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- pulmonale Verteilung (1)
- pulse wave analysis (1)
- pulse wave velocity (1)
- rapid test (1)
- rat (1)
- regionale zerebrale Sauerstoffsättigung (1)
- renal insufficiency (1)
- reverser Cholesteroltransport (1)
- schwere Sepsis (1)
- self-diagnosis (1)
- self-testing (1)
- sepsis (1)
- sexualhormone (1)
- short implant (1)
- single-chain variable fragments (1)
- social anxiety disorder (1)
- soft matter (1)
- somatosensory deafferentation (1)
- specific phobia (1)
- spectral libraries (1)
- speech difficulties test) (1)
- srGAP3 (1)
- stenosis coronary arteries (1)
- submerged macrophytes (1)
- submerse Makrophyten (1)
- systemische Inflammation (1)
- test anxiety (1)
- test anxiety inventory (1)
- test anxiety model (1)
- test anxiety predictors (1)
- tinnitus (1)
- transgen (1)
- transgenic (1)
- trauma management (1)
- trauma network (1)
- validation study (1)
- wahrgenommene Vulnerabilität (1)
- wahrgenommener Schweregrad (1)
- zerebraler Blutfluss (1)
- Ärger (1)
- Östrogenität (1)
- ältere Menschen (1)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (12)
- Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädische Chirurgie (8)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (6)
- Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde u. Geburtshilfe (6)
- Poliklinik für Zahnerhaltung, Parodontologie und Endodontologie (6)
- Institut für Community Medicine (5)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (5)
- Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (5)
Depression und Adipositas sind weit verbreitet und eng miteinander verbunden. Brain-
derived neurotrophic factor und Vitamin D stehen in Diskussion an neuronaler Plastizität beteiligt zu sein, insbesondere bei Depression. Es wurde berichtet, dass niedrige BDNF und Vitamin D Spiegel auch mit Adipositas assoziiert. Auch bei Adipositas scheint Neuroplastizität eine Rolle zu spielen. Serum Neuronen-spezifische Enolase, wird als Marker für neuronale Schädigung diskutiert. Über das Zusammenspiel von BDNF und Vitamin D ist bisher wenig bekannt. In der vorliegenden Dissertation wurden die vermuteten Zusammenhänge und Interaktionen von BDNF und Vitamin D mit Depression und Adipositas in einer großen, bevölkerungsbasierten Kohorte untersucht. Dabei wird auch auf den Zusammenhang zwischen sNSE und Adipositas eingegangen. Die Daten kamen aus der epidemiologischen Study of Health in Pomerania (SHIP)-Trend. Die logistischen Regressionsmodelle erbrachten eine negative Assoziation von Vitamin D mit Depression und Adipositas. Zwischen BDNF und Depression oder Adipositas zeigte sich in der logistischen Regression kein signifikanter Zusammenhang. Allerdings erbrachten multivariable lineare Regressionsmodelle einen U-förmigen Zusammenhang zwischen BDNF und WHR. Die Interaktion von BDNF und Vitamin D in Bezug auf Depression zeigte keine statistische Signifikanz (p-Wert=0,065). sNSE Spiegel und BMI waren nicht linear assoziiert, es zeigte sich ein parabelförmiger Zusammenhang mit fallenden sNSE Werten ab einem BMI von >25 kg/m2. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Vitamin D negativ mit Depression und Adipositas assoziiert war. BDNF zeigte einen Zusammenhang mit Adipositas, aber nicht mit Depression. In Übereinstimmung mit anderen Studien scheint es im Frühstadium von
Adipositas zu akuten neuronalen Schäden zu kommen, wobei die Auswirkungen auf das Gehirn mit steigendem Körperfett zunehmen. Um die Auswirkungen von Depression und Adipositas auf neuronale Schädigung und Differenzierung besser beurteilen zu können und BDNF, Vitamin D und sNSE als Biomarker für diese Prozesse einsetzen zu können, sind weitere Studien nötig. Im klinischen Alltag könnten sich so neue, wirksame Diagnostik- und Therapiestrategien ableiten lassen.
Osteoporose und Atherosklerose wurden lange als unabhängige Erkrankungen mit
gemeinsamen Risikofaktoren betrachtet, jedoch wurde in den letzten Jahren auch ein
unabhängiger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen postuliert. Bisherige Studien
zur Assoziation zwischen Osteoporose und Atherosklerose sind oft auf postmenopausale
Frauen beschrankt und es gibt es nur wenige Studien, die die Knochengesundheit anhand von Osteosonographiemesswerten beurteilen. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob es eine unabhängige Assoziation zwischen den Steosonographiemesswerten an der Ferse und der IMT der A. carotis, dem Vorhandensein von Plaques der A. carotis und dem ABI gibt. Grundlage für die Analyse bilden die Daten von SHIP-2 und SHIP-Trend. Multivariate logistische Regressionsmodelle zeigten einen von klassischen kardiovaskularen Risikofaktoren (Hypertonie, Dyslipidamie, Diabetes mellitus) unabhängigen Zusammenhang zwischen den Osteosonographiemesswerten und dem Vorkommen von Plaques der A. carotis bei Männern. Bei Frauen konnte jedoch keine entsprechende Assoziation detektiert werden. Darüber hinaus konnten keine Assoziationen zwischen den Steosonographiemesswerten und der IMT der CCA oder dem ABI in vollständig adjustierten Modellen detektiert werden. IMT und Plaques sind Marker für Atherosklerose, die sich sowohl in ihrer Pathogenese, im Risikofaktorprofil sowie in ihrer Vorhersagefähigkeit fur kardiovaskulare Ereignisse unterscheiden. Plaques stellen dabei den härteren Endpunkt der Atherosklerose dar, was erklären konnte, warum unabhängige Assoziationen zwischen den Osteosonographiemesswerten und Plaques beobachtet wurden aber nicht zur IMT.
Geschlechtsspezifische Unterschiede im Knochenstoffwechsel und der kardiovaskularen
Gesundheit sind denkbare Ursachen für die ausschließlich bei den Männern beobachteten
Assoziationen. Der pathophysiologische Zusammenhang zwischen Osteoporose und
Atherosklerose ist Gegenstand aktueller Forschung. Diskutiert werden u.a. Einflüsse von
Vitamin D, RANK/RANK-L und OPG, MGP, FGF-23 und Klotho, Fetuin A und Cathepsin K.
Während sich die vorliegende Studie durch die große Anzahl an Probanden beider
Geschlechter, einem breiten Altersbereich und einer umfassenden Berücksichtigung von
Confoundern auszeichnet, lasst das querschnittliche Studiendesign keine Ruckschlusse auf
Kausalität der beobachteten Assoziation zu. Weitere Limitationen stellen u.a. die Einnahme
von kardioprotektiver Medikation, die eingeschränkte Vergleichbarkeit mit früheren Studien
aufgrund unterschiedlicher Messmethoden und die Beschränkung der Analysen zum ABI auf
eine Subgruppe dar. Die beobachtete signifikante Assoziation zwischen sinkendem
QUS-basierten SI und dem Vorkommen von Plaques bei Männern weist darauf hin, dass
Männer, die klinische Zeichen einer Osteoporose aufweisen, ein erhöhtes Risiko für
atherosklerotische Erkrankungen, unabhängig von kardiovaskularen Risikofaktoren, wie Alter, BMI, Rauchen, Bewegungsmangel, Diabetes mellitus, Hypertonie und Dyslipidamie haben, sodass diese von einer frühzeitigen Evaluation des atherosklerotischen Risikos profitieren konnten. Insgesamt ist der Zusammenhang zwischen Osteoporose und Atherosklerose komplex und in nachfolgenden Studien wäre es von großem Interesse speziell das männliche Geschlecht in den Fokus zu rucken. Darüber hinaus ist die Betrachtung einzelner Signalstoffe von großem Interesse, um die gegenseitige Beeinflussung beider Erkrankungen tiefgreifender zu verstehen.
Enzalutamid ist seit 2012 ein zugelassenes Medikament für die Hormontherapie nach Docetaxel-Behandlung bei kastrationsresistenten Prostatakarzinom (CRPC). Als bekannter Wirkmechanismus gilt der Antagonismus am Androgenrezeptor (AR) und die Verhinderung der Translokation in den Nukleus, sowie die Inhibition der Transkription am AR.
