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Aktuelle Daten beweisen, dass ein Schlaganfall Immunalterationen induziert. Auf der einen Seite beinhaltet dies eine lokale Inflammation, die zu einem sekundĂ€ren Wachstum der zerebralen LĂ€sion fĂŒhrt und auf der anderen Seite eine systemische Immunsuppression, die das Risiko einer postischĂ€mischen Infektion steigert. Granulozyten und Monozyten als erste Barriere des Immunsystems sind von diesen Immunalterationen betroffen. Wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt, sind antimikrobielle Funktionen, wie der oxidative Burst und die NETs-Bildung, signifikant supprimiert. Das diese defekten Abwehrmechnismen mit einer gesteigerten Empfindlichkeit gegenĂŒber Schlaganfall assoziierten Infektionen (SAI) verbunden sind, ist wahrscheinlich. Aufgrund des geringen Einflusses einer prĂ€ventiven Antibiotikatherapie auf das neurologische Outcome von Schlaganfallpatienten, scheint es notwendig zu sein, nicht nur SAI, sondern insbesondere die Immunalterationen zu therapieren. Stresshormone sind in der Induktion der Immunalterationen vielfach diskutiert. Eine inhibitorische Wirkung auf die Phagozytenfunktion konnte in den hier dargestellten in vitro Experimenten dargestellt werden. Eine eindeutige protektive Wirkung durch Betablocker konnte bisher nicht gezeigt werden. Auch unklar bleibt die Rolle des parasympathischen Nervensystems im Rahmen einer SAI bei Schlaganfallpatienten. Regulatorische T-Zellen hemmen ĂŒber verschiedene Mechanismen proinflammatorische Immunantworten. Hintergrund der hier dargelegten Daten war es, den Einfluss der Treg auf die systemische Immunsuppression nach Schlaganfall zu begreifen. Aufgrund der reduzierten Treg mit verminderter SuppressionsaktivitĂ€t ist es unwahrscheinlich, dass diese eine tragende Funktion in der Immunsuppression spielen. Unklar ist jedoch, ob Treg eine protektive oder eine, durch nicht-immunologische PhĂ€nomene vermittelte, schĂ€digende Rolle in der Infarktregion spielen. Grundlage fĂŒr immunmodulatorische Therapien sollte die AbwĂ€gung von pro- und antiinflammatorischen Reaktionen nach Schlaganfall sein.
Studies of stroke in experimental animals have demonstrated the neuroprotective efficacy of a variety of interventions; however, most such strategies have failed to show clinical benefits in aged humans. One possible explanation for this discrepancy between animal and clinical studies may be the role that age plays in the recovery of the brain following insult. For example, the poor functional recovery of aged rats after stroke may be caused by a decline in brain plasticity. Although the incidence of ischemic stroke increases dramatically with advancing age, relatively few studies have been conducted on aged animals, which would mimic most closely the context in which stroke occurs in humans. We have shown that, at one week following stroke, there was vigorous expression of MAP1B and its mRNA, as well as MAP2 protein, in the border zone adjacent to the infarct of 3 month- and 20 month-old male Sprague Dawley rats. Hypothesis: The decline in brain plasticity is caused by an age-related decline in the upregulation of factors promoting brain plasticity (MAP1B, ĂAPP) and an age-related increase in astroglial scaring and in the expression of neurotoxins such as beta amyloid. Methods: Focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery in 3- and 20-month-old male Sprague Dawley rats. The functional outcome was assessed in neurobehavioral tests at 3, 7, 14, and 28 days post-stroke. At these time points, brains were removed and analyzed for markers of (i) brain plasticity (microtubule-associated protein 1B, MAP1B, secreted forms of fi-amyloid precursor protein); (ii) neurogenesis (BrdU-positive cells, doublecortin, nestin); (iii) neurotoxicity (B-amyloid aggregates); (iv) inflammation (microglia, astrocytes, oligodendrocytes, endothelial cells). Results: (1) There was a non-significant tendency for blood pressure to be higher in old than in young rats. By post-stroke day 3 the infarct volume covered about 15% of the cortical neurons in young and 28% in aged rats. By day 7, infarct volumes were roughly equal in the two age groups. (2) Cell counting showed increases in the number of BrdU-positive cells in the infarcted area of old rats at day 3 post-stroke. This increase became even more dramatic at day 7 post-stroke in aged rats. There was no significant contribution of apoptosis to cell death. (3) Behaviorally, young rats recovered gradually and reached a maximum of 90% of baseline performance at day 14, post-stroke while the aged rats recovered only to a maximum of 70% of pre-surgery performance by week 2 post-stroke, and remained at that level. (4) The temporal pattern of recovery correlated well with the expression of growth-associated phenotype of ĂAPP as well as with MAP1B accumulation in varicosities along axons (an indicator of growth) in cortical areas affected by stroke and was at maximum between days 14 to 28 in young rats. In contrast, aged rats showed delayed (day 28) and reduced axonal remodelling as well as a delayed (day 28) expression of growth-associated ĂAPP. Instead, the neurotoxic carboxy-terminal form of ĂAPP steadily accumulated over time and reached a maximum at day 14 in aged rats as compared to 28d for the young rats. Nestin, a marker for immature neurons, overlapped with BrdU-labelled cells at day 7 post-stroke in corpus callosum and at the infarct border in both young and aged rats, suggesting increased stroke-induced neurogenesis. (5) In young rats there was a gradual activation of both microglia and astrocytes that peaked by days 14 to 28 with the formation of a glial scar. In contrast, aged rats showed an accelerated astrocytic and microglial reaction that peaked in week 1 post-stroke. We also noted a strong activation of oligodendrocytes at early stages of infarct development in all rats that persisted in aged rats. Evolution of astrocytic and microglial reactivity closely paralled the time course of scar formation in both young and aged rats and coincided with the stagnation in the recovery rate of aged rats. Conclusions: The time course of functional recovery in young rats correlated well with the expression of plasticity proteins such as MAP1B and ĂAPP while an early and persistent expression of the neuro toxic fragment AB in conjunction with a delayed expression of MAP1B and ĂAPP may impede functional recovery in aged rats. The results also suggest that a temporally anomalous glial reaction to cerebral ischemia in aged rats leads to the premature formation of scar tissue that impedes functional recovery to stroke.
