Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (41) (remove)
Language
- German (41)
Has Fulltext
- yes (41) (remove)
Is part of the Bibliography
- no (41)
Keywords
- Bauchspeicheldrüsenkrebs (7)
- Akute Bauchspeicheldrüsenentzündung (6)
- Bauchspeicheldrüsenentzündung (6)
- Chronische Bauchspeicheldrüsenentzündung (4)
- Pankreaskarzinom (3)
- Bauchspeicheldrüse (2)
- Chronische Pankreatitis (2)
- DRG-System (2)
- Diabetes mellitus (2)
- Ernährungstherapie (2)
- Gewichtsabnahme (2)
- Körperzusammensetzung (2)
- Mangelernährung (2)
- Mortalität (2)
- Pankreatitis (2)
- Struma (2)
- Akute Pankreatitis (1)
- Angiotensin II (1)
- Antibiotikaprophylaxe (1)
- Apoptose (1)
- Arteriosklerose (1)
- Autophagie (1)
- Basedow-Krankheit (1)
- Bauchschpeichelsdrüsenkrebs (1)
- Bauchspeicheldrüsenkrankheit (1)
- Bioelektrische Impedanz Analyse (1)
- Blutzucker (1)
- Body-Mass-Index (1)
- C-reaktives Protein (1)
- COPPS (1)
- CTSL (1)
- Cathepsin B (1)
- Chronisch idiopathische Pankreatitis (1)
- Citronensäurezyklus (1)
- Cytologie (1)
- DRG System (1)
- DRG system (1)
- Darm (1)
- Darmkrebs (1)
- Degradation (1)
- Diagnosis-related-groups-Konzept (1)
- Diagnostik (1)
- ERPC (1)
- En (1)
- Endosonographie (1)
- Enzymaktivität (1)
- Ernährungsgewohnheit (1)
- Ernährungsgewohnheiten (1)
- Externe Qualitätssicherung (1)
- Fatiguesyndrom (1)
- Fettgewebe (1)
- Fettleber (1)
- Fluoreszenz (1)
- Fraktionierung (1)
- GLIM (1)
- Ganzkörper-Imaging (1)
- Gastroenterologie (1)
- Genetik (1)
- Gerinnungsfaktor III (1)
- Glykolyse (1)
- Greifswald-Score (1)
- Guidelines (1)
- HbA1c (1)
- Heat Shock Protein 70 (1)
- Herzkrankheit (1)
- Histologie (1)
- Histopathologie (1)
- Hyperthyreose (1)
- Hypoglykämie (1)
- Hämoglobin (1)
- IDDM (1)
- Immunantwort (1)
- Immunhistochemie (1)
- Immuntherapie (1)
- InEK Kostenkalkulation (1)
- InEK cost calculation (1)
- Inflammasom (1)
- Insulin (1)
- Insulin-Dosis-Äquivalent (1)
- Iodmangel (1)
- Ischämie (1)
- Jodid (1)
- Jodmangelstruma (1)
- Kathepsin B (1)
- Kathepsin L (1)
- Kernspintomographie (1)
- Kind (1)
- Kontrollierte klinische Studie (1)
- Krankenhausverweildauer (1)
- Künstliche Ernährung (1)
- L-Thyroxin (1)
- Leberzirrhose (1)
- Leitlinien (1)
- Leukocyte Elastase (1)
- Levocarnitin (1)
- Lokalisation (1)
- Magen (1)
- Mecklenburg-Vorpommern (1)
- Medizin (1)
- Metabolisches Syndrom (1)
- Metabolism (1)
- Metastase (1)
- Metastasen (1)
- Molekularbiologie (1)
- Monozyt (1)
- Mortaliltät (1)
- Mortality (1)
- Muskelarbeit (1)
- Muskelfunktion (1)
- Muskulatur (1)
- Mutation (1)
- Mutationen (1)
- N34S (1)
- NOD2 (1)
- NeT (1)
- Newcastle Disease Virus (1)
- Next Generation Sequencing (1)
- Nüchternphase (1)
- Onkologie (1)
- Onkolyse (1)
- Operationszeitpunkt (1)
- Panc 02 (1)
- Pankreas-Carcinom (1)
- Pankreasnekrose (1)
- Prognose (1)
- Protease aktivierter Rezeptor 2 (1)
- Proteingehalt (1)
- Punktion (1)
- Qualitätskontrolle (1)
- Radioiodtherapie (1)
- Ratte (1)
- Recycling (1)
- Reperfusion (1)
- Resektion (1)
- Resistenz (1)
- Rezidivprophylaxe (1)
- Risikoverteilung (1)
- SPSS (1)
- Sarkopenie (1)
- Schichtarbeit (1)
- Schilddrüsenhormon (1)
- Schmerz (1)
- Score (1)
- Sekundärneoplasien (1)
- Sequenzanalyse (1)
- Sequenzanalyse <Chemie> (1)
- Sequenzierung (1)
- Signaltransduktion (1)
- Sport (1)
- Strumaresektion (1)
- Symptome (1)
- Taurocholat-Modell (1)
- Taurocholsäure (1)
- Therapie (1)
- Thrombembolie (1)
- Thrombembolien (1)
- Thrombembolism (1)
- Thrombozyt (1)
- Tiermodell (1)
- Tierversuch (1)
- Time to surgery (1)
- Transplantation (1)
- Tumor (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor <alpha> , Immunsystem , Bauchspeicheldrüsenentzündung , Fibrose (1)
- Tumorkachexie (1)
- VAS (1)
- Vorpommern (1)
- Zelladhäsion (1)
- Zellkultur (1)
- bactericidal/permeability-increasing protein (1)
- cNHEJ (1)
- cancer cachexia (1)
- childhood (1)
- children (1)
- clinical symptoms (1)
- colon cancer (1)
- endemic goitre (1)
- exercise (1)
- external quality assurance (1)
- externe Qualitätssicherung (1)
- fatigue syndrome (1)
- femoral fractures near the hip joint (1)
- gastrointestinal stromal tumour (1)
- gastrointestinaler Stromatumor (1)
- hereditäre Pankreatitis (1)
- hypoglycemia (1)
- hüftgelenknahe Fraktur (1)
- hüftgelenknnahe Fraktur (1)
- insulin dose equivalent (1)
- liver cirrhosis (1)
- liver metastasis (1)
- location (1)
- miR-502 (1)
- miRNA (1)
- microRNAs (1)
- neuroendokrin (1)
- oncology (1)
- p120ctn (1)
- präoperative Liegezeit (1)
- risk stratification (1)
- signal transduction (1)
- spink1 (1)
- survival (1)
- therapy (1)
- thyroid volume (1)
- triptolide (1)
- Übergewicht (1)
- Überleben (1)
Institute
- Klinik und Poliklinik für Innere Medizin Abt. Gastroenterologie, Endokrinologie und Ernährungsmedizin (41) (remove)
Vergleich des Therapieerfolges zwischen Operation und Radioiodtherapie bei immunogener Hyperthyreose
(2010)
Hinsichtlich des Therapieerfolges ergeben sich bei Operation und Radioiodtherapie auch nach fünf Jahren keine signifikanten Unterschiede. Bei der Immunthyreopathie sollte aufgrund pathophysiologischer Gegebenheiten relativ radikal reseziert werden, d.h. es ist ein Schilddrüsenrest kleiner 5,0 ml anzustreben, um ein Hyperthyreoserezidiv sicher verhindern zu können. Bei einem Schilddrüsenrestvolumen kleiner/ gleich 5 ml wird signifikant eine hypothyreote Stoffwechsellage erreicht. Hinsichtlich der kumulativen Hypothyreoserate bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen Operation und Radioiodtherapie. Die Hypothyreose nach Operation oder Radioiodtherapie ist im Fall der immunogenen Hyperthyreose weder ein Mißerfolg noch eine Komplikation, sondern aus pathophysiologischen Gründen ein Audruck der sicheren Beseitigung einer hyperthyreoten Stoffwechsellage. Durch die Substitutionstherapie mittels L-Thyroxin ist eine posttherapeutische Hypothyreose gut auszugleichen. Bei den operierten Patienten traten signifikant mehr Komplikationen auf als bei den radioiodtherapierten Patienten. Die Operation und Radioiodtherapie beseitigen zuverlässig und langfristig die hyperthyreote Stoffwechsellage. Es gilt für den einzelnen Patienten das jeweilige Therapieverfahren in Abhängigkeit der Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen auszuwählen. Ein dauerhaftes Staging und ggf. Therapieanpassung nach erfolgter Behandlung sind zwingend erforderlich, um eine evtl. hypothyreote Schilddrüsenfunktion oder mögliche hyperthyreote Rezidive/ Persistenzen rechtzeitig erkennen zu können.
