zwischen den Durchmessern und dem wahren Lebervolumen (rs = 0,631 – 0,823). Die berechneten Volumenindices hatten eine noch etwas bessere Korrelation (maxdiam rs = 0,903, MCL rs = 0,920). Der Kalibrierungsindex wurde aus den Volumina und Diametern der Kohorte A abgeleitet. Die Anwendung dieser Kalibrierung auf die Kohorte B bestätigte eine sehr starke Korrelation zwischen kalibrierten Volumenindices und dem wahren Lebervolumen (maxdiam rs = 0,920, MCL rs = 0,909). Darüberhinaus bestätigte der geringe mittlere Unterschied zwischen dem vorhergesagten Lebervolumen (maxdiam = -70,9 cm3; MCL = -88,4 cm3) und dem echten Lebervolumen, dass die kalibrierte Methode eine genaue Beurteilung des Lebervolumens ermöglicht. Zusammenfassend ermöglichen sowohl einfache Diametermessungen als auch die Berechnung von Volumenindices eine Abschätzung der Lebergröße. Eine simple Kalibrierungs-Formel ermöglicht die Vorhersage des wahren Lebervolumens ohne erheblichen Mehraufwand.
Das Ziel dieser Arbeit war die Bestimmung der Prävalenz von Verschattungen der Sinus maxillares und frontales in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter und Ausformung der Verschattung in einer repräsentativen Kohorte der deutschen Bevölkerung zu bestimmen.
Als Datenbasis für die Auswertung mittels der Software MeVisLab dienten die umfangreichen SHIP-Trend und SHIP-2 Studien. Es wurden insgesamt 3022 Datensätze verwendet.
Die technische Umsetzung gelang mit hoher Reliabilität. Bei der Auswertung stellte sich heraus, dass mehr als die Hälfte aller MRT-Datensätze (59,8%) eine Verschattung des Sinus maxillaris und/oder Sinus frontalis aufwiesen und dabei die Männer signifikant häufiger eine Verschattung der KH, als auch der STH zeigten (71,3%). Bei einer Gesamtverschattung der KH von 57,5% dominierten die basal einseitige Verschattung mit ca. 36% und die basal beidseitige Verschattung mit ca. 21%. Weiterhin tritt eine signifikante Häufung der Verschattungen bei den mittleren Altersklassen der 3. bis 6. Dekade der KH im Vergleich zu anderen Altersgruppen auf. Dies ließ sich aber nicht statistisch signifikant für die STH bestätigen.
Eine Polyposis nasi (einseitig) wurde bei 1,8% der Probanden festgestellt, allerdings ohne geschlechtsspezifische Unterschiede.
Über 78% der Stirnhöhlen der Probanden zeigten keine Pathologien. Ca. 10% waren einseitig verschattet, beidseitig nur 6%. Eine einseitige Aplasie der STH wurde bei ca. 2% festgestellt, eine beidseitige Aplasie nur bei ca. 1%.
Die Messungen der Volumina der KH und STH bilden eine Grundlage für eine perspektivische (semi)automatischen Methodik zur Auswertung von Verschattungen der NNH. Dies könnte die aufwendige Bildauswertung im Klinikalltag verkürzen. Das hier benutzte Messprotokoll kann als möglicher Standard für zukünftige MRT Messprotokolle dienen.
Die Vergleiche mit anderen Arbeiten lassen aufgrund deren geringen Anzahl und abweichenden Durchführung, Auswertung und Probandenauswahl nur bedingt Schlussfolgerungen zu. Allerdings zeigen sich tendenziell ähnliche Ergebnisse wie bei Casper [60], was sich durch die Verwendung einer ähnlichen Methodik zur
Auswertung begründet. Die Anzahl an Verschattungen der NNH ergibt sich in den meisten Studien als viel zu klein, da dort nur klinische Fälle betrachtet werden. Im Gegensatz dazu ist die Anzahl von Verschattungen in der Arbeit von Casper und in dieser Arbeit wesentlich höher, allerdings fehlt beiden Arbeiten die Analyse der klinischen Relevanz. Dies wäre nur möglich, wenn solch eine Studie noch durch die klinische Symptomatik der Probanden ergänzt würde, um damit die Relevanz von Verschattungen differenzieren zu können. Zur Unterscheidung asymptomatischer Verschattungen und klinisch relevanter Erkrankungen ist dies im Rahmen zukünftiger Arbeiten zu fordern. Für diese Unterscheidung könnten zusätzlich körperliche Untersuchungen dienen, wie z.B. eine Endoskopie der NNH.
Methodisch empfiehlt sich für weitere Studien eine Ausweitung der Betrachtung auf alle NNH, einschließlich der Siebbein und Keilbeinhöhle. Damit wäre eine umfassendere anatomische Betrachtung in einem ganzheitlichen Ansatz möglich.
Zur Reduktion von Systemgrenzen und Insellösungen in der klinischen Forschung sowie zur integrierten Versorgung und Patienteneinbindung wurde mit der Health-Cloud ein holistisches Systemkonzept zur übergreifenden Zusammenarbeit der einzelnen Disziplinen erarbeitet. Anhand der Analyse heute gängiger Biobank-, Forschungs- und Versorgungssysteme sowie angrenzender Systeme der einzelnen Bereiche wurde ein neues ganzheitliches System konzipiert, das über heute „klassische“ Biobanken hinausgeht und ein globales Daten speichern und verarbeiten über alle Teilnehmer der Medizin ermöglichen soll. Der Fokus liegt dabei auf der strukturierten Datenablage und Verarbeitung von Daten wie DNA Profile, Biomarker, Bildgebungsmaterial, klinische Chemie, Wareable-Daten, uvm. bis zur gezielten Bereitstellung nutzerzentrierter Frontend Applikationen. Eine zukünftige Erweiterbarkeit hinsichtlich Datenstrukturen sowie Funktionalität ist im Kernsystem verankert. Zur schnellen Datenverarbeitung kombiniert das System gezielt Festplattenspeicher sowie In-Memory Techniken, um ein effizientes Suchen und Abrufen von Daten zu ermöglichen. Anhand eines Trust Centers wird die Wahrung des länderspezifischen Datenschutzes sichergestellt. Anhand einer Metadatenstruktur zur Erzeugung neuer Objekte und Parameter kann das System um neue Datenattribute erweitert werden und durch eine dezentrale Vernetzung aller Knoten eine konsistente Synchronisation über das gesamte System sicherstellen.
Das Disialogangliosid GD2 stellt ein attraktives Zielantigen für die Immuntherapie des Neuroblastoms dar, da es ubiquitär und in hoher Dichte auf den Neuroblastomzellen exprimiert wird. Vor kurzem gelang die Entwicklung einer effektiven passiven Immuntherapie für Hochrisiko-Patienten, basierend auf dem anti-GD2-Antikörper ch14.18. Da es mittels der passiven Immuntherapie nicht gelingt, ein Immungedächtnis zu induzieren, bestand das Ziel der vorliegenden Arbeit darin, eine Strategie für eine aktive Immuntherapie zu entwickeln. Diese Strategie basierte auf dem Konzept des anti-Idiotyp-Antikörpers, welcher das ursprüngliche Antigen imitiert und als das interne Abbild dieses Antigens gilt. Eine aktive Immuntherapie mit einem solchen anti-Idiotyp-Antikörper kann damit eine antigen-spezifische humorale Immunantwort generieren. Ein entsprechender anti-Idiotyp-Antikörper namens Ganglidiomab, welcher das Tumorantigen GD2 imitiert, wurde bereits mittels klassischer Hybridomtechnik in unserer Arbeitsgruppe generiert und in vitro charakterisiert. Die vorliegende Arbeit konnte nun zeigen, dass eine aktive Immunisierung mit Ganglidiomab im syngenen Neuroblastom-Mausmodell eine humorale GD2-spezifische Immunantwort induziert und die Aktivierung der GD2-spezifischen Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität und Komplement-abhängigen Zytotoxizität bewirkt. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden für eine alternative DNA-Vakzinierung zwei Expressionsplasmide generiert, die für die single-chain variable fragments (scFv, Einzelkettenfragmente) des anti-Idiotyp-Antikörpers Ganglidiomab kodierten. Beide scFv-Expressionsplasmide zeigten in vitro ein GD2-spezifisches Mimikry und führten in vitro zu einer intrazellulären scFv-Proteinexpression und Proteinsekretion. Es konnte damit geschlussfolgert werden, dass sich beide Expressionsplasmide gut für eine zukünftige DNA-Vakzinierung eignen. Zusammenfassend demonstrierten die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass sowohl eine Proteinvakzinierung mit einem das GD2 strukturell imitierenden anti-Idiotyp-Antikörper als auch eine DNA-Vakzinierung mit den darauf basierenden scFv erfolgsversprechende Ansätze im Hinblick auf eine aktive Immunisierung beim Hochrisiko-Neuroblastom darstellen.
Bereits Hippokrates war sich der Gefahr der Sepsis bewusst. Damals noch ein Todesurteil, fordern die Sepsis-Patienten noch heute das medizinische Personal der Krankenhäuser. Hohe Sterblichkeiten, Fallzahlen und Kosten stellen immense Herausforderungen dar. Umso wichtiger sind gute Forschungsergebnisse, um die Sterblichkeit zu senken und die Krankheitsverläufe nachhaltig zu beeinflussen. 2007 konnte erstmalig eine hohe Prävalenz der schweren Sepsis und des septischen Schockes in Deutschland gezeigt werden. Da die Inzidenz nur geschätzt wurde, startete das Kompetenznetz Sepsis im Jahr 2013 die INSEP-Studie.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit Daten aus Mecklenburg-Vorpommern. Am 4. November 2013 litten 20,1 % der beobachteten Patienten an einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock. Diese Daten reihen sich im Vergleich zu internationalen Daten im Mittelfeld ein und zeigen einen Anstieg gegenüber den deutschen Daten von 2007. Die Inzidenz während der Studiendauer betrug zwischen 268 und 288 / 100 000 Einwohner, liegt damit über vergleichbaren prospektiven Daten und entspricht etwa retrospektiven Daten. Eine Studie deutscher Abrechnungsdaten zeigte, dass nur 50,7 % der Patienten mit schwerer Sepsis und 74,3 % der Patienten mit septischem Schock auf Intensivstationen behandelt wurden, sodass die wahre Inzidenz bei etwa 500 \ 100 000 Einwohner liegen müsste. Während ihres Krankenhausaufenthalts verstarben 37,6 % der beobachteten Patienten mit einer schweren Sepsis oder einem septischen Schock, 42 % im Zeitraum von 90 Tagen. Die entspricht etwa 1800 Patienten pro Jahr. Basierend auf diesen Daten müssten die schwere Sepsis und der septische Schock als die Haupttodesursache in Mecklenburg-Vorpommern angesehen werden.
Die in dieser Arbeit durchgeführten Berechnungen offenbaren einige Probleme in Bezug auf Repräsentativität und Übertragbarkeit. Dennoch erlauben sie die Grundannahme, dass die schwere Sepsis sowohl in der Inzidenz als auch in der absoluten Sterblichkeit in offiziellen Statistiken deutlich unterschätzt wird und verdeutlichen damit die Dringlichkeit weiterer Analysen.
In der vorliegenden Arbeit wurden mittels Doppelmessungen Messabweichungen
beschrieben, die trotz gültiger Qualitätskontrollen auftreten und deren Häufigkeit
bisher nicht transparent darstellbar war. Des Weiteren wurden neue Qualitätsmarker
auf der Basis von Doppelmessungen etabliert, die in Ergänzung zur
Qualitätssicherung zusätzliche Informationen über die analytische Leistungsfähigkeit
von Messverfahren liefern.
Die hier vorgestellten Qualitätsmarker AZ95, d.h. die Weite der A-Zone, bei der 95 %
aller Doppelmessungen innerhalb der A-Zone liegen und der OPM, d.h. die Anzahl
von Messfehlern pro 1000 Doppelmessungen bei einer festgelegten A-Zonen-Weite
von 5 %, dienen dem besseren Vergleich der analytischen Leistungsfähigkeit von
Messverfahren.