Telemedicine at the Emergency Site â Evaluated by emergency team members in simulated scenarios
(2015)
The hypothesis of this study states that emergency medicine can benefit from telemedicine, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor. The hypothesis was semi-qualitatively evaluated in accordance with the protocol of the EU project in the setting of a medical simulation centre. Paramedics encountered simulated standardized emergency case scenarios, connected for teleconsultation and telementoring with emergency doctors by video and audio link through a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera. Paramedics and emergency doctors regarded the simulated scenarios as realistic and relevant and took the simulation seriously. Thus,the following conclusions can be drawn: 1.) Emergency team members encounter situations at the emergency site, in which they would like to get help by a more experienced colleague, especially help with diagnostics and treatment. 2.) The telemedical contact to an emergency doctor makes paramedics feel confirmed in their work, more secure, even in legal aspects. Paramedics do not feel controlled by telemedicine or like a puppet on a string. Their relationship to the patient is not mainly deranged or interfered by the doctor and their course of action is not mainly disrupted. The tele-emergency doctors do not feel like puppet masters and continue feeling as doctors and do not perceive themselves as interferer within the emergency team. 3.) Emergency team members call for a telemedical system providing transmission of vital signs as well as audio- and video-connection. 4.) The LiveCity camera is an effective telemedical tool. The audio quality is good and the orientation on the screen is easy. Paramedics state, that filming the emergency site is easy, does not restrict the field of vision and paramedics can communicate the emergency doctors everything they want to show and tell. Thus the emergency doctors get additional information. While the LiveCity camera is mostly perceived as not too heavy, the LiveCity camera is not easy to operate, very failure-prone and can derange the communication among team members at the emergency site. Nevertheless, the LiveCity camera is not perceived as an additional burden. 5.) Telemedicine is predominantly and largely appreciated by the members of the emergency team. Connecting the tele-emergency doctor to the remote paramedics leads to a perceived faster start of the therapy and is considered as helpful, improving the situation and the quality of patient care. The adherence to medical guidelines and therefore the quality increased, when the paramedics were connected to an emergency doctor through the telemedicine connection. In general, the quality of diagnostics, the correctness of diagnosis and the quality of therapy were rated higher. The majority of paramedics would call a tele-emergency doctor in cases, they wouldnÂŽt normally activate medical support. The emergency team members largely agree in perceiving the tele-emergency doctor system as useful, and they can imagine, working in a tele-emergency system. As a conclusion, the general hypothesis of this study is mainly and in many items supported: Emergency medicine benefits from telemedical support via video- and audio link as studied here with a newly developed real-time HD-video system called LiveCity camera, whenever paramedics at a remote emergency site request consultation or mentoring by a distant emergency doctor.
Nach Schlaganfall werden infolge einer einsetzenden Immunsuppression hĂ€ufig SekundĂ€rinfektionen beobachtet. Diese beeinflussen das Outcome und die MortalitĂ€t der Patienten bedeutend. In der vorliegenden Arbeit wurden als Mechanismen der angeborenen Immunantwort die Migration, Phagozytose und NETose neutrophiler Granulozyten und Monozyten untersucht, um mögliche EinschrĂ€nkungen infolge der Immunsuppression zu erkennen. DafĂŒr wurden Leukozyten von Schlaganfallpatienten mit denen gesunder Probanden verglichen. WĂ€hrend Migration und Phagozytose nach Schlaganfall unbeeintrĂ€chtigt waren, zeigten sich fĂŒr die mittlere NET-FlĂ€che am Tag 1 nach Schlaganfall deutlich reduzierte Werte nach Stimulation mit fMLP und PMA im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dieser Effekt verlor sich in der ersten Woche nach Schlaganfall. In der reduzierten NET-FlĂ€che kann eine mögliche Ursache fĂŒr das Auftreten von SekundĂ€rinfektionen gesehen werden.
202 Patienten (113 Frauen und 89 MĂ€nner im Alter von 25 bis 95 Jahren) mit einem ischĂ€mischen, supratentoriellem und territorialen Schlaganfall vorwiegend im Mediastromgebiet, wurden 9/2007 bis 6/2012 aus dem Patientengut der Stroke Unit der Neurologischen Klinik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald fĂŒr die monozentrische Studie zur HĂ€ufigkeit epileptischer AnfĂ€lle sowie ihrer Provokationsfaktoren rekrutiert.
Bei einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 36,5 Monaten erlitten 39 Patienten (19,3%) mindestens einen epileptischen Anfall. Davon hatten 12 Patienten einen akut symptomatischen Anfall und 27 einen unprovozierten Anfall. Bei 21 Patienten traten rezidivierende AnfĂ€lle auf. Wendet man die aktualisierte Definition der ILAE fĂŒr Epilepsie an, so hatten 31 (15,3%) Patienten eine Epilepsie und 8 (4%) einen einzelnen akutsymptomatischen Anfall. Damit hatte unsere Studie die bisher höchste dokumentierte Rate an Epilepsie nach einer IschĂ€mie. Der erste epileptische Anfall trat dabei ĂŒberwiegend im 1. Jahr nach erlittenem Schlaganfall auf. Es zeigte sich, dass Patienten mit einer geringeren Schwere des Schlagfalls (erfasst mittels NIHSSS und mRS) ein geringeres Risiko fĂŒr die Entwicklung eines epileptischen Anfalls hatten. Alter und Geschlecht zeigten keine Korrelation zum Auftreten eines epileptischen Anfalls.
96 Patienten (53 Frauen und 43 MĂ€nner) erhielten innerhalb der ersten 6 h nach dem Schlaganfall eine auswertbare PCT, davon hatten 17 (17,7%) mindestens einen epileptischen Anfall. Mit Hilfe der PCT wurden fĂŒr die einzelnen Perfusionsparameter CBF, CBF und TTP der ASPECTS, das Perfusionsdefizit und die relativen Perfusionsparameter bestimmt. Bei dem ASPECTS CBF und ASPECTS CBV zeigte sich, dass die vorderen Mantelregionen M1 und M4 bzw. nur M1 bei den Patienten mit einem epileptischen Anfall signifikant hĂ€ufiger einen geringeren CBF oder ein geringeres CBV hatten. Ein signifikanter Unterschied ergab sich auch beim Betrachtung der Perfusionsdefizite in Bezug auf den CBF und das CBV: Patienten mit einem epileptischer Anfall zeigten ein gröĂeres Perfusionsdefizit als die Patienten ohne epileptischen Anfall. In die relativen Perfusionsparameter flieĂt neben dem Perfusionsdefizit noch die InfarktgröĂe ein. Zwar ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die InfarktgröĂe, trotzdem konnte eine Korrelation zwischen einem erniedrigten R[CBF] bzw. einem erniedrigten R[CBV] und dem Auftreten von epileptischen AnfĂ€llen nach einem ischĂ€mischen Schlaganfall feststellt werden.
ZIEL: Die Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (KIN) ist eine der Hauptursachen eines im Krankenhaus aufgetretenen akuten Nierenversagens (ANV). Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde das Risiko einer KIN nach wiederholter Applikation eines nicht-ionischen, dimeren,iso-osmolaren Kontrastmittels (KM) untersucht. Die VerĂ€nderung des Serum-Kreatinin-Wertes (SCr) wurde mit einer Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die kein jodhaltiges KM erhielten. MATERIAL & METHODE: Im Zeitraum von Januar 2005 bis MĂ€rz 2007 wurden 100 konsekutive Patienten mit den klinischen Symptomen eines akuten Schlaganfalls prospektiv eingeschlossen. Die Patienten erhielten ein zerebrales Perfusions-CT (PCT) wobei ein intravenöser Kontrastmittelbolus von 60 ml Iodixanol appliziert wurde. Die SCr-Werte wurden bei Aufnahme sowie nach Kontrastmittelgabe bestimmt. Die PCT wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Erstuntersuchung wiederholt. Die dritte Bestimmung des SCr erfolgte 72 Stunden nach der zweiten Kontrastmittelgabe. Die Kontrollgruppe bestand aus 100 konsekutiven Patienten, bei denen aufgrund ihres Unfallmechanismus ein natives CCT zum Ausschluss einer intrakraniellen Traumafolge durchgefĂŒhrt wurde. Diese Patienten erhielten wĂ€hrend ihres Krankenhausaufenthaltes zu keinem Zeitpunkt ein jodhaltiges Kontrastmittel. ERGEBNISSE: Vor Kontrastmittelgabe lag der mittlere SCr-Wert der Patientengruppe bei 0,96 ± 0,35 mg/dl. Der mittlere SCr-Wert der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Aufnahme lag bei 1,14 mg/dl. Nach wiederholter Kontrastmittelapplikation wurde bei sieben Patienten ein relativer Anstieg von â„ 25% verglichen zum Ausgangs-SCr-Wert beobachtet. In der Kontrollgruppe konnte ein relativer Anstieg von â„ 25% bei 12 Patienten beobachtet werden. Der Unterschied der Inzidenz eines Anstiegs des SCr von â„ 25% zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,09). SCHLUSSFOLGERUNG: Wir konnten zeigen, dass eine wiederholte intravenöse Gabe des IOCM Iodixanol im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, die kein Kontrastmittel erhielt, nicht mit einem erhöhten Risiko einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie einhergeht.
Als Grundlage wurden zunĂ€chst Auswertebögen erarbeitet und erste Patienten im Zeitraum vom 24.09.2007 bis 28.03.2009 in die Studie eingeschlossen. Es handelt sich um ein ausgewĂ€hltes Patientengut mit supratentoriellen Territorialinfarkten mit Studieneinschluss innerhalb der ersten 24 Stunden nach Beginn der Schlaganfallsymptomatik. Insgesamt umfasst unsere prospektive Studie bisher 74 Patienten. 29 der 74 Patienten waren mĂ€nnlich (39,2 Prozent), 45 (60,8 Prozent) weiblich. 9 Patienten (12,2 Prozent) bekamen epileptische AnfĂ€lle. Davon waren 6 weiblich (66,7 Prozent) und 3 mĂ€nnlich (33,3 Prozent). Epilepsien nach Hirninfarkt sind hĂ€ufiger als bisher beschrieben. Alle Patienten mit SpĂ€tanfĂ€llen entwickelten eine Epilepsie. Alle zerebrovaskulĂ€ren Risikofaktoren spielen keine Rolle fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle nach Schlaganfall. Die speziellen Therapieverfahren (i.v. und i.a. Lyse, mechanische Thrombektomie) erhöhen ebenfalls nicht die Wahrscheinlichkeit fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle. Die Auswertung der initialen Bildgebungsdaten zeigt, dass das AusmaĂ an InfarktfrĂŒhzeichen mittels ASPECT Score eine Rolle fĂŒr das Auftreten bei epileptischen AnfĂ€llen spielt. Je niedriger der ASPECTS desto gröĂer ist die Wahrscheinlichkeit fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle. Infarktvolumina spielen keine Rolle. Da unser Patientengut fast nur Mediainfarkte hatte, ist ein Vergleich mit anderen möglichen GefĂ€Ăarealen als Risikofaktor fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle nicht möglich. SekundĂ€re hĂ€morrhagische Transformationen haben keine Bedeutung fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle. Der ARWMC-Score zeigt widersprĂŒchliche Ergebnisse. Es besteht keine Korrelation zwischen Epilepsien und MortalitĂ€t. Das EEG ist fĂŒr die RisikoabschĂ€tzung nach bisherigen Ergebnissen nicht brauchbar. Insbesondere die in der Literatur oft erwĂ€hnten PLEDs spielen bisher keine Rolle. Dieser erste Analysezeitpunkt (6 Monate +/- 3 Monate nach Symptombeginn) ist wahrscheinlich zu kurz um eine endgĂŒltige Aussage zur HĂ€ufigkeit des Auftretens einer Epilepsie nach Territorialinfarkten treffen zu können. Die weiteren Auswertungen der Studie mĂŒssen abgewartet werden.
In der akuten Schlaganfallbehandlung nehmen die endovaskulĂ€ren Revaskularisationsverfahren, insbesondere die intraarterielle Thrombolyse, einen wachsenden Stellenwert ein. Grundlage dafĂŒr ist die zentrumsspezifische Sicherheit und DurchfĂŒhrbarkeit, wobei nach den Zertifizierungskriterien der Deutschen Schlaganfallgesellschaft die intraarterielle Thrombolyse nur in zertifizierten ĂŒberregionalen Stroke Units erfolgen sollte. Weiterhin existieren nur wenige Selektionsparameter zur AbschĂ€tzung des Risikos der intrakraniellen Blutung als wichtigste Komplikation gegenĂŒber dem potenziellen Benefit der Behandlung. Ziel dieser Arbeit war 1. die Etablierung eines klinisch praktikablen Protokolls zur Entscheidung fĂŒr eine intravenöse oder intraarterielle Thrombolyse sowie die systematische Untersuchung der zentrumsspezifischen Sicherheit und DurchfĂŒhrkeit der intraarteriellen Thrombolyse; 2. die Untersuchung des Einflusses der bekannten klinischen und radiologischen Faktoren, wie Zeit bis zur Thrombolyse oder Rekanalisation im vorliegenden Patientenkollektiv auf das neurologische Outcome; und 3. die Untersuchung der Perfusions-CT und der CT-Angiographie als Grundlage fĂŒr weitere mögliche Selektionsparameter zur intraarteriellen Thrombolyse. Zwischen 02/2006 und 12/2008 konnten 26 Patienten eingeschlossen werden. Ein Patient verstarb innerhalb von 90 Tagen nach Schlaganfall aufgrund eines erneuten cerebrovaskulĂ€ren Ereignisses. Die Rate der symptomatischen und asymptomatischen intrakraniellen Blutungen (8% bzw 8%) sowie die Rate der periprozeduralen Komplikationen sind trotz der eingeschrĂ€nkten Vergleichbarkeit mit der Literatur als gleichwertig zu bewerten. Die EffektivitĂ€tsparameter Zeit bis Thombolyse (Durchschnitt +/- Standardabweichung: 4,03 ± 1,2), Rekanalisationsrate (73%) sowie das AusmaĂ des guten funktionellen Outcome 90 Tage nach Schlaganfall (mRS <=2; 58%) sind Ă€hnlich oder teilweise sogar besser als die in der Literatur veröffentlichen Ergebnisse fĂŒr die intraarterielle und intravenöse Thrombolyse. Somit ist die intraarterielle Thrombolyse in dieser Studie als sicher und effektiv zu bewerten. Die Zeit bis zur Thrombolyse zeigte sich nicht signifikant mit dem neurologischen Outcome assoziiert, jedoch ergab sich ein Trend zu schlechterem Outcome mit gröĂerer zeitlicher Latenz zwischen Symptom- und Therapiebeginn. Weiterhin konnte die Rekanalisaton als PrĂ€diktor fĂŒr das neurologische Outcome und die InfarktgröĂe bestĂ€tigt werden. Der prĂ€diktive Wert des AusmaĂes der Kollateralen in der CT-Angiographie mittels eines von Tan et al. entwickelten Score fĂŒr das finale Infarktvolumen konnte in diesem homogenen, hochselektionieren Patientengut bestĂ€tigt werden. Das AusmaĂ der Kollateralen als ein neuer Selektionsparameter fĂŒr die Thrombolyse sollte weiter detailiert untersucht werden. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass mittels Perfusions-CT auf das kurzfristige Outcome mittels NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung geschlossen werden kann. Hierbei zeigte sich, dass der im Rahmen dieser Studie entwickelte Auswertealgorithmus der relativen Perfusions-CT-Parameter und der schon verwendete Algorithmus der ASPECTS-Perfusion, bezĂŒglich der Vorhersagekraft des cerebralen Blutvolumens (CBV) gleichwertig sind, jedoch die relativen Perfusions-Parameter eine wesentliche bessere Interrater-ReliabiltĂ€t aufweisen. BezĂŒglich des cerebralen Blutflusses (CBF) ergab sich nach dem ASPECTS-Perfusions-Algorithmus keine Assoziation mit dem neurologischen Outcome. Bei den relativen Perfusionsparametern erreichte jedoch das CBF eine dem CBV vergleichbare VorhersagefĂ€higkeit gepaart mit einer besseren Interrater-ReliabilitĂ€t als das CBV. Das aktuell weit verbreitete visuelle AbschĂ€tzen der GröĂe des tissue at risk zeigte weder eine Assoziation zum neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse noch eine gute InterratervariabilitĂ€t.
Neurosonographischer und klinischer Verlauf von distalen extra- und intrakraniellen Stenosen des vertebrobasilÀren Stromgebietes in einem ambulanten Patientenkollektiv.
Hintergrund: Ca. 26% der SchlaganfĂ€lle sind im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet lokalisiert. Stenookklusive VerĂ€nderungen der intrakraniellen Arteria vertebralis und basilaris bergen nach vorliegenden Studien ein hohes Risiko fĂŒr ein ischĂ€misches Ereignis. Empirisch hat sich jedoch in einem ambulanten Setting unserer neurovaskulĂ€ren Sprechstunde trotz einer relativ hohen Dynamik in den neurosonographischen Befunden eine eher geringe Konversionsrate asymptomatischer Stenosen in ein manifestes zerebrovaskulĂ€res Ereignis beobachten lassen.
Methoden: Patienten aus der NeurovaskulĂ€ren Ambulanz mit seit â„24 Monaten bekannten vertebrobasilĂ€ren stenookklusiven VerĂ€nderungen wurden prospektiv in die Studie eingeschlossen. Ăber mindestens ein Jahr erfolgte die Verlaufsbeobachtung der neurovaskulĂ€ren Befunde mittels extra- und intrakranieller Doppler- sowie Duplexsonographie sowie des neurologischen und funktionellen Status mittels NIHSS und MRS. Demographische Basisdaten, kardiovaskulĂ€re Risikofaktoren, KomorbiditĂ€ten und therapeutische MaĂnahmen wurden anhand von standardisierten Fragebögen gewonnen. Eine kognitive Leistungserfassung erfolgte mittels MMST, die Erfassung der LebensqualitĂ€t mittels EuroQol und SF-36 v.2.0.
Ergebnisse: 94 Patienten (mittleres Alter 69,7 Jahre, 55% mĂ€nnlich) mit einem retrospektiven Beobachtungszeitraum von im Mittel 5,5 Jahre (2-12,9 Jahre) wurden eingeschlossen. An KomorbiditĂ€ten war bei 97% eine Hypertonie, 83% eine DyslipidĂ€mie, 67% ein Nikotinabusus, 35% ein Diabetes mellitus, 38% eine koronare Herzkrankheit und 27% eine periphere arterielle Verschlusskrankheit bekannt. Ein zerebrovaskulĂ€res Ereignis hatte vor Einschluss bereits 75% der Probanden, 28% im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet. Im Follow-Up traten bei 2,4% SchlaganfĂ€lle ausschlieĂlich im Carotis-Stromgebiet auf. Bei den stenookklusiven VerĂ€nderungen handelte es sich um 63% basilĂ€re (61% leicht-, 25% mittel-, 12% hochgradige, 2% okklusive) und 56% distale vertebrale LĂ€sionen (48%, 15%, 31%, 8%). Bei 21% der Patienten konnten im Follow-Up sonographische VerĂ€nderungen beobachtet werden, im hinteren Stromgebiet bei 11% (78% Stenosegrad-Reduktion, 22% -Zunahme) und im vorderen Stromgebiet bei 12% (50%, 60%). Die funktionelle BeeintrĂ€chtigung wurde durch den medianen MRS mit 1 (Spanne 0-4; MRS â€2 88%), den NIHSS mit 0 (0-11) und den MMST mit 29 (22-30) angegeben, im Follow-Up mit leichtem Anstieg des MRS auf 1 (0-6; p=0,038) und des NIHSS auf 1 (0-15; p=0,058). Die klinische VerĂ€nderung ging bei 29% mit einer sonographischen VerĂ€nderung einher. Die fĂŒr dieses Kollektiv gute LebensqualitĂ€t zeigte im Follow-Up trotz einer signifikanten Besserung der VitalitĂ€t eine Reduktion des allgemeinen Gesundheitszustands und der sozialen FunktionalitĂ€t.
Fazit: In dieser Studie konnten wir trotz eines hohen vaskulĂ€ren Risikoprofils und einer niedrigen Rate an SekundĂ€rprophylaxe eine Tendenz zur Regredienz der Stenosen im vertebrobasilĂ€ren Stromgebiet sowie eine sehr niedrige Schlaganfall-Inzidenz beobachten. Im longitudinalen Verlauf zeigte sich ein insgesamt gutes klinisches Outcome mit einer nur leichten, aber signifikanten Verschlechterung. UrsĂ€chlich fĂŒr diese Entwicklung vertebrobasilĂ€rer Stenosen sahen wir den im Vergleich zum vorderen Stromgebiet bekannten abweichenden Pathomechanismus, so dass die Schlussfolgerung nahe liegt, dass vertebrobasilĂ€re Stenosen weniger gefĂ€hrlich sind. Im Weiteren ist zu klĂ€ren, wie die Entwicklung der vertebrobasilĂ€ren Stenosen unter verschiedenen Therapieregimen verlĂ€uft.
Ischemic stroke is the second leading cause of death worldwide and a disease with a variety of risk factors including hypotension, nutrition/obesity, and smoking but also increased age. In an ageing society stroke is a great challenge and leaves the survivors with disabilities. The aim of this dissertation was to investigate the immunologic changes post ischemic stroke, in order to use a better understanding for new therapeutic approaches as well as for improvement of translation of results from bench to bedside. Ischemic stroke leads to a local and peripheral immune activation. On the other side an immune dysfunction/suppression occurs, that leads to a higher risk of stroke-associated infections. In this dissertation, a long-lasting elevation of HMGB1 after stroke and a correlation with blood leukocyte numbers could be shown. HMGB1 seems to be an important mediator of an endogenous inflammation and an interesting target for post-stroke immunomodulation. In a further study we showed that the quality of the immune response of infiltrating T cells has an impact on the neurologic outcome and functional recovery after experimental stroke. Importantly, a mechanism of how infections, mimicked by LPS injections, could worsen the outcome of stroke patients was revealed. In the context of stroke-induced immunosuppression regulatory T cells as an immunosuppressive T cells subset seem to not play a role as their suppressive capacity is reduced after stroke. Interestingly, the CD39 expression on Tregs is similarly increasing with age in humans and mice. This shows the importance of an age equivalent in experimental studies. In search of predictors for the outcome after stroke as well as the risk of infections, we performed single nucleotide polymorphism genotyping in the IL-1RN and TLR4 gene of stroke patients. Functional significant variants in the IL-1RN and TLR4 genes may have an impact on outcome and systemic markers of inflammation post stroke but these findings need to be replicated in studies with much larger cohorts.
Ziel dieser Arbeit war es, die Rolle des sympathischen Nervensystems in der Entstehung der Schlaganfall-induzierten ImmunverĂ€nderungen zu beleuchten. Dabei charakterisierten wir den ImmunphĂ€notyp der Lymphozyten mit Hilfe der DBH-transgenen Mauslinie. In einem Vorversuch wurde die Kontrollgruppe zu den DBH-Knock-Out-MĂ€usen aus Wildtypen und DBH-heterozygoten Tieren definiert. Der experimentelle Schlaganfall induzierte eine vielseitige Immunsuppression auch in Abwesenheit des sympathischen Nervensystems. Dabei waren periphere ImmunverĂ€nderungen durch eine Milzatrophie, reduzierte Keimzentrumsreaktion, Lymphozytopenie und T-Zell-Aktivierung gekennzeichnet. Die Keimzentrumsreaktion war hoch signifikant in FlĂ€che und Anzahl zu frĂŒhen Zeitpunkten ĂŒber Tage hinweg erniedrigt, was fĂŒr eine reduzierte humorale Immunreaktion verantwortlich sein könnte. Das könnte wiederum eine erhöhte InfektanfĂ€lligkeit, welche bei Schlaganfallpatienten und auch im Mausmodell beschrieben wurde, begrĂŒnden. ZusĂ€tzlich zur gestörten humoralen Infektabwehr kam es zur frĂŒhen Aktivierung von T-Lymphozyten, was durch eine vermehrte Expression von CTLA4 auf T-Effektor-Zellen sichtbar wurde. Die CTLA4-Expression nahm auch auf regulatorischen FoxP3+ T-Zellen zu. Das könnte ein Ăquivalent zu der erhöhten suppressorischen Funktion von Tregs sein, welche somit einen Beitrag zur Herausbildung der peripheren Immunsuppression leisten könnten. In der post-akuten Phase des experimentellen Schlaganfalls war eine tendenziell schnellere Erholung der Keimzentrumsreaktion in Katecholamin-depletierten MĂ€usen erkennbar. Des Weiteren zeigten regulatorische T-Zellen ein relatives Ăberleben nach experimentellem Schlaganfall in Katecholamin-Abwesenheit. Die Lymphozytopenie und Milzatrophie war ebenfalls in Abwesenheit der Katecholamine weniger stark ausgeprĂ€gt. Diese Ergebnisse lassen einen geringen Stellenwert der Katecholamine in der Entstehung peripherer ImmunverĂ€nderungen erkennen. Die zuvor postulierte SchlĂŒsselfunktion des sympathischen Nervensystems in der Herausbildung der Immunsuppression sollte kritisch betrachtet werden. Vielmehr sollte ein gröĂeres Augenmerk auf die vielseitigen in Wechselwirkung stehenden neuroendokrinen Regelkreise wie HHN-Achse und PNA und immunodulatorische Transmitter wie Substanz P, vasoaktives intestinales Peptid und Neuropeptid Y als mögliche Ursache der Immunsuppression gelegt werden. Weitere Forschung ist nötig, um die detaillierten VorgĂ€nge der Immunsuppression und vor allem ihre Ursachen zu analysieren.
Multiple sclerosis (MS) and stroke share a number of mechanisms of neuronal damage. In both cases the balance between neurodestruction and neuroprotection appears modulated by the function of the adaptive immune system. MS is a chronic inflammatory disease of the central nervous system (CNS), leading to permanent disability. It seems certain that an autoimmune response directed against the CNS is central to the pathogenesis of the disease. While these CNS-specific T cells are activated in MS patients, they are inactive and naive in healthy. Therefore it is believed that an activation of autoreactive T cells by cross-reactivity with pathogens occurs outside of the CNS. In consequence T cells express adhesion molecules and proteinases which enable them to cross the blood-brain barrier. In stroke, however, the blood-brain barrier is disturbed in its integrity caused by the decreased blood flow. Cells can freely migrate from the periphery into the brain. CNS autoreactive cells from the periphery can be activated within the CNS and thus contribute to further tissue damage. While the local autoimmune response remains temporary in stroked brains, it is chronically destroyed in MS. The differences between the underlying mechanisms are not understood. This thesis investigated T cell responses in Multiple Sclerosis in response to the therapeutics Mitoxantrone and IFN-b. The induction of a TH1 to TH2 cytokine response appears to be a shared mechanism of action between both therapeutic agents. Primarily the post stroke immune response was investigated. Patients developed a stroke induced immune suppression characterized by monocytic dysfunction and lymphocytopenia explaining the high frequency of post stroke infections. Moreover early post stroke predictors of subsequent infections, like the CD4+ T cell count, were identified. The T cell response of stroke patients appeared primed to proinflammation and unsuppressed after mitogen stimulation. A detailed understanding of post stroke immune alterations may offer new avenues of intervention to improve the clinical fate of stroke victims. In addition, such knowledge could also further our understanding of Multiple Sclerosis, because, while increasing the infection risk, the dampening of the immune system could have an important protective function, if it limits autoimmune brain damage triggered by the massive release of brain antigens during stroke. If these two pathways could be modulated separately it would create the opportunity to develop distinct therapeutic approaches that inhibit autoimmunity and strengthen antibacterial defenses. To further delineate these mechanisms it is crucial to investigate the role of the innate immune system as compared to the adaptive immune system in stroke induced immune suppression.
Neurogenese in adulten Ratten ist vor allem in der Subventrikularzone und im Gyrus dentatus des Hippocampus aktiv und kann durch gezielte Aktivierung nach einem Schlaganfall zu einer verbesserten FunktionalitĂ€t fĂŒhren. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob auch in gealterten Ratten eine Stimulation der endogenen Neurogenese nach Schlaganfall die Erholung verbessert. Dazu wurde das Neurogenese-verstĂ€rkende Pentylentetrazol zum ersten Mal auf seine Wirkung nach Schlaganfall in einem gealterten Tiermodell untersucht. Dazu wurde in 12-Monate alten Sprague-Dawley-Ratten eine transiente fokale IschĂ€mie per Okklusion der mittleren Hirnschlagader (MCAO) ausgelöst und die endogene Neurogenese mit subkonvulsivem Pentylentetrazol verstĂ€rkt. Die funktionelle Erholung wurde mit mehreren Verhaltenstests ĂŒber einen Zeitraum von sieben Wochen ĂŒberwacht. Nach dem Ablauf des Ăberlebenszeitraums wurde von den gewonnenen Hirngeweben eine globale Genexpressionsanalyse vom Infarktareal sowie immunhistochemische FĂ€rbungen fĂŒr Zellproliferation und neuronale VorlĂ€uferzellen im Infarktgebiet und der ipsilateralen Subventrikularzone durchgefĂŒhrt. Die Verhaltenstests Acht-Arm-Labyrinth und SchrĂ€ge zeigten eine signifikant verbesserte Erholung bei Tieren mit postischĂ€mischer Pentylentetrazolbehandlung. Die immunhistochemische FĂ€rbung fĂŒr den Neurogenese-Marker Doublecortin ergab eine signifikante Steigerung der Neuroblastenanzahl in der Subventrikularzone. Im Infarktkerngebiet konnte signifikant mehr beta-3- Tubulin-positives axonales Aussprossen detektiert werden. Die globale Genexpressionsanalyse wies auf signifikante VerĂ€nderungen von Genen der Inflammationsreaktion und der Neurogenese hin. Insgesamt zeigen die vorliegenden Ergebnisse, dass eine postischĂ€mische Stimulation der Neurogenese mit Pentylentetrazol auf die funktionelle Erholung einen positiven Einfluss hat.
Die motorische LeistungsfĂ€higkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei Ă€lteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung â besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen HemisphĂ€re â effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch gefĂŒhrten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen NachfĂŒhraufgabe. In der Gruppe der Ă€lteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primĂ€ren und sekundĂ€ren Arealen der ipsilateralen HemisphĂ€re. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primĂ€r motorischen Kortex wĂ€hrend des Fingerfertigkeitstests. WĂ€hrend des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgefĂŒhrt. Die Ă€lteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu ĂŒberwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. FĂŒr die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle IntegritĂ€t der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das VerhĂ€ltnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen HemisphĂ€re und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollstĂ€ndige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das VerhĂ€ltnis der Bahnen in den HemisphĂ€ren des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle IntegritĂ€t der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwĂ€chte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primĂ€r motorischen Kortex der betroffenen HemisphĂ€re. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen wĂ€hrend der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den HemisphĂ€ren war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen PrĂ€motorischen Kortex der kontralĂ€sionalen HemisphĂ€re wĂ€hrend der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsilĂ€sionalen sekundĂ€r motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale SchlaganfĂ€lle zurĂŒckzufĂŒhren ist.
Wir leben in einer Ă€lter werdenden Gesellschaft, in der die gesundheitlichen Herausforderungen u.a. durch zerebrovaskulĂ€re Erkrankungen steigen. Ein Schlaganfall wird dank exzellenter Akutversorgung zwar oftmals ĂŒberlebt, ein GroĂteil der Patienten hat jedoch starke FunktionseinbuĂen und benötigt rehabilitative UnterstĂŒtzung, um eine persistierende Behinderung zu vermeiden. Oft ist fĂŒr lĂ€ngere Zeit sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase nach Schlaganfall eine optimale Therapie unabdingbar, um dem Patienten das Wiedererlangen einer möglichst hohen SelbststĂ€ndigkeit im Alltag zu ermöglichen.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird eine evidenzbasierte rehabilitative Behandlung der Armparese nach Schlaganfall durch eine systematische Suche und kritische WĂŒrdigung sowie Synthese der besten verfĂŒgbaren Evidenz aus klinischen Studien charakterisiert. Zu diesem Zweck wurden bei einer systematischen Literaturrecherche fĂŒr den Zeitraum vom 12.2003 bis 11.2013 932 Referenzen in der Fachdatenbank PubMed identifiziert. Aus diesen wurden nach Ein- und Ausschlusskriterien 202 Studien fĂŒr die Fragestellung relevante randomisierte kontrollierte Studien selektiert. AnschlieĂend fand fĂŒr jede RKS eine standardisierte Datenextraktion, kritische WĂŒrdigung der methodischen StudienqualitĂ€t (Critical appraisal) sowie die Formulierung der ableitbaren klinischen Schlussfolgerungen statt. Daran anknĂŒpfend erfolgte fĂŒr einzelne Therapieverfahren (ĂŒber alle RKS zu einem Thema hinweg) eine Ableitung von konkreten Empfehlungen fĂŒr die klinische Praxis. FĂŒr die Bewertung der QualitĂ€t der Evidenz der eingeschlossenen Quellen und die Graduierung der EmpfehlungsstĂ€rke wurden die Standards der Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (kurz GRADE) genutzt.
Die Evidenz belegt, dass eine ganze Reihe therapeutischer Verfahren die Erholung der Armfunktion nach Schlaganfall unterstĂŒtzen kann. Eine Ăberlegenheit gegenĂŒber anderen Verfahren wurde fĂŒr nur wenige Therapien gezeigt, wie z.B. fĂŒr die Constraint-induced movement therapy und das schĂ€digungsorientierte Training in Form des Arm-FĂ€higkeits- und Arm-Basis-Trainings (Therapie ohne GerĂ€te), die Arm-Robot-Therapie oder die Spiegeltherapie (Therapie mit GerĂ€ten). AbschlieĂend erhĂ€lt der Leser eine Art âRezeptblockâ, anhand dessen eine mögliche und evidenzbasierte Therapie bzw. Therapiealternative direkt abgelesen werden kann und der die praktische Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen fördern soll. Gegliedert wurde der âRezeptblockâ nach der Schwere der ArmlĂ€hmung (leichte, mittlere und schwere Parese) und der ChronizitĂ€t der Schlaganfallresiduen (akute, subakute, chronische Phase).
Vom 24.09.2007 bis zum 23.04.2010 wurden insgesamt 150 Patienten (65 MĂ€nner, 85 Frauen) mit ischĂ€mischem supratentoriellen Territorialinfarkt in eine prospektive Studie bis 2 Jahre nach Schlaganfall eingeschlossen. Ziel war es, Risikofaktoren fĂŒr das Auftreten epileptischer AnfĂ€lle nach Schlaganfall zu finden. In unserer Studie sind epileptische AnfĂ€lle mit 18,7 % (n=28) und Epilepsie mit 15,3 % (n=23) nach der neuen Definition der ILAE (2005) hĂ€ufiger als bisher bekannt. 8,7 % (n=13) erlitten rezidivierende epileptische AnfĂ€lle. Als erstes epileptisches Ereignis zeigten 9 Patienten (6 %) einen akuten symptomatischen und 19 Patienten (12,7 %) einen unprovozierten Anfall. Das Epilepsierisiko ist nach unprovozierten AnfĂ€llen höher als nach akut symptomatischen AnfĂ€llen (p=0,002). Ein erster epileptischer Anfall trat bei fast 80 % (n=22) der Patienten innerhalb des ersten Jahres und bei 57,1 % (n=16) innerhalb der ersten 30 Tage nach Schlaganfall auf, sodass vor allem die ersten Wochen besonders vulnerabel sind. Risikofaktoren fĂŒr das Auftreten eines ersten epileptischen Anfalls nach Schlaganfall konnten benannt werden: Ausgedehnte SchlaganfallfrĂŒhzeichen in der Bildgebung und folglich niedrigere ASPECTS sowie das Vorliegen mehrerer verschiedener FrĂŒhzeichen bei vorhandenen FrĂŒhzeichen; Signifikante EEG-Befunde in der Akutphase des Schlaganfalls (Tag 1-9): Ein ausgedehnter Wellenfokus, PLEDs und epilepsietypische Potentiale. PLEDs sind in unserer Studie allerdings sehr selten (n=3, 2 %) und sind daher in der individuellen RisikoabschĂ€tzung eher nicht relevant. Wenn allerdings PLEDs auftreten, dann scheinen sie mit epileptischen AnfĂ€llen in Zusammenhang zu stehen. GrundsĂ€tzlich sind Patienten gefĂ€hrdet, die ein groĂes Infarktvolumen im cCT oder cMRT, einen NIHSS von mindestens 5 Punkten sowie 2 oder mehr cerebrovaskulĂ€re Risikofaktoren (CVR) aufweisen. Alter und Geschlecht spielen fĂŒr die Entwicklung epileptischer AnfĂ€lle keine Rolle. Das Risiko zu versterben ist in unserer Studie bei Patienten mit einem epileptischen Anfall gröĂer (28,6 % vs. 19,7 %) und liegt innerhalb des ersten Jahres am höchsten (n=26, 17,3 %). Keinen Einfluss auf die Entwicklung epileptischer AnfĂ€lle haben kardiovaskulĂ€re Begleiterkrankungen (koronare Herzerkrankung und Herzinsuffizienz), die SchlaganfallĂ€tiologie, eine rekanalisierende Schlaganfalltherapie, eine hĂ€morrhagische Infarzierung sowie eine kortikale Infarktlokalisation.
Bei Verschluss einer Zerebralarterie kommt es zu einer lokalen Minderdurchblutung und folg-lich zum Absterben von Gewebe der betroffenen Region sowie zur Induktion einer lokalen In-flammation. Diese Reaktion am Patienten kann auch beim experimentellen Verschluss mittels tMCAO (transiente Middle Cerebral Artery Occlusion) beobachtet werden.
Die Auswirkung des Schlaganfalls betrifft nicht ausschlieĂlich das Hirngewebe, sondern fĂŒhrt auch zu einer Immunsuppression in der Peripherie: Es kommt zu Lymphozytopenie, erhöhter Apoptose der Splenozyten und zu einer Atrophie lymphatischer Organe, wie z.âŻB. der Milz.
Die immunologischen Folgen des Schlaganfalls und speziell die Funktionen verschiedener Leu-kozytenpopulationen stehen im Fokus aktueller Forschungen. Die Rolle der Tregs, besonders mit fortschreitendem Alter, ist bisher nicht eindeutig geklÀrt und wurde daher in der vorliegen-den Arbeit nÀher untersucht.
In der vorliegenden Arbeit wurden FoxP3+-Treg-depletierte Tiere (Deregs) mit C57BL/6 (BL6) naiven und schlaganfallinduzierten Tiere verglichen. Untersucht wurde die apoptotische Dichte (Anzahl apoptotischer Leukozyten einer Population pro mm2 von dieser Population bedeckter FlĂ€che) von ausgewĂ€hlten Lymphozytenpopulationen: CD3+/CD4+, CD3+/CD8+, Ly6G+ und CD11c+. Die Untersuchung erfolgt im folgenden Design: 1) Entwicklung der Apoptose im zeit-lichen Verlauf 1 bis 7 Tage bzw. 7 bis14 Tage nach Infarkt. Diese Untersuchung ergab einen Trend zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren sowie Signifikanzen fĂŒr einzelne Popu-lationen und Zeitpunkte. 2) Es wurden die Unterschiede zwischen âjungenâ und âaltenâ Tieren untersucht, wobei sich die in âjungenâ Tieren beobachtete Tendenz zu höherer Apoptose und Varianz in BL6-Tieren stĂ€rker zeigte. 3) Des Weiteren wurde der Zusammenhang von Apopto-sedichte und Schlaganfallvolumen untersucht. Dabei konnten vereinzelt Korrelationen zwischen hoher Apoptose und InfarktgröĂe ermittelt werden, die in den âaltenâ Tieren stĂ€rker ausgeprĂ€gt sind. Die Korrelationen traten sowohl in BL6- als auch in Dereg-Tieren auf. 4) Die Untersu-chungen zum Zusammenhang zwischen apoptotischer Dichte und Milzvolumen ergaben aus-schlieĂlich fĂŒr die CD11c+-FĂ€rbung der âjungenâ BL6-Tiere eine Korrelation. Einige Effekte und Trends gilt es noch mit gröĂerer Tierzahl zu ĂŒberprĂŒfen.
Aging is a risk factor for stroke. Animal models of stroke have been widely used to study the pathophysiology of ischemic stroke, which in turn helped to develop numerous therapeutic strategies. Despite the considerable success of therapeutic strategies in animal models of ischemic stroke, almost all of them have been proved to be unsuccessful in the clinical trials. One of explanation is that data obtained from young animals may not fully resemble the effects of ischemic stroke in aged animals or elder patients, causing the discrepancy between animal experiments and clinical trials. To investigate these differences with regard to age, pathway specific gene arrays were used to identify and isolate differentially expressed genes in periinfarct following focal cerebral ischemia. The results from this study showed a persistent up-regulation of pro-apoptotic and inflammatory-related genes up to 14 days post stroke, a 50% reduction in the number of transcriptionally active stem cell-related genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in aged rats. Also, it was observed that at day 3 post-stroke, the contralateral, healthy hemisphere of young rats is much more active at transcriptional level than that of the aged rats, especially at the level of stem cell- and hypoxia signaling associated genes. Next, protein levels between young and aged post-stroke rats in periinfarct were compared using proteomic tools. Among others, AnxA3 was identified as differentially regulated protein, but the expression of AnxA3 has no significant changes in periinfarct between these two age groups at day 3 and 14. Different from periinfarct, a strong upregulation of AnxA3 at day 3 in young rats plus a strengthened increase of AnxA3 at day 14 in aged rats using immunohistochemical quantification indicated a delayed microglial accumulation in infarct core of aged rats, suggesting that quick activation of microglia in infarct core of young rats might be beneficial for recovery. Colocalization with established microglial marker demonstrated that AnxA3 as a novel microglial marker is implicated in the microglial responses to the focal cerebral ischemia. In addition, it was found that AnxA3 positive microglial cells incorporated more proliferating cell marker BrdU. Third, the expression, localization and function of several transport proteins were investigated in young rats following focal ischemic stroke. P-gp staining was detected in endothelial cells of desintegrated capillaries and by day 14 in newly generated blood vessels. There was no significant difference, however, in the Mdr1a mRNA amount in the periinfarct region compared to the contralateral site. For Bcrp, a significant mRNA up-regulation was observed from day 3 to 14. This up-regulation was followed by the protein as confirmed by quantitative immunohistochemistry. Oatp2, located in the vascular endothelium, was also up-regulated at day 14. For Mrp5, an up-regulation was observed in neurons in the periinfarct region (day 14). In conclusion, reduced transcriptional activity in the healthy, contralateral sensorimotor cortex in conjunction with an early up-regulation of proapoptotic genes and a decreased expression of genes with anti-oxidative capacity in the ipsilateral sensorimotor cortex of aged rats, plus the delayed up-regulation of AnxA3 positive microglial cells in infarct core may contribute to diminished recovery in post-stroke old rats. In addition, it was demonstrated in this study that after stroke the transport proteins were up-regulated with a maximum at day 14, a time point that coincides with behavioral recuperation. The study further suggests Bcrp as a pronounced marker for the regenerative process and a possible functional role of Mrp5 in surviving neurons. This study provided several evidences for the different responses of young and aged rats using a focal ischemic stroke model. Understanding the effect of age is crucial for the development of relevant therapeutic drugs.
Die hier vorgestellte Pilotstudie erfolgte in einem Zeitraum von 19 Monaten basierend auf NotarzteinsĂ€tzen im Raum Nienburg. Es wurden insgesamt 10 Patienten mit frisch aufgetretenen SchlaganfĂ€llen untersucht. DafĂŒr wurde die Nahinfrarotspektroskopie als Methode verwendet. Das Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, wie sich die rSO2 bei Patienten mit akutem Schlaganfall verhĂ€lt und ob es einen Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der SpO2 mit der rSO2 gibt. Um die regionale zerebrale SauerstoffsĂ€ttigung zu dokumentieren, wurde das NIRS-GerĂ€t verwendet. Zwei der untersuchten FĂ€lle waren intrazerebrale Blutungen. Ein Fall wurde im Krankenhaus als epileptischer Anfall mit Schlaganfallsymptomatik dargestellt. Die ĂŒbrigen FĂ€lle waren akute ischĂ€mische Insulte. Es wird die Hypothese aufgestellt, dass durch die NIRS-Methode möglicherweise ein Insult schon in der PrĂ€hospitalphase erkannt werden kann. Von den zehn beobachteten FĂ€llen zeigte die rSO2 -Messung in sechs FĂ€llen (Patienten 1, 4, 6, 7, 8 und 9) niedrigere rSO2- Werte auf der aktuell betroffenen HemisphĂ€re an als die nicht betroffene HemisphĂ€re. In allen sechs FĂ€llen war in der Anamnese kein alter Schlaganfall bekannt. Es handelte sich jeweils um ein Erstereignis. In einem Fall konnte eine massive Hirnblutung aufgrund einer Ruptur der A. basilaris diagnostiziert werden (Patient 5). Hier verliefen die beiden rSO2 - Kurven fast parallel. In drei FĂ€llen (Patienten 2,3 und 10) waren die rSO2-Werte auf der betroffenen HemisphĂ€re aktuell niedriger als auf der nicht betroffenen HemisphĂ€re. In diesen drei FĂ€llen hatten die Patienten in der Anamnese einen alten Schlaganfall. Es wird daher vermutet, dass es bei diesen FĂ€llen nach dem Erstereignis zu einer ischĂ€mischen PrĂ€konditionierung und zu Ausbildung von GefĂ€Ăkollateralen gekommen sein könnte. Ein direkter Zusammenhang zwischen dem arteriellen Blutdruck und der rSO2 konnte nur in einem Fall (Patient 5) dokumentiert werden. Diese Patientin musste intubiert werden. Der Blutdruck sank durch die Narkose. Es reduzierten sich auf beiden HemisphĂ€ren die rSO2- Werte. In den ĂŒbrigen FĂ€llen waren die Blutdruckwerte hypertensiv. Es konnte kein direkter Zusammenhang beobachtet werden. Vermutlich ist durch den Schlaganfall die Autoregulation auĂer Kraft gesetzt worden. Es wird angenommen, dass die Blutdruckwerte dennoch ausreichten, um einen ausreichenden CBF zu gewĂ€hrleisten. Es ist aber davon auszugehen, dass bei sinkenden BlutdrĂŒcken auch die rSO2-Werte sinken wĂŒrden wie bei Zusammenfassung 66 der 5. Patientin. Um prĂ€zisere Aussagen zu treffen, sind jedoch weitere Untersuchungen notwendig. Durch den Anstieg des SpO2-Wertes durch Sauerstoffgabe sind in fast allen FĂ€llen (Patienten 1, 2, 3, 6, 7, 8 und 9) auch die rSO2-Werte angestiegen. Hier sind ebenfalls noch weitere Untersuchungen notwendig, um die Hypothese zu untermauern, dass ein Anstieg der SpO2 durch Sauerstoffgabe die rSO2 -Werte verbessert. Die NIRS-Methode eignet sich möglicherweise in Zukunft dafĂŒr, dass einerseits ein Schlaganfall schon prĂ€hospital im Rettungsdienst erkannt werden kann und anderseits durch die rSO2-Werte die zerebrale Blutversorgung beeinflusst werden kann. Die Ungenauigkeit der Messungen durch Artefakte könnte in Zukunft durch die Hybridtechnologie verbessert werden (Vgl. Winther Schytz, H., 2015). Durch die Regulierung des Blutdruckes anhand der rSO2-Werte und der SpO2 könnte einer weiteren HirnschĂ€digung bei akutem Schlaganfall schon im Rettungsdienst entgegengesteuert werden.
Obwohl es einen hohen Bedarf an der quantitativen Evaluation von Daten aus der Diffusionstensor-Bildgebung (DTI) in der klinischen Forschung gibt, ist die methodische Anwendung Gegenstand bestĂ€ndiger Diskussion. Neben der fraktionalen Anisotropie (FA) findet der quantitative Vergleich zwischen den HemisphĂ€ren des menschlichen Gehirnes mit Hilfe der durch die Diffusionstensor-Traktographie (DTT) rekonstruierten Fasertrakte hĂ€ufige Verwendung. Jedoch werden die fĂŒr die Traktographie benötigten Parameter FA, die minimale FasertraktlĂ€nge (LĂNGE) und der Winkel zwischen zwei aufeinanderfolgenden Traktographieschritten (WINKEL) inkonsistent verwendet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 18 Kombinationen dieser Parameterschwellenwerte dahingehend getestet, inwiefern die jeweiligen Schwellenwerte das Traktographieergebnis beeinflussen. Hierzu wurde die Zahl der rekonstruierten Fasertrakte im hinteren Knie der Capsula Interna in beiden HemisphĂ€ren fĂŒr die entsprechende Kombination ermittelt, um möglicherweise empfehlenswerte Schwellenwerte zu finden. In 14 Patienten im chronischen Zustand nach Schlaganfall mit unilateralen LĂ€sionen im Pyramidaltrakt auf Höhe der Capsula Interna und wesentlichen motorischen Defiziten zeigte eine repeated-measures ANOVA eine signifikante Interaktion zwischen den Effekten von FA und WINKEL im Bezug auf den Lateralisationsindex LI der rekonstruierten Fasertrakte, F (2,9; 37,67) = 3,01, p = 0,044. Post-hoc t-Statistiken zeigten, dass diese Interaktion nahezu ausschlieĂlich durch die FA angetrieben wurde und dass mit ansteigendem FA-Schwellenwert die Signifikanzen der enthaltenen Haupteffekte anstiegen. In 22 rechts-hĂ€ndigen, gesunden Probanden konnte keine signifikanten Interaktionen oder Haupteffekte gefunden werden. Die Kombinationen aus den Parameterschwellenwerten mit dem höchsten FA-Wert zeigten die höchste statistische Signifikanz. WINKEL und LĂNGE beeinflussten das Ergebnis nur bei einer sehr liberalen Einstellung, mit ausgesprochen kurzer LĂ€nge und groĂem Winkel. Zusammenfassend sollte die Diffusionstensor-Traktographie mit entsprechender Umsicht eingesetzt werden, da die Ergebnisse sehr stark von den eingestellten Parametern abhĂ€ngig sind.