In dieser Arbeit wurde der Wirkmechanismus von Enzalutamid auf zellulärer und molekularer Ebene präzisiert. In der Wachstumskinetik zeigt sich eine Wachstumshemmung sowohl der AR-positiven LNCaP Zellen, als auch der AR- negativen PC-3 Zellen. Zur Untersuchung des antiproliferativen Effektes von Enzalutamid betrachtet diese Arbeit AR-assoziierte Wachstumsfaktoren, den AR selbst und Östrogenrezeptoren. Als Einflussgrößen gelten die AR-assoziierten Proteine, wie Hitzeschockprotein (HSP) 27, HSP70, HSP90α/β und die Co-Chaperone HSP40 und HSP 70/90 organizing Protein (HOP). Hierbei zeigte vor allem HSP27 aber auch HSP90β eine deutliche Suppression der Protein-Expression in beiden Zelllinien. Die Untersuchung der Proteinexpression der Co-Chaperone, HSP40 in beiden Zelllinien und HOP in LNCaP Zellen, ergab ebenfalls eine deutliche Supression. Diese Proteine, insbesondere HSP27, haben aufgrund ihrer zellulären Funktion Einfluss auf die Proliferation der PC-Zellen, somit kann ein supprimierender Effekt unter Enzalutamid die Erklärung für das eingeschränkte Wachstum der LNCaP Zellen aber auch der hormonresistenten PC-3 Zellen sein. In LNCaP Zellen konnte der supprimierende Effekt von Enzalutamid auf die AR-Expression bestätigt werden. Als weiteren möglichen Proliferationsfaktor wurde in dieser Arbeit der Östrogenrezeptor (ER) mit seinen Isoformen ERα, ERβ1 und ERβ2 untersucht. Es zeigte sich dabei eine deutliche Suppression des ERβ1, welcher in einem möglichen Zusammenhang mit dem AR stehen kann. Die Suppression der ERβ1-Expression zeigte sich aber auch deutlich in AR-negativen PC-3 Zellen, was auch als antiproliferativer Effekt gewertet werden kann. Die Untersuchung der weiteren ER-Isoformen unter Einwirkung von Enzalutamid zeigten keine Effekte.
Das Resultat dieser Arbeit ist, dass Enzalutamid nicht nur ein Hormonrezeptorantagonist ist, sondern auch auf AR-unabhängige Signalkaskaden Einfluss hat. Enzalutamid zeigt im Zellmodell einen deutlich antiproliferativen Effekt, was mit seiner effektiven Wirkung bei CRPC korreliert und auch an den in dieser Arbeit betrachteten Faktoren liegen kann.
Mittels der vorliegenden Dissertation sollten, anhand eines größeren Patientinnenkollektivs, uterine Leiomyosarkome (LMS) umfassend charakterisiert werden um als Vergleichsmaterial zu regelhaften Leiomyomen (LM) für die Errechnung eines präoperativen LMS-Risiko-Scores zu dienen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 240 LMS-Beratungsfälle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums für genitale Sarkome und Mischtumoren der Universitätsmedizin Greifswald (DKSM) aus dem Zeitraum August 2009 – September 2017 retro- und prospektiv erfasst und analysiert. Von diesen wurden 154 Fälle einer vorangegangenen Promotion (126) des DKSM entnommen. Letztere wurden mit erweiterten bzw. neu hinzugekommenen Kriterien aktualisiert. Um eine vergleichende Auswertung mit LM zu ermöglichen, war es erforderlich, die relevanten Kriterien in ein Schema zu integrieren, das simultan bei den LM-Analysen der anderen Arbeitsgruppen des DKSM zur Anwendung kam.
Das mediane Alter von 52 Jahren und die höchste Inzidenz zwischen 50 – 59 Jahren decken sich mit Angaben aus der Literatur. Der Anteil postmenopausaler Frauen lag mit 60,8 % über den ermittelten Werten anderer Autoren.
Die anamnestischen Angaben, wie eine Tamoxifenexposition, eine vorausgegangene medikamentöse Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) und vorausgegangene Operationen wegen Varianten des LM und eines STUMP (glattmuskulärer Tumor mit unsicherem malignem Potential) spiegeln die Literaturangaben nur bedingt wider. Ein Therapieversagen von UPA bei symptomatischen LM scheint ein Hinweis auf ein uterines Sarkom zu sein. Allerdings wurden in dieser Untersuchung insgesamt nur 8 entsprechende Fälle gefunden. Eine vorausgegangene Operation wegen Varianten des LM bzw. eines STUMP fand sich nur in 2,1 % der Fälle.
Betreffs der Blutungsstörungen wurden bei 44 % der prämenopausalen Frauen intermenstruelle Zusatzblutungen und bei 45,2 % Blutungen in der Postmenopause beschrieben. Zudem wurden tumorbezogene Symptome ohne jegliche Blutungsstörungen, wie uterine oder Unterbauchschmerzen, ein vermehrter Harndrang sowie ein Druckgefühl oder eine Zunahme des Abdominalumfanges in 46,3 % der Fälle beobachtet.
In mehr als der Hälfte der Fälle (53,4 %) lag ein schnelles Tumorwachstum vor. Der Wert lag in der Postmenopause sogar bei 55,5 %. In 45,5 % wurde das LMS als weich bzw. auffällig weich beschrieben.
In 99,6 % aller Fälle wurde eine diagnostische Sonografie durchgeführt. Dabei zeigte sich in 82 % ein als auffällig bezeichneter Befund.
Der Durchmesser der beobachteten LMS betrug median 9 cm. Am häufigsten wiesen die LMS eine Größe zwischen 6 – 10 cm auf. Der Anteil der solitären LMS (keine zusätzlichen LM) lag bei 51,7 %. Der mittlere Durchmesser der solitären LMS betrug 10,3 cm.
Bei 73 der Fälle (30 %) wurde eine diagnostische Abrasio oder eine direkte Biopsie durchgeführt. Unter diesen wurde nur in 38,4 % primär die richtige Diagnose gestellt. Die Literaturangaben zur Stadienverteilung der LMS decken sich nicht mit eigenen Ergebnissen, nach denen sich 79,6 % der Fälle im Stadium I und nur 0,4 % im Stadium IV befanden. Ebenfalls widersprechen die eigenen Daten den Angaben bezüglich einer Lymphknotenbeteiligung. In insgesamt 80,4 % (n = 189 Fälle) wurde keine Lymphonodektomie (LNE) durchgeführt. Insgesamt 10,9 % der LMS mit einer LNE (n = 46 Fälle) wiesen positive Lymphknoten auf.
Die Literaturangaben zur Netz- und Zervixbeteiligung konnten bestätigt werden. Von 235 operierten Frauen fand nur in 21 Fällen (13,2 %) eine Netzresektion statt. In 4 dieser Fälle war das Netz vom Tumor befallen. In 15,1 % der Fälle der vorliegenden Arbeit wurde ein Zervixbefall im Sinne einer Infiltration durch einen korporalen Tumor bzw. einer primären Lokalisation in der Zervix gefunden.
In insgesamt 67,7 % aller Fälle wurde das LMS primär nicht erkannt und konsekutiv unter der falschen Indikation operiert. In 66,0 % bildete ein LM die Operationsindikation bei der Enddiagnose LMS. Dementsprechend wurden nur 35,7 % der LMS mittels totaler Hysterektomie ohne Uterus- und/oder Tumorverletzung operiert.
In 71,3 % der Fälle lagen Daten zur Mitosenzahl je 10 HPF vor. Der errechnete Mittelwert aller LMS betrug 20,7 M/10 HPF und speziell die der spindelzelligen LMS 21,7 M/10 HPF. Diese Zahlen decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Das gilt gleichermaßen für die Expression des Ki67-Antigens (im Mittel 37,2 %). Die 5-Jahres- Überlebenswahrscheinlichkeit (Nomogramm Overall Survival Probability nach Zivanovic) lag bei 144 berechenbaren Fällen median bei 48 %. In den vorliegenden Fällen konnten in 8,3 % primäre Fernmetastasen nachgewiesen werden. Diese fanden sich mit 65,1 bzw. 25,3 % am häufigsten in der Lunge und/oder der Leber. Eine Ausbreitung in die Knochen sowie in die Knochen plus simultan in jegliche anderweitigen Strukturen lag nur in jeweils 6,0 % vor.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden in der Zentrale des DKSM zur Berechnung des LMS-Risiko-Scores mittels Vergleich mit 670 prospektiv analysierten LMS aus 2 weiteren Promotionen verwendet. Der Score ist zwischenzeitlich publiziert worden.
Assoziation zwischen Thyreotropin und dem Lipidprofil bei Kindern und Jugendlichen in Deutschland
(2017)
Zielstellung:
Es gibt noch keine populationsbezogene Studie, die den Zusammenhang zwischen Thyreotropin (TSH) und den Lipidparametern Gesamtcholesterin, Low-Density-Lipoprotein-(LDL)-Cholesterin, High-Density-Lipoprotein-(HDL)-Cholesterin und Triglyzeriden bei Kindern und Jugendlichen unter-sucht hat, trotz der möglichen Auswirkungen eines erhöhten Lipidprofils auf die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen.