Die Kombination der Qualitätsmarker einer AZ95 von maximal 5 % und einem OPM
von maximal 50 wurde in der vorliegenden Studie für drei der neun untersuchten
Analyte, namentlich Calcium, TSH und Cholesterol erfüllt.
Darüber hinaus bietet das Modell der A-Zonen durch die variable Anpassung der AZonen-
Weite die Möglichkeit, individuelle Gütekriterien für einzelne Analyten
festzulegen.
Die hier neu eingeführten Qualitätsmarker stellen eine sinnvolle Ergänzung zur
Bewertung der analytischen Leistungsfähigkeit von Messverfahren dar und
ermöglichen die Berücksichtigung klinischer Anforderungen an ein Messverfahren
und bieten somit auch eine Entscheidungshilfe bei der Auswahl eines neuen
Messverfahrens.
Die nicht-konventionelle, dimorphe, asexuelle und hemiascomycetale Hefe Blastobotrys (Arxula) adeninivorans wurde in den letzten Jahren in vielfältiger Weise eingesetzt und zahlreichen interessanten biotechnologischen Anwendungen unterzogen. Ein herausragendes Merkmal dieser Hefe ist das breite Substratspektrum, welches eine Vielzahl an Zuckern, Alkoholen sowie Purinen und Alkanen umfasst. In Folge der Genomsequenzierung des Stammes A. adeninivorans LS3 wurden drei putative Cutinase-Gene identifiziert. Cutinasen sind Serinhydrolasen, die in der Lage sind, Cutin der pflanzlichen Cuticula abzubauen. Dies ermöglicht es beispielsweise pflanzenpathogenen Pilzen wie Fusarium solani f. sp. pisi, die durch Cutin geschützten Bereiche zu penetrieren, um in die Wirtspflanze einzudringen. Trotz der Isolation von A. adeninivorans Stämmen aus Holzhydrolysat in Sibirien sowie humusreichen Böden wurde diese Hefe bisher nicht als pflanzenpathogen beschrieben. Auch das Vorhandensein von Cutinasen oder Cutinase-ähnlichen Enzymen blieb bisher gänzlich unbemerkt. Cutinasen sind für ein breites Spektrum an technischen Anwendungen zum Beispiel im Bereich des Abbaus und des Recyclings von bioabbaubaren Kunststoffen interessant. Aus diesem Grund wurden die drei Gene ACUT1, ACUT2 und ACUT3 aus dem Genom von A. adeninivorans LS3 isoliert. Mittels Homologie-Modellierung und Sequenzvergleich mit bekannten und charakterisierten Cutinasen konnten die α/β-Hydrolase Struktur, die katalytisch aktive S-D-H Triade mit dem in das G-Y-S-Q-G Motiv eingebetteten nucleophilen Serin, die Substratbindeschleife sowie die sogenannte „Flap-Helix“ identifiziert werden. Außerdem wies Acut3p eine einzigartige C-terminale Glycin-Threonin-Serin reiche Sequenz (GTS-Sequenz) auf, die unabhängig von der katalytisch aktiven Domäne gefaltet ist. Unter Verwendung des Xplor®2 Transformations/Expressionssystems wurden rekombinante Varianten der drei putativen Cutinasen Acut1-6hp, Acut2-6hp und Acut3-6hp mit A. adeninivorans G1212 synthetisiert, im Kulturüberstand lokalisiert sowie über den 6xHistidin-Tag gereinigt. Die anschließende biochemische Charakterisierung ergab ein nahezu uniformes Verhalten bezüglich pH-Optimum (pH 5,0 – 5,5) und Temperatur-Optimum (20 – 30 °C). Darüber hinaus wurde eine Instabilität der drei Cutinasen unter optimalen pH Bedingungen festgestellt. Diese konnte jedoch durch Zugabe von Osmolyten wie PEG200 vollständig behoben werden. Das Substratspektrum wurde als entscheidender Parameter für die Einordnung der putativen Arxula-Cutinasen untersucht. Die höchste Aktivität bei Substraten mit vier bis acht C-Atomen in der Acylkette entsprach dem Verhalten bereits bekannter Cutinasen. Weiterhin konnte der Abbau des Modellpolyesters Polycaprolacton sowie die Degradation von Apfelcutin erfolgreich durchgeführt werden, womit A. adeninivorans LS3 die erste ascomycetale Hefe mit nachgewiesenen cutinolytischen Enzymen ist. Zusätzlich konnte die im Vergleich zu Acut1-6hp und Acut2-6hp erhöhte Temperaturstabilität von Acut3-6hp auf die GTS-Sequenz zurückgeführt werden. Als mögliche Ursache für diesen Effekt wurde eine starke Glykosylierung der GTS-Sequenz angenommen. Durch Übertragung der GTS-Sequenz auf Acut1-6hp konnte die Temperaturstabilität dieses Enzyms erhöht werden. Eine Übertragung auf die bereits stark glykosylierte Tannase 1 führte dagegen nicht zu einer Erhöhung der Stabilität gegenüber der Temperatur. Weiterhin wurden in zwei verschiedenen Fermentationsverfahren mit Fed-Batch-Betriebsweise bis zu 1.000.000 U L-1 (Acut2-6hp) im Medium akkumuliert. Dies stellte bereits einen ersten Hinweis auf das Potenzial für eine Anwendung im technischen Bereich dar. Dieses Potenzial konnte durch den erfolgreichen Abbau von Polyestern wie Polycaprolacton, Polybutylensuccinat, Polylactid, Poly[3-Hydroxybutyrat] sowie Poly[3-Hydroxybutyrat-Co-3-Hydroxyvalerat] verstärkt werden. In weiteren Schritten müssen nun konkrete Anwendungsfelder für die in dieser Arbeit untersuchten Arxula-Cutinasen erschlossen werden. Der Abbau von real anfallenden Kunststoffabfällen aus bioabbaubaren und nicht-abbaubaren Folien oder Behältern sowie die Rückgewinnung der aus der Hydrolyse erhaltenen Monomere sollten dabei überprüft werden. Auf der anderen Seite wäre eine Anpassung der Kultivierungsmedien für die Gewinnung der Cutinasen im Pilot-Maßstab angebracht, um eine Produktionskostenreduktion zu erreichen.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung der Schlaganfall-induzierten Immunveränderungen zu beleuchten. Dabei charakterisierten wir den Immunphänotyp der Lymphozyten mit Hilfe der DBH-transgenen Mauslinie. In einem Vorversuch wurde die Kontrollgruppe zu den DBH-Knock-Out-Mäusen aus Wildtypen und DBH-heterozygoten Tieren definiert. Der experimentelle Schlaganfall induzierte eine vielseitige Immunsuppression auch in Abwesenheit des sympathischen Nervensystems. Dabei waren periphere Immunveränderungen durch eine Milzatrophie, reduzierte Keimzentrumsreaktion, Lymphozytopenie und T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet. Die Keimzentrumsreaktion war hoch signifikant in Fläche und Anzahl zu frühen Zeitpunkten über Tage hinweg erniedrigt, was für eine reduzierte humorale Immunreaktion verantwortlich sein könnte. Das könnte wiederum eine erhöhte Infektanfälligkeit, welche bei Schlaganfallpatienten und auch im Mausmodell beschrieben wurde, begründen. Zusätzlich zur gestörten humoralen Infektabwehr kam es zur frühen Aktivierung von T-Lymphozyten, was durch eine vermehrte Expression von CTLA4 auf T-Effektor-Zellen sichtbar wurde. Die CTLA4-Expression nahm auch auf regulatorischen FoxP3+ T-Zellen zu. Das könnte ein Äquivalent zu der erhöhten suppressorischen Funktion von Tregs sein, welche somit einen Beitrag zur Herausbildung der peripheren Immunsuppression leisten könnten. In der post-akuten Phase des experimentellen Schlaganfalls war eine tendenziell schnellere Erholung der Keimzentrumsreaktion in Katecholamin-depletierten Mäusen erkennbar. Des Weiteren zeigten regulatorische T-Zellen ein relatives Überleben nach experimentellem Schlaganfall in Katecholamin-Abwesenheit. Die Lymphozytopenie und Milzatrophie war ebenfalls in Abwesenheit der Katecholamine weniger stark ausgeprägt. Diese Ergebnisse lassen einen geringen Stellenwert der Katecholamine in der Entstehung peripherer Immunveränderungen erkennen. Die zuvor postulierte Schlüsselfunktion des sympathischen Nervensystems in der Herausbildung der Immunsuppression sollte kritisch betrachtet werden. Vielmehr sollte ein größeres Augenmerk auf die vielseitigen in Wechselwirkung stehenden neuroendokrinen Regelkreise wie HHN-Achse und PNA und immunodulatorische Transmitter wie Substanz P, vasoaktives intestinales Peptid und Neuropeptid Y als mögliche Ursache der Immunsuppression gelegt werden. Weitere Forschung ist nötig, um die detaillierten Vorgänge der Immunsuppression und vor allem ihre Ursachen zu analysieren.
Das fortgeschrittene, metastasierte Pankreaskarzinom stellt allen Fortschritten innerhalb der Onkologie zum Trotz weiterhin eine Diagnose mit infauster Prognose dar, deren palliative Therapiemöglichkeiten ebenfalls nicht zufriedenstellend sind. Seit einigen Jahren besteht die Hoffnung den vierten Aggregatzustand in Form von ‚nicht-thermischem Plasma' (NTP) in der modernen Tumortherapie einzusetzen. Dies beruht auf der Generierung zahlreicher reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies, die in der Balance aus Wachstum und Apoptose von Tumoren eine entscheidende Rolle einnehmen. In Zusammenschau aller im Rahmen dieser Arbeit erhobenen in vitro Ergebnisse und der hierzu einsehbaren Literatur lässt sich eine selektive, anti-tumoröse Wirkung von NTP festhalten, die sich in reduzierter Zellviabilität und -proliferation, sowie effektiver Apoptoseinduktion ohne Bildung von Nekrosen äußert. Diese Effekte werden vorrangig über im Medium gelöste reaktive Sauerstoff- und Stickstoffspezies vermittelt, sodass auch zellfreie, NTP-behandelte Flüssigkeit diese Wirkung erzielt. In einem syngenen Mausmodell einer Peritonealkarzinose des Pankreaskarzinoms konnten die antiproliferativen und proapototischen Effekte dieser indirekten NTP-Behandlung nachgestellt werden. Die repetitive intraperitoneale Applikation resultierte in einer signifikanten Reduktion der Tumoren hinsichtlich Anzahl, Größe und Gewicht. Dabei zeigte sich eine beachtliche effektive Eindringtiefe innerhalb der Tumorläsionen. Lokale oder systemische Nebenwirkungen konnten unter der Therapie nicht beobachtet werden, insbesondere wiesen die übrigen aufgearbeiteten intraperitonealen Gewebe keine makro- oder mikroskopisch sichtbaren Veränderungen auf und auch die Blutzusammensetzung zeigte sich unverändert gegenüber der Kontrollgruppe. In dieser Arbeit wurde zudem - nach Kenntnisstand des Autors - erstmals der Einfluss einer indirekten NTP-Behandlung auf das Überleben immunkompetenter, Tumor-tragender Mäuse untersucht und hierbei ein signifikanter Überlebensvorteil demonstriert.
Die präsentierte Arbeit stellt einen wichtigen Schritt in der Entwicklung neuer Therapieoptionen des metastasierten Pankreaskarzinoms dar, als dass die selektive in vitro Wirksamkeit von NTP nun auch in vivo in einem komplexen Organismus wie der immunkompetenten Maus nachgestellt werden konnte. Künftige Arbeiten zu den NTP-Regulationsmöglichkeiten durch Flüssigkeits- und Plasmamodifikationen werden mutmaßlich das vollständige Potential dieses neuartigen Therapieansatzes offenbaren.