Nach der deutschen Wiedervereinigung wurde die Iodversorgung der deutschen Bevölkerung schrittweise verbessert, dass einen Anstieg der Iodurie in den 90er Jahren zur Folge hatte. Vor dem Hintergrund bekannter Studien, die eine gestiegene renale Iodelimination erfassen, sollte gezeigt werden ob auch bei den Schilddrüsenvolumen eine altersabhängige Verkleinerung nachgewiesen werden kann. Material und Methode: Die Untersuchungen wurden bei 3130 Probanden (1758 Mädchen und 1372 Jungen) im Alter von 6-17 Jahren durchgeführt. Es erfolgte durch einen erfahrenen Untersucher nach einheitlichen Kriterien eine sonographische Bestimmung der Schilddrüsenvolumen. Die Messung der Schilddrüsenvolumen wurde mit einem Real-time-Sonographiegerät der Firma „Picker“ mittels einem 7,5-MHz-Linearscannschallkopf durchgeführt. Aus den Schilddrüsenvolumen wurde die Strumaprävalenz durch Einteilung in die Normwertklassifikationen entsprechend den Richtlinien der WHO von 1997 abgeleitet. Ergebnisse: Tendentiell konnte eine Abnahme der sonographisch ermittelten Schilddrüsenvolumen bei den 13-17-jährigen Jugendlichen ermittelt werden. Auch entsprechend der Einteilung nach den WHO-Normwerten von 1997 konnte eine rückläufige Strumaprävalenz bei den 13-17-jährigen Jugendlichen in Mecklenburg-Vorpommern zwischen 1991-1998 von 13-37% auf 8-19% nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Nachgewiesen werden konnte eine Übereinstimmung der Ergebnisse von Abnahme der Schilddrüsenvolumen mit Anstieg der renalen Iodausscheidung im Verlauf der neunziger Jahre.
Tissue Factor (TF) ist eine gerinnungsaktive Substanz. Eine erhöhte monozytäre TF - Aktivität ist in arteriosklerotischen Plaques sowie auf zirkulierenden Blutmonozyten (MO) im akuten Myokardinfarkt nachgewiesen. ACE - Hemmer hemmen beides. Ziel dieser Arbeit ist die Evaluierung eines Effektes von Angiotensin II (All) und dem selektiven A II -Rezeptorantagonisten Losartan auf die monozytäre TF - Expression in vitro. Menschliche MO werden über einen Ficoll - Dichtegradienten und eine Fibronektinadhärenzmethode aus Buffy Coats isoliert. Diese werden mit rekombinanten Angiotensin II und Losartan stimuliert und maximal 48 Stunden kultiviert. Bestimmt werden die Prokoagulatorische Aktivität, die TF -Konzentration mit einem Faktor Xa sensitiven Assay und eine spezifische TF - mRNA mittels reverse Transkriptase - PCR. Mit allen drei Methoden ist ein signifikanter Effekt von AII auf die monozytäre TF - Synthese nachweisbar, wobei das Maximum der TF - mRNA bei 3 Std und der TF - Aktivität sowie des TF - Proteins bei 6 Std nachweisbar ist. Losartan zeigt keinen Einfluss auf TF, hemmt aber die A II - Wirkung. Die hier untersuchte monozytäre TF - Expression ist geringer als die in der Literatur beschriebene von Makrophagen und zeigt einen anderen zeitlichen Verlauf. Während ihrer Differenzierung regulieren MO ihr Renin - Angiotensin -System herauf. Die A II - vermittelte TF - Synthese nicht - differenzierter MO dürfte somit bei der Arteriosklerose und der akuten Gerinnungsstörung im akuten Myokardinfarkt eine eher geringere Bedeutung als die von Makrophagen oder die von anderen Botenstoffen haben.
In dieser Arbeit wurden drei Fragestellungen bearbeitet:
1. Welche Rolle spielt TNF-α bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes?
2. Welche Rolle spielt TNF-α für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis?
3. Ist TNF-α ein therapeutisches Target der Pankreatitis?
Um diese Fragen beantworten zu können, wurden Experimente mit zwei Tiermodellen durchgeführt. Im ersten Teil wurden Wildtyp Mäuse mit TNF-α knock out Mäusen verglichen. Da knock-out Tiere immer ein Modell darstellen, welches physiologischer Weise nicht vorkommt, sind Ergebnissen mit knock-out Tieren mit Vorsicht zu betrachten. Zusätzlich sollte eine therapeutische Hemmung des TNF α Signalswegs mittels Gabe eines blockierenden Antikörpers untersucht werden. Daher wurden im zweiten Teil die gleichen Experimente wiederholt mit Wildtyp Mäusen bei denen TNF-α durch einen monoklonalen Antikörper blockiert wurde. Auch hier wurden die Ergebnisse mit Wildtyp Mäusen verglichen.
Es lässt sich mit den Ergebnissen dieser Arbeit klar beantworten, dass TNF-α, im Modell der Gangligaturpankreatitis, im Hinblick auf die resultierende Fibrose eine eher untergeordnete Rolle spielt. Dies konnten wir in beiden Versuchsreihen feststellen. Die gemessene Fibrose, anhand der Masson-Goldner-Färbung und der prozentual gemessenen gefärbten Fläche, zeigte in beiden Versuchsgruppen einen vergleichbaren, sehr regelhaften Beginn, signifikante Unterschiede ergaben sich auch zu späteren Zeitpunkten nicht (siehe Ergebnisse Fibrose).