Teilnehmer und Methoden:
Es wurden Eigenschaften und Laborparameter von insgesamt 6 622 drei- bis zehnjährigen Kindern und 6 134 elf- bis 17-jährigen Heranwachsenden der Studie zur Gesundheit von Kindern und Jugendlichen in Deutschland (KiGGS) analysiert. Primäre Expositionsvariable dieser Querschnittsstudie war der mit einer Elektroluminiszenz-Methode gemessene TSH-Spiegel im Serum. Primäre Outcomevariablen waren die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin-, HDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum, die über enzymatische Farbanalysen bestimmt wurden. Die Variablen wurden mithilfe von altersspezifischen Grenzwerten kategorisiert.
Ergebnisse:
Signifikante positive Assoziationen lagen bei Kindern zwischen Serum-TSH-Spiegeln und allen Nicht-HDL-Cholesterinspiegeln (Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegeln) vor (β = 0,90, 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,53 – 1,27; β = 0,78, 95 %-KI: 0,44 – 1,13; und β = 0,90, 95 %-KI: 0,52 – 1,27), gleichermaßen bei Jugendlichen (β = 0,90, 95 %-KI: 0,47 – 1,32; β = 0,67, 95 %-KI: 0,29 – 1,05; und β = 0,92, 95 %-KI: 0,49 – 1,35; p < 0,05). Stratifizierte Modelle deuteten darauf hin, dass diese Zusammenhänge besonders stark bei übergewichtigen und adipösen Kindern waren. Kinder mit erhöhten TSH-Spiegeln hatten im Vergleich zu Kindern mit TSH-Spiegeln im Referenzbereich höhere Nicht-HDL-Cholesterinspiegel.
Fazit:
Wie schon bei Erwachsenen bekannt, zeigt diese Studie bei Kindern und Jugendlichen einen positiven Zusammenhang zwischen den Serumspiegeln von TSH und Nicht-HDL-Lipiden. Längsschnittstudien könnten klären, ob ein erhöhter Serum-TSH-Spiegel, der von einem unvorteilhaften Lipidprofil begleitet wird, im Erwachsenenalter fortdauert.
Untersuchungen zum Mechanismus der oralen Absorption von Trospiumchlorid an gesunden Probanden
(2017)
In Deutschland leiden ca. 15 % der über 40-jährigen am Syndrom der überaktiven Blase (overactive bladder, OAB), welches durch plötzlich auftretenden, nicht aufhaltbaren Harndrang definiert wird. Trospiumchlorid (TC) ist ein kationischer, wasserlöslicher, antimuskarinerger Arzneistoff mit einer stark variablen Bioverfügbarkeit von ca. 10 %, der häufig zur Behandlung der OAB eingesetzt wird. Aufgrund seiner quartären Ammoniumstruktur überwindet er die Hirnschranke nicht und löst somit keine kognitiven Nebenwirkungen aus, was einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika darstellt. Zielsetzung dieser Arbeit war die Optimierung seines schlechten oralen Absorptionsverhaltens.
TC überwindet die Enterozytenmembran als Substrat des Efflux-Carriers P-glycoprotein (P-gp) und des Aufnahmetransporters organic cation transporter 1 (OCT1). Durch die geringe Expression von P-gp in den proximalen Dünndarmabschnitten und einer gleichmäßigen Expression von OCT1 im gesamten Darm vermuteten wir ein „Absorptionsfenster“ für TC in diesem proximalen Dünndarmareal.
In zwei nach ähnlichem Design durchgeführten kontrollierten, randomisierten, cross-over Studien der Phase I versuchten wir dieses vermutete „Absorptionsfenster“ mit der Simulation gastroretentiver Darreichungsformen für TC gezielt zu bedienen. Das TC sollte dabei mit Hilfe der Antrum-Motilität über einen längeren Zeitraum, in portionierten Mengen aus dem Magen in den Dünndarm befördert werden. In der offenen, vier-armigen GI-Studie (gastric infusion) benutzten wir dafür eine Magensonde über die 30 mg in Wasser gelöstes TC in einem Zeitraum von 6 h in den Magen infundiert wurden (GI). Im Vergleich dazu stand die orale Einnahme einer 30 mg schnell freisetzenden TC-Filmtablette (immediate release, IR). Die Applikationen erfolgten jeweils im nüchternen Zustand (fasted) und nach dem Verzehr einer standardisierten fettreichen Mahlzeit (FDA; fed).
In der NaHCO3-Studie (Natriumbikarbonat) simulierten wir unter Ausnutzung der verzögerten Magenentleerung nach Verzehr einer fettreichen Mahlzeit eine physiologische Form der gastroretentiven Darreichung von TC. Durch Zugabe einer NaHCO3-Kapsel zu TC (IR-TC + NaHCO3) als Brausesubstanz in Kontakt mit Magensäure, sollte TC gleichmäßig mit dem Mageninhalt vermischt werden, um interindividuelle Unterschiede in der TC-Bioverfügbarkeit zu verringern. Im Vergleich standen die intravenöse Gabe von TC (IV-TC) und die Komedikation eines NaHCO3-Placebos (IR-TC + NaHCO3-Placebo).
Die geplanten Ansätze zur Verbesserung des Absorptionsverhaltens von TC gelangen in beiden Studien leider nicht.
Mit Hilfe von pharmakokinetischem modelling der aus der GI-Studie gewonnenen Daten, postulierten wir mögliche Gründe. So fanden wir heraus, dass es im menschlichen Darm zwei „Absorptionsfenster“ für TC geben muss. Ein schmaleres mit geringerer Permeabilität im Jejunum und ein breiteres mit höherer Permeabilität im Caecum/Colon ascendens. Ursächlich hierfür könnten die lokale Häufigkeit und das Wechselspiel der in diesen Arealen vorkommenden Transportproteine P-gp und OCT1 sein. Der Versuch durch Gastroretention ein proximales „Absorptionsfenster“ zu bedienen erwies sich daher nach pharmakokinetischer Modellanalyse als Fehlkonzept. In zukünftigen Studien sollten weitere Darreichungsformen erprobt werden, die insbesondere auf eine Freisetzung des TCs im zweiten „Absorptionsfenster“ mit einer höheren Permeabilität für TC abzielen.
In vorangegangenen Studien wurde ein Zusammenhang der Sexualhormone mit dem Frakturrisiko nahegelegt. Wir haben darauf aufbauend untersucht in welchem Zusammenhang die Sexualhormone mit den quantitativen Ultraschallparametern der Ferse in Frauen und Männern Vorpommerns stehen. Für die vorliegende Studie wurden Testosteron, Estron und Androstendion mittels LC/MS-Verfahren und darüber hinaus Dehydroepiandrosteron-Sulphat und das Sexualhormon-bindende-Globulin in Immunoassays gemessen. Unter Einbezug relevanter Confounder wurden die Assoziation der Sexualhormone zu den quantitativen Ultraschallparametern der Ferse geprüft.
Interessanterweise zeigte sich neben der positiven Assoziation von freiem Testosteron zur frequenzabhängigen Ultraschalldämpfung, eine inverse Assoziation von Dehydroepiandrosteron-Sulphat zum Stiffness Index des Knochens, die sich weder mit Blick auf das aktuelle biochemische Verständnis noch auf die Studienlage eindeutig erklären lässt.
CAP-Behandlungen bieten neue Möglichkeiten in der Krebstherapie. Die Wirkungen von CAP sind bei verschiedenen Krebsentitäten nachgewiesen worden und zeigen sich hauptsächlich als Hemmung der Proliferation. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass CAP antiproliferativ auf OC-Zellen wirkt. Dieser Antitumoreffekt betraf alle vier untersuchten OC-Zelllinien und war abhängig von der Behandlungsdauer.
Weiterhin wurde nachgewiesen, dass der antiproliferative Effekt von CAP auch indirekt über CAP-behandeltes Medium übertragen werden konnte. Beim Medium RPMI/1640 zeigte sich der signifikante antiproliferative Effekt ebenfalls abhängig von der Behandlungsdauer des Mediums.
Ferner wurde der Einfluss von CAP auf die Zellbeweglichkeit untersucht. Wiederum konnte eine Hemmung der Zellmotilität in allen vier OC-Zelllinien nachgewiesen werden, obgleich sich hierbei leichte Unterschiede zwischen den Linien andeuteten.
Als weiterer molekularer Mechanismus wurde die Modulation von intra- und extrazellulären Konzentrationen des zytoprotektiven Faktors HSP27 ausgemacht. Dieses Protein vermittelt pro-onkogene Effekte und spielt eine wichtige Rolle bei der Therapieresistenz. Wie gezeigt werden konnte, sank nach CAP-Behandlung die intrazelluläre Konzentration von HSP27 während die extrazelluläre Konzentration anstieg. Die zellulären Funktionen dieser HSP27-Freisetzung sind jedoch bisher noch unklar und sicherlich sehr interessant für zukünftige Projekte.