In dieser retrospektiven Arbeit wurde untersucht, inwiefern Einflussfaktoren (im Folgenden Risikofaktoren) wie Diabetes mellitus, Adipositas, rheumatoide Arthritis sowie invasive Voreingriffe am Kniegelenk das klinische Outcome der Patienten bei bereits festgestellter periprothetischer Infektion beeinflussen. Das Patientenkollektiv hierzu bildeten 74 Personen, welche in der Orthopädischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald zwischen 01.01.2006 - 30.06.2013 wegen einer infizierten Knie-TEP behandelt wurden. Die Infektionsrate lag dabei insgesamt bei 2,3%. Nach entsprechender Datengewinnung wurden innerhalb des Patientenkollektivs vier Gruppenpaare gebildet, wobei pro untersuchtes Paar eine Gruppe mit jeweiligem Risikofaktor von einer entsprechenden Kontrollgruppe ohne den untersuchten Risikofaktor separiert wurde. Diese wurden durch statistische Tests auf signifikante Unterschiede bezüglich des objektiven und subjektiven Outcomes hin untersucht. Bei der Betrachtung des objektiven Outcomes, worin alle Patienten eingeschlossen waren, bestätigte sich der Verdacht, dass Diabetes mellitus sowie Adipositas den klinischen Verlauf bei periprothetischer Infektion negativ beeinflussen, was auch im Vergleich zur Literatur bestätigt werden konnte. Die primär durchgeführte Therapie zum Erhalt der einliegenden Prothese vor allem durch Inlay-Wechsel war in diesen beiden Risikofaktoren weniger erfolgreich als in den jeweiligen Kontrollgruppen. Sogar der TEP-Wechsel als primäre Infektsanierung war in der Gruppe der Diabetiker signifikant erfolgloser als in der jeweiligen Kontrollgruppe. Dies führte insgesamt zu vermehrten operativen Eingriffen bis zum Ende des Beobachtungszeitraumes. Das subjektive Outcome wurde durch den SF-36 Score mittels Fragebogen und telefonischer Kontaktaufnahme ermittelt, wobei 50% aller Patienten teilnahmen. Hierbei zeigte sich ausschließlich bei Diabetes mellitus eine signifikant geringere körperliche Funktion im Vergleich zur Kontrollgruppe. Bezüglich der Risikofaktoren "rheumatoide Arthritis" und "Voreingriffe am Kniegelenk" hat sich generell keine signifikante Beeinflussung des objektiven und subjektiven Outcomes gezeigt. Zusammenfassend kann Diabetes mellitus und Adipositas als Risikofaktor für ein schlechteres Outcome bei festgestellter Knie-TEP Infektion angesehen werden. Vor allem bei der Auswahl der passenden Primärtherapie nach festgestellter Infektion muss die klinische Gesamtsituation betrachtet werden. Dabei ist der TEP-Erhalt vor allem durch Inlay-Wechsel bei Adipositas und Diabetes mellitus weniger erfolgsversprechend ebenso wie der TEP-Wechsel bei Diabetikern, was bei der Therapieplanung bedacht werden sollte, um zukünftig multiple operative Eingriffe bei adipösen Patienten und körperliche Funktionseinschränkungen bei Diabetikern zu vermeiden.
Polyelektrolyt-Multischichten (PEMs) werden durch sequentielle Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten (PE) auf festen Substraten adsorbiert. Die Layer-by-Layer Präparation ermöglicht es cm2 große Flächen zu beschichten und außerdem die Möglichkeit die Molekülanordnung senkrecht zur Substratoberfläche im nm-Bereich zu kontrollieren. Der Schwerpunkt dieser Arbeit ist die Untersuchung der Adsorption hinsichtlich des Molekulargewichts der beteiligten PEs von PEMs bestehend aus dem Polykation Polydiallyldimethylammonium (PDADMA) und dem Polyanion Polystyrolsulfonat (PSS). Zu diesem Zweck wird das Schichtwachstum unter in-situ Bedingungen mittels der Ellipsometrie untersucht. Das Schichtwachstum im Fall von PDADMA/PSS Multischichten verläuft nichtlinear mit der Anzahl an deponierten Schichtpaaren. Dabei wird das nichtlineare Wachstumsregime durch die unterschiedliche Linienladungsdichte zwischen einer PDADMA und PSS Kette in Verbindung gebracht. Die quantitative Analyse der Messungen zeigt, dass alle untersuchten PDADMA/PSS Multischichten präpariert aus 0,1 M NaCl bei Raumtemperatur mindestens zwei verschiedene Wachstumsregimes aufweisen. Zunächst wächst die Schicht parabolisch bis sie nach Nlin Schichtpaaren in ein lineares Wachstumsregime übergeht. Dieses wird durch einen konstanten Schichtdickenzuwachs pro adsorbiertes Schichtpaar Δdlin charakterisiert. Das Adsorptionsverhalten der PDADMA und PSS Ketten wird analysiert indem das Molekulargewicht Mw der Polyelektrolyte systematisch variiert wird (zwischen Mw(PDADMA)=24 kDa…322 kDa, sowie Mw(PSS)=8,6 kDa…168 kDa). Eine Analyse der Schichtparameter Nlin und Δdlin ergibt bei hohen Molekulargewichten von PDADMA und PSS, dass Nlin und Δdlin unabhängig von den jeweiligen Molekulargewichten sind (Nlin=15 und Δdlin=12,3 ± 1,3 nm). Reduziert man das Molekulargewicht von PDADMA auf einen Wert unterhalb eines Schwellwertes von Mw (PDADMA)=80 kDa, so nehmen Nlin und Δdlin linear ab. Unterschreitet das PSS-Molekulargewicht den Schwellwert Mw (PSS)=25 kDa, beobachtet man den gegenteiligen Effekt: beide Wachstumsparameter Nlin und Δdlin nehmen zu und ein zusätzliches exponentielles Wachstumsregime tritt auf. Damit wächst die Multischicht zunächst exponentiell, geht nach Nexp Schichtpaaren ins parabolische Wachstum bis dieses nach Nlin Schichtpaaren ins lineare Wachstumsregime übergeht. Neutronenreflexionsmessungen mit selektiv deuterierten PSS Schichten zeigen eine Diffusion der leichten PSS Ketten innerhalb der Multischicht. Ein solches Diffusionsverhalten ist typisch für exponentiell wachsende Schichten und wurde bereits theoretisch vorhergesagt. Um den molekularen Mechanismus der Adsorptionsprozesse besser zu verstehen, werden PEMs aus binären Mischungen präpariert. Diese setzen sich aus einem Molekulargewicht oberhalb und unterhalb des jeweiligen Schwellwertes (Mw(PDADMA)=80 kDa bzw. Mw(PSS)=25 kDa) zusammen. Dabei wird der Molenbruch des schweren Polyelektrolyts (ΦPDADMA(Mw(PDADMA)>80 kDa) bzw. ΦPSS(Mw(PSS)>25 kDa)) variiert. Im Falle der binären PDADMA Mischung beinhaltet die Adsorptionslösung Moleküle mit den Molekulargewichten Mw(PDADMA)= 35 kDa und 322 kDa. Ellipsometrische Messungen zeigen einen linearen Anstieg der Schichtparameter Nlin und Δdlin mit Erhöhung des Molenbruchs ΦPDADMA(322 kDa). Daraus wird gefolgert, dass die Zusammensetzung in der Adsorptionslösung derjenigen in der Multischicht entspricht. Es wird eine Formel zur Bestimmung der Schichparameter Nlin und Δdlin entwickelt, die zumindest auch auf ternäre Mischungen anwendbar ist. Damit lassen sich die Schichtparameter Nlin und Δdlin bei bekannten Molenbrüchen ΦPDADMA(Mw(PDADMA)) vorhersagen. Der Einfluss der Zusammensetzung der PSS-Adsorptionslösung zeigt ein anderes Verhalten: Die Zusammensetzung des Films entspricht hier nicht derjenigen der Adsorptionslösung. Bereits bei einem Anteil von ΦPSS (76 kDa) = 5% des schweren PSSd Moleküls (95% der Moleküle in der Adsorptionslösung sind leichte PSS Moleküle), findet einerseits kein exponentielles Wachstum statt und die Wachstumsparameter Nlin und Δdlin entsprechen denen solcher PEMs, welche ausschließlich aus schweren PSS Molekülen präpariert wurden. Neutronenreflexionsmessungen bei binären PSS-Mischungen mit schwerem deuteriertem PSSd und leichtem protonierten PSS zeigen, dass bei einer Adsorptionszeit von 30 min, ab ΦPSSd (80,8 kDa)=5% (ΦPSS(10,6 kDa)=95%) lediglich das schwere PSSd in die Multischicht eingebaut wurde. Durch die Streulängendichte wird die genaue Anzahl der PSS bzw. PSSd Moleküle in den PEM quantifiziert und damit die Menge an deponiertem Material bestimmt. Eine Hypothese ist, dass die leichten Moleküle die Oberfläche zwar schneller erreichen, in die Multischicht gelangen und durch den Film diffundieren. Dabei können diese gemäß der IN und OUT Diffusion den Film auch wieder verlassen. Um dies zu verifizieren wird die Adsorptionszeit der PSS Moleküle bei einer binären PSS Mischung mit ΦPSSd(80,8 kDa)=5% reduziert.
Hintergrund: Der Nutzen von Krebsfrüherkennungsuntersuchungen (KFU) bei älteren Menschen ist nicht gesichert. Während das Risiko einer Krebserkrankung mit dem Alter steigt, sinkt die Inanspruchnahme von KFU. Ziel der Arbeit: Einstellungen älterer Menschen und deren Motive für oder gegen eine Teilnahme an KFU sollten festgestellt werden. Material und Methode: Die vorliegende populationsbasierte, explorative „Mixed-methods“-Studie basiert auf einer Befragung von Bewohnern des Landkreises Vorpommern-Greifswald, die sich im Alter zwischen 69 und 89 Jahren befinden. Ausschlusskriterien waren kognitive Einschränkungen und/oder das Vorliegen von Malignomen. Mithilfe eines Fragebogens wurden Einstellungen zu verschiedenen Aussagen bezüglich KFU mit 5-stufigen Likert-Skalen erfasst. In leitfa- dengestützten Interviews erfolgte die Exploration der Motive. Ergebnisse. Von 630 kontaktierten Bewohnern nahmen 120 im Durchschnittsalter von 77 Jahren [Standardabweichung (SD) ±6 Jahre] an einer „Face-to-face“-Befragung (19%) teil. Die Mehrheit stimmte der lebenslangen Durchführung der KFU zu. Es gaben 14% an, dass andere gesundheitliche Probleme im höheren Alter wichtiger sind als die Teilnahme an KFU. Von den Befragten nahmen 7% an, nicht mehr lan- ge genug zu leben, um von einer KFU profitieren zu können. Motive für die Teilnahme an einer KFU waren Regelmäßigkeit, Pflichtgefühl, Angst und Glaube an den Nutzen. Motive für die Nichtteilnahme waren mangelndes Interes- se, keine Notwendigkeit oder Angst; Nachteile wurden nicht befürchtet. Schlussfolgerung. Ältere Menschen zeigen ein hohes Vertrauen in die KFU. Sie sollten über Nutzen und Risiken einer KFU besser aufgeklärt werden. Ihre Lebenserwartung und ihre Präferenzen sollten als Grundlage einer gemeinsamen Entscheidung für oder gegen eine KFU berücksichtigt werden.
Die Studie untersucht die Langzeiteffektivität der endoskopischen Drittventrikulostomie (ETV) in der Behandlung sowohl des nicht-kommunizierenden als auch des kommunizierenden Hydrocephalus.
Die Studie umfasst 148 ETVs an erwachsenen Patienten, die zwischen 1993 und 2002 an der Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie der Universitätsmedizin Greifswald durchgeführt wurden. Dabei konnte eine Gesamt-Erfolgsrate von 89,12 % für die ETV gezeigt werden. Unterschiede im Outcome zeigen sich bezüglich der Ätiologie des Hydrocephalus. Neben sehr hohen Erfolgsraten beim nicht kommunizierenden Hydrocephalus konnten beim kommunizierenden Hydrocephalus hingegen mit einer Shuntunabhängigkeitswahrscheinlichkeit von 45,7 % nach fünf nur sehr unbefriedigende Langzeitergebnisse verzeichnet werden. Als negative Prädiktoren hinsichtlich eines Versagens der ETV zeigten sich neben dem kommunizierenden Hydrocephalus eine ausgeprägte entzündliche Komponente bei der Genese des Hydrocephalus sowie das Vorhandensein subarachnoidaler Membranen im Bereich der basalen Zisterne.
Zusammenfassend hat die ETV eine klare Berechtigung als Methode der ersten Wahl bei der Behandlung des nicht-kommunizierenden Hydrocephalus mit dem großen Vorteil, den Patienten einen Verlauf mit shuntbezogenen Komplikationen zu ersparen. Aufgrund der schlechten Langzeitergebnisse beim kommunizierenden Hydrocephalus sollte unserer Meinung nach hierbei weiterhin die Shuntchirurgie als Methode der ersten Wahl gelten.
Ziel: Der Einfluss der Länge und des Anpressdrucks in der medizinischen Kompressionstherapie sollten untersucht werden. Methoden: Der klassische Kompressionsstrumpf GECS (graduated elastic compression stocking) wurde verglichen mit einem Kompressionsstrumpf mit inversen/progressiven Druckverlauf, PECS (progressive elastic compression stocking). Anpressdruck, Hämodynamik mittels Dehnungstreifenplethysmographie, klinische Besserung mittels Volumenmessungen sowie der Tragekomfort der Strümpfe wurde erhoben. Die klinische Wirksamkeit wurde auch mit Hilfe des VCSS (Venous clinical severity score) geprüft. Für die Studie wurden die Daten von 32 gesunden Probanden und 32 Patienten mit einer CVI im CEAP Stadium C3 – C5 ausgewertet. Eine zweite Studie wurde durchgeführt, in der die Länge und der Anpressdruck von speziellen Zweikomponenten-Strümpfen variiert wurden. Ein Unterschenkelkompressionsstrumpf, AD Venotrain Ulcetec, Anpressdruck 37 mmHg, wurde verglichen mit einem Oberschenkelkompressionsstrumpf AG37 (Anpressdruck 37 mmHg) und einem weiteren Oberschenkelkompressionsstrumpf AG45 (Anpressdruck 45 mmHg). Der Oberstrumpf mit 25 mmHg war allen drei Strümpfen gemein. Verschieden waren die Länge und der Anpressdruck des Unterstrumpfes. Hämodynamik, klinische Besserung, Lebensqualität und Tragekomfort der drei Strümpfe wurden gemessen. Die Ergebnisse basieren auf den Daten von 16 Patienten mit einer CVI im Stadium C3 – C6. In beiden Studien wurden die Kompressionsstrümpfe je eine Woche getragen, gefolgt von einer Woche ohne Kompression, bis der Teilnehmer das nächste Prüfprodukt im crossover design testete. Ergebnisse: Nachweis eines höheren Drucks im Bereich des Knöchels beim GECS verglichen mit einem höheren Druck im Bereich der Wade mit dem PECS. Bei der plethysmographischen Messung der Ejektionsfraktion ergab sich ein Vorteil für den GECS, p<0,05. Volumenreduktion mit GECS und PECS in zwei verschiedenen Methoden. Keine signifikanten Unterschiede in der Volumenreduktion des Unterschenkels zwischen GECS und PECS, jedoch war wasserplethymographisch d.h. im Bereich von Fuss und distalem Unterschenkel die Reduktion in Bezug auf das Ausgangsvolumen in der Patientenkohorte nicht signifikant. Bessere Anziehbarkeit des PECS gegenüber dem GECS. Mit den AG Strümpfen konnten der Ober- und Unterschenkel entstaut werden. Mit AD Strümpfen: Volumenabnahme im Unterschenkel, aber Volumenzunahme im Oberschenkel. Diskussion: Nachweis eines verbesserten Tragekomforts mit dem PECS und damit eine Alternative in der Kompressionstherapie. Der GECS zeigte bessere Hämodynamik und klinische Effekte besonders in der Patientenkohorte. In der zweiten Studie wurde der der positive Einfluss von Oberschenkelkompressionsstrümpfen (AG) auf die klinische Wirksamkeit gegenüber Unterschenkelkompressionsstrümpfen (AD) gezeigt werden.
Eukaryotische Mikroalgen werden seit einigen Jahrzehnten hinsichtlich ihrer Eignung als Wirkstoffproduzenten intensiv untersucht, wobei bisher nur wenige potentiell nutzbare Verbindungen identifiziert wurden. Trotzdem lässt alleine die riesige Artenvielfalt die Vermutung zu, dass es Produzenten interessanter Sekundärstoffe geben muss. In den letzten Jahren zeigte sich außerdem, dass Mikroalgen Lieferanten von Wertstoffen, beispielsweise im Bereich der regenerativen Energien, sein können. Hier sind vor allem die hohen Kultivierungskosten und die geringe Produktausbeute noch zu überwindende Hürden.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 70 eukaryotische Mikroalgenstämme auf ihre Eignung als Produzenten neuartiger Wirk- und Wertstoffe untersucht. Außerdem wurde durch Variation der Kultivierungsbedingungen ermittelt, ob die Kultivierungskosten gesenkt und die Ausbeuten an relevanten Produkten aus Mikroalgen gesteigert werden können. Die untersuchten Mikroalgen stammten aus der Stammsammlung der Pharmazeutischen Biologie der Universität Greifswald, aus kommerziellen Stammsammlungen oder wurden aus Gewässerproben der Greifswalder Umgebung isoliert. Neue Isolate wurden mit molekulargenetischen Methoden identifiziert. Alle Mikroalgen wurden zunächst unter Standardbedingungen kultiviert, die Biomasse-Raum-Zeit-Ausbeute bestimmt und bewertet. Anschließend wurde die biochemische Zusammensetzung der Biomasse analysiert. Dazu wurden im Rahmen der Arbeit sechs Methoden zur Gesamtlipid-, Gesamtkohlenhydrat- und Gesamtproteingehaltsbestimmung sowie zur Analytik der Lipid- und Kohlenhydratzusammensetzung etabliert.
Die Algen zeigten bei Kultivierung unter Standardbedingungen Biomasseausbeuten bis 90 mg L-1 d-1. Die höchsten Wachstumsraten erreichten verschiedene Scenedesmus spp. Die biochemische Zusammensetzung der Algenbiomasse war sehr variabel. Häufig war jedoch der Proteinanteil mit ca. 50 % am höchsten, gefolgt von Kohlenhydraten mit etwa 30 % und einem Lipidanteil von ca. 10 %. Anhand der Modellalge Scenedesmus obtusiusculus konnte gezeigt werden, dass die Biomassezusammensetzung durch Variation der Kultivierungsbedingungen beeinflusst werden kann. So führten erhöhte Beleuchtung sowie Nitrat- und Eisenmangel zu vermehrter Lipid- und Kohlenhydratakkumulation. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde ein neues Kulturmedium entwickelt, in dem die Modellalge lipid- und kohlenhydratreiche Biomasse ohne Wachstumseinbußen im Vergleich zum Standardmedium produziert. Durch Verwendung natürlicher Wasserquellen als Basis für das Kulturmedium konnten darüber hinaus die Kultivierungskosten deutlich reduziert werden. Durch die gleichzeitige Steigerung der Produktausbeute und Senkung der Kultivierungskosten konnte gezeigt werden, dass auch eine großtechnische Produktion von Wertstoffen aus Mikroalgen wirtschaftlich sein kann.
Zur Bewertung des Potenzials der Mikroalgen als Produzenten von interessanten Sekundärstoffen wurde beispielhaft die antimikrobielle Aktivität von Extrakten der Algenbiomasse untersucht. Es zeigte sich, dass vor allem lipophile Extrakte gegen grampositive Bakterien wirksam waren, wofür wahrscheinlich die in den Extrakten nachgewiesenen mehrfach ungesättigten FS verantwortlich sind. Einige Mikroalgenarten wiesen zudem einen hohen Betaglucangehalt auf. Diesen Polysacchariden werden, wenn bestimmte Strukturvoraussetzungen erfüllt sind, diverse gesundheitsfördernde Effekte zugeschrieben. Durch Optimierung der Kultivierungsbedingungen konnten bei einigen Algenarten mit einem Gehalt von bis zu 35 % deutlich höhere Werte im Vergleich mit anderen betaglucanreichen Lebensmitteln wie Getreide (bis 10 %) oder Pilzen (bis 25 %) erreicht werden. Damit konnte gezeigt werden, dass Mikroalgen neben ihrer Eignung als Wertstoffproduzenten auch interessante Wirkstoffe liefern können.
Neuropathische Schmerzen sind besonders schwierig zu behandeln. Hierfür werden Prozesse im Gehirn verantwortlich gemacht, die eine Art Schmerzgedächtnis generieren und unterhalten. Weiterhin wird angenommen, dass diese Veränderungen auch für typische Begleitsymptome, wie Sensibilitätsverlust und Bewegungseinschränkungen von Patienten verantwortlich sein könnten. Diese Prozesse und Veränderungen sind Folge fehlgeleiteter, maladaptiver, neuronaler Plastizität. Da neuronale Plastizität jedoch ein kontinuierlicher Prozess ist, der moduliert werden kann, ist anzunehmen, dass auch die schmerzbedingten Veränderungen grundsätzlich positiv beeinflussbar sind. Ziel der zugrundeliegenden Untersuchung war es, die Modulierbarkeit von pathologischen Veränderungen bei neuropathischen Schmerzpatienten durch die Anwendung lokaler kutaner Anästhesie zu erfassen. Hierzu wurde eine Gruppe von Patienten, die unter dem komplexen regionalen Schmerzsyndrom leidet, untersucht. Jeweils vor und nach der Anwendung einer lokalen kutanen anästhesierenden Creme wurden periphere sensorische und motorische Tests durchgeführt. Des Weiteren wurde mit Hilfe der TMS die SICI als Korrelat der Erregbarkeit des motorischen Kortex gemessen. Alle Messungen wurden in einem weiteren Durchgang mit Hilfe einer Placebo-Creme kontrolliert.Es zeigte sich, dass nur die Anwendung der anästhesierenden Creme in der Lage war, die pathologisch erhöhte Erregbarkeit im betroffenen Kortex zu senken und die verminderte taktile Diskriminationsfähigkeit der Fingerspitzen zu verbessern. Auch wurden feinmotorische Fähigkeiten signifikant verbessert. Obwohl ein Zusammenhang zwischen den pathologischen Veränderungen und dem Schmerzniveau zu bestehen scheint, zeigte sich hier ,durch die Intervention, keine Veränderung. Nichtsdestotrotz wurde deutlich, dass typische, zum Teil langjährig bestehende Symptome, durch eine einfache Intervention moduliert werden konnten. Sowohl bei der Entstehung von Symptomen als auch bei der hier gezeigten Modulierbarkeit spielte die neuronale Plastizität eine entscheidende Rolle. Die Förderung von neuronaler Plastizität in eine physiologische Richtung wird in Zukunft, neben der medikamentösen Therapie, ein weiterer wichtiger Bestandteil in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen werden. Hierbei könnte die Unterstützung durch die temporäre lokale kutane Anästhesie im Rahmen eines spezialisierten Bewegungstrainings, wie zum Beispiel die Spiegeltherapie, eine große Rolle spielen.
Diese experimentellen Arbeit untersuchte die Auswirkungen und das Potenzial eines sensomotorisch kombinierten Lernparadigmas für die linke Hand von gesunden Rechtshändern. Hierzu wurden die Fingerkuppen der linken Hand mithilfe eines TENS-Gerätes elektrisch stimuliert und die Hand anschließend motorisch trainiert. Die Überlegenheit dieser Methode gegenüber einer rein motorischen Intervention zeigte sich in dem insgesamt größeren Leistungszuwachs sowohl der trainierten als auch der passiven Hand in der Interventionsgruppe. Wir konnten ein verbessertes taktiles Auflösungsvermögen im stimulierten Bereich nachweisen, welches einherging mit einer abnehmenden cortikalen Aktivierung. Es bestand eine Korrelation zwischen der Zunahme des taktilen Auflösungsvermögens und der Verbesserung einer taktil anspruchsvollen Trainingsaufgabe. Ein positiver Effekt zeigte sich auch bei nicht trainierten Aufgaben und resultierte in einer Zunahme der Griffkraft. Außerdem konnte ein Prädiktor für die Ergebnisse einer somatosensorisch geführten Transferaufgabe identifiziert werden – die niedrige Ausgangsaktivierung in der contralateralen Hirnhälfte zeigte höheres Lernpotenzial an, was auf Erfolge besonders für Schlaganfallpatienten mit schlechter contralateraler Rekrutierung hoffen lässt. Mithilfe der fMRT konnten wir eine Verschiebung der Informationsverarbeitung von cortikal in Richtung Basalganglien und Cerebellum nachweisen. Die repetitive elektrische Stimulation der Fingerkuppen könnte eine sinnvolle Strategie darstellen, um motorisches Training noch weiter zu verbessern. Die durchschnittliche Leistungssteigerung um 3% macht einen Deckeneffekt bei jungen gesunden Erwachsenen wahrscheinlich. Aufgrund des Potenzials der Intervention bietet es sich an, die Untersuchungen nun auf neurologisch erkrankte und ältere Populationen auszuweiten.