Auch können wir sagen, dass das Fehlen von TNF-α zu einer verstärkten pro-inflammatorischen Immunantwort in der Initialphase der Pankreatitis führt. Diese betrifft das angeborene Immunsystem, vor allem neutrophile Granulozyten. Dies konnten wir sowohl systemisch (siehe Ergebnisse MPO) als auch lokal im Pankreas nachweisen (Ergebnisse CD45, Ly6g und Il-6). MCP1 und IFNγ, weitere Zytokine, die eine Rolle in der pro- und anti- inflammatorischen Immunreaktion spielen wurden gemessen, zeigten jedoch keine signifkanten Unterschiede. IL-12 (pro- inflammatorisch) und IL-10 (anti- inflammatorisch) zeigten höhere Serumspiegel in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere, da IL-12 bereits an Tag 0 erhöht war gehen wir hier von keiner durch die Pankreatitis ausgelösten Reaktion aus. Da die Erhöhung von IL-10 in den TNF-α -/- Tieren für eine erhöhte anti- inflammatorische Reaktion sprechen, stehen diese Ergebnisse jedoch mit den vorherigen Ergebnissen, dass TNF-α -/- Tiere eine erhöhte pro- inflammatorischen Antwort zeigen im Widerspruch (siehe Ergebnisse Il-12 und Il-10).
Bemerkenswert ist die mögliche Rolle von CD4 positiven T-Lymphozyten, welche bei der Pankreatitis nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen. In unseren Experimenten zeigte sich jedoch ein klarer Unterschied zwischen Wildtyp Mäusen und TNF-α Knock-out Tieren. Während bei den Wildtyp Tieren wie in der Literatur beschrieben keine CD4 positiven Lymphozyten im Pankreasgewebe nachgewiesen werden konnten, haben wir zu allen Zeitpunkten in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere CD4 positive Lymphozyten im entzündeten Pankreasgewebe nachweisen können. Dieses Ergebnis ist ein möglicher Hinweis darauf, dass TNF-α die Einwanderung der CD4 positiven Lymphozyten bei der Pankreatitis inhibiert (siehe Ergebnisse CD4).
Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen teilweise im Gegensatz mit publizierten Studien, die gezeigt haben, dass das Fehlen von TNF-α zu einem geringeren Gewebeschaden und somit zu einer weniger schweren Pankreatitis und in Folge Fibrose des Pankreasgewebes führt. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass das Gangligatur-Modell eine zu schwer ausgeprägte Pankreatitis auslöst, sodass durch die massiven Effekte der Gewebezerstörung mögliche zusätzliche Effekte von TNF-α bzw. das nicht Vorhandensein von TNF-α nicht mehr ausreichend sensitiv gemessen werden konnten. Dies sollte in weiteren Experimenten überprüft werden.
Die vorgelegte Arbeit beantwortet die drei gestellten Fragen:
1. TNF-α spielt bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes nur eine untergeordnete Rolle.
2. TNF-α spielt für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis keine entscheidende Rolle hinsichtlich der maximalen Einwanderung/Freisetzung, beeinflusst aber die Dynamik der Entzündungsantwort. TNF-α scheint die Einwanderung von T-Lymphozyten in das Pankreasgewebe bei Pankreatitis zu hemmen.
3. TNF-α ist wahrscheinlich kein geeignetes therapeutisches Target zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis.
Die vorliegende Arbeit untersucht genetische Risikofaktoren der chronischen Pankreatitis (CP) mithilfe von Next-Generation Sequenzierungsdaten einer Primärkohorte und spezifischer Genotypisierung von Kandidatengenen in einer Validierungskohorte. Es sollten neue Risikovarianten identifiziert, bereits bekannte bestätigt und mögliche Synergismen bei trans-heterozygoten Merkmalsträgern aufgezeigt werden. Anhand einer Kandidatengen-Liste, u.a. aus dem Bereich der Proteasen, der Primärziliengene, des Immunsystems und des Fettstoffwechsels, wurden aus den Genom-Sequenzdaten einer Primärkohorte aus Patienten mit idiopathisch-chronischer Pankreatitis (ICP) und pankreasgesunden Kontrollprobanden potenzielle Risikovarianten für die CP zur Validierung ausgewählt. Die Auswertung der Sequenzdaten ergab vier Varianten mit signifikanter Häufung unter den ICP-Patienten (p.V579M [IFT74], p.H3215Y [FAT4], c.1023-8C>T [MAP2K1], p.F20L [FLII]), sowie drei weitere Varianten (p.S65C [HFE], p.F224L [IFT74], p.S522L [ZNF18]), die in der Primärkohorte eine ähnliche Verteilungs-Tendenz zeigten. Im Rahmen einer anschließenden Überprüfung der Sequenzvarianten mittels Real Time-PCR in einer größeren Validierungskohorte bestehend aus ICP-Patienten, Patienten mit alkoholisch-chronischer Pankreatitis (ACP) und gesunden Kontrollen konnten die Ergebnisse der Primärkohorte nicht bestätigt werden. Zwei Varianten (c.1023-8C>T [MAP2K1], p.F20L [FLII]) wurden jedoch ausschließlich bei Patienten mit CP nachgewiesen. In der erweiterten Primärkohorte wurden auch Prävalenz und Synergismen bekannter Risikovarianten für die CP überprüft. Es konnte die SPINK1-Variante p.N34S als Risikofaktor für alkoholisch-chronische Pankreatitis bestätigt werden (p=0,006). Die CTRC-Variante p.G60G kam im rezessiven Vererbungs-Modell signifikant häufiger bei Patienten mit ICP vor (p=0,02), unter den ACP-Patienten wurde das Signifikanzniveau jedoch nicht erreicht (p=0,05). In der Gruppe der CP-Patienten mit p.N34S-Mutation war das trans-heterozygote Vorliegen von p.G60G/p.N34S signifikant mit chronischer Pankreatitis assoziiert, sowohl für heterozygote als auch homozygote Träger der p.G60G-Mutation (p=0,005 bzw. p>0,0001). Somit konnte p.G60G ebenfalls als Risikofaktor für eine CP bestätigt werden. Die vermutlich Proteinfehlfaltungs-assoziierte CPA1-Variante p.E283K wurde bei einem ICP-Patienten, nicht jedoch bei pankreasgesunden Kontrollen, nachgewiesen. Auch das trans-heterozygote Vorliegen von CTRC- und CFTR-Varianten in dieser Kohorte war signifikant mit idiopathisch-chronischer Pankreatitis assoziiert (p=0,03). Für die Identifizierung neuer Risikovarianten waren die zur Verfügung stehenden NGS-Daten der Patientenkohorte nicht ausreichend, jedoch konnte ein erhöhtes CP-Risiko für spezifische Risikoallele und insbesondere trans-heterozygote Merkmalsträger nachgewiesen werden.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer unterschiedlichen Expression von p120ctn Exon A und p120ctn Exon B am Beispiel von Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom. Die Differenzierung der unterschiedlichen p120ctn Isoformen erfolgte mittels Antikörper gegen p120ctn Exon A und p120ctn Exon B. Auch über eigens hergestellte p120ctn GFP Fusionsproteine konnte die Sensitivität und Spezifität der Antikörper in der Immunfluoreszenz und im Western Blot gezeigt werden. In der Auswertung der Expression von p120ctn wurden die jeweiligen Patienten einem dominanten p120ctn Exon A oder p120ctn Exon B Expressiontyp zugeordnet. Im Vergleich der Überlebenszeiten fand sich eine deutlich schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit bei der Dominanz von p120ctn Exon A. Auch bei der Betrachtung von transfizierten Patu 8889S Zellen im Scratch Assay zeigte sich eine vermehrte Migration bei p120ctn Exon A transfizierten Zellen. Ebenso ist die Proliferation am Beispiel von transfizierten Hek293 Zellen mit p120ctn Exon A erhöht. Verbunden ist dies mit einer Umverteilung von p120ctn ins Zytosol und in den Kern besonders bei p120ctn Exon A Dominanz. Dies führt über die geringere Membranbindung zur Behinderung der Clusterbildung der Cadherine, zum eingeschränkten Transport von E-Cadherin und zu einem vermehrten Abbau von E-Cadherin. Stattdessen ist p120ctn vermehrt in Zytosol zu finden mit Modulation des Zytoskelettes. Dies führt zu der vermehrten Migration. Im Zellkern kommt es über die Bindung von p120ctn an den Transkriptionsfaktor Kaiso zur Regulation der Wnt Signalkaskade. Diese ist essentiell für die Embryonalentwicklung und bei auch vielen malignen Tumoren aktiv. Über die Kaiso Konzentration wird die Wnt Signalkaskade verstärkt oder inhibiert. Eine zunehmende p120ctn Lokalisation im Kern führt letztlich zu einer Aktivierung der Wnt Kaskade. Da die nukleäre Lokalisation besonders bei p120ctn Exon Dominanz ausgeprägt war, könnte dies die erhöhte Proliferation von p120ctn Exon A transfizierten Zellen erklären. Ob die Lokalisation von p120ctn den entscheidenden Einfluss hat oder ob es noch spezifische Bindungspartner für die Isoformen gibt, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.
Zusammenfassung
Die chronische Pankreatitis ist eine durch wiederkehrende Entzündungsschübe gekennzeichnete Erkrankung des Pankreas, die meist mit einem ausgeprägten Verlust der endokrinen und exokrinen Organfunktion verbunden ist. Der Übergang einer akut rekurrierenden in eine chronische Form ist meist fließend.
Trotz der prinzipiell unbekannten Ätiologie sind mit Mutationen in u.a. dem SPINK1- und CFTR- Gen bereits genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer idiopathischen Pankreatitis beschrieben. Für die bisher am umfangreichsten untersuchte Leu26Val-Mutation im CTSB existieren unterschiedliche Konklusionen in indischen und europäischen Arbeitsgruppen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Patientenkohorten auf Sequenzvarianten im Bereich des Promotors, der 5’UTR und des Translationsstartes des CTSB als Risikofaktoren für die idiopathische Pankreatitis und deren möglicher Einfluss auf die Entstehung von Spleißvarianten und die Genexpression untersucht und mit lokalen Blutspendern sowie der europäischen Kontrollkohorte des 1000-Genome-Projektes verglichen. Hierfür wurden 278 Patienten mit einer idiopathisch chronischen und 83 Patienten mit einer idiopathisch akut rekurrierenden Pankreatitis mittels bidirektionaler Sanger-Sequenzierung und Taqman-Assays genotypisiert.
Besonders hervorzuhebende SNP sind die beiden Missense-Varianten c.76C>G (Leu26Val) und c.157A>G (Ser53Gly) sowie der zwar nur bei einem Patienten detektierte, aber direkt innerhalb der Exon-/Intron-Grenze lokalisierte c.-100+1G>A. Die Varianten c.76C>G und c.157A>G zeigten bei Pankreatitis-Patienten eine signifikant geringere Prävalenz als bei den Kontrollen. Für weitere Varianten fanden sich keine signifikanten Assoziationen mit der idiopathischen Pankreatitis.
Bei der Haplotypenanalyse kam der Haplotyp TCGCG mit den mutierten Allelen der beiden Missense-Mutationen ebenfalls bei Pankreatitis-Patienten signifikant seltener als bei den Kontrollen vor.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Grundlage für die Untersuchung der Assoziation zwischen unterschiedlichen Transkriptionsstartpunkten im Promotorbereich des CTSB-Gens und der Genexpression geschaffen. Hierfür wurden Reportergenkonstrukte aus dem pEGFP1-Vektor, SV40-Promotor und den Spleißvarianten 1, 2 und 4 des CTSB in HEK293- und PatuT-Zellen stabil transfiziert und die Genexpression mittels Fluoreszenzmikroskopie gezeigt.
Anhand dieser Arbeit erscheinen Sequenzvarianten im CTSB zwar weiterhin möglich, wenn auch unwahrscheinlich als Risikofaktoren für die idiopathische Pankreatitis. Anhand der erstellten Reportergenkonstrukte kann der Hypothese zur unterschiedlichen Aktivität des CTSB in pankreatischem Gewebe, hervorgerufen durch verschiedene Spleißvarianten des Gens, weiter nachgegangen werden.
Das Pankreaskarzinom zählt zu den fünf häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland, die durch eine spät einsetzende Symptomatik und ein schnelles Wachstum zum Zeitpunkt der Diagnose eine minimale Aussicht auf Heilungserfolg hat. Ziel dieser Arbeit war es, die onkolytische Therapie des Pankreaskarzinoms sicherer zu machen und eine bessere Implementierung in den klinischen Alltag zu erreichen.
In vorherigen Tierversuchen dieser Arbeitsgruppe wurde das Virus im aktiven oder inaktiven Zustand intravenös appliziert und so eine in vivo Stimulation von Spendermäusen vorgenommen. Nach adoptivem Zelltransfer dieser stimulierten Splenozyten in tumortragenden Mäusen konnte eine Onkolyse beobachtet werden, jedoch war die Versuchsdurchführung hinsichtlich der klinischen Anwendung noch zu fern. Aus diesen vorangegangenen Versuchen entwickelte sich das in dieser Arbeit besprochene Modell in dem die Stimulation von entnommenen Splenozyten oder Blutleukozyten in vitro erfolgt. Zusätzlich wurde überprüft, ob nach der Behandlung des Organismus eine weitere Virusübertragung stattfinden kann.
Der Transfer in tumortragende Mäuse wurde zu zwei Zeitpunkten (24h und 72h nach in vitro Stimulation) vorgenommen. Die Onkolyse war zu beiden Zeitpunkten und mit beiden Leukozytengruppen erfolgreich, sodass die Tumore makroskopisch nicht mehr zu erkennen waren oder 10% des Volumens der Kontrollgruppen maßen. Darüberhinaus wurden die reisolierten Tumorzellen der Versuchstiere hinsichtlich der Veränderung ihrer Oberflächenproteine sowie die mesenteriale Lymphknoten auf die Veränderung der Leukozytenpopulationen analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl regulatorischer T-Lymphozyten, deren Rolle die Immunsuppression sowohl im physiologischen als auch im pathologischen Milieu ist, nach dem Transfer von stimulierten Leukozyten deutlich abnimmt. Die Analyse der reisolierten Tumorzellen hat gezeigt, dass die Menge von MHC I ansteigt und die des PD-L1 sinkt, wodurch die Tumorzellen anfälliger für den zytotoxischen Angriff durch T-Lymphozyten sind. Diese Ergebnisse liefern den deutlichen Hinweis, dass der Rückgang der Tumormasse nicht auf das aktive Virus im Organismus, sondern auf die Aufhebung der Immunsuppression und die Erhöhung der Immunogenität des Tumors zurückzuführen ist.
Zusammenfassung: Nach 3 Jahren postoperativer Beobachtungszeit fanden sich folgenden Ergebnisse: 1)Bei keiner Prophylaxeform fand sich ein Rezidiv. 2)Unter Kombinationsprophylaxe (150 µg Iodid und 75-125 µg L-Thyroxin) kleineres Volumen verglichen mit jeweiliger Monoprophylaxe. 3) Unter Kombinationsprophylaxe Volumenabnahme (Ausnahme: bei Restvolumen kleiner 6 ml keine Volumenänderung). 3)TSH-Zielwert nur durch L-Thyroxin möglich.