Insgesamt kann festgestellt werden, dass CAP geeignet ist, um OC-Zellen zu inaktivieren. Die Behandlung führt zu antiproliferativen und antimetastatischen Effekten sowie zu einem intrazellulären Absinken von proonkogenem HSP27. Vorbehaltlich weiterer Untersuchungen, insbesondere auch zu der Funktion von sekretiertem HSP27, und vorbehaltlich der Evaluierung der CAP-Behandlung im klinische Kontext ist ein Einsatz von CAP in der gynäkologischen Onkologie sehr vielversprechend. Hierbei wäre sowohl eine direkte CAP-Behandlung von Tumorgewebe als auch eine indirekte Behandlung durch CAP-aktiviertes Medium denkbar.
Eisen als wichtigstes Spurenelement im menschlichen Körper bedingt, dass für nahezu alle Erkrankungen, insbesondere chronische und akute Entzündungsreaktionen eine fein regulierte Eisenhomöostase von besonderer Bedeutung ist. Ziel dieser Arbeit war es den Einfluss von zwei neuen Eisenchelatoren, DIBI und MAHMP auf die intestinale Mikrozirkulation bei experimenteller Sepsis zu evaluieren.
Im Rahmen einer Sepsis können Eisenchelatoren eine mögliche neue Therapieoption darstellen, indem sie zum einen in verschiedenen Kompartimenten freies Eisen binden können, welches folglich nicht mehr zur Generierung reaktiver Sauerstoffspezies zur Verfügung steht, und zum anderen die Bioverfügbarkeit freien Eisens für Stoffwechselprozesse und Zellteilung pathogener Keime reduzieren.
Hierzu führten wir intravitalmikroskopische Untersuchungen des Darmes an zwei murinen Modellen der experimentellen Sepsis durch.
Wir konnten zeigen, dass bei Endotoxinämie eine Behandlung mit MAHMP die Leukozytenaktivierung reduziert, die intestinale Kapillarperfusion verbessert und vor einen histologischen Mukosaschaden schützt und somit anti-inflammatorisch wirkt.
Im CASP-Modell führte die Behandlung einer polybakteriellen Peritonitis mit DIBI zur signifikanten Reduktion der Leukozytenaktivierung. Dies begründen wir hauptsächlich durch eine antibakterielle Wirkung von DIBI, welche durch extrazelluläre Eisenrestriktion quantitativ das Bakterienwachstum reduziert, und folglich über eine Reduktion Toxin-vermittelter, intrazellulärer Signaltransduktionskaskaden sekundär antiinflammatorisch wirkt.
Gegenwärtig gilt eine präoperative Differenzierung zwischen Leiomyomen (LM), den LM-Varianten/STUMP und den uterinen Sarkomen, insbesondere den Leiomyosarkomen (LMS) und low-grade endometriale Stromasarkomen als schwierig. Konsekutiv wird ein hoher Anteil von uterinen Sarkomen unter der Indikation von LM inadäquat operiert. Die Zielsetzung dieser Studie bestand darin anhand eines größeren Patientinnenkollektivs histologisch gesicherte regelhafte LM anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu charakterisieren. Des Weiteren wurden die in diesem Rahmen gefundenen LM-Varianten/STUMP und uterine Sarkome gesondert analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden mit den unter weitgehend identischen Erhebungs- bzw. Analyseverfahren erhobenen LM-Daten von Krichbaum aus Münster und den durch weitere Promovenden der Promotions- und Forschungsgruppe für genitale Sarkome (PFGS) rekrutierten Sarkomdaten verglichen. Diese Daten sollten als Basis für die Errechnung eines durch das DKSM (Deutsche klinisches Kompetenzzentrum für genitale Sarkome und Mischtumoren) entwickelten Sarkom-Scores dienen. Zusätzlich erfolgte eine Analyse verschiedener Laborwerte (LDH, Neutrophilen/Lymphozyten-Ratio: NLR, Lymphozyten/Monozyten-Ratio: LMR) und der Ultraschallbefunde einschließlich der Dopplersonographien. Insgesamt sollten Charakteristika gefunden werden, die zur Diskriminierung von LM und uterinen Sarkomen geeignet sind. Es wurden insgesamt 526 vollständige Datensätze von LM-Operationen, die im Zeitraum von Dezember 2015 bis Oktober 2016 in der Frauenklinik des Krankenhauses Sachsenhausen/Frankfurt durchgeführt worden sind, prospektiv erfasst. Es wurden 470 Fälle mit histologisch gesicherten, regulären LM, sowie 36 zellreiche LM, 4 mitotisch aktive LM, 5 LM mit bizarren Kernen und 1 Lipoleiomyom, 1 Angioleiomyom und 1 myxoides LM in dieser Arbeit ausgewertet. Zusätzlich wurden 8 uterine Sarkome (3 LMS, 3 low grade endometriale Stromasarkome, 1 undifferenziertes uterines Sarkom und 1 Adenosarkom) analysiert. Von den 526 Patientinnen wurden 521 (470 LM, 46 LM-Varianten und 5 uterine Sarkome) unter der Diagnose LM aufgenommen und operiert. Bei den Parametern Alter, Tumorgröße, Menopausestatus, intermenstruelle Blutung, auffällige Sonographie, schnelles Tumorwachstum und Solitärtumor zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied (p < 0,001) zwischen den LM-Pat. der vorliegenden Promotion und von Krichbaum auf der einen und den 236 LMS der Promovenden der PFGS auf der anderen Seite. Es ergaben sich Hinweise, dass LMS eine höhere LDH und NLR sowie eine niedrigere LMR aufweisen. Erhöhte LDH-Werte sowie eine erhöhte NLR und eine erniedrigte LMR kamen auch bei den LM vor. So wiesen die Patientinnen mit einer Tumorgröße > 5 cm, aber auch mit stark degenerativ veränderten LM signifikant höhere LDH-Werte, als Frauen mit einer Tumorgröße ≤ 5 cm (p = 0,04334) und LM ohne degenerative Veränderungen (p= 0,0052) auf. Die NLR von Frauen ≥ 35 Jahre war signifikant höher, als bei denen mit < 35 Jahren (p = 1,4 x 10-5) und die LMR war bei ≥ 35 Jahren signifikant niedriger, als bei den Frauen < 35 Jahren (p = 0,0007). Bei der Thrombozytenzahl ergaben sich gleichfalls Hinweise, dass LMS (n = 3; Mittelwert: 398 Tsd/μl) und LM (n = 469; Mittelwert: 279,42 Tsd/μl) unterschiedlich hohe Werte aufweisen. Aufgrund der geringen Fallzahl der Sarkome ließen sich die Ergebnisse statistisch nicht sichern. Die Sonographie ist die wichtigste diagnostische Untersuchung zur Unterscheidung zwischen LM und LMS. 9,79 % der LM und 82,63 % der LMS des DKSM wiesen einen auffälligen Sonographiebefund auf. Dopplersonographisch ließen sich bei den uterinen Sarkomen bzw. LMS wegen der niedrigen Zahl der uterinen Sarkome lediglich Trends erkennen. Die uterinen Sarkome zeigten eine eher zentrale Durchblutung und ein LMS (1 von 2 Pat.) hatte eine stärker ausgeprägte Durchblutung, während die LM (n = 290) eher peripher (81,03 %) und weniger stark durchblutet waren. Nur 5,17 % der LM zeigten eine auffallend starke Durchblutung. Im Rahmen dieser Studie wurde der RI zentral und peripher im Tumor und in der A. uterina gemessen. Der zentrale RI der uterinen Sarkome (4 Messwerte) lag mit einem Mittelwert von 0,43 unter dem der LM (162 Messwerte) mit 0,58. Bei den LMS (2 Messwerte) wurden mit einem mittleren RI zentral von 0,35 sehr niedrige Werte gemessen. Zum Teil wiesen auch LM einen niedrigen RI auf. Der RI zentral (p = 0,0002) und der RI peripher (p= 1,59 x 10-7) waren bei LM mit einer Tumorgröße > 5 cm hochsignifikant niedriger, als bei einer Tumorgröße ≤ 5 cm. Dies traf bei dem RI der A. uterina nicht zu (p= 0,3805). Auch der RI zentral (p = 0,0411) und der RI peripher (p = 1,74 x 10-5) der solitären LM war signifikant niedriger, als der RI, der im größten Tumor bei multiplen LM gemessen wurde. Die Daten dieser Analyse mit 470 LM und die Daten der Promotion Krichbaum mit 199 LM wurden direkt für die Berechnung des präoperativen LMS-Risiko-Scores verwendet. Letztere erfolgte unter Hinzufügung der LMS-Daten des DKSM im Institut für Bioinformatik der Universitätsmedizin Greifswald. Dieser Score wurde zwischenzeitlich zur Publikation eingereicht.
Als Folge des demographischen Wandels in Deutschland erkranken immer mehr Menschen an chronischen Erkrankungen und Tumorleiden, wobei über 70.000 Frauen pro Jahr die Diagnose Mammakarzinom erhalten. Diese Sachlage erklärt, warum sich aktuell viele Studien mit molekularen Pathomechanismen der Mammakarzinom-Entstehung sowie der Optimierung und Weiterentwicklung medikamentöser Therapieregime bei Mammakarzinom-Patientinnen befassen. Aber auch die Verbesserung der diagnostischen Möglichkeiten ist wesentlicher Bestandteil derzeitiger Forschung.
Während die Mammografie über einen langen Zeitraum als die Methoden der Wahl zur Mammakarzinom-Diagnostik angesehen wurde, wird der kontrastmittelgestützten Magnetresonanzmammografie (ceMRM) derzeit ein immer höherer Stellenwert beigemessen. Da alle Untersuchungsmodalitäten in Abhängigkeit von individuellen anatomischen und physiologischen Gegebenheiten der weiblichen Brust in ihrer Sensitivität und Spezifität deutlich eingeschränkt sein können, ist es umso wichtiger individuelle Untersuchungskonzepte zu finden. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit bei 461 Probandinnen die Parameter Brustdichte (BD) und Brustparenchymenhancement (BPE) mittels ceMRM qualitativ und quantitativ bestimmt, da diese bekanntermaßen erheblichen Einfluss auf die am häufigsten verwendeten Modalitäten, Mammografie und ceMRM, nehmen können. Des Weiteren wurde der Zusammenhang zwischen BD und BPE sowie der potenzielle Einfluss des Menopausen-Status auf beide Parameter untersucht. Zur Validierung der Auswertung und qualitativen Einschätzung der Ergebnisse wurden im Voraus beide Parameter hinsichtlich ihres Inter- und Intra-Reader-Agreements anhand von 49 Probandinnen untersucht.
Basierend auf den initial durchgeführten Analysen zu anthropometrischen und anamnestisch erhobenen Parametern konnte beurteilt werden, inwieweit das Probandinnenkollektiv eine repräsentative Stichprobe aus der weiblichen Bevölkerung darstellt und ob somit eine Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die weibliche Bevölkerung sinnvoll und möglich erscheint. Zusätzlich konnten potenzielle Confounder ausgeschlossen werden, was insofern relevant ist, als dass sich damit das Risiko fälschlicherweise angenommener Zusammenhänge minimiert.
Übereinstimmend mit der aktuellen Literatur zeigte sich in den qualitativen und quantitativen Analysen sowohl die BD als auch das BPE bei postmenopausalen Frauen verglichen mit prämenopausalen Frauen signifikant vermindert; eine Konstellation, die unter anderem dem Einfluss des postmenopausalen Absinkens der Sexualhormone geschuldet ist. Ferner ergaben sich intraindividuell signifikante Unterschiede in der Brustzusammensetzung mit höheren rechtsseitigen Brustdichten, für die derzeit noch keine abschließende pathophysiologische Erklärung gefunden werden konnte und die im Widerspruch zu dem bekanntermaßen vermehrt linksseitigen Auftreten von Mammakarzinomen stehen.
Als Kernpunkt dieser Arbeit können die im Anschluss durchgeführten Analysen bezüglich eines Zusammenhanges von BD und BPE in Abhängigkeit vom Menopausen-Status angesehen werden. Hierbei ergab sich weder in der qualitativen noch in der quantitativen Auswertung ein signifikanter Zusammenhang oder eine Übereinstimmung von BD und BPE. Die Ergebnisse der bisher lediglich sehr vereinzelt zu dem Thema veröffentlichten Studien decken sich nur bedingt mit den hier beschriebenen, wobei sich die Probandenkollektive allerdings auch in erheblichen Maß von dem hier untersuchten unterscheiden. Sowohl das Studiendesign, die Art der Probandinnen-Rekrutierung als auch die Ein- und Ausschlusskriterien und die endgültige Probandenzahl unterscheiden sich hierbei in erheblichem Maß, was demzufolge einen Vergleich mit dieser Arbeit nur eingeschränkt möglich macht.
Das Fehlen einer Assoziation zwischen BD und BPE in der ceMRM bedeutet, dass beim Vorliegen einer mammografisch hohen BD nicht automatisch von einem zusätzlich starken BPE in der ceMRM ausgegangen werden kann und umgekehrt. Andere Einflussfaktoren, wie z. B. der Menopausen-Status, die Zyklusphase, Körpergewicht und BMI, oder auch die Einnahme von Hormonpräparaten sind für die starke interindividuelle Variabilität des BPE ebenfalls verantwortlich. Weitere Studien sind zukünftig erforderlich, um den Einfluss dieser Confounder auf das BPE näher zu untersuchen und um weitere Confounder zu identifizieren.
Unsere Daten sind insbesondere für Hochrisikopatientinnen und Patientinnen mit einem intermediären Risiko für die Entwicklung eines Mammakarzinoms von Bedeutung, da für diese in den aktuellen Leitlinien die jährliche ceMRM in der intensivierten Vorsorge empfohlen wird. Dabei handelt es sich mehrheitlich um junge, prämenopausale Frauen mit gehäuft mammografisch hoher BD und gehäuft ausgeprägtem BPE, wodurch eine erschwerte diagnostische Beurteilbarkeit resultieren kann. Um zusätzliche diagnostische Sicherheit zu erlangen, erscheint es daher im klinischen Kontext sinnvoll, individuell einen Modalitäten-Wechsel bzw. die Kombination mehrerer Modalitäten in der Diagnostik in Erwägung zu ziehen, wenn sich in einem Untersuchungsverfahren deutliche Beurteilungseinschränkungen der radiologischen Aufnahmen ergeben. Der individualisierte Einsatz einer oder mehrerer geeigneter Modalitäten könnte somit entscheidenden Einfluss auf eine frühzeitige Diagnosestellung nehmen und eine Verbesserung der Prognose erkrankter Frauen durch einen Therapiebeginn in einem früheren Tumorstadium ermöglichen.
Die neonatale sympathische Denervierung steigert die Agonist-induzierte Gefäßkontraktion. Dieser Effekt kommt möglicherweise durch modifizierte Signaltransduktionsmechanismen zustande. Dazu könnten Veränderungen in Rho-Kinase(ROCK)- und L-Typ-Ca2+-Kanalabhängigen Signalwegen gehören, welche den Rezeptoren der vasoaktiven Agonisten nachgeschaltet sind. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob die verstärkte
Aktivierung der ROCK und/oder L-Typ-Ca2+-Kanäle zur gesteigerten
Noradrenalin(NA)-induzierten Gefäßkontraktion bei renalen Widerstandsgefäßen neonatal sympathektomierter Ratten beitragen. Für die experimentellen Untersuchungen wurden normotensive männliche Wistar-Ratten (Crl:Wi) verwendet. Diese wurden neonatal sympathektomiert oder scheinsympathektomiert. Es folgte die Untersuchung isolierter renaler
Widerstandsarterien 9 bis 12 Wochen alter Tiere mittels Small-Vessel-Myographie. Die Expression der L-Typ-Ca2+-Kanäle isolierter renaler Widerstandsgefäße wurde mittels Western-Blot untersucht. Zusätzlich wurde das Ruhemembranpotential der glatten Gefäßmuskelzellen mittels Mikroelektroden registriert. Die neonasale sympathische Denervierung führte im Vergleich zur Scheinsympathektomie zu einer gesteigerten NA-Sensitivität bei Gefäßen normotensiver Ratten. Sowohl die Inhibition der ROCK als auch die Blockade von L-Typ-Ca2+-Kanälen führte zur Rechtsverschiebung der NA-Konzentrations-Wirkungs-Kurve. Diese Effekte waren bei Gefäßen sympathektomierter Tiere im Vergleich zu scheinbehandelten Kontrollen deutlicher ausgeprägt. L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung mittels
S-(-)-BayK8644 löste bei Nierenarterien sympathektomierter Ratten starke
Gefäßkontraktionen aus. Die Gefäße der Kontrollen reagierten hingegen nur schwach auf S-(-)-BayK8644. Der Proteingehalt der a1-Untereinheit der L-Typ-Ca2+-Kanäle glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich nicht zwischen beiden Gruppen. Das Ruhemembranpotential glatter Gefäßmuskelzellen unterschied sich statistisch signifikant zwischen beiden Gruppen (p < 0,05) und betrug –57,5 ± 2,2 mV bei renalen Widerstandsgefäßen sympathektomierter Tiere und –64,3 ± 0,3 mV bei Kontrollen. Die Depolarisation der glattmuskulären Zellmembran durch kaliumreiche Organbadlösung steigerte die S-(-)-BayK8644-induzierte Kontraktion der Gefäße sympathektomierter Tiere und löste Kontraktionen bei Gefäßen der Kontrolltiere aus. Die Aktivierung von KATP-Kanälen führte zum vollständigen Verschwinden der S-(-)-BayK8644-induzierten Kontraktion bei Gefäßen
sympathektomierter Tiere. Diese Befunde zeigen, dass die sympathische Denervierung renaler Gefäße zu einer Depolarisation des Membranpotentials der Gefäßmuskelzellen führt, die zu einer gesteigerten Aktivierbarkeit L-Typ-Ca2+-Kanal-abhängiger Signalwege beiträgt.
Im Rahmen der durchgeführten Arbeit wurde die Schnittstelle Schockraum bei der Traumaversorgung aus Sicht der beteiligten Einrichtungen im Bereich des TraumaNetzwerkes Berlin evaluiert.
Die Versorgung von schwerverletzten Patienten bedarf eines gut funktionierenden und eng aufeinander abgestimmten Netzwerkes aus präklinischer Versorgung durch den Rettungsdienst und weiterer klinischer Versorgung des Patienten in Traumazentren. Die entscheidende Schnittstelle zwischen den Bereichen Präklinik und Klinik stellt der Schockraum eines Traumazentrums dar. Aufgrund der hohen Komplexität der Abläufe und Strukturen an eben dieser Schnittstelle sind zwingend Maßnahmen zur Qualitätssicherung mit dem Ziel der Optimierung von Abläufen und Strukturen erforderlich. Bisherige Mechanismen zum Qualitätsmanagement für Rettungsdienste und Kliniken erfassen die wesentliche Schnittstelle zwischen beiden Bereichen nur ungenügend.
Das gewählte Studiendesign stellt Screeningtool dar, um Schwachstellen an der Schnittstelle zwischen Präklinik und Klinik aufzudecken. Detaillierte Aussagen zu konkreten Prozeduren sind mit Hilfe des genutzten Tools aufgrund der hierfür benötigten deutlich umfangreicheren Datenerhebung nicht möglich gewesen, zumal die einfache Anwendbarkeit im notfallmedizinischen Kontext im Vordergrund steht.
Aus den gewonnenen Ergebnissen konnten verschiedene qualitätssichernde Maßnahmen abgeleitet werden. Allen beteiligten Einrichtungen wurde nach Abschluss der Studie ein individueller Ergebnisbericht zur Verfügung gestellt.
Zusammenfassend konnte festgestellt werden, dass die Abläufe an der Schnittstelle Schockraum insbesondere unter dem Aspekt der zeitlichen Abläufe und der Kooperation zwischen den verschiedenen Bereichen im Wesentlichen gut funktionierten. Die präklinische Versorgung durch den Rettungsdienst wurde von den Kliniken insgesamt als gut eingeschätzt, wobei in einzelnen Bereichen der Patientenversorgung Defizite mit einem sich daraus ableitbaren Nachschulungsbedarf aufgedeckt werden konnten. Als unproblematisch und weitgehend korrekt stellte sich die Auswahl der Zielklinik dar. Auch mit Blick auf die Notarztbeteiligung und die Voranmeldung von Patienten in der Zielklinik konnten keine wesentlichen Defizite aufgedeckt werden.
Als limitierende Faktoren dieser Studie ist die Zahl der eingeschlossenen Fälle zu sehen, so dass bei deutlich höheren Fallzahlen belastbarere Aussagen zu erwarten wären. Auch Aussagen über das Outcome der Patienten lässt die Studie nicht zu.
Das genutzte Screeningtool ist dafür geeignet, um auch in anderen Rettungsdienstbereichen in anderen Bundesländern angewendet zu werden.
Zysten oder solide Raumforderungen der Kieferknochen werden häufig als
Zufallsbefunde entdeckt oder das zumeist symptomarme Wachstum einer
Kieferzyste veranlasst viele Patienten erst bei Anzeichen einer akuten Symptomatik den Zahnarzt aufzusuchen. Dies führt dazu, dass Raumforderungen, wie z.B. Kieferzysten zum Teil erst in einem späten klinischen Stadium gesehen werden. Die Prävalenz der Raumforderungen und Kieferzysten wird in der Literatur sehr unterschiedlich angegeben. Methodische- oder Bevölkerungsunterschiede könnten hierzu beitragen. Ziel dieser Untersuchung war es, dass Auftreten und die Häufigkeit von Raumforderungen in Vorpommern bevölkerungsrepräsentativ, standardisiert mit einem MRT zu erfassen und mit anderen Studien zu vergleichen. Die vorliegende Studie basiert auf Datensätzen des SHIP-MRT-Projektes der Universitätsmedizin Greifswald von 2448 Probanden beiderlei Geschlechts. Als Grundlage dienten drei MRT-Bildserien, welche in axialer, koronarer und sagittaler Ausrichtung von jedem Teilnehmer vorlagen. Diese Bildserien wurden von zwei unabhängigen Observern gesichtet und die Befundungen in einer Webmaske eingetragen. Aus der Kohorte von SHIP 2 stammten 821 Probanden und 1627 Probanden kamen aus der 2008 gezogenen SHIP Trend Kohorte. Es wurden insgesamt 1340 Raumforderungen bei einem Patientengut von 2448 Probanden beobachtet wurden. Davon wurden 887 Raumforderungen in der SHIP Trend und 453 Raumforderungen in der SHIP 2 Studie befundet. Es wurden in der SHIP Trend Studie 524 Raumforderungen bei den Männern und 363 Raumforderungen bei den Frauen festgestellt. In der SHIP 2 Studie wurden 235 Raumforderungen bei den männlichen Probanden und 218 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden beobachtet. Des Weiteren wurden in der SHIP Trend Studie 432 Raumforderungen bei männlichen Probanden und 311 Raumforderungen bei den weiblichen Probanden im Oberkiefer befundet. Im Unterkiefer wiesen 92 Männer und 52 Frauen pathologische Veränderungen auf. In der SHIP 2 Studie zeigte sich ebenfalls, dass mehr Raumforderungen im Oberkiefer als im Unterkiefer vorkommen. Es wurden fünfmal mehr Raumforderungen im Oberkiefer im Vergleich zum Unterkiefer befundet. Hinsichtlich der altersabhängigen Prävalenz zeigte sich eine Zunahme der Raumforderungen im Oberkiefer in der SHIP Trend Studie bis zum 59. Lebensjahr. Die 21- bis 29-Jährigen wiesen die geringsten Vorkommen auf. Im Unterkiefer konnte in der SHIP Trend Studie ebenfalls ein Anstieg der Anzahl der
Raumforderungen bis zum 59. Lebensjahr beobachtet werden. Die SHIP-2 Studie zeigte im Oberkiefer eine Zunahme bis zum 69. Lebensjahr. Die höchste Prävalenz ist zwischen dem 60. und 69. Lebensjahr mit 120 Raumforderungen im Oberkiefer. Im Unterkiefer stellt sich ein Anstieg bis zum 49. Lebensjahr mit 15 Raumforderungen dar. Als anatomische Besonderheiten wurden 14 nasopalatinale Zysten, eine solide
Raumforderungen im vorderen Nasenboden, eine zystisch sublinguale
Raumforderungen und eine zystische Raumforderungen im Bereich der Tonsilla palatina als Zufallsbefunde beobachtet.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass jeder zweite Proband der vorliegenden Studie eine Raumforderung aufweist, dies entspricht einem Vorkommen von 55,4%. Es wurden mehr Raumforderungen im Oberkiefer (51,04% SHIP Trend; 51,55% SHIP 2) als im Unterkiefer (10,87% SHIP Trend; 7,55% SHIP2) gefunden. Bei Vergleichen mit der Literatur besteht Übereinstimmung darüber, dass mehr männliche Probanden betroffen sind als weibliche (1,44:1 SHIP-Trend; 1,1:1 SHIP-
2). Fraglich ist jedoch noch, ob es geschlechtsspezifische Faktoren gibt, welche die Zystenentwicklung bei Männern begünstigen. In Folgestudien sollte aufgezeigt werden, ob Assoziationen zum Geschlecht, dentalen Engständen, zur Kieferform oder zu Erkrankungen (Kieferhöhlenpathologien, Parodontitis, entzündliche Erkrankungen) bestehen.
In der Klinik und Poliklinik für Orthopädie Greifswald wurden 43 Patienten zu ihrer Zufriedenheit mit der erhaltenen Elektrothermische Denervierung (ETD) befragt. Die Intervention erhielten die Patienten bei zugrunde liegender Erkrankung an Plantarer Fasziitis eines oder beider Füße. Die Befragung wurde über einen hierfür erarbeiteten Fragebogen, Visuelle Analogskalen (VAS) und dem anerkannten AOFAS-Score für den Rückfuß postalisch durchgeführt. Gleichzeitig mit dem Anschreiben wurden freiwillige Nachuntersuchungen in der Poliklinik für Orthopädie Greifswald angeboten, welche uns unter anderem zur
Vervollständigung des AOFAS-Score dienten. Dreißig Studienteilnehmer erklärten sich für diese erweiterte Untersuchung bereit und wurden unter der Aufsicht von Oberarzt Dr. med. G. Engel nachuntersucht.
Die grundlegende Frage nach den mittel- bis langfristigen Ergebnisse der ETD, im Vergleich zu minimalinvasiven Fasziotomien und Stoßwellentherapie, bei Plantarfasziitis wurde durch die Auswertung von 49 erhobenen Datensätzen und den zusätzlich 30 AOFAS-Scores von
ETD-behandelten Füßen bearbeitet. Die durchschnittliche Zeit zwischen Intervention und Follow-up betrug 16,33 Monate, bei einer Spanne von einem bis 63 Monaten. Das arithmetische Mittel der subjektiven Wirkdauer zum Zeitpunkt der Datenerhebung entsprach 11,5 Monate. Die Spanne der Wirkdauer reichte von wenigen Tagen bis hin zu über fünf Jahren. Relativiert wird sie durch die durchschnittliche Zeit seit der Intervention von 16,33 Monaten und die anhaltende Wirkung bei Patientenfüßen, die erst kurzfristig vor der Datenerhebung mittels ETD behandelt wurden und weshalb hier deutlich kürzere Zeitspannen in die Berechnung des Mittelwertes einfließen. Als Ergebnis der Zufriedenheit zeigte sich bei 87,87 Prozent der Füße eine Besserung der Schmerzproblematik. Dieser Level an Zufriedenheit fällt in die durchschnittlichen Werte von endoskopischen Fasziotomien und Stoßwellentherapien. [34, 35] Bei Vorteilen in der Durchführung im Gegensatz zu invasiveren, operativen Heilungsansätzen, im reduzierten
Auftreten von Wundheilungsstörungen und im Zeitaufwand der otwendigen Rehabilitation. [29] Im Vergleich zur Stoßwellentherapie zeigte sich die ETD als geringfügig aufwendiger in der Durchführung und in Hinsicht auf mögliche Infektionen im Behandlungsgebiet. [1, 17]
Die durchschnittlich 16,33 Monate nach der Intervention erhobenen Schmerzintensitäten von 2,0±2,764 Skaleneinheiten auf der VAS zeigen im Vergleich zu erhobenen VAS-Werten vor der Behandlung (8,0±1,839) eine signifikante Reduktionen. Die Signifikanz der chmerzreduktion durch ETD ist als sehr hoch einzuschätzen, bei vorliegenden P-Werten
unter 0,01 Prozent (p < 0,0001 im unpaarem t-Test). Das klinische Ergebnis anhand des durchschnittlichen AOFAS-Score von 80,0±20,53 Punkten bei 30 nachuntersuchten Patienten war als gutes klinisches Outcome zu werten. [33] Hierbei zeigte sich, dass ein besseres klinisches Ergebnis auch mit einer längerfristigen Wirkdauer
der ETD vergesellschaftet ist. Erreicht wird dies über die verbesserten Parameter der Schmerzfreiheit, Mobilität und Stabilität nach wirkungsvoller Denervierung. Zusammenfassend zeigt sich die Elektrothermische Denervierung als ein wirksames Mittel in der Behandlung von chronischen Plantarfasziitis-Patienten, die sich über längeren Zeitraum gegenüber konservativen Behandlungsansätzen als therapieresistent herausgestellt haben. Eine hundertprozentige Wirksamkeit kann die Therapie mittels ETD erwartungsgemäß nicht
garantieren. Ihre Anwendung sollte jedoch als Behandlungsmöglichkeit bei vorliegender Indikation stets geprüft und dem Patienten als bestehende Therapiemöglichkeit aufgezeigt werden. Eine Fortsetzung und Erweiterung des Patienten-Follow-up wäre zur Konkretisierung der
erhaltenen Ergebnisse dieser Arbeit denkbar. Ebenfalls würde zur klareren Positionierung gegenüber den etablierten Heilungsansätzen eine prospektive Vergleichsstudie mit höherer Probandenzahl Aufschluss geben.
Die Diskussion über die Rückkehr zum Sport nach vorderer Kreuzbandplastik wird in der Literatur aktuell kontrovers geführt. Der ideale Zeitpunkt und die Kriterien der Wiederaufnahme der sportlichen Aktivität nach Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes sind bis heute nicht eindeutig geklärt.
Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob sich die eigens entwickelte Testbatterie von Sprungtests als Kriterium hierfür eignet.
Des Weiteren sollte das Outcome von Patienten nach Rekonstruktion des vorderen Kreuzbandes mittels entweder Semitendinosus- oder Hamstringtransplantat verglichen werden.
Hierzu wurden insgesamt 97 Patienten untersucht. Die Studienteilnehmer wurden in zwei verschiedene Patientengruppen eingeteilt. In Gruppe 1 (n=45) wurden jene Patienten eingeteilt, die keine Knieverletzungen hatten. Es handelt sich hierbei um eine gesunde Kontrollgruppe. In Gruppe 2 (n=52) wurden alle Patienten erfasst, die nach Ruptur des vorderen Kreuzbandes eine Kreuzbandrekonstruktion erhalten hatten. Innerhalb der zweiten Gruppe erfolgte je nach erhaltenem Transplantat noch eine Zuordnung in zwei Untergruppen: Gruppe 2A (n=28) wurden dabei jene Patienten zugeordnet, die ein Semitendinosustransplantat erhielten, während Gruppe 2B (n=24) aus Patienten mit Hamstringtransplantat gebildet wurde.
Die Patienten mit Kreuzbandrekonstruktion wurden im Rahmen der vorliegenden Studie das erste Mal in der 10. postoperativen Woche untersucht. Eine weitere Nachuntersuchung erfolgte nach einem mittlerem Follow-up von 13,6 Monaten (6-41 Monate) nach der Kreuzbandrekonstruktion.
Zum Vergleich der beiden Gruppen wurden subjektive Beurteilungen des Knies, instrumentelle Stabilitätsmessungen (KT-1000-Arthrometer), Funktionsscores sowie Kraftmessungen und eine eigens entwickelte Testbatterie von Sprungtests herangezogen.
Sowohl bei einer Auswertung der Patienten mit den Thrombusgraden TIMI I –V als auch jener mit der Graduierung TIMI II –V ist eine deutliche Signifikanz in Bezug auf das
geringere Vorhandensein einer proximalen Stenose in Infarktgefäßen zu verzeichnen. In beiden Patientengruppen zeigte die durchgeführte Analyse ein häufigeres Auftreten von proximalen Stenosen in den Kontrollgefäßen als in den Infarktgefäßen. Auch die zweite angewandte Methode – die Vermessung der Abstände zwischen den Stenosen – bestätigte
diese Ergebnisse. Die Resultate deuten darauf hin, dass eine Verengung des Gefäßdurchmessers in proximal
gelegenen Gefäßabschnitten sich auf die Entstehung von Plaquerupturen und die damit verbundene Entstehung von Gefäßverschlüssen auswirkt.
Die postoperative Immundysfunktion ist ein bis heute noch nicht verstandenes Phänomen. Das Mausmodell der postoperativen Immundysfunktion (SID-Modell) leistet hierbei einen Beitrag zur Klärung der zugrunde liegenden Mechanismen. Diese Arbeit charakterisiert das SID-Modell und kombiniert es mit dem klinischen Modell des orthotopen Pankreaskarzinoms. Klinisch sichtbare und immunologisch nachweisbare Prozesse der postoperativen Immundysfunktion, wie sie am Menschen regelhaft beobachtet werden, sind auch im SID-Modell nachweisbar. Die Operation nach dem Modell der SID erzeugt einen postoperativen paralytischen Ileus, der bis zu einer Woche anhält. Begleitend zu dem paralytischen Ileus treten die charakteristischen Darmwandödeme und dilatierten Darmschlingen auf. Weiterhin kommt es zu einer Migration von neutrophilen Granulozyten in die Darmwand. Auch vom Aspekt des Traumas entspricht das Modell der SID einem großen chirurgischen Eingriff, was durch den Nachweis der erhöhten systemischen und lokalen HMGB1-Konzentrationen gezeigt wird. Die komplexen immunologischen Vorgänge im SID-Modell lassen sich anhand ausgewählter Zytokine und Stresshormone nachvollziehen und sind den immunologischen Prozessen nach großen chirurgischen Interventionen am Menschen sehr ähnlich. So führt das Modell der SID an mehreren Stellen zu einem ausgeprägten Eingriff in den Regelkreis der hypothalamo-hypophysär-adrenalen Achse und des Immunsystems. Der perioperative Stress aktiviert die hypothalamo-hypophysär-adrenale Achse, die wiederum durch Glukokortikoide die Konzentration pro-inflammatorischer Zytokine minimiert. Diese begünstigen ihrerseits die Freisetzung von Glukokortikoiden. Dem entgegen fördert das durch ein operatives Trauma freigesetzte HMGB1 die Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine aus Immunzellen. Es steht somit nun ein Modell zur Verfügung, das das Phänomen der postoperativen Immundysfunktion der Grundlagenforschung zugänglich macht.
Zusätzlich zur erfolgreichen Charakterisierung zeigt sich ein interessanter klinischer Bezug zum orthotopen Pankreaskarzinom-Modell. Dabei löst das SID-Modell einen erheblichen negativen Einfluss auf das Überleben von Mäusen mit einem Pankreaskarziom aus. Das SID-Modell könnte eine häufig existierende Situation am Menschen, bei denen sich ein Karzinom oder Metastase chirurgisch nicht vollständig resezieren ließ, abbilden und der Entwicklung neuer Strategien, wie etwa einer perioperativen Immunmodulation, dienen.
Das Osteosarkom (OS) ist der häufigste primäre maligne Knochentumor bei Adoleszenten sowie jungen Erwachsenen und betrifft hauptsächlich die Metaphysen langer Röhrenknochen, v. a. des distalen Femurs und der proximalen Tibia. Die leitliniengerechte Therapie des malignen OS setzt sich aus einer prä- und postoperativen Polychemotherapie sowie der radikalen Tumorresektion zusammen. Das funktionelle Endresultat der Therapie hängt vom Umfang der Tumorresektion ab. Die Extremitäten-erhaltende Resektion der betroffenen Knochenregion ist einer Amputation vorzuziehen, obgleich diese mit einem erhöhten Risiko für den Verbleib von Tumorzellen einhergeht.
In dieser Arbeit zeigte die Behandlung von OS-Zellen mit CAP eine Hemmung der Proliferation von OS-Zellen U-2-OS und MNNG/HOS. Die Zugabe von N-Acetylcystein (NAC) führte zur Neutralisierung des CAP-abhängigen antiproliferativen Effekts. Western-Blot-Analysen intrazellulärer Peroxiredoxine (Prx) demonstrierten die Induktion zellulärer Redox-Mechanismen, welche als antioxidative Schutzsysteme und wichtige Regulatoren von Signaltransduktionsprozessen und Apoptose fungieren. In der Folge konnte gezeigt werden, dass CAP zu einer Induktion von Apoptose führt, welche durch spezifische Veränderungen der Kernmorphologie nachgewiesen wurde. Hierbei wurden signifikante Unterschiede zwischen CAP- und Kontroll-behandelten OS-Zellen bezüglich Kernfläche, Kernumfang, max. und min. Kerndurchmessers sowie der Signalintensität pro Zellkern gezeigt. Des Weiteren bestätigten Western-Blot-Analysen des Apoptosefaktors p53 und seine Phosphorylierung eine Induktion von Apoptose CAP-behandelter U-2-OS- und MNNG/HOS-Zellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit demonstrieren neben der CAP-induzierten Wachstumshemmung und Induktion von Apoptose in Krebszellen auch eine erfolgsversprechende Anwendung von CAP in der Behandlung des malignen Osteosarkoms, in der eine kombinierte CAP-/ Polychemotherapie als potentielle Zusatzoption die aktuelle Therapie ergänzen könnte.
Die zwei für die Dissertation ausgewählten Studien gruppieren sich um die Thematik der Identifikation von Barrieren und fördernden Faktoren zur Verbesserung der frühen Detektion und schnellen Initialtherapie der schweren Sepsis / des septischen Schocks.
Vorausgehend zu den im Folgenden präsentierten Untersuchungen wurde die erste Interventionsphase einer im cluster-randomisierten Design angelegten Studie, in der unter der Beteiligung von 44 Kliniken untersucht wurde, a) inwiefern eine zeitgerechte antimikrobielle Therapie einen Einfluss auf die 28-Tage-Sterblichkeit von Patienten mit schwerer Sepsis / septischem Schock hat und b) ob eine multimodale Intervention, die u.a. die Etablierung eines Change Teams umfasst, die Einhaltung der Sepsis-Leitlinien stärker beeinflusst als das Implementieren üblicherweise durchgeführter Weiterbildungen in einer Kontrollgruppe, beendet (MEDUSA: Medical EDUcation for sepsis Source control & Antibiotics). Hierbei zeigte sich, dass es zwischen der Interventions- (IG) und der Kontroll-gruppe (KG) keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Wahrscheinlichkeit, leitliniengerecht innerhalb der ersten Stunde eine antimikrobielle Therapie zu erhalten, gab (IG: 39.6%; KG: 36.0%; p=0.12). Bezüglich der Abnahme von mindestens zwei Blutkultursets vor der Gabe eines Breitband-antibiotikums wurde zunächst ein stetiger Anstieg ersichtlich, der bei fast 70% stagnierte und konstant blieb, wohingegen die Einhaltung dieser Leitlinie in der KG über die Zeit hinweg zwischen 45% und 58% variierte (p=0.001). Innerhalb der IG war die 28-Tage-Sterblichkeit der Patienten höher als in der KG (p=0.001). Diese Differenz durchzog sich allerdings vom Studienbeginn bis zum Ende.
Im Rahmen der sozialwissenschaftlichen Begleitforschung sollte untersucht werden, inwiefern es möglich ist, die Intervention in Vorbereitung auf die zweite Studienphase zu optimieren. Vor diesem Hintergrund wurden a) durch die MEDUSA Mitarbeiter dokumentierte Eindrücke aus 83 Besuchen in 16 Interventionskliniken inhaltsanalytisch nach Mayring ausgewertet sowie semistrukturierte Experten-interviews mit 17 Change Team Leitern am Ende der ersten Interventionsphase geführt, welche in Anlehnung an die Grounded Theory von Strauss & Corbin analysiert wurden. Hierdurch war es möglich, ein Rahmenmodell zu unterstützenden Bedingungen bei der Implementierung von Veränderungs-maßnahmen mittels Change Teams zu entwickeln, das sich aus fünf Kernkategorien zusammensetzt, denen einzelne unterstützende Bedingungen zugeordnet werden konnten: (1) das Zur-Verfügung-Stehen externer Unterstützungsleistungen, (2) aktivitätsfördernde Eigenschaften der Change Teams und deren Mitglieder, (3) unterstützende Implementierungsstrategien, (4) veränderungsförderliche Mitarbeiter-eigenschaften und (5) hilfreiche, strukturelle Begebenheiten in den Kliniken vor Ort.
Ergänzend zu der zuvor beschriebenen Untersuchung war es darüber hinaus nötig, konkrete Ursachen zu identifizieren, die eine leitliniengerechte antimikrobielle medizinische Versorgung von Patienten mit Sepsis verhindern. Hierzu wurden fünf Fokusgruppen mit insgesamt 29 Mitarbeitern – 11 Ärzten und 18 Pflegekräften – zu Barrieren bei der Früherkennung und leitliniengerechten Therapie der Sepsis befragt. Die Auswertung erfolgte in Anlehnung an die Prinzipien des Framework Approach von Ritchie und Spencer. Basierend auf den identifizierten Ursachen für das zu späte Erkennen einer Sepsis als auch den Gründen für eine zeit¬verzögerte Therapie nach bereits erfolgter Identifikation war es möglich, ein Rahmenmodell zu entwickeln, in dem stationsinterne als auch -externe Kommunikationsdefizite und Übergabe¬schwierigkeiten über den gesamten Behandlungspfad eines Patienten hinweg übersichtsartig dargestellt sind. Hierbei stehen die fünf Kernbereiche: (1) Präklinik, (2) Rettungsdienst, (3) Notaufnahme, (4) Normalstation und (5) Intermediate Care Station / Intensivstation im Vordergrund. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die alleinige Etablierung eines Change Teams je Krankenhaus nicht ausreichend war, um eine signifikante Verbesserung der zeitgerechten Identifikation und leitliniengerechten Therapie der Sepsis zu erreichen.