Molekular-epidemiologische Untersuchungen veterinärmedizinisch relevanter Pathogene beruhen auf der Auswertung und Einordnung verlässlicher und detailreicher Sequenzinformationen. In den letzten Jahren haben sich die Sequenziermethoden des sogenannten Next-Generation Sequencing (NGS) kontinuierlich weiterentwickelt, so dass nun Nukleinsäureproben unterschiedlichster Herkunft zur Volllängensequenzierung viraler Genome herangezogen werden können. Des Weiteren sind Metagenomanalysen möglich geworden, d.h. die Untersuchung der Zusammensetzung der Organismenpopulation in einer Probe durch Sequenzierung der gesamten Nukleinsäurepopulation. Letzteres erlaubt auch die Untersuchung viraler Varianten in einer Probe (Quasispeziesanalysen). Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden NGS-Methoden und Arbeitsabläufe zur Ausnutzung metagenomischer Datensätze optimiert, verfeinert und nachfolgend in praxisrelevanten Studien zu Lyssa- und Coronaviren erprobt. In einer ersten Studie zur Charakterisierung des neu entdeckten Bokeloh Fledermaus-Lyssavirus konnte gezeigt werden, dass es möglich ist, akkurate Volllängensequenzinformationen direkt aus Zellkulturüberständen zu generieren, die nicht nur die mittels der klassischen Kettenabbruch-Synthese generierten Daten bestätigen, sondern darüber hinaus auch virale Varianten aufzeigen. Eine detaillierte, hochauflösende Variantenanalyse (Tiefensequenzierung) lag im Fokus einer weiteren Studie zu Lyssaviren. Hier wurden kommerzielle Oralimpfstoffe gegen die Tollwut und ihre Ausgangsvirusstämme hinsichtlich ihrer Quasispezieszusammensetzung untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die Tiefensequenzierung einen wichtigen Beitrag zur Qualitätskontrolle (Stammidentität und -stabilität) eines Lebendimpfstoffes liefern kann, der in den Lizensierungsprozess eingebunden werden könnte. Dabei ist die Analyse auf Ebene der viralen Gesamtpopulation der Auswertung auf Konsensusebene überlegen. Metagenomische Datensätze erlauben nicht nur die Analyse viraler Populationen, es sind auch Wirtsinformationen ableitbar. Die kombinierte Auswertung viraler und wirtsspezifischer Informationen erlaubte eine phylogeographische Studie zur genetischen Diversität arktischer Tollwutviren und ihrer Reservoirwirte. Die Methode konnte erfolgreich angewendet werden um zu zeigen, dass es zwar eine räumliche Populationsstruktur bei den untersuchten Polarfüchsen gibt, diese jedoch nicht mit unabhängigen Tollwutvirusvarianten assoziiert werden können. Neben den oben genannten Lyssavirusprojekten waren zwei Studien zum Virus der porzinen epidemischen Diarrhoe Teil der vorliegenden Arbeit. Metagenomische Datensätze wurden verwendet, um Volllängensequenzen abzuleiten und diese phylogenetischen Detailanalysen und Netzwerk-Untersuchungen zu unterziehen. Außerdem konnten die Datensätze verwendet werden, um virale und bakterielle Koinfektionen zu untersuchen, die möglicherweise einen Einfluss auf die Schwere der Erkrankung gehabt haben könnten. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass uns die optimierten NGS-Methoden in die Lage versetzen, metagenomische Datensätze zu nutzen, um nicht nur unverfälschte Volllängensequenzen für phylogenetische Detailanalysen zu generieren, sondern auch Quasispezies-Analysen durchzuführen sowie Wirts- und Virusfaktoren vergleichend zu untersuchen.
Herpesviren nutzen einen Vesikel-vermittelten Transportweg für die Translokation von Nukleokapsiden aus dem Zellkern, um für die weitere Virusmorphogenese in das Zytoplasma zu gelangen. Den dafür notwendigen Kernfreisetzungskomplex (nuclear egress complex; NEC) bilden zwei konservierte herpesvirale Proteine, die als pUL34 und pUL31 bezeichnet werden. Die Kristallstrukturen der NECs aus verschiedenen Herpesviren zeigten eine stabile Interaktion zwischen der N-terminalen Domäne von pUL31 und dem Kern von pUL34. Darüber hinaus gehören die am stärksten konservierten Reste von pUL31 zu einem Zinkfinger-Motiv (ZNF). Zur Klärung der funktionellen Bedeutung des ZNF-Motivs in PrV pUL31, das aus drei Cysteinen (C73, C89 und C92) der CR1 und einem Histidin (H188) der CR3 besteht, wurden die Cysteine einzeln zu Serinresten und das Histidin H188 zu Alanin substituiert. Funktionelle Analysen der mutierten Proteine, die in vitro mit artifiziellen Membranen und in situ in eukaryotischen Zellen durchgeführt wurden, zeigten, dass das ZNF-Motiv eine wesentliche Voraussetzung für die NEC-Bildung und die notwendige Membranveränderung darstellt. Der N-terminale Bereich von pUL31 und der anderen Homologen ist sehr variabel und wurde daher in den Konstrukten für die Kristallisierung weggelassen. Wie auch einige andere pUL31-Homologe enthält PrV pUL31 ein Kernlokalisationssignal (NLS) im N-Terminus für einen effizienten Kernimport. Neben der Funktionalität des Kernimports scheint dieser spezifische Bereich ebenfalls eine Rolle bei der Freisetzung von Nukleokapsiden aus dem Kernspalt, der Vorbeugung von einer vorzeitigen Komplexbildung im Zytoplasma, der Translokation der reifen Kapside an die INM und bei der Regulierung des envelopment/deenvelopment Prozesses über Phosphorylierung zu spielen. Um zu untersuchen welche zusätzlichen Funktionen der N-terminale Bereich einnimmt, wurde der N-Terminus von PrV pUL31 schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Aminosäuren 2-13 (pUL31-N14), einschließlich des Hauptteils des vorhergesagten NLS, für die NEC-Bildung und -Funktion entbehrlich sind. Die Deletion von vier zusätzlichen Aminosäuren (pUL31-N18), die alle grundlegenden Patches eliminierte, führte jedoch zu einem defekten Protein. Die vollständige Deletion der 25 N-terminalen Aminosäuren zeigte in Gegenwart von Wildtyp pUL31 eine Inhibierung des Kernaustritts. pUL31-N18, was überwiegend im Zytoplasma gefunden wurde, zeigte keinen dominant-negativen Effekt. Die Phosphorylierung der beiden vorhergesagten Stellen im N-Terminus von PrV pUL31 (S12/S13) spielt offensichtlich keine Rolle beim Kernaustritt. Die Titer von PrV-Mutanten denen pUL34 oder pUL31 fehlt, werden drastisch reduziert, jedoch die Freisetzung infektiöser Nachkommen nicht komplett inhibiert, was auf einen alternativen Austrittsweg hinweist. Wiederholtes Passagieren dieser Mutanten führte zu Revertanten, die eine Wildtyp-ähnliche Replikation wiedererlangten. PrV-ΔUL34Pass und PrV-ΔUL31Pass umgingen dabei den vesikulären Transportweg durch das Induzieren einer Fragmentierung der Zellkernmembran (NEBD). Um zu testen, ob CDKs eine Rolle im viral induzierten NEBD spielen, wurden Wildtyp- (wt) oder dominant-negative (DN) Versionen der zellulären CDKs 1-6 getestet. In Gegenwart von CDK2DN wurden die Titer für beide Viren signifikant reduziert. Ultrastrukturelle Analysen zeigten, dass die Freisetzung von PrV-Ka primären Virionen aus dem perinukleären Raum beeinträchtigt oder verzögert war und NEBD nur selten in PrV-ΔUL34Pass-ΔgG-CDK2DN-infizierten Zellen beobachtet wurde. Die genaue Zusammensetzung der primären Virionen sowie der Maschinerie für die Verschmelzung der primären Hülle mit der äußeren Kernmembran sind nicht bekannt. Um virale und/oder zelluläre Proteine und andere primäre Virion-Komponenten zu identifizieren, sollen primär umhüllte Virionen aus dem perinukleären Raum isoliert und durch Massenspektrometrie analysiert werden. Da die Reinigung der primären Virionen aus dem perinukleären Raum nicht ganz einfach ist, wurde das membranverankerte pUL34 mit verschiedenen Affinitätsmarken markiert. Vier markierte pUL34-Konstrukte wurden nach Transfektion und Infektion generiert und getestet. Drei von ihnen erwiesen sich als funktionell während des herpesviralen Kernaustritts und es konnten stabil exprimierende Zelllinien hergestellt werden. Diese Zelllinien bilden nun eine solide Grundlage für weitere Experimente, um zuverlässige Protokolle für die Reinigung von primären Virionen aus dem perinukleären Raum zu etablieren.
Das durch Gnitzen übertragene Schmallenberg-Virus (SBV) wurde erstmals im Herbst 2011 nahe der deutsch-niederländischen Grenze nachgewiesen und hat sich in der Folge rasant in Europa ausgebreitet. SBV gehört zur Simbu-Serogruppe innerhalb des Genus Orthobunyavirus, Familie Bunyaviridae, und stellt das erste in Europa nachgewiesene Virus dieser Serogruppe dar. SBV infiziert hauptsächlich Wiederkäuer, in denen schwere fetale Missbildungen und Aborte ausgelöst werden können, wenn naive Muttertiere in einem kritischen Zeitfenster während der Trächtigkeit infiziert werden. Effiziente Lebendimpfstoffe gegen SBV oder verwandte Simbuviren sind bisher nicht verfügbar.
Für die molekularbiologische Charakterisierung des neu aufgetretenen Virus wurde im Rahmen dieser Arbeit ein reverses genetisches System entwickelt, welches unter anderem für die Generierung von geeigneten attenuierten Lebendvakzinen genutzt werden sollte. In Anlehnung an einen sicheren und effizienten Impfstoffkandidaten gegen das Bunyavirus Rift Valley Fever-Virus wurden SBV-Mutanten mit Deletionen der Nichtstrukturproteine NSs und NSm generiert. Dabei zeigte sich, dass beide Nichtstrukturproteine von SBV für die Entstehung infektiöser Virionen nicht essentiell sind. In einer Impfstudie wurde gezeigt, dass eine einmalige Vakzinierung mit der ΔNSs/ΔNSm-Doppelmutante eine effiziente Immunantwort in Rindern induziert und zum vollständigen Schutz vor einer SBV-Belastungs-Infektion führt. Damit bietet die Doppel-Deletionsmutante eine Basis für die Entwicklung sicherer und effizienter SBV-Lebendimpfstoffe und könnte auch als Modell für weitere Viren der Simbu-Serogruppe und verwandte Orthobunyaviren dienen.
Mit Hilfe zahlreicher neu generierter NSm-Deletionsmutanten wurde das NSm, dessen Funktion bei Orthobunyaviren weitestgehend ungeklärt ist, näher charakterisiert. Dabei konnte gezeigt werden, dass das reife NSm (Domäne II bis V) für das Viruswachstum in Mammalia-Zellkulturen nicht essentiell ist und dass Domäne I die Signalsequenz von Domäne V ersetzen kann.
Mit dem im Rahmen dieser Arbeit etablierten SBV-spezifischen NSm-Antikörper konnte erstmals das NSm eines Virus der Simbu-Serogruppe intrazellulär nachgewiesen werden. Dabei wurde eine Lokalisation des NSm im endoplasmatischen Retikulum und eine von Domäne IV abhängige Ko-lokalisation von SBV-NSm mit dem Glykoprotein Gc im Golgi-Apparat beobachtet
Da unentdeckte MRSA-Träger ein erhöhtes Transmissionsrisiko bedeuten, ist eine frühzeitige und zuverlässige Erkennung entscheidend für die Prävention nosokomialer MRSA-Infektionen als auch für die Einleitung von schnellen und damit kostensparenden Hygienemaßnahmen. Hierbei übernimmt das Aufnahmescreening eine wichtige Funktion. Der Umfang und die Ausübung dieses Screenings obliegen dabei einer Risikobewertung durch die ausführende Einrichtung.
Auf der dermatologischen Station des Universitätsklinikums Greifswald, mit einem hohen Anteil an akuten und chronischen Wunden, konnten hohe Prävalenz-, Inzidenz- und MRSA-Raten nachgewiesen werden. Dies hat im Mai/ Juni 2006 zu einem MRSA-Ausbruch geführt von dem 43% aller Patienten betroffen waren. Interventionsmaßnahmen, wie die Einführung eines generellen Aufnahmescreening im Zusammenspiel mit der Greifswalder 2-Filter-Strategie und den zugehörigen Infektionskontrollmaßnahmen zeigten sich sehr wirkungsvoll, sodass es zu keiner weiteren nosokomialen MRSA Transmissionen kam und die MRSA-Prävalenz gesenkt werden konnte. Die während der folgenden 4 ½ jährigen Interventionsperiode erhobenen Daten (z. B. MRSA-Prävalenz-, Inzidenz-, nosokomiale Inzidenz- und MRSA-Rate) wurden retrospektiv ausgewertet.
Zur Sensitivitätssteigerung des Abstrichverfahrens wurde der lokalisationsspezifische Nachweis von MRSA-Positivität, der Zeitpunkt des ersten kulturellen Nachweises sowie der zeitliche Mehrwert einer PCR-basierten Testung untersucht und ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass die höchste MRSA-Detektionsrate mit dem Abstreichen von Nasen, Wunden und Hautläsionen erreicht werden konnte (100,0%) und dass eine genaue PCR (hohe Sensitivität und Spezifizität) dazu beitragen kann, die Isolations- und Sanierungstage von Verdachtspatienten zu verringern. Aus wirtschaftlichen Gründen und mit Ausnahme von Patienten mit kurzer Krankenhausverweildauer ist eine PCR-Diagnostik auf dermatologischen Stationen als Bestandteil des Aufnahmescreenings für Patienten mit Wunden, anderen akuten und chronischen Hautläsionen und in Ausbruchssituationen zu empfehlen.
Da ein generelles Screening aller Patienten unwirtschaftlich erscheint, wurde zur Analyse der Screening-Effizienz untersucht, welche Risikofaktoren (RF) sich als zielführend erweisen, um die Sensitivität eines selektiven Screenings gegenüber einem generellem Screening nicht substantiell zu beeinträchtigen. Hierzu wurden Patientendemographien, die Haupt- und Nebendiagnosen und das Vorhandensein von „klassischen“ RF (Robert Koch Institut) untersucht. In vorliegender Untersuchung wären insgesamt 35% der MR¬SA-positiven Patienten im Screening-Prozess, welcher nur „klassische“ RF nach den nationalen Empfehlungen verwendet, nicht erkannt worden. Daher wurden zur Ermittlung der Effektivität klassischer und potentiell neuer RF die MRSA-Ergebnisse sowohl mit den klassischen RF als auch mit sonstigen dermatologisch relevanten Diagnosen korreliert.
Es konnten, neben dem bereits bekannten klinischen RF Ulkus, noch zwei weitere neue RF ermittelt werden: Diabetes Typ II und atopische Dermatitis, die signifikant mit einer MRSA-Kolonisation verbunden waren. Durch Hinzufügen dieser beiden neuen Risikofaktoren würde sich die Detektionsrate um 18,3% erhöhen.
Es ist zu behaupten, dass das Screening von Patienten mit Wunden nicht zu einer erhöhten Screening-Sensitivität führt, sofern atopische Dermatitis oder Diabetes mellitus Typ II oder ein anderer klassischer Risikofaktor nicht auch vorhanden ist. Dementsprechend lässt sich ein Aufnahmescreening empfehlen unter Berücksichtigung aller klassischen RF, allerdings ohne Wunde, aber mit Diabetes mellitus Typ II und atopischer Dermatitis.
Allerdings sollte dies so lange nicht als verbindliche Empfehlung ausgesprochen werden bis weitere Studien mit größeren Untersuchungsgrößen durchgeführt wurden.
Durch die Entstehung neuer Pilgerwege erhoffen sich die Initiatoren eine touristische Erschließung peripherer Räume. Ähnlich beim Projekt des Pommerschen Jakobsweges, welches das Küstenhinterland des südlichen Ostseeraumes im Zuge der Revitalisierung einer kulturhistorischen Pilgerroute touristisch aufwerten soll. Ziel dieser tourismusgeographischen Studie ist es, das Potential des Pommerschen Jakobsweges im Hinblick auf die Nachfrageseite zu untersuchen und Handlungsmöglichkeiten aufzuzeigen. Die Arbeit dient zudem als Konzeption und Leitlinie für zukünftige Projekte und setzt sich kritisch mit gegenwärtigen Forschungsergebnissen auseinander. Der Fokus der Untersuchung wird dabei auf die reisespezifischen Aspekte des Pilgerns sowie die Funktion des Pilgerweges als touristisches Produkt gelegt. Als Ergebnis wurden fünf Reiseformen herausgearbeitet, die inmitten des alternativen Pilgertourismus eine besondere Rolle übernehmen und die nachgewiesene, starke Nachfrage an peripheren Pilgerwegen mitgestalten.
Bei ersten Betrachtungen zum Zelltransport nahm man an, dass Stoffe passiv über die Zellmembran diffundieren. Nach weiteren Forschungen musste dies revidiert werden. Heute weiß man, dass dies fast nur über spezielle Proteine möglich ist. Diese Proteine sind Kanäle und Transporter welche aufgrund ihrer Funktion eine Schlüsselposition in der zellulären Homöostaste darstellen. Sie sorgen für die Aufnahme und den Ausstrom fast aller wichtigen Substanzen.
Im Jahr 2007 wurde die Entdeckung eines neue Zelltransporters, TETRAN (Tetracycline transporter-like protein), veröffentlicht. In ersten Untersuchungen zeigte sich ein bevorzugter Transport von NSAIDs über die Zellmembran. NSAIDs haben bei unterschiedlichen Personen abweichende Wirkungen bzw. Nebenwirkungen deren Gund bis heute noch nicht endgültig geklärt ist.
In dieser Arbeit konnten polymorphe TETRAN überexprimierende Zellen erzeugt werden und der Nachweis unterschiedlich starker Expression des Proteins in verschiedenen Geweben nachgewiesen werden. Unter anderem zeigte sich eine gute Expression in Plazentagewebe. Welches auch wegen guter Verfügbarkeit zur Reihensequenzierung von 25 Proben genutzt wurde. Es zeigten sich 28 Synonyme und 85 Veränderungen im Gencode welche Einfluss auf die Primärsequenz des Proteins haben. Diese wurden alle in einer berechneten Grafik des Proteins zusammengefasst und dargestellt. In drei Situationen bildete sich anstatt des Wechsels einer Aminosäure ein Stopcodon. Dies trat jedoch nie homozygot auf. So das immer ein vollständiges Protein vorhanden war. In Anlehnung an vergleichbare Studien könnte dies mit ein Grund der differenten Wirkung von NSAIDs sein. Umfangreichere Beweise können in weiteren Studien noch folgen.
Gegenwärtig gilt eine präoperative Differenzierung zwischen Leiomyomen (LM), den LM-Varianten/STUMP und den uterinen Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen (LMS) und low-grade endometriale Stromasarkomen als schwierig. Konsekutiv wird ein hoher Anteil von uterinen Sarkomen unter der Indikation von LM inadäquat operiert. Die Zielsetzung dieser Studie bestand darin anhand eines größeren Patientinnenkollektivs histologisch gesicherte regelhafte LM anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu charakterisieren. Des Weiteren wurden die in diesem Rahmen gefundenen LM-Varianten/STUMP und uterine Sarkome gesondert analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden mit den unter weitgehend identischen Erhebungs- bzw. Analyseverfahren erhobenen LM-Daten von Krichbaum aus Münster und den durch weitere Promovenden der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) rekrutierten Sarkomdaten verglichen. Diese Daten sollten als Basis für die Errechnung eines durch das DKSM (Deutsche klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren) entwickelten Sarkom-Scores dienen. Zusätzlich erfolgte eine Analyse verschiedener Laborwerte (LDH, Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio: NLR, Lymphozyten/Monozyten-Ratio: LMR) und der Ultraschallbefunde einschließlich der Dopplersonographien. Insgesamt sollten Charakteristika gefunden werden, die zur Diskriminierung von LM und uterinen Sarkomen geeignet sind. Es wurden insgesamt 526 vollständige Datensätze von LM-Operationen, die im Zeitraum von Dezember 2015 bis Oktober 2016 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen/Frankfurt durchgeführt worden sind, prospektiv erfasst. Es wurden 470 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären LM, sowie 36 zellreiche LM, 4 mitotisch aktive LM, 5 LM mit bizarren Kernen und 1 Lipoleiomyom, 1 Angioleiomyom und 1 myxoides LM in dieser Arbeit ausgewertet. Zusätzlich wurden 8 uterine Sarkome (3 LMS, 3 low grade endometriale Stromasarkome, 1 undifferenziertes uterines Sarkom und 1 Adenosarkom) analysiert. Von den 526 Patientinnen wurden 521 (470 LM, 46 LM-Varianten und 5 uterine Sarkome) unter der Diagnose LM aufgenommen und operiert. Bei den Parametern Alter, Tumorgröße, Menopausestatus, intermenstruelle Blutung, auffällige Sonographie, schnelles Tumorwachstum und Solitärtumor zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied (p < 0,001) zwischen den LM-Pat. der vorliegenden Promotion und von Krichbaum auf der einen und den 236 LMS der Promovenden der PFGS auf der anderen Seite. Es ergaben sich Hinweise, dass LMS eine höhere LDH und NLR sowie eine niedrigere LMR aufweisen. Erhöhte LDH-Werte sowie eine erhöhte NLR und eine erniedrigte LMR kamen auch bei den LM vor. So wiesen die Patientinnen mit einer Tumorgröße > 5 cm, aber auch mit stark degenerativ veränderten LM signifikant höhere LDH-Werte, als Frauen mit einer Tumorgröße ≤ 5 cm (p = 0,04334) und LM ohne degenerative Veränderungen (p= 0,0052) auf. Die NLR von Frauen ≥ 35 Jahre war signifikant höher, als bei denen mit < 35 Jahren (p = 1,4 x 10-5) und die LMR war bei ≥ 35 Jahren signifikant niedriger, als bei den Frauen < 35 Jahren (p = 0,0007). Bei der Thrombozytenzahl ergaben sich gleichfalls Hinweise, dass LMS (n = 3; Mittelwert: 398 Tsd/μl) und LM (n = 469; Mittelwert: 279,42 Tsd/μl) unterschiedlich hohe Werte aufweisen. Aufgrund der geringen Fallzahl der Sarkome ließen sich die Ergebnisse statistisch nicht sichern. Die Sonographie ist die wichtigste diagnostische Untersuchung zur Unterscheidung zwischen LM und LMS. 9,79 % der LM und 82,63 % der LMS des DKSM wiesen einen auffälligen Sonographiebefund auf. Dopplersonographisch ließen sich bei den uterinen Sarkomen bzw. LMS wegen der niedrigen Zahl der uterinen Sarkome lediglich Trends erkennen. Die uterinen Sarkome zeigten eine eher zentrale Durchblutung und ein LMS (1 von 2 Pat.) hatte eine stärker ausgeprägte Durchblutung, während die LM (n = 290) eher peripher (81,03 %) und weniger stark durchblutet waren. Nur 5,17 % der LM zeigten eine auffallend starke Durchblutung. Im Rahmen dieser Studie wurde der RI zentral und peripher im Tumor und in der A. uterina gemessen. Der zentrale RI der uterinen Sarkome (4 Messwerte) lag mit einem Mittelwert von 0,43 unter dem der LM (162 Messwerte) mit 0,58. Bei den LMS (2 Messwerte) wurden mit einem mittleren RI zentral von 0,35 sehr niedrige Werte gemessen. Zum Teil wiesen auch LM einen niedrigen RI auf. Der RI zentral (p = 0,0002) und der RI peripher (p= 1,59 x 10-7) waren bei LM mit einer Tumorgröße > 5 cm hochsignifikant niedriger, als bei einer Tumorgröße ≤ 5 cm. Dies traf bei dem RI der A. uterina nicht zu (p= 0,3805). Auch der RI zentral (p = 0,0411) und der RI peripher (p = 1,74 x 10-5) der solitären LM war signifikant niedriger, als der RI, der im größten Tumor bei multiplen LM gemessen wurde. Die Daten dieser Analyse mit 470 LM und die Daten der Promotion Krichbaum mit 199 LM wurden direkt für die Berechnung des präoperativen LMS-Risiko-Scores verwendet. Letztere erfolgte unter Hinzufügung der LMS-Daten des DKSM im Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald. Dieser Score wurde zwischenzeitlich zur Publikation eingereicht.
Die Arthrose des Kniegelenkes gilt heutzutage als eine der häufigsten Gelenkerkrankungen der
Welt, wobei vor allem durch die steigende Lebenserwartung und die zunehmende Verbreitung
von Adipositas mit einer stetigen Zunahme zu rechnen ist. Am häufigsten finden sich dabei
arthrotische Veränderungen im medialen Kompartiment des Kniegelenkes im Sinne einer
Varusgonarthrose. Die Therapie endet oftmals im künstlichen Gelenkersatz, wobei die
Implantation eines ungekoppelten Oberflächenersatzes heutzutage zu den Standardeingriffen der
orthopädischen Chirurgie zählt. Als wesentliche Komplikation gilt dabei die aseptische
Implantatlockerung im Bereich der Tibiakomponente.
Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die periprothetische Knochendichte am Tibiakopf bei
Varusgonarthrosen nach Implantation eines ungekoppelten Oberflächenersatzes mit zementierter
Tibiakomponente zu erfassen und deren postoperativen Verlauf zu untersuchen.
Für die densitometrischen Messungen kam die DEXA-Methode zum Einsatz, der Nachuntersuchungszeitraum betrug zwei Jahre. Die Untersuchungen fanden präoperativ sowie
postoperativ im Abstand von sechs, zwölf und 24 Monaten statt. Es wurden 65 Kniegelenke von 64 Patienten eingeschlossen, wovon 44 Frauen und 21 Männer waren. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der Operation lag bei 65,3 Jahren.
Für die Auswertung wurden jeweils medial, lateral und distal der Prothese eine „region of interest“ (ROI) definiert und das gesamte Kollektiv anhand von sechs Vergleichsmerkmalen in Subpopulationen unterteilt. Betrachtet wurden dabei das Alter zum Zeitpunkt der Operation, das Geschlecht, der präoperative Body-Mass-Index, die präoperative Achsstellung (Alignment), das
Vorliegen einer Osteopenie/Osteoporose sowie das implantierte Prothesenmodell. Die Knochendichtemittelwerte dieser Untergruppen wurden zu allen Untersuchungszeitpunkten miteinander verglichen, um so mögliche Einflussfaktoren auf die periprothetische
Knochendichteänderungen zu erfassen. Darüber hinaus wurde der Verlauf innerhalb des Gesamtkollektivs sowie jeder der Untergruppen betrachtet.
Als wahrscheinlichste Einflussgrößen stellten sich der T-score entsprechend der WHO-Definition für das Vorliegen einer Osteopenie/Osteoporose sowie das Geschlecht heraus. Beim Vergleich der Gruppen mit bzw. ohne Osteopenie/Osteoporose fand sich mit Ausnahme der 2-
Jahres-Nachuntersuchung in der medialen ROI zu allen Zeitpunkten in allen drei ROIs eine signifikant geringere Knochendichte in der Gruppe mit Osteopenie/Osteoporose. Beim Vergleich der Geschlechter zeigten sich signifikant geringere Knochendichtewerte in der überwiegend
postmenopausalen Frauengruppe präoperativ in allen drei ROIs, darüber hinaus zu allen Untersuchungszeitpunkten in der distalen sowie nach einem und zwei Jahren in der lateralen ROI.
Als weitere mögliche Einflussgrößen können BMI, Alter und das präoperative Alignment diskutiert werden, da sich für präoperativ übergewichtige und jüngere Patienten höhere
Knochendichten in allen drei ROIs zu allen Untersuchungszeitpunkten zeigten als in den
Vergleichsgruppen. Das Gleiche gilt mit Ausnahme der 1- und 2-Jahres-Nachuntersuchung der medialen ROI für die Population mit präoperativ größerer Varusfehlstellung. Die Vergleiche dieser Gruppen waren insgesamt jedoch statistisch nicht signifikant.
Für die in dieser Arbeit betrachteten Prothesenmodelle ließ sich kein Einfluss auf die periprothetische Knochendichte nachweisen.
Bezüglich der Dynamik der periprothetischen Knochendichteänderungen ließ sich sowohl beim
gesamten Kollektiv als auch bei den Untergruppen „Frauen“, „BMI <30 kg/m2“, „Präoperatives
Alignment >5°“, „keine Osteopenie/Osteoporose“ und „LCS-complete“ eine kontinuierliche Abnahme in der medialen und distalen ROI über den gesamten Untersuchungszeitraum hinweg beobachten. In der lateralen ROI zeigte sich eine Zunahme nach sechs, Abnahme nach zwölf und erneute Zunahme nach 24 Monaten. Bei den anderen Untergruppen zeigten sich jeweils abweichende Dynamiken. Einheitliche statistische Signifikanzen fehlen für alle diese
Beobachtungen.
Inwieweit ein präoperatives Osteopenie/Osteoporose-Screening vor allem bei der Risikogruppe
postmenopausaler Frauen sinnvoll ist, kann mit dieser Arbeit nicht abschließend beantwortet werden, sollte aber Gegenstand weiterer Diskussionen bleiben.
Proteom- und Transkriptom-Analysen zur Bestimmung der Immuntoxizität ausgewählter Naturstoffe
(2017)
Der Einsatz von Tierversuchen in Forschung und Entwicklung nimmt trotz fortschreitender Optimierung von Testmethoden und –verfahren weiter zu. Zeitgleich werden fortwährend neue Substanzen isoliert oder synthetisiert, deren Wirkungen auf den humanen Organismus und speziell das Immunsystem nicht bekannt sind. In vitro Methoden stellen deshalb sowohl eine günstige und schnelle als auch eine ethisch unbedenkliche Alternative zu Tierversuchen dar. In der vorliegenden Arbeit sollten proteom- und transkriptombasierte Methoden dazu dienen, immuntoxische Eigenschaften von Naturstoffen zu identifizieren und diese Verfahren als Alternative zu Tierversuchen zu etablieren. Dazu wurden zwei humane Immunzelllinien mit Naturstoffen behandelt und das intrazelluläre Proteom sowie das Transkriptom spezifischer Biomarker-Gene analysiert. Zusätzlich dienten weitere Methoden wie Metaboliten-, Zellzyklus- und Apoptoseanalysen sowie die Identifizierung intrazellulärer reaktiver Sauerstoffspezies dazu, Ergebnisse zu verifizieren oder zusätzliche Informationen zu erhalten. Wie zu erwarten war, zeigten die Proteomanalysen, dass sowohl immuntoxische als auch nicht-immuntoxische Substanzen eine breite Wirkung auf das intrazelluläre Proteom haben. Vor allem Proteine, die in den allgemeinen Metabolismus, zelluläre Prozesse und Prozesse der Informationsverarbeitung involviert sind, wurden durch die Behandlung mit den Substanzen in ihrer relativen Menge auf den 2D-Gelen verändert. Allein durch die Zuordnung von Proteinen zu Stoffwechselwegen war eine Abgrenzung immuntoxischer und nicht immuntoxischer Substanzen nicht möglich. Dennoch gibt die Methode einen Einblick in die Wirkungsweise der Substanzen, wodurch Wirkmechanismen entschlüsselt und Reaktionen auf das Immunsystem abgeleitet werden können. Dies wird vor allem nach der Behandlung der Zellen mit Tulipalin A und Helenalin deutlich, da auch allgemeine Stoffwechselwege wie die Purinsynthese und die anaerobe Glykolyse einen Einfluss auf das Immunsystem haben. Zusätzlich zu den allgemeinen Stoffwechselwegen wurden einzelne Proteine in ihrer Abundanz verändert, die in Reaktionen des Immunsystems wie der Zytokinbildung oder der Bildung von MHC-Molekülen involviert sind. Außerdem konnten Biomarker für Immuntoxizität auf Proteomebene entwickelt werden. Mit Hilfe dieser Daten war eine Klassifizierung der Substanzen nach ihrer Immuntoxizität möglich. Anhand dieser Analysen wurden die Testsubstanzen Tulipalin A, Helenalin, Vincristin und Cannabidiol als immuntoxisch klassifiziert. Die Klassifizierung der Substanzen als immuntoxisch aufgrund der Biomarker-Proteine und Stoffwechselwege konnte durch die Anwendung von Transkriptom-Biomarkern bestätigt werden. Neben den über 2D-Gelelektrophorese-basierten Proteomanalysen getesteten Substanzen wurden auch Bisphenol A und Ergosterolperoxid aufgrund der Transkriptombiomarker als immuntoxisch klassifiziert. Agaritin und p-Tolylhydrazin sowie der Bisphenol A bis(2,3-dihydroxypropyl) ether haben keine immuntoxische Wirkung. Neben den Proteom-basierten Methoden dient der entwickelte Entscheidungsbaum basierend auf verschiedenen Methoden als Grundlage für die Immuntoxiztätsklassifizierung. Mit dem erstellten Entscheidungsbaum konnten beispielsweise Cyclosporin A, Helenalin und Tulipalin A durch die Anwendung gezielter Tests als immuntoxisch eingestuft werden, während Mannitol als nicht-immuntoxisch bestätigt wurde. Zusammenfassend war es mittels in vitro Methoden möglich, die Immuntoxizität verschiedener Naturstoffe zu identifizieren. Neben Proteom-basierten Methoden wurden auch Transkriptom- sowie funktionelle und Metabolomanalysen genutzt. Eine Validierung der Ergebnisse mit weiteren bekannten immuntoxischen und nicht-immuntoxischen Substanzen würde eine Anwendung als Alternative zu Tierversuchen für eine erstes Screening Testung neuer Substanzen ermöglichen und so sowohl Zeit und Kosten sparen als auch ethische Bedenken minimieren.
Aufgrund des Fortschritts in der Entwicklung von innovativen medizinisch-diagnostischen Technologien wie z. B. lab-on-a-chip Systemen, steht der Allgemeinbevölkerung eine Vielzahl an Selbsttests rezeptfrei und frei verkäuflich insbesondere über das Internet beziehbar zur Verfügung. Selbsttests werden definiert als Tests von Körperproben (z. B. Blut, Urin, Stuhl, Speichel), die auf die eigene Initiative des Konsumenten und ohne die Anwesenheit von medizinischem Personal zur Untersuchung von Erkrankungen bzw. Erkrankungsrisiken durchgeführt werden können. Das Ziel dieser Arbeit war es die psychologischen, situativen und anwendungsbezogenen Prädiktoren der Nutzung von medizinisch-diagnostischen Selbsttests zu untersuchen. Es wurden vier Studien durchgeführt, die auf den folgenden drei Erhebungen basierten: (1) einer Repräsentativerhebung von 2.527 Personen in Deutschland, (2) einem faktoriellen Survey mit 1248 Vignetten, die durch 208 Studenten beantwortet wurden sowie (3) einer On-line-Befragung von 505 Selbsttestern und 512 Nicht-Selbstestern, die repräsentativ im Hinblick auf die Verteilung von Alter und Geschlecht zur Teilnahme an der Studie einge-laden wurden. Die Ergebnisse zeigten, dass die Nutzung von Selbsttests durch die traditionellen gesundheitspsychologischen Prädiktoren, d.h. Selbstwirksamkeit, wahrgenommene Vulnerabilität, wahrgenommener Schweregrad und Handlungs-Ergebnis-Erwartung, vorhergesagt werden konnte. Nichtsdestotrotz war jedoch eine Adaptation der allgemeinen Konstrukte (z.B. allgemeine Selbstwirksamkeit) an die Situation „Selbsttestung“ notwendig, um die Vorhersagekraft zu verbessern (z.B. selbsttestbezogene Selbstwirksamkeit). Die klassischen Gesundheitsmodelle werden traditionell genutzt, um Gesundheit zu verbessern (z.B. Steigerung der sportlichen Tätigkeit), Krankheiten vorzubeugen (z.B. durch die Einschränkung von Alkohol- und Rauchverhalten) oder Krankheiten zu begrenzen (z.B. Gesundheitsscreenings, Selbstabtastung) und Gesundheit wieder aufzubauen (z.B. Verbesserung der Ernährung). Durch die Aufnahme von (a) Technikaffinität und (b) antizipiertem Affekt bzgl. der Anwendung eines Selbsttests konnte die Vorhersage der Nutzung eines Selbsttests verbessert werden. Darüber hinaus wurde eine Vielfalt an unterschiedlichen persönlichen Gründen für die Nutzung eines Selbsttests genannt. Die häufigsten Gründe waren zur Beruhigung bzw. Bestätigung bei Unsicherheit und Zweifel sowie eine höhere wahrgenommene Vulnerabilität für eine Krankheit. Der Hauptgrund für die Selbsttestung hing insbesondere von der Indikation ab, die untersucht wurde. Schließlich wurden als Grund für die Bevorzugung eines Selbsttests gegenüber der konventionellen Untersuchung bei einem Arzt vor allem praktische Gründe der Anwendung von Selbsttests genannt (z.B. schneller Erhalt der Testergebnisse, Vermeidung von Wartezeiten für Arzttermine). Die persönlichen Gründe für die Selbsttestung könnten die unterschiedlichen Häufigkeiten für die Nutzung von Selbsttests in Deutschland (8,5%) im Vergleich zu den Niederlanden (16%) und dem Vereinigten Königreich (13%) erklären. Beispielsweise wurden in den Niederlanden Präventionskampagnen (z.B. von der Kidney Association oder Municipal Health) durchgeführt, in denen die Nutzung von Selbsttests für die Untersuchung einer Nierenerkrankung und Chlamydien empfohlen und Tests kostenfrei an Laien versendet wurden. Demgegenüber wurden in Deutschland bislang noch keine solchen Kampagnen durchgeführt. Nichtsdestotrotz könnte der Bedarf an und die tatsächliche Nutzung von Selbsttests auch in Deutschland steigen, da die Verfügbarkeit von Selbsttests auf deutschsprachigen Internetseiten steigt und es einen Fachärztemangel insbesondere in ländlichen Gebieten gibt. Darüber hinaus spiegelt sich die große praktische und soziopolitische Relevanz des Themas “Selbsttestung” etwa auch in aktuellen Studien zur selbstständigen Behandlung von Krankheiten mit nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten (sog. „Selbstmedikation“) wieder. Aus diesem Grund sollte in zukünftigen Studien das Verhalten sowie das emotionale Befinden der Tester nach Erhalt ihrer Testergebnisse genau exploriert werden. Schließlich gaben die Anwender von Selbsttests an, diese insbesondere genutzt zu haben, um sich selbst bzgl. ihres allgemeinen Gesundheitszustandes zu beruhigen. Da vergangene Studien jedoch bereits aufgezeigt haben, dass Informationen zur Sensitivität und Spezifität nur begrenzt in den Anwendungsbeschreibungen von Selbsttests zu finden sind, sollte die Allgemeinbevölkerung im Hinblick auf potentiell falsch-positive und falsch-negative Testergebnisse sowie weitere Handlungsmöglichkeiten besser aufgeklärt werden, um die Anwender nicht in falscher Gewissheit zu belassen.
Posttranslationale Proteinmodifikationen beeinflussen Proteinaktivitäten und Signalwege innerhalb einer Zelle und haben somit vielfältige Auswirkungen auf den Stoffwechsel von Bakterien. Um die genauen Mechanismen besser verstehen zu können, wurde in dieser Arbeit das Phosphoproteom von Streptococcus pneumoniae D39 untersucht. Der Schwerpunkt lag dabei in der Entwicklung besserer Auswertestrategien und der damit einhergehenden verbesserten Identifizierung von Phosphoproteinen. Um dies zu bewerkstelligen, wurden die Proteinextrakte durch gelfreie und gelbasierte Methoden aufgetrennt. Die Auswertung der Experimente erfolgte zunächst durch klassische Proteinidentifizierung mit Hilfe von Proteindatenbanken. Zusätzlich wurden Spektrenbibliotheken von S. pneumoniae D39 aufgebaut und diese für eine bessere Proteinidentifizierung sowie Phosphoproteinidentifizierung genutzt. Anschließend wurden zur Quantifizierung des Phosphoproteoms dieses Pathogens verschiedene Quantifizierungsmethoden getestet und modifiziert. Hierbei wurde zum einen das Phosphoproteom einer Kinasedeletionsmutante von S. pneumoniae D39 über die Spotintensitäten von 2D Gelen mit dem Wildtyp verglichen. Zusätzlich wurden die Auswirkungen dieser Kinase auf das globale S. pneumoniae D39 Proteom mittels SILAC sowie der neu erstellten Spektrenbibliothek aufgezeigt. Eine weitere etablierte Quantifizierungsmethode für Phosphoproteine in der Arbeit war die Kombination von metabolischer Markierung und 2D Gelen. Die Veränderung des Phosphoproteoms wurde an dem industriell bedeutsamen Bakterium Bacillus pumilus anhand von oxidativem Stress aufgezeigt.
Welche Rolle Emotionen in unserem Leben spielen, kann nicht überschätzt werden. Um Emotionen als Teil unserer Persönlichkeit zu beschreiben, muss auch in Betracht gezogen werden, wie wir unsere Emotionen regulieren. Mit dem Ziel Emotionen zu beeinflussen, bedienen wir uns verschiedener Emotionsregulationsstrategien. Die Emotionsregulationsstrategie Reappraisal beinhaltet die (Re-)Konstruktion einer potenziell emotionsauslösenden Situation, die deren emotionale Auswirkungen verändert. Basierend auf Mischels Konzept der „construction competencies“ wurde der Reappraisal Inventiveness Test entwickelt (RIT, Weber, Loureiro de Assunção, Martin, Westmeyer, & Geisler, 2014). Der Test misst die Fähigkeit, möglichst viele verschiedene kognitive Umbewertungen für ärgerauslösende Situationen zu generieren. Bisherige Ergebnisse zur Validierung des RIT zeigen Zusammenhänge mit Offenheit für Erfahrung (NEO-FFI, Borkenau & Ostendorf, 2008) sowie Maßen für Einfallsreichtum (BIS, Jäger, Süß, & Beauducel, 1997). Ergebnisse zur diskriminanten Validität konnten in Hinblick auf Fragebogen zur habituellen Emotionsregulation (CERQ; Garnefski, Kraaij, & Spinhoven, 2001; ERQ, Abler & Kessler, 2009) mehrfach repliziert werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist, die psychometrische Überprüfung des RIT voranzutreiben sowie das Verfahren weiterzuentwickeln. Zu diesem Zweck wurden vier korrelative Studien durchgeführt. Aus den Befunden der Studien 1a und 1b kann auf geringe Zusammenhänge von Reappraisal Inventiveness mit ausgewählten exekutiven Funktionen, z.B. verbale Flüssigkeit, geschlossen werden. In Studie 2 wurde der RITÄrger für die Emotion Angst weiterentwickelt um zu prüfen, ob Reappraisal Inventiveness eine emotionsspezifische oder –unspezifische Fähigkeit ist. Ein eindimensionales Modell bewährte sich gegenüber einem zweidimensionalen Modell – demnach kann Reappraisal Inventiveness als eine emotionsübergreifende Fähigkeit mit emotionsspezifischen Ausprägungen verstanden werden. Im Rahmen der dritten Studie wurde der RITÄrger um ein Maß für die Motivation, Reappraisal Inventiveness zu nutzen, erweitert. Somit konnte der angenommene aber bisher fehlende Zusammenhang von Reappraisal Inventiveness und Neurotizismus als Indikator für emotionale Stabilität gezeigt werden. Zukünftige Studien sollten sich vor allem auf die praktische Anwendungsmöglichkeiten des RIT konzentrieren.
Trotz intensiver Forschungsarbeit stellt die kardiale Toxizität von Doxorubicin auch heute noch ein therapielimitierendes Problem in der chemotherapeutischen Behandlung dar und ist nur unzureichend verstanden. In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass sowohl in vitro als auch in vivo lipidsenkende Medikamente, wie Statine oder Probucol, in Komedikation positive Auswirkungen auf diese Nebenwirkung besitzen. Der bereits 1985 erstmalig beschriebene Anstieg des Serumcholesterolsspiegels konnte darüberhinaus in eigenen Voruntersuchungen im akuten Doxorubicin-Mausmodell bestätigt werden. Gleichzeitig wurden erhöhte Spiegel oxigenierter Cholesterolderivate in Serum, Herz und Leber nachgewiesen. Vor diesem Hintergrund, wurde die Hypothese aufgestellt, dass Doxorubicin die Bildung von Oxysterolen begünstigt und somit Einfluss auf die Cholesterolhomöostase nimmt. Es ist bekannt, dass erhöhte Cholesterol- und Oxysterolspiegel die Elektrophysiologie, genauer die Kalziumhomöostase in Kardiomyozyten beeinträchtigen, was auf eine mögliche Bedeutung dieser Beobachtung für die Kardiotoxizität hinweist. In der vorliegenden Arbeit konnte diese Hypothese erhärtet werden, indem zunächst sowohl auf RNA- und Proteinebeneeine gesteigerte Expression der Cholesteroleffluxtransporter ABCA1 und ABCG1 in Kardiomyozyten aber auch eine erhöhte Aktivität gezeigt werden konnte. Ursächlich für diese Beobachtung konnte in der Folge eine verstärkte Aktivierung des nukleären Transkriptionsfaktors und Oxysterolliganden LXR unter Doxorubicinexposition identifiziert und durch die Koinkubation von Doxorubicin mit LXR-Agonisten und–Antagonist bestätigt werden. Bei der Charakterisierung verschiedener Oxysterole konnte zudem für 24(S) Hydroxy- und 7 Ketocholesterol ein dem Doxorubicin-vergleichbaren Effekt auf die Expression Karditoxizitäts-assoziierter Gene (wie Gata4, Edn1, Tgfb) festgestellt werden, insbesondere das 7-Ketocholesterol zeigte zudem auch eine ausgeprägte Toxizität im HL-1-Zellmodell. Vor diesem Hintergrund wurde ein Tierversuch durchgeführt, bei dem der Einfluss einer Vorbehandlung mit einem LXR-Agonisten zur Verminderung der zellulären Cholesterolkonzentration durch Aufregulation der genannten Effluxtransporter einen Einfluss auf die akute Doxorobicin-induzierte Kardiotoxizität besitzt. Drei Tage nach der Doxorubicingabezeigte sich dabei für die Ejektionsfraktion in den mit dem LXR-Agonisten vorbehandelten Tieren ein signifikant verbesserter Wert. Dieser Effekt konnte allerdings in der Folge nicht aufrechterhalten werden. Ein Grund hierfür könnte in der zu geringen Halbwertszeit des LXR Agonisten, da dieser mit der Doxorubicingabe abgesetzt wurde, liegen. Trotzallem weisen die Daten auf eine Kardioprotektion hin, so dass weitere Untersuchung in diesem Bereich angestrebt werden sollten.