Der Vergleich der Ernährungsgewohnheiten zweier populationsbasierter Kohorten
zeigt signifikante regionale Unterschiede in Deutschland. Anhand der in Vorpommern
ansässigen SHIP-Kohorte und der KORA-Kohorte der Region Augsburg lassen sich
sowohl Aussagen zu einem möglichen Nord-Süd-Gefälle als auch zu persistierenden
Unterschiede zwischen neuen und alten Bundesländern nach der deutschen
Wiedervereinigung treffen. In Vorpommern wird der Verzehr von Fleisch, Fisch, Obst
und Softdrinks häufiger angegeben. In der Region Augsburg dagegen ist die
Verzehrhäufigkeit von Gemüse und Cerealien höher. Mit dem ebenfalls erhobenen
Food Frequency Score lässt sich die Qualität der Ernährung messen und anhand einer
Bewertungsmatrix der einzelnen Nahrungsmittelkategorien in Beziehung zu deren
Wert gemäß den Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung
vergleichen. Die südwestdeutsche KORA-Kohorte weist einen höheren Score und
damit eine ausgewogenere Ernährung auf als die nordostdeutsche SHIP-Kohorte. Die
regionalen Unterschiede in den Ernährungsgewohnheiten bieten eine mögliche
Erklärung für die regionalen Unterschiede in der Lebenserwartung sowie in der
Prävalenz der Wohlstandserkrankungen. Die Ernährungsweisen in beiden Regionen
werden von bestimmten soziodemographischen Faktoren beeinflusst. Alter,
Geschlecht, Bildungs- und Einkommensstatus sind die Faktoren, deren Einfluss
untersucht wurden. Im Wesentlichen zeigen sich die Differenzen zwischen den
Kohorten in gleicher Ausprägung, auch unabhängig vom Geschlecht. Nur für einzelne
Lebensmittelgruppen besteht ein stärkerer Effekt. Bei Vergleich dreier Altersgruppen
ließ sich feststellen, dass die regionalen Unterschiede am deutlichsten in der Gruppe
der 60-80-jährigen sind. Das Einkommen hat in einzelnen Nahrungsmittelgruppen
keinen signifikanten Einfluss auf den Unterschied zwischen den Kohorten. Eine höhere
Schulbildung dagegen verringert die Differenz zwischen SHIP und KORA bezogen auf
den Verzehr von Sättigungsbeilagen, Fisch und Eiern. Diese Assoziation kann jedoch
nicht auf andere Lebensmittelkategorien übertragen werden. Der Food Frequency
Score liegt bei der KORA Kohorte für alle untersuchten soziodemographischen
Faktoren höher als bei der SHIP Kohorte. Für männliche Teilnehmer und Teilnehmer
mit einer Bildungsdauer über 10 Jahren ist der Effekt signifikant größer. Die Faktoren,
die mit einer ungesünderen Ernährungsweise assoziiert sind, bieten also
Angriffspunkte für Präventionsmaßnahmen für einzelne Bevölkerungsgruppen.
Einleitung Das kolorektale Karzinom ist eine der häufigsten Tumorerkrankungen der westlichen Welt und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bezogen auf die Gesamtbevölkerung. Im Stadium IV beträgt das 5-Jahresüberleben unbefriedigende 12%. Minnelide™ ist das wasserlösliche Prodrug des pflanzlichen Wirkstoffs Triptolid, der vielversprechende Ergebnisse in der Behandlung des Pankreaskarzinoms zeigt. Über die Effektivität von Minnelide™ im Kolonkarzinom und den Mechanismus von Triptolide ist nur wenig bekannt. Material und Methoden Der Einfluss von Minnelide™ auf das Tumorwachstum, das Fortschreiten der Metastasierung und das Gesamtüberleben wurde in einem subkutanen und einem Lebermetastasen-Xenograftmodell mit humanen HCT116-Zellen in nu/nu-Mäusen untersucht. In vitro Studien zum Mechanismus von Triptolid wurden in HCT116 und HT29 Zelllinien durchgeführt und mit Pankreaskarzinomzelllinien S2-VP10 und MiaPaCa-2 verglichen. Zellviabilität wurde mittels CCK-8, Caspaseaktivität fluorometrisch und der Zellzyklusarrest mittels FACS bestimmt. Autophagie und die Expression von anti-apoptotischen und proliferationsfördernden Proteinen XIAP, Survivin, BCL-Xl, c-Myc, Cyclin D1 und Cdk-4 in Zelllysaten und Tumorhomogenaten wurden im Western Blot bestimmt. C-myc mRNA wurde mittels Real-Time-PCR gemessen. Jak-2-Aktivierung wurde durch Bestimmung von P-Jak-2 im Western Blot bestimmt und die physische Interaktion zwischen Jak-2 und STAT-3 in Co-Immunopräzipitationen untersucht. Der Einfluss auf die STAT-3-Aktivität wurde mit STAT-3-Dual-Luciferase-Reporter-Assay erfasst. Als spezifischer Jak2-Inhibitor kam WP1066 zum Einsatz. Ergebnisse Minnelide™ hemmt das Wachstum von subkutanen Tumoren und von Lebermetastasen signifikant und verlängert das Überleben von Mäusen mit Lebermetastasen. Triptolid führt dosisabhängig zu Zelltod durch Apoptose und G1-Zellzyklusarrest in dem es die Expression von XIAP, Survivin, BCL-Xl und c-Myc, nicht jdeoch Cyclin D1 und Cdk-4 hemmt. Dies geht mit einem Verlust von P-Jak-2 und STAT-3-Aktivität einher und der Effekt läßt sich durch Verwendung eines Jak2-Inhibitors validieren. Die Inhibtion des Jak-2/STAT-3-Signalweg ist in Kolon- und Pankreaskarzinomzellen gleichermaßen nachvollziehbar. Diskussion In dieser Arbeit wird gezeigt, dass Minnelide™ in Analogie zu den Ergebnissen in Pankreaskarzinommodellen das Tumorwachstum signifkant hemmt, die Metastasierung bremst und das Überleben der Versuchstiere verbessert und damit eine vielversprechende Substanz für die Behandlung des metastasierten Kolonkarzinoms darstellt. Weitere Studien zum Vergleich mit Standardsubstanzen und in nicht-immundefizienten Tiermodellen sind jedoch notwendig. Eine Inhibtion von Jak-2 durch Triptolid war bisher weder für das Kolon- noch für das Pankreaskarzinom beschrieben. Jak-2, als Zielstruktur von Triptolid, reiht sich damit in eine ständig wachsende Liste von möglichen Wirkmechanismen ein. In welcher Weise Triptolid mit Jak-2 und anderen Signalwegen interagiert, bleibt weiter unverstanden und bedarf weiterer Forschung.
Patienten mit einem Pankreaskarzinom oder einem Gallenwegskarzinom haben ein sehr hohes Risiko für einen Gewichtsverlust mit Folge einer Mangelernährung bzw. einer Kachexie. Mangelernährung und Kachexie führen zu einer kürzeren Lebenserwartung und vermehrten Komplikationen. Aus diesem Grund scheint es sinnvoll, so früh wie möglich eine Ernährungstherapie einzuleiten. Nüchterntage während der Diagnostikphase im Krankenhaus können die Entstehung einer Mangelernährung begünstigen. Im Rahmen einer prospektiv, randomisierten Interventionsstudie wurde, bei Patienten mit einer malignitätssuspekten Raumforderung der Einfluss einer parenteralen Ernährung auf den Ernährungsstatus im Vergleich zum klinischen Standard an Nüchterntagen bestimmt. Von 168 gescreenten Patienten wurden 100 in die Studie eingeschlossen. 82 Patienten beendeten die Studie entsprechend dem Studienprotokoll. Das Augenmerk der Studie lag primär auf der Untersuchung von der Veränderung des Körpergewichts. Sekundär wurde auch die Veränderung der Körperzusammensetzung und der Lebensqualität während des stationären Aufenthaltes untersucht. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Patienten der Interventionsgruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe weniger Körpergewicht verloren haben bzw. ihr Gewicht stabilisieren konnten. Gerade Tumorpatienten profitierten von der zusätzlichen parenteralen Ernährung und nahmen eher Gewicht zu (1.2 %). Überraschenderweise zeigte sich keine Verbesserung der Körperzusammensetzung: die ECM nahm zu, die BCM, der Phasenwinkel und Zellanteil dagegen ab. Dies spricht für eine Verschlechterung des Ernährungsstatus insgesamt. Eine Verbesserung der Lebensqualität durch die Intervention konnte ebenfalls nicht gezeigt werden. Auch in diesem Punkt schnitt die Kontrollgruppe tendenziell besser ab. Es empfiehlt sich dennoch bereits zu Beginn einer Erkrankung eine Ernährungstherapie einzuleiten, um das Risiko für eine Mangelernährung bzw. Kachexie zu verringern. Eine individuelle Supplementierung mit Zusatznahrung während der Diagnostikphase könnte einen möglichen Ansatz darstellen. Ohne weitere Interventionen, die die metabolischen Veränderungen positiv beeinflussen können, wird aber auch eine alleinige Ernährungstherapie keinen Nutzen für die Patienten bringen können. Für die Zukunft gilt es interdisziplinäre Ansätze zu finden, die das Risiko für eine Mangelernährung senken und den Ernährungszustand und die Körperzusammensetzung der Patienten verbessern. Dafür sollten weitere Studien folgen.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores für die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der Universitätsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprünglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen über die zukünftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primären Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafür waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprünglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schließlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukünftigen Hospitalisierungen sowie der zukünftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprünglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
Diese Arbeit erstellt ein umfassendes Bild für eine mitteleuropäische Studienkohorte mit Analysen zum Lebensstil von Personal im Gesundheitswesen in Schichtarbeit oder nicht-Schichtarbeit.
Zusammenfassend konnte diese Studie keinen Unterschied für die körperliche Gesamtaktivität, relative Schrittzahl, Häufigkeit von moderater körperlicher Aktivität (>3,0 METs) und der Schlafqualität zwischen dem untersuchten schichtarbeitendem und nicht-schichtarbeitendem Personal aufzeigen.
Der mögliche Einfluss der Schichtarbeit auf die Gesamtaktivität wird möglicherweise durch adaptiertes Freizeitverhalten ausgeglichen.
Vermehrte Stressbelastung konnte lediglich für die Kategorie der sozialen Überlastung bei schichtarbeitenden Pflegekräften gezeigt werden.
Unterschiede beim Ernährungsverhalten wurden für erhöhten Kohlenhydratkonsum bei schichtarbeitenden Pflegekräften und vermehrten Fettanteil in der Ernährung bei Verwaltungspersonal nachgewiesen.
Der mögliche Einfluss von Schichtarbeit auf Aktivität, Ernährung, Schlaf, Stress und damit mögliche verbundene Folgen von Übergewicht und chronischer Krankheit konnten nur bedingt nachvollzogen werden.
Schichtarbeit selbst, könnte tatsächlich als unabhängiger Risikofaktor betrachtet werden. Den Langzeiteffekten von Schichtarbeit sollte in zukünftigen Studien mit langen prospektiven Beobachtungszeiträumen mehr Beachtung zugetragen werden.
Um ferner eine bessere Vergleichbarkeit von Studien zu gewährleisten, sollten die Methoden standardisiert werden. METs stellen hierfür eine geeignete Einheit für die Vergleichbarkeit von körperlicher Aktivität dar.
Da der Beobachter-Effekt in folgenden Studien auch nicht zu eliminieren sein wird, empfehlen wir zur Erfassung von Ernährungsgewohnheiten die Abkehr von Ernährungstagebüchern. Stattdessen könnte bspw. eine einfache Fotodokumentation von verzehrten Lebensmitteln mit erfasster Uhrzeit die Problematik der verfälschten Portionsgrößen lösen und die Studienteilnahme vereinfachen. Vorstellbar wäre hier der Einsatz eines Smartphones oder einer entsprechenden App. Ferner kann so die Frequenz von Zwischenmahlzeiten erfasst werden. Aufgrund des differenzierten Bildes dieser Studie, können Handlungsempfehlungen nur eingeschränkt formuliert werden. Gegebenenfalls kann die sportliche Betätigung bzw. die Inanspruchnahme hiervon bei Schichtarbeitenden in der Freizeit gestützt werden.
Der Zugang zu ausgewogenen und sättigenden Mahlzeiten für Schichtarbeitende sollte rund um die Uhr (auch nachts) niedrigschwellig gewährleistet sein.
Der allgemeine Trend zu „Fittnesstrackern“ oder „Wearables“ bzw. die Zugänglichkeit der Bevölkerung für solche Geräte sollte produktiv durch die Forschung aufgegriffen werden und Vorteile zur Datengewinnung genutzt werden.
Die Umsetzung der Leitlinien zu hüftgelenknahen Frakturen wird anhand der Daten der externen Qualitätssicherung (BQS) aus den Jahren 2003-2005 in Nordrhein-Westfalen untersucht. 48831 Datensätze konnten ausgewertet werden. Untersucht wurden die Parameter präoperative Verweildauer, Thrombose- und Antibiotikaprophylxe und im Hinblick auf das Risiko für Thrombembolie und Letalität bewertet. 64% der Eingriffe erfolgen zeitgerecht, eine Thromboseprophylaxe wird in 99% der Fälle durchgeführt. Es kann kein Zusammenhang zwischen der präoperativen Liegezeit und der Thrombembolie- sowie Letalitätsrate hergestellt werden. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Unfallchirurgie werden in Nordrhein-Westfalen in den Jahren 2003-2005 nahezu umgesetzt.
Das Pankreaskarzinom hat auf Grund der frühzeitigen Metastasierung und seiner erst in fortgeschrittenen Stadien auftretenden klinischen Symptomatik meist eine infauste Prognose. Bei inoperablen Tumoren und Rezidiven kann durch die derzeit etablierten Therapieverfahren meist nur ein Überlebensvorteil von wenigen Wochen erreicht werden. Aus diesem Grunde stehen supportive Therapiemöglichkeiten, insbesondere mit dem Ziel der Lebensqualitätsverbesserung, im Vordergrund. Der Einfluss von L-Carnitin auf körpereigene Stoffwechselprozesse ist eingehend unter-sucht. Die Rolle von L-Carnitin im Rahmen einer Tumortherapie wurde trotz diesem physiologisch klar definierten Hintergrund bislang noch nicht ausreichend belegt. Im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten, multizentrischen, prospek-tiven, doppelt-verblindeten Studie wurde bei 72 Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom untersucht, ob die Therapie mit L-Carnitin einen Einfluss auf den Krankheitsverlauf hat. Initial wurde hierbei auf Grund der physiologischen Ansatz-punkte besonderes Augenmerk auf den Ernährungszustand und die Lebensqualität gelegt. In beiden Punkten konnte durch die vorgelegte Studie belegt werden, dass L-Carnitin einen positiven Effekt sowohl auf die Lebensqualität, als auch auf den Ernährungszustand von Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zeigt. Die Unterschiede in beiden Gruppen waren signifikant und konnten der Therapie mit L-Carnitin zugesprochen werden. Darüber hinaus konnte die vorliegende Studie überraschenderweise zeigen, dass unter der Therapie mit L-Carnitin das Überleben deutlich verlängert ist und die Krankenhausverweildauer gesenkt wird. Betrachtet man das Überleben, so erreichten die vorliegenden Daten keine Signifikanz, sind aber mit dem Ergebnis einer Chemotherapie vergleichbar und dieser zum Teil sogar überlegen. Aufgrund der im Vergleich zu anderen Therapien geringen Nebenwirkungen bietet L-Carnitin eine überragende supportive Therapieoption bei Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom.
Die hereditäre Pankreatitis (HP) ist eine autosomal dominant-vererbte Form der Pankreatitis mit einer Penetranz von 70 - 80%. Wiederholte Pankreatitisschübe während der Kindheit und Jugend führen zur fortschreitenden Entwicklung einer chronischen Pankreatitis. Das Lebenszeit-Risiko, ein Pankreas-Karzinom zu entwickeln, ist um das 60- bis 70-fache erhöht. Bis heute wurden 20 verschiedene Mutationen im kationischen Trypsinogen-Gen bei Familien und Individuen mit Pankreatitis berichtet. Die drei häufigsten Mutationen bei hereditärer Pankreatitis sind R122H, R122C und N29I. Diese sind mit ca. 80% aller Fälle assoziiert. In dieser Studie wurden klinische Charakteristika von 65 HP-Patienten mit Mutationen im kationischen Trypsinogen-Gen (PRSS1-positiv) mit 113 Patienten verglichen, die eine positive Familienanamnese, aber keine Mutation im Trypsinogen-Gen (PRSS1-negativ) aufwiesen. Dabei zeigte sich bei Patienten der PRSS1-positiven Gruppe ein prozentual häufigeres Auftreten sowohl von morphologischen Veränderungen als auch von exokriner und endokriner Pankreasinsuffizienz. Desweiteren ist in der Gruppe der Personen mit PRSS1-Mutation ein früherer Krankheitsbeginn in den ersten beiden Lebensdekaden zu beobachten. Obwohl der klinische Krankheitsverlauf gut beschrieben ist, liegen nur wenige Daten zur Rolle der ERCP in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit hereditärer Pankreatitis und zur Früherkennung von Pankreasmalignomen vor. In unserem Patientenkollektiv, wurde bei 30 Patienten eine diagnostische oder therapeutische ERCP durchgeführt. Die große Mehrheit dieser Patienten (83%) wies hochgradige Veränderungen im Pankreatogramm nach der Cambridge Klassifikation auf. Bei deutlich erhöhtem Pankreas-Karzinom-Risiko für Patienten mit hereditärer Pankreatitis wird nach einem effektivem Verfahren zur Malignomdetektion gesucht. Die ERCP-Ergebnisse von 16,6% der HP-Patienten zeigten einen Pankreasgang-Abbruch, der einen frühen Hinweis für eine Malignitätsentwicklung darstellen kann. Insgesamt entwickelte keiner der untersuchten HP-Patienten in der 4-jährigen Beobachtungsperiode ein Pankreas-Karzinom. Die Validität der ERCP als alleinige Screeningmethode zur Früherkennung von Pankreasmalignomen bei Hochrisikopatienten ist daher fraglich. Bei 77,7 % der Patienten mit wiederholten endoskopischen Interventionen fand sich in der ERCP ein Krankheitsprogress. Das Spektrum therapeutischer ERCP-Interventionen bei Patienten mit hereditärer Pankreatitis entspricht dem bei Patienten mit Pankreatitis anderer Ätiologie. Endoskopische Interventionen halten die Krankheitsprogression nicht auf. Nur wenige Patienten können davon eventuell langfristig profitieren. Patienten der PRSS1-positiven Gruppen wurden früher und prozentual häufiger operiert als die Vergleichsgruppe. Neben dem Nutzen der ERCP-Untersuchung wurden in dieser Studie auch die Risiken, eine postinterventionelle Komplikation zu erleiden, untersucht. Das Risiko für ERCP-Komplikationen (z. B. Post-ERCP-Pankreatitis) ist in der PRSS1-positiven Gruppe nicht höher als in der PRSS1-negativen Gruppe oder bei Patienten mit alkoholtoxischer Pankreatitis.
Zusammenfassung:
Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten nicht-malignen Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten, der verschiedenste pathophysiologische Prozesse zugrunde liegen. Während sie in den meisten Fällen komplikationslos ausheilt, wird jedoch in ca. 10 – 20 % der Fälle eine schwere Verlaufsform mit Ausbildung von Nekrosen und häufig auch weiteren lokalen und systemischen Komplikationen beobachtet. Zu diesen gehört beispielsweise eine sekundäre Infektion der Pankreasnekrosen, wobei sowohl bakterielle als auch fungale Krankheitserreger auftreten können. Obwohl einzelne Prädiktoren für einen schweren Verlauf der akuten Pankreatitis identifiziert werden konnten, erlaubt die bisherige Datenlage jedoch noch keine sichere Identifikation der infizierten Nekrose.
Ziel dieser Arbeit ist daher die Identifikation von klinischen und paraklinischen Variablen, die als mögliche Prädiktoren der infizierten Pankreasnekrose dienen können. Des Weiteren soll untersucht werden, inwieweit eine infizierte Nekrose die Krankenhausverweildauer sowie die extrapankreatischen Komplikationen und die Mortalität beeinflussen. Hierzu wurden die Befunde von insgesamt 127 Patienten mit akuter nekrotisierender Pankreatitis über den Zeitraum von 2012 – 2018 retrospektiv aufgearbeitet. Bei 51 Patienten ließ sich eine infizierte Nekrose nachweisen, bei 21 Patienten war die Nekrose steril und bei 55 Patienten wurde die Nekrose wiederum weder punktiert noch drainiert.
Es fand sich ein signifikanter Zusammenhang der Entzündungsparameter Leukozyten, CRP und PCT sowie der Nierenretentionswerte Kreatinin und Harnstoff mit dem Vorhandensein einer infizierten Pankreasnekrose. Auch eine kompromittierte Blutgerinnung, ein verminderter Serumalbuminspiegel sowie ein reduzierter Hämatokrit wurden deutlich häufiger bei der inifizierten nekrotisierenden Pankreatitis beobachtet. Bei den Vitalparametern fand sich eine Assoziation zwischen erhöhter Herzfrequenz und erniedrigtem mittleren arteriellen Blutdruck. Begleitend war eine infizierte Nekrose deutlich häufiger mit einem respiratorischen und/oder renalen Organversagen vergesellschaftet.
Die Krankenhausverweildauer war bei Patienten mit infizierter Nekrose um beinahe das Dreifache verlängert, wobei die Verweildauer bei Nachweis grampositiver Bakterien im Punktat am längsten war. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität konnte bei infizierter Pankreasnekrose nicht beobachtet werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass anhand von einfach zu erhebenden klinischen und laborchemischen Routineparametern die Identifikation einer Pankreasnekrose vorhergesehen werden kann. Welche Bedeutung einzelne Bakterienstämme auf den Verlauf der akuten nekrotisierenden Pankreatitis und ihre Komplikationen haben, muss in weiteren Analysen untersucht werden.
In Europa veröffentlicht die ESMO (European Society for Medical Oncology) in regelmäßigen Abständen, zuletzt 2014, Leitlinien zur Diagnose, Behandlung und Nachbeobachtung von Patienten mit GIST. Bislang gibt es nur wenige Untersuchungen darüber, wie und in welchem Umfang diese Empfehlungen in der alltäglichen Versorgungssituation von Patienten umgesetzt werden. Aufgrund des ländlichen Charakters und der dezentralen Versorgungsstruktur in Vorpommern ist zu vermuten, dass die Leitlinien, vor allem die dezentral stattfindende Nachsorge betreffend, nur partiell umgesetzt werden. Ziel der Arbeit war daher einerseits eine Charakterisierung des Patientenkollektives mit GIST in einem Krankenhaus der Maximalversorgung in Vorpommern, andererseits der Erwerb eingehenderer Erkenntnisse in der leitliniengerechten Umsetzung zu Diagnostik und Therapie der Patienten. Hierzu wurde ein Kollektiv von 104 Patienten (51,9% Männer, Durchschnittsalter: 66,7±11,9 Jahre) mit histopathologisch gesichertem GIST retrospektiv untersucht. Der Zeitraum erstreckte sich von 1993 bis Januar 2011. Im Vergleich mit der aktuellen Literatur zeigte sich unser Patientenkollektiv vergleichbar sowohl bzgl. Inzidenz, Geschlechtsverteilung, Erkrankungsalter, Symptomen und Lokalisation, histopathologischen Merkmalen des Tumors und Verteilung der Risikogruppen sowie dem Auftreten von weiteren malignen Tumoren. Die GIST-Inzidenz in Vorpommern betrug 1,1/100 000 Einwohner. 32% der Patienten hatten keine Beschwerden aufgrund des GIST. Bei den symptomatischen Patienten dominierte die gastrointestinale Blutung mit 55,8% betroffener Patienten. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren mit 68,9% der Magen, mit 16,5% der Dünndarm und mit 4,9% der Ösophagus. Extragastrale GIST traten in 6,8% der Fälle auf. Die durchschnittliche Tumorgröße betrug 5,0±3,9 cm. 91,9% der GIST zeigten sich CD117 positiv. DOG-1 als neuerer Diagnosemarker wurde bei nur 3 Patienten bestimmt. Eine Mutationsanalyse wurde bei 5,8% der Patienten durchgeführt; 66,7% zeigten eine Mutation im PDGFRα-Gen, 33,3% im KIT-Gen Exon 11. Die GIST wurden den Risikogruppen nach Fletcher zugeteilt. Die Häufigkeit betrug 12,9% in der Niedrigst-, 32,3% in der Niedrig-, 29,0% in der Intermediär- und 25,8% in der Hochrisikogruppe. 85 Patienten wurden am Primärtumor operiert (85,4% R0-Resektion, 6,7% R1-Resektion, 2,2% R2-Resektion, 3,4% Tumorruptur). Bei 3 Patienten lagen bei Erstdiagnose bereits Metastasen in der Leber und bei 2 Patienten multiple Metastasen vor. Allen dieser Patienten wurde eine adjuvante Therapie empfohlen. Von Metastasen oder Rezidiven im Verlauf waren 11 Patienten betroffen. Diese traten nach durchschnittlich 3,6 Jahren vor allem in der Leber (36,4%) oder lokal mit Lebermetastasen (27,3%) auf. 63,6% dieser Patienten wurden adjuvant behandelt. Eine adjuvante Therapie mit Imatinib wurde bei 11 von 18 Patienten (61,1%) aus der Hoch- und bei 2 von 23 Patienten (8,7%) aus der Intermediärrisikogruppe durchgeführt. 36,4% der Patienten der Hochrisikogruppen erhielten eine Nachsorge. Der erste Nachsorgetermin fand im Durchschnitt nach 30,9 Monaten, der letzte nach 47,1 Monaten statt. 30,8% der Patienten hatten mindestens einen malignen weiteren Tumor (26,3% kolorektales Karzinom, 18,4% Mammakarzinom, 15,8% Magenkarzinom, 15,8% Prostatakarzinom). Die 5-Jahres-Gesamt-Überlebensrate lag bei 38,5%. Es lässt sich feststellen, dass für eine leitliniengerechte Diagnostik mehr Bestimmungen von DOG-1 und PDGFRα bei CD117-Negativität nötig sowie die häufigere Durchführung von Mutationsanalysen empfehlenswert sind. Bei Patienten mit GIST höherer Risikogruppen besteht der Datenlage nach Verbesserungsbedarf bzgl. der Einleitung einer adjuvanten Therapie und v.a. der Nachsorge in Bezug auf die Dauer und zeitlichen Abstände.
Durch die Einführung des pauschalisierten Entgeltsystems G-DRG-System ist der Kostendruck auf die Leistungserbringer im Gesundheitssystem stark gestiegen. Die Abrechnung anhand von diagnosebezogenen Fallgruppen (DRG), die eine Vergütung auf der Basis der mittleren Kosten in Deutschland (Kalkulationsstichprobe) gewährt, kann bei besonders aufwändigen Fällen in der Gastroenterologie eine Unterfinanzierung bedingen. In einer retrospektiven-prospektiven Vergleichsstudie haben wir untersucht, ob dies auch für das Krankheitsbild der dekompensierten Leberzirrhose zutrifft. Retrospektiv wurden 64 Fälle aus dem Jahr 2006 mit der Diagnose dekompensierte Leberzirrhose (ICD-Code K 76.4) hinsichtlich Liegedauer, Erlös sowie Child- und MELD-Score untersucht (Patientenalter 57 ± 12,9, Männer 69,2 %, Frauen 29,8 %). Im Jahr 2008 wurden 74 Fälle mit der Aufnahmediagnose dekompensierte Leberzirrhose in einer prospektiven Studie nach einem standardisierten evidenzbasierten Behandlungsplan behandelt (Patientenalter 57 ± 12,2; Männer 73 %, Frauen 27 %). Trotz eines Trends zur Reduktion der durchschnittlichen Verweildauer (retrospektiv: 13,6 ± 8,6, prospektiv 13,0 ± 7,2, p = 0,85) zeigte sich eine Unterdeckung der nach InEk ermittelten Arzneimittelkosten gegenüber der auf Grundlage des evidenzbasierten Behandlungsplans erhobenen Kosten. Der prozentuale Anteil der Arzneimittelkosten am Erlös stieg signifikant mit zunehmendem Schweregrad der Erkrankung an. Für beide Kalenderjahre konnte eine inverse Korrelation zwischen dem tagesbezogenen Erlös und dem klinischen Schweregrad belegt werden. Für eine kostendeckende stationäre Behandlung und Sicherung der Behandlungsqualität von Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose ist eine Anpassung der Vergütung anhand etablierter Parameter wie Child- oder MELD-Score erforderlich.