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Institute
- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (10)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (8)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut für Community Medicine (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie (7)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (6)
- Institut für Pharmazie (6)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie (5)
- Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin (5)
Die Duchenne Muskeldystrophie stellt eine X-chromosomal rezessiv vererbte, schwere Form der Muskeldystrophie dar. Die Ursache ist eine Mutation im Dystrophingen und die Folgen äußern sich in Muskelschwäche, Muskelfasernekrosen und einer verstärkten Fibrosierung. Der genaue Pathomechanismus ist noch nicht abschließend geklärt. Durch Muskelbiopsien von DMD Patienten und mit Hilfe des homologen Tiermodells, der mdx-Maus, konnte herausgefunden werden, dass der intrazelluläre Kalziumgehalt der Dystrophin-defizienten Muskelfasern erhöht ist. Einen möglichen Therapieansatz könnte die Blockierung von Kationenkanälen der Muskelfasermembran, die den pathologischen Kalziumeinstrom ermöglichen, darstellen. In vorangegangenen Arbeiten werden die TRP-Kanäle (Transient Receptor Potential channels) für den pathologischen Kalziumeinstrom mitverantwortlich gemacht. In der vorliegenden Arbeit wurde der Fokus in erster Linie auf einen Vertreter der TRP-Kanal-Superfamilie, den TRPV4, gelegt. Zu diesem Zweck wurde die TRPV4-Knock out Maus näher untersucht. Zunächst führte man eine Standardhistologie mit Hilfe von HE, Sirius RED und ATPase-Färbung durch. Sowohl die Faserkaliberbestimmung als auch die Messung des Bindegewebsanteils zeigten keine Unterschiede zum Wildtypen. Eine anschließende Genstudie mittels RT-PCR ermöglichte die Quantifizierung der mRNA Expression von 22 TRP-Kanälen in der murinen Skelettmuskulatur. Dabei sollte in dieser Arbeit unter anderem die Frage einer möglichen Gegenregulation anderer-Kanäle auf Grund des TRPV4-Mangels in der TRPV4-KO Maus geklärt werden. Des Weiteren wurde auch ein Vergleich der mRNA Kanal-Expression zwischen schnellen (EDL) und langsamen (SOL) Muskel vorgenommen. Die Untersuchungen zeigten, dass von den 22 analysierten TRP-Kanälen 16 auf mRNA Ebene exprimiert werden. Dabei wiesen TRPV2 und TRPV3 eine erhöhte mRNA Expression in der TRPV4-KO Mutante im Vergleich zum Wildtyp auf. Signifikant war dieser Unterschied für TRPV2 im M. soleus und für TRPV3 in allen drei untersuchten Skelettmuskeln (TA, EDL, SOL). Dies könnte für eine Gegenregulation dieser 2 TRP-Kanäle in TRPV4-defizienten Muskelfasern sprechen. Des Weiteren wurde eine signifikant verstärkte mRNA Expression von TRPM3, M4, M6, M8, V2, V4, und V6 im langsam zuckenden M. soleus im Vergleich zum schnell zuckenden EDL beobachtet. Dies trifft sowohl für die TRPV4-KO als auch für die WT Mäuse zu und könnte für eine stärkere Expression dieser TRP-Kanäle in den langsamen TYP 1 Fasern des M. soleus sprechen. Aus den vorliegenden Ergebnissen geht hervor, dass im Falle des Verlustes eines TRP-Kanals höchstwahrscheinlich andere Vertreter dieser Kanalfamilie in der Lage sind durch eine verstärkte Expression den Mangel zu kompensieren. Dies gilt es im Rahmen einer möglichen Therapie der Duchenne Muskeldystrophie, zum Beispiel mit Hilfe von TRP-Kanalblockern, zu beachten.
Die Rolle von Foxp3-positiven regulatorischen T-Zellen in der polymikrobiellen murinen Sepsis
(2011)
Trotz moderner intensivmedizinischer Behandlung bleibt die Sepsis eine bedrohliche Komplikation operativer Eingriffe. Welche Rolle regulatorische T-Zellen (Tregs) bei ihrer Pathogenese spielen, wird kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurden DEREG-Mäuse verwendet, um die Funktion von Foxp3+ Tregs im murinen Sepsismodell der cecal ligation and puncture (CLP) zu untersuchen. Der Transkriptionsfaktor Foxp3 ist aktuell der beste Marker für Tregs. DEREG-Mäuse exprimieren unter der Kontrolle des foxp3-Lokus ein enhanced green fluorescent protein und Diphtherietoxin-Rezeptoren, sodass endogene Tregs ex vivo einfach visualisiert und in vivo selektiv depletiert werden können. Sepsis führte zu einer schnellen systemischen Aktivierung von Foxp3+ Tregs. 24 h nach CLP waren ihr suppressorisches Potential und die Expression von Aktivierungsmarkern stark erhöht. Zudem wurde das Verhältnis zwischen Tregs und T-Effektorzellen (Teffs) zu Gunsten der Tregs verschoben. Die Depletion endogener Foxp3+ Tregs vor Sepsisinduktion zeigte, dass diese Zellen das Überleben verbessern: Drei Tage nach CLP lebten noch 25 % der Treg-kompetenten Tiere, jedoch nur 5 % der Treg-depletierten Tiere. Dieser Effekt der Treg-Depletion war statistisch signifikant, wurde aber erst mit einer Latenz von 30 h nach CLP sichtbar. Vorher erschien der Verlauf der Überlebenskurve unabhängig von der Kontrolle durch Tregs. Durch einen adoptiven Transfer von präaktivierten Tregs konnte der protektive Effekt von endogenen Tregs bei einer Sepsis nicht vergrößert werden.
Experimentell induzierter und chronisch neuropathischer Schmerz aktivieren unterschiedliche Hirnareale. Diese Unterschiede der Hirnaktivierungen können hilfreich sein, um die zentralen Mechanismen, die zu chronisch neuropathischem Schmerz führen, zu verstehen. Es gibt eine Vielzahl an Studien, die sowohl die experimentellen als auch die krankhaften Schmerzbedingungen untersucht haben. Neueste Programme für eine Koordinaten-basierte Meta-Analyse sind nun verfügbar und bringen random-effect-Modelle zur Anwendung. Auf deren Grundlage erstellten wir Meta-Analysen über veröffentlichte funktionelle Bildgebungsstudien, um die Muster der Aktivierung bei experimentell induziertem Schmerz mit denen bei neuropathischem Schmerz (einschließlich Fibromyalgie) zu vergleichen. Die experimentellen Studien unterteilten wir zusätzlich noch in die „thermische“ und die „nicht-thermische“ Bedingung, um eine Stimulus-Abhängigkeit der Repräsentation im Gehirn zu untersuchen. Die Konjunktionsanalyse der Bedingung „experimentell induzierter“ und „chronisch neuropathischer Schmerz“ stellte Aktivierungen des sekundär somatosensorischen Kortex beidseits, des rechtsseitigen mittleren cingulären Kortex, des Lobus parietalis inferior rechts, der supplementär motorischen Areale, der rechten kaudo-anterioren Insel sowie des Thalamus beidseits dar. Der primär somatosensorische Kortex konnte nur unter der experimentellen nicht-thermischen Bedingung Aktivierungen aufweisen. Studien chronisch neuropathischer Schmerzen wiesen Aktivierungen des sekundär somatosensorischen Kortex links, des anterioren Cingulums und der rechtsseitigen kaudo-anterioren Inselregion im Kontrast zu experimentellen Schmerzstudien auf. Die Aktivierungscluster des anterioren cingulären Kortex und der kaudo-anterioren Insel stehen dabei für eine starke emotionale Beteiligung im Umstand des chronisch neuropathischen Schmerzgeschehens. Dem Leiden und subjektiven Empfinden wird somit eine zentrale Rolle beim chronisch neuropathischen Schmerz zugeschrieben.
Perspektiven und Risiken des Einsatzes eines körperwarmen elektrischen Plasmas in der Medizin
(2011)
Durch die vorgestellten Studien konnte gezeigt werden, dass Temperatureffekte und UV-Strahlung, die bei der Plasma-Gewebe-Wechselwirkung entstehen, keine Gefährdung für den Menschen darstellen. Die hohe antiseptische Wirkung des Plasmas ist offensichtlich auf die Bildung großer Mengen freier Radikale speziell an der Hautoberfläche, aber auch in den Haarfollikeln zurückzuführen. Die Tatsache, dass das Plasma in die Haarfollikel eindringen kann, stellt einen deutlichen Vorteil gegenüber der Anwendung flüssiger Antiseptika dar. Um jedoch eine effektive Antiseptik der Hautoberfläche zu erreichen, ist es notwendig, Plasma-Jet-Systeme mit einem Durchmesser des Plasmastrahls von ≥ 5 mm zu entwickeln. In diesem Fall ist zu erwarten, dass die Plasmabehandlung mindestens ähnliche Ergebnisse wie die Behandlung mit Octenisept® aufweist. Es ist wahrscheinlich, dass Temperatureffekte, UV-Strahlung und Radikalbildung Synergieeffekte in der menschlichen Haut bewirken, die die antiseptische Wirkung der freien Radikale als Einzelkomponente übersteigen. Damit kommt der Plasmatechnologie in Zukunft eine besondere Bedeutung bei der Wundbehandlung zu. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Plasmabehandlung die Penetration von Partikeln und Agentien stimuliert. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten für eine Plasmaanwendung im Bereich der Wirkstoffzufuhr in und durch die Haut. Inwieweit diese Wirkstoffe vor oder nach der Plasmabehandlung auf die Hautoberfläche aufgetragen werden müssen, ist Zielsetzung weiterer Untersuchungen. Generell kann festgestellt werden, dass es sich bei TTP um eine neue Technologie handelt, die ein hohes Potenzial für den klinischen Einsatz aufweist. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von TTP im medizinischen und biotechnischen Bereich in den nächsten Jahren stark zunehmen wird. Mit der vorliegenden Arbeit wurde eine wichtige Grundlage zur Risikobewertung der Anwendung von TTP in der Medizin geschaffen und ein Beitrag zur Klärung des Wirkungsmechanismus von Plasmen im Gewebe geleistet. Darüber hinaus konnte ein neues Anwendungsgebiet der Plasmabehandlung in Form der Stimulation der Penetration von topisch applizierten Substanzen aufgezeigt werden.
Ernst Ferdinand Ströter (1846-1922) stammt aus einem reformierten Elternhaus in Barmen. Während seines Theologiestudiums wurde er nachhaltig geprägt von Johann Tobias Beck (1804-1878). Ströter übernahm unter anderem dessen Hermeneutik einer ausgeprägten Schriftbezogenheit, den Ansatz einer wachsenden Offenbarung innerhalb der Schrift und eine ausdifferenzierte zukünftig-heilsgeschichtliche Eschatologie prämillenniaristischer Lesart. Als Hauslehrer einer amerikanischen Familie in Paris konvertierte Ströter zum Methodismus und wanderte 1869 in die USA aus. Dort wirkte er zunächst als Hilfsprediger an der Ostküste unter dem Dach des deutschsprachigen bischöflichen Methodismus und anschließend – mittlerweile verheiratet – als Pionierprediger in Texas. Neben seinen pastoralen Tätigkeiten intendierte er dort die Vereinigung der Bischöflich-methodistischen Kirche mit der Bischöflich-methodistischen Kirche des Südens, gründete eine Schule und unterstützte literarisch die damalige Temperenzbewegung. 1879 wurde er mit dem dispensationalistischen Prämillenniarismus John Nelson Darbys (1800-1882) bekannt. Von Darby übernahm Ströter – in Ergänzung zu Becks Einflüssen – besonders das kirchenkritische Gemeindeverständnis, eine ausgeprägte Erwartung der Wiederkunft Christi, die Entrückungsvorstellung der Gemeinde und die theologisch-heilsgeschichtliche Unterscheidung von Gemeinde und Israel. Allerdings schloss sich Ströter nicht – ebenso wenig wie die dispensationalistisch-prämillenniaristische Bewegung seiner Zeit im Ganzen – der Brüderbewegung und einer von Darby geforderten Lösung von der eigenen Denomination an. Innerhalb des deutschsprachigen bischöflichen Methodismus versuchte Ströter, den dispensationalistischen Prämillenniarismus mit seinen gemeindetheologischen Ableitungen bekanntzumachen. Doch wurden seine Lehransichten dort 1881 verurteilt, was Ströter zur inneren Entfremdung von seiner Kirche führte. Er wirkte noch bis 1884 als Prediger in Minnesota, ging dann als theologischer Lehrer an eine methodistische Hochschule (1884-1890) und schließlich als Professor für Latein an die Universität von Denver (1890-1894). Außerhalb des Methodismus propagierte Ströter weiterhin den dispensationalistischen Prämillenniarismus literarisch und durch Vorträge, etwa auf der Niagara Bible Conference. Anschließend gab Ströter jede Form von Festanstellung auf und wirkte 1894-1899 als freier Prediger gemeinsam mit Clemens Arno Gäbelein unter Juden in New York. Ströters und Gäbeleins Hope of Israel Mission vertrat den Ansatz, Judenchristen nicht aus ihrer national-jüdischen Existenz zu lösen, sondern in Toraobservanz zu belassen. Nach einer ersten Europareise 1896 im Auftrag der Hope of Israel Mission kehrte Ströter 1897 als Judenmissionar und freier Prediger nach Europa zurück. Hier unternahm er zahlreiche Vortragsreisen nach Osteuropa, insbesondere nach Russland, und gründete eine eigene Gesellschaft, die die Ansiedlung von Judenchristen im damaligen Palästina unterstützte. Leidenschaftlich unterstützte er auch den politischen Zionismus. Daneben wirkte er als vielgefragter Redner auf zahlreichen Plattformen der damaligen neueren deutschen Erweckungsbewegung, besonders auf den Blankenburger Allianz-, den Tersteegensruh- und den Harzkonferenzen, in Gemeinschaften und in freien Gemeinden. Auch in Europa verfocht Ströter den Prämillenniarismus sowie sein Gemeindeverständnis, wonach die Gemeinde keine institutionelle Größe, sondern von Gott erwählt sei, nach ihrer Entrückung an Christi zukünftigem Heilsschaffen mitzuwirken. 1908 wurde seine Theologie von der Blankenburger Allianz und der Gnadauer Gemeinschaftsbewegung abgelehnt. Ströter hatte mittlerweile seine eigene reformierte Prägung transformiert und in Verknüpfung mit Prämillenniarismus, Israeltheologie und Gemeindeverständnis zu einer Allversöhnungslehre weiterentwickelt. Diese vertrat er durch weitere zahlreiche Vorträge, mit seiner Zeitschrift Das Prophetische Wort (seit 1907) und durch weitere Veröffentlichungen. Auch Ströters Allversöhnungslehre wurde im Raum der neueren deutschen Erweckungsbewegung in einem literarisch geführten Streit fast überwiegend abgewiesen und vertiefte seine theologische Isolierung. 1912 siedelte Ströter in die Schweiz über – sein Schwiegersohn John Louis Nuelsen (1867-1946) – war dort methodistischer Bischof geworden. Der Erste Weltkrieg unterband die Reisen nach Russland und beeinträchtigte die Vortragstätigkeit in Deutschland. Nach dem Krieg und bis zu seinem Tod in Zürich versuchte Ströter noch einmal verstärkt in Deutschland theologisch Fuß zu fassen, fand mit seinen Lehransichten aber nur bei Einzelpersonen und in kleineren Zirkeln Gehör. Ströter darf als markantester Vertreter des dispensationalistischen Prämillenniarismus innerhalb des deutschsprachigen Methodismus in den USA und innerhalb der neueren deutschen Erweckungsbewegung gelten. Sein Ziel, diesem eine größere Bekanntheit zu verschaffen, hat Ströter jedoch nicht erreicht. Heute lebt Ströters theologisch-heilsgeschichtliches Erbe, dessen theologische Spitze und Summe sich in der Allversöhnungslehre findet, bei kleinen, in der Regel nicht institutionalisierten Gruppierungen fort. Zu würdigen bleiben Ströters Rolle innerhalb des deutschsprachigen Methodismus besonders in den USA und innerhalb der neueren deutschen Erweckungsbewegung, sein Beitrag zur Geschichte der Judenmission, manche seiner theologischen Impulse wie beispielsweise seine aus seiner Israeltheologie resultierende Erwählungslehre, die Einfluss auf Karl Barths (1886-1968) Erwählungslehre genommen hat, sowie seine wache Zeitzeugenschaft, die ihn bereits 1921 vor dem – von ihm so genannten – "Hakenkreuz-Antisemitismus" warnen ließ.
Die Untersuchung zeichnet die Entwicklung von Kernforschung und Kerntechnologie in der DDR in der Zeit zwischen 1945 bis 1965 nach. Als Industriestaat in hohem Maß abhängig vom einzig verfügbaren Primärenergieträger Braunkohle, erregte die ab den 50er-Jahren technisch mögliche zivile Nutzung der Atomkraft frühzeitig die Aufmerksamkeit der Partei- und Staatsführung. Als besonderes Argument hierfür wurde das Vorhandensein größerer Uranlagerstätten auf dem Staatsterritorium gewertet. Nach einem wenig erfolgreichen ersten Anlauf unmittelbar nach der Staatsgründung wurden ab 1955 enorme Anstrengungen unternommen, in der DDR eine weitestgehend eigenständige Kernenergieindustrie zu etablieren. Doch trotz eines breiten Einsatzes materieller und personeller Ressourcen blieb der Aufbau der angestrebten eigenständigen Atomwirtschaft in den Anfängen stecken. Die 1965 gefällte Entscheidung, den Aufbau der Kernenergiewirtschaft der DDR auf der Basis sowjetischer Kerntechnik fortzusetzen, bedeutete eine grundlegende Zäsur der Kernenergiepolitik und letztlich auch das Ende der hochfliegenden Ambitionen auf eine eigenständige Kernenergiewirtschaft. Anhand von Unterlagen der Regierung der DDR, des ZK-Apparates der SED sowie der Deutschen Akademie der Wissenschaften zu Berlin zeigt die Studie die Rahmenbedingungen, Voraussetzungen und Zielsetzungen, unter denen in der DDR versucht wurde, den großtechnischen Einstieg in die Nutzung der Kernenergie zu vollziehen. Vor dem Hintergrund des Kalten Krieges und einer weltweiten „Atomeuphorie“ erfolgt eine Einbindung in den internationalen Kontext von Kernforschung und technischer Entwicklung sowie der globalpolitischen Rahmenbedingungen. Neben den enorm hohen Erwartungen an eine künftig unabhängige Energieerzeugung und eine exportorientierte Nuklearindustrie wird der Fokus auch auf die politischen Zielsetzungen gelegt, die die SED-Führung mit der breiten Entwicklung von Kernforschung und Kerntechnologie verfolgte. Dabei verknüpft der Autor die Ambitioniertheit der Planungen zur Kernenergieentwicklung mit der für die Parteiführung essentiellen Frage der internationalen Anerkennung ihres Staates und der deutsch-deutschen Konkurrenzsituation.
Zielstellung: Nichtinvasive Quantifizierung des Leberfettgehalts (HFC) mit der Drei-Echo- Dixon-Technik (MRT) und Korrektur für T2*-Relaxationseffekte im Vergleich zur Leberbiopsie. Material und Methoden: Einhundert Patienten (50 männlich, 50 weiblich, mittleres Alter 57,7 ± 14.2 Jahre) wurden einer klinisch indizierten Leberbiopsie (102 Gewebeproben) unterzogen. 24 - 72 Stunden später erfolgte die MRT-Untersuchung. Die MRT wurde mit einem 1,5 T (Magnetom Avanto, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) unter Verwendung einer Dixon-Bildgebung mit T2*-Korrektur (work-in-progress, Siemens Healtcare) durchgeführt. Eine 3D-Gradientenechosequenz (VIBE) mit TR/TE1/TE2/TE3 von 11/2,4/4,8/9,6 ms und einer Inline-Berechnung der T2*-korrigierten Wasser-, Fett-, und Fettgehaltskarte wurde in Atemanhaltetechnik durchgeführt. Es erfolgte der Abgleich der Signalintensitäten der errechneten T2*-korrigierten Fettgehaltskarte (SIF A T) mit den histologisch bestimmten Leberfettgehalten (HFC(Path)). Die Korrelation nach Spearman für HFC(Path) und SIF A T wurde bestimmt. Der Einfluss von Fibrosegrad, Zirrhosegrad, hepatischem Eisengehalt und mikroskopischem Muster der Fetteinlagerung (makrovesikulär, mikrovesikulär, gemischt makro- und mikrovesikulär) auf die Genauigkeit der nichtinvasiven Fettquantifizierung wurde analysiert. Ergebnisse: Die Korrelation zwischen SIFAT und HFC(Path) war rspearman = 0.89. Die Übereinstimmung zwischen dem durch MRT berechneten HFC und dem HFC(Path) wurde mit einem nichtlinearen Saturation-Growth-Model bestimmt. Die Korrelation betrug rspearman = 0.89. Ein Kruskal-Wallis-Test zeigte keine signifikanten Unterschiede der SIFAT für unterschiedliche Fibrosegrade (p = 0,90) und unterschiedliche Eisengehalte der Leber (p = 0.76). Die mikrovesikuläre Fetteinlagerung zeigte signifikant niedrigere Signalintensitäten als makrovesikuläre oder gemischt makro- und mikrovesikuläre Fetteinlagerungen (p = 0,01). Schlussfolgerung: Die Drei-Punkt-Dixon-MRT mit adjustierten T2*-Effekten ist eine geeignete, nichtinvasive Methode zur Beurteilung und Quantifizierung des Leberfettgehalts ohne zuvor publizierte Limitationen durch Siderose und Zirrhose.
Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (paVK) ist ein in den Industrienationen zunehmendes Erkrankungsbild, bei der die radiologisch-interventionelle Therapie, insbesondere die perkutane transluminale Angioplastie (PTA) mit fakultativer Stentimplantation, eine wichtige Rolle spielt. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Auswertung von 48 interventionellen Eingriffen mittels PTA und fakultativer Stentimplantation der unteren Extremität bei paVK-Patienten. Die in den Kontrolluntersuchungen nach 1, 3, 6 und 12 Monaten erhobenen Parameter wurden bezüglich der Offenheitsrate nach bis zu einem Jahr ausgewertet, wobei die Erhebung des Knöchel-Arm-Index, die Sonografie und das Krankheitsstadium eine wesentliche Rolle spielten. Des Weiteren wurde die subjektive Bewertung der Intervention durch die Patienten in Hinsicht auf die Zufriedenheit beurteilt. Die Studie zeigte einen primären Interventionserfolg von 89,5% der Fälle (PTA: 73,9%, PTA + Stent: 100%). Nach einem Jahr fand sich eine Offenheitsrate von 76,5%, wobei die alleinige PTA mit einer Offenheit von 84,6% überlag (PTA + Stent: 71,4%). Subjektiv lag eine Verbesserung des Allgemeinzustands in 77,2% aller Fälle nach einem Jahr vor. Ein Vergleich der Ergebnisse wird jedoch durch mangelnde allgemeine Studienstandards in der Literatur und den Einfluss unterschiedlicher Patientenklientel erschwert. Im Vergleich mit ähnlichen Studien zeigt sich ein im guten Mittelfeld liegendes Interventionsergebnis. Auch die positive Auswirkung auf die Lebensqualität ist in der Literatur vorbeschrieben. Eine weitere Standardisierung von Studienbedingungen erscheint jedoch zur besseren Vergleichbarkeit sinnvoll.
In der Querschnittsanalyse der Daten der bevölkerungsrepräsentativen Studie SHIP 0 konnte belegt werden, dass CMD neben Kopfschmerzen den stärksten Einfluss auf Tinnitus hat. Im Anschluss an SHIP 0 wurde im Rahmen einer Longitudinalstudie mit einem Zeitabstand von 5 Jahren SHIP 1 begonnen. Dies ermöglicht es, die Prävalenz für häufig auftretende Erkrankungen mit ihren Risikofaktoren in Mecklenburg Vorpommern zu berechnen. Ziel dieser Arbeit war es zu erforschen, inwieweit Anzeichen und Symptome von CMD als Risikofaktoren für die Entwicklung von Tinnitus identifiziert werden können. Insgesamt wurden nach 5 Jahren 3300 Probanden (76 %) erneut in Hinblick auf Tinnituserkrankungen und den Anzeichen und Symptomen von CMD bewertet. Es wurden die gleichen Fragen und Behandlungsmethoden wie in SHIP 0 verwendet. Um die Einschätzung des relativen Risikos zu berechnen, wurde eine modifizierte Poisson Regression verwendet. Die prävalenten Fälle mit diagnostiziertem Tinnitus wurden ausgeschlossen und es wurden insgesamt 3134 Probanden analysiert. Von den 166 Probanden, die Palpationsschmerzen im Kiefergelenk in SHIP 0 berichteten, entwickelten 24 Probanden (14,5 %) nach 5 Jahren Tinnitus. Unter den 2968 Probanden, die keine Palpationsschmerzen aufwiesen, entwickelten 167 Probanden (5,6 %) Tinnitus. Somit ergibt sich für die Probanden mit diagnostiziertem Tinnitus eine Risikodifferenz von 8,9 % (95 % CI: 1,20- 10,60) und ein relatives Risiko von 2,60 (95 % CI: 1,73- 3,91). Nach Berücksichtigung der potentiellen Störfaktoren wie Geschlecht, Alter, Schulbildung, häufigen Kopfschmerzen und berichteter Schmerz im Kiefergelenk ergab sich ein Risikoanteil von 2,41 % (95 % CI: 1,55- 3,73). Somit scheint CMD ein Risikofaktor für Tinnitus zu sein. Eine Prüfung in Bezug auf CMD sollte im Rahmen einer diagnostischen Untersuchung von Tinnituspatienten erfolgen. Vor allem der Palpation der Kaumuskulatur und des Kiefergelenks sollte eine hohe Priorität zu kommen.
Die vorliegende Studie ist eine Teilauswertung der HIT-Studie, die zwischen 2003 und 2005 unter der Leitung von Prof. A. Greinacher am Universitätsklinikum Greifswald durchgeführt wurde. Sie untersuchte 614 Traumapatienten hinsichtlich der Heparin induzierten Thrombozytopenie. Im Rahmen der HIT-Diagnostik fand auch ein Thrombosescreening statt. In dieser Studie sollten Risikogruppen für eine Thrombose identifiziert werden, um in Zukunft Patienten mit einem besonders hohen Thromboserisiko leichter zu erkennen. Zusätzlich sollte das postthrombotische Syndrom bei posttraumatischen Thrombosen näher untersucht werden. Im Rahmen ihres stationären Aufenthalts wurden die Patienten täglich hinsichtlich möglicher Thrombosen untersucht und ihre Verletzungen sowie Operationen klassifiziert. Zur Thromboseprophylaxe erhielten sie doppelblind-randomisiert unfraktioniertes oder niedermolekulares Heparin. Bei einem klinischen Thromboseverdacht oder spätestens bei Entlassung fand ein Kompressionsultraschall beider Beine statt; außerdem wurde der D-Dimer-Antigenspiegel bestimmt. Drei Monate nach der Entlassung erfolgte ein Follow-up bezüglich der weiteren Therapie und möglicher Komplikationen. Im Sommer 2009 luden wir die Thrombosepatienten zu einer Nachuntersuchung hinsichtlich des postthrombotischen Syndroms ein. Dabei wurden die Patienten im Hinblick auf eine chronisch venöse Insuffizienz als mögliche Folge der Thrombose untersucht. Es erfolgte eine Einteilung nach der CEAP-Klassifikation, eine erneute Ultraschalluntersuchung des betroffenen Beins sowie eine digitale Photoplethysmographie. Von 614 teilnehmenden Traumapatienten erlitten 6,8 % (n=42) eine Thrombose der tiefen Beinvenen. Zwei Patienten erkrankten während ihres stationären Aufenthaltes an einer Lungenembolie, zwei weitere nach ihrer Entlassung. Das entspricht 0,65 % aller Patienten bzw. 8,7 % aller Patienten mit thromboembolischen Ereignissen. Die Drei-Monatsmortalitätsrate betrug 0,81 % (n=5) aller Patienten. Drei von ihren verstarben an einer Lungenembolie. Eine erhöhte Thrombosewahrscheinlichkeit konnte nach großen Operationen, insbesondere der Hüfte und des Femurs, schweren Verletzungen und bei älteren Patienten festgestellt werden. Frakturen der unteren Extremität führten dabei besonders häufig zu Thrombosen. Dabei fiel auf, dass 3 von 4 Thrombosen nach einer Fraktur der unteren Extremität ipsilateral zur Verletzung auftraten. 59 % der Thrombosen waren asymptomatisch und wurden nur durch das Screening entdeckt. Die Auswertung hinsichtlich Heparinen und HIT ergab, dass beide Heparinarten zur Thromboseprophylaxe gleich wirksam waren. Allerdings war das HIT-Risiko bei niedermolekularem Heparin deutlich niedriger. 12 % der Patienten mit Thrombose (n=5) hatten eine HIT. Die Auswertung der D-Dimer-Antigenspiegel zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen Patienten mit und ohne Thrombose und eine Tendenz zu höheren Werten bei schwereren Verletzungen und größeren Operationen. Die Schwankungsbreite war jedoch so groß, dass eine Bestimmung des Wertes in der Unfallchirurgie wenig sinnvoll erscheint. Eine Analyse der Nachbehandlung mit Hilfe der Patientenfragebögen und Arztbriefe ließ erkennen, dass weniger als die Hälfte der Thrombosepatienten ausreichend behandelt wurde. Die Ergebnisse wiesen dabei auf Probleme sowohl im ambulanten als auch im stationären Sektor hin. Aufgrund der geringen Fallzahl von nur sechs Patienten ist die Aussagefähigkeit dieser Studie hinsichtlich des postthrombotischen Syndroms nur eingeschränkt möglich. Allerdings konnte die digitale Photoplethysmographie Veränderungen in der venösen Hämodynamik nach Thrombose nachweisen. Die Ultraschalluntersuchung zeigte bei allen bis auf einen Patienten Veränderungen der Venen. Im Gegensatz zu den amerikanischen Leitlinien empfehlen die deutschen Leitlinien zur Thrombose derzeit (Stand: November 2011) kein Screening von Traumapatienten zur Thrombose. Da die Mehrzahl der Thrombosen in der Unfallchirurgie asymptomatisch, die Risiken einer nicht behandelten Thrombose jedoch erheblich sind, scheint ein Screening von bestimmten Risikogruppen unter Traumapatienten empfehlenswert. Das gilt besonders für ältere Traumapatienten, nach großen Operationen und Verletzungen und vor allem nach Frakturen der unteren Extremität. Hierbei sollte insbesondere das ipsilaterale Bein Berücksichtigung finden.
Die arterielle Hypertonie (aHT) ist einer der Hauptrisikofaktoren für die Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in Deutschland. Der Zusammenhang zwischen Testosteronkonzentrationen und aHT sowie den jeweiligen Risikofaktoren und dem Risiko der Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen wurde in unterschiedlichen Studien, zum Großteil Querschnittsstudien, untersucht, wobei diese zu widersprüchlichen Ergebnissen kamen. Die vorliegende Arbeit beschreibt die längsschnittliche Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und dem Risiko der inzidenten aHT sowie Blutdruckveränderungen über einen Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Datengrundlage bildet die Study of Health in Pomerania (SHIP), eine populationsbasierte Studie im Nordosten Deutschlands. Daraus wurden für die vorliegende Arbeit 1484 Männer im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Es erfolgte die Erfassung der Blutdruckwerte und die Bestimmung der Testosteronkonzentration mittels Chemilumineszenz-Immunoassay. Zur statistischen Analyse wurden längsschnittliche Regressionsmodelle verwendet und für Alter, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, Rauchverhalten und Bauchumfang adjustiert. Während des Beobachtungszeitraums stieg die Prävalenz der inzidenten aHT von 50.6% auf 57.1% an. Männer mit einer inzidenten aHT zeigten sowohl zu Beginn als auch am Ende des Beobachtungszeitraums signifikant erniedrigte Testosteronkonzentrationen. Im Gegensatz zu Männern mit höheren Testosteronkonzentrationen war bei Männern mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil das Risiko einer inzidenten aHT erhöht [odds ratio (OR), 1.19 (95% Konfidenzintervall (CI), 1.10-1.28)]. Darüber hinaus fand sich eine inverse Assoziation zwischen Testosteronkonzentrationen und den einzelnen Blutdruckparametern. Männer mit Testosteronkonzentrationen im niedrigsten Quartil zeigten eine leichte Abnahme des systolischen (-6.01 mmHg) und diastolischen (-2.11 mmHg) Blutdrucks sowie des Pulsdrucks (-3.98 mmHg). Ob Testosteron den Blutdruck direkt über Effekte auf das Endothel der Gefäße oder indirekt über die Beziehung auf die kardiovaskulären Risikofaktoren beeinflusst, kann durch die vorliegende Studie nicht geklärt werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass erniedrigte männliche Testosteronkonzentrationen die Entstehung einer inzidenten aHT vorhersagen. Die potenzielle Rolle niedriger Testosteronkonzentrationen als Biomarker für ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko des Mannes muss in weiteren Studien untersucht werden.
In dieser Studie aus dem Jahre 2012 wurden zwei verschiedenen Operationsmethoden zur Therapie des zervikalen Radikulärsyndroms verglichen im Bezug auf klinische, radiologische und bewegungsanalytische Operationsergebnisse/ Parameter. Dabei wurde die Goldstandardmethode der Fusion, die seit 1950 angewendet wird mit der neuen Innovation der Bandscheibenendoprothetik verglichen. Insgesamt nahmen 80 Patienten an dieser Studie teil. Von diesen 80 Patienten erhielten 35 Patienten die ACDA- Methode (anterior cervical decompression and arthroplasty) und 45 Patienten die ACDF- Methode (anterior cervical decompression and fusion). Diese beiden Hauptgruppen wurden dann entsprechend der Anzahl der versorgten Segmente in ihre Untergruppen unterteilt. Diese waren: Gruppe A= monosegmentale ACDA (n= 18), Gruppe B= bisegmentale ACDA (n= 17), Gruppe C= monosegmentale ACDF (n= 16), Gruppe D= bisegmentale ACDF (n= 17) und Gruppe E= trisegmentale ACDF (n= 12). Dann wurden sowohl die beiden Hauptgruppen, als auch alle Untergruppen im Bezug auf klinische (40), radiologische (15) und bewegungsanalytische (12) Parameter mit einander verglichen. Anschließend wurden beide Hauptgruppen und alle Untergruppen mit einer Kontrollgruppe (n= 25) verglichen hinsichtlich der bewegungsanalytischen Parameter. Die Statistik für diese Studie wurde in dem Institut für Biometrie und medizinische Informatik der Ernst- Moritz- Arndt- Universität Greifswald angefertigt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass wir bei der Notwendigkeit einer monosegmentalen Versorgung die ACDA- Methode empfehlen müssen hinsichtlich klinischer und bewegungsanalytischer Parameter. Ist aber eine bisegmentale Versorgung notwendig, dann ist die ACDF- Methode das bessere Verfahren im Bezug auf klinische und bewegungsanalytische Parameter. Kernaussage dieser Studie ist: Die Anzahl der zu versorgenden Segmente stellt einen wesentlichen Parameter bei der Entscheidung zw. ACDA und ACDF da.
Vergleichende Analyse des Wachstums frühgeborener Kinder mit einem Geburtsgewicht </= 1500g, die in den Zeiträumen Juni 2001 bis Januar 2005 und Mai 2005 bis Dezember 2007 nach unterschiedlichen Standards ernährt wurden. Fragestellung: Wie hat sich das postnatale Wachstum der Frühgeborenen nach Einführung eines neuen, intensivierten Ernährungsstandard im Vergleich zu dem herkömmlichen Ernährungsstandard bzgl. des initialen Gewichtsverlustes/des Wiedererlangen des Geburtsgewichtes/ der Entwicklung von Körpergewicht, Körperlänge und Kopfumfang/der Körperzusammensetzung verändert? Nach Einführung des neuen, intensivierten Ernährungsstandard zeigte sich ein höheres Wachstum der frühgeborenen Kinder. Die Kinder erreichten die Phase des stabilen Wachstums früher und zeigten infolge dessen im postmenstruellen Alter von 36 Wochen ein signifikant höheres Wachstum bezüglich Körpergröße und Kopfumfang, nicht jedoch bezüglich Körperlänge. Die Inzidenz einer Sepsis sank tendenziell ab und die Körperzusammensetzung der Kinder bei Entlassung unterschied sich im Vergleich der beiden Ernährungsstandards nicht voneinander.
Bei Pilon-tibiale Frakturen handelt es sich um intraartikuläre Stauchungsbrüche der distalen Tibiagelenkfläche. Sie stellen eine relativ seltene, aufgrund ihrer komplexen Morphologie und der häufig assoziierten Weichteil- und Knorpelverletzung jedoch eine therapeutisch schwierige Entität dar. International akzeptiert ist ein zweizeitiges operatives Vorgehen mit initialer externer Fixation (möglichst mit primärer Rekonstruktion und Stabilisierung der distalen Fibula) und definitiver Rekonstruktion nach Weichteilkonditionierung. Über die Funktion und die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach Pilon-tibiale-Frakturen existieren derzeit wenige verlässlichen Daten. In einer unkontrollierten Fallserie erfolgte die Untersuchung des Funktionellen Outcomes und die Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität über 1 Jahr nach zweizeitiger operativer Versorgung (ORIF) von Pilon tibiale Frakturen. 54 Patienten wurden zwischen 2004 und 2008 wegen einer AO/OTA 43 B3 bis C3 Fraktur im Unfallkrankenhaus Berlin operativ versorgt. Hiervon konnten 21 (18 Männer, 3 Frauen) in die Studie eingeschlossen werden. Das mediane Intervall zwischen Verletzung und Nachuntersuchung betrug 36 (Interquartilspanne 24-46) Monate. Die Erfassung der Funktionalität erfolgte durch die Range of Motion Messung und den Funktionsfragebogen Short Musculoskeletal Assessment (SMFA-D), zur Ermittlung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität wurden die validierten Fragebögen Short Form 36 (SF-36) und EuroQol 5D (EQ-5D) eingesetzt. Das Risiko für eine Infektion / Pseudarthrose, die eine Arthrodese erforderte, lag bei 14% (95% KI 3 – 36%). Der Bewegungsumfang im betroffenen oberen Sprunggelenk war zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung im Seitenvergelich im Mittel um 32° (95% KI 23 – 40°) reduziert. Für die physischen und mentalen Summenskalen des Short-Form 36 ergaben sich mittlere Werte von 34 (95% KI 29-39) und 46 (95% KI 40-52) Punkte. Der durchschnittliche EuroQol-5D (EQ5D) VAS-Wert betrug 66 (95% KI 55-76) Punkte, der EQ5D Utility-Score 0,75 (95% KI 0,65-0,86). Trotz international etablierter Therapiestandards sind Pilon-tibiale-Frakturen mit einem hohen Risiko für Komplikationen und unbefriedigenden funktionellen Langzeitergebnissen und patientenzentrierten Endpunkten verknüpft. Knorpel-regenerative Strategien sind erforderlich, um die schwerwiegenden Konsequenzen von intraartikulären Frakturen des körperfernen Unterschenkels zu minimieren.
Obwohl der Myokardinfarkt eine der häufigsten Todesursachen überhaupt ist, sind die zellulären und molekularbiologischen Pathogenesemechanismen und seine Therapiemöglichkeiten nicht ausreichend untersucht. Es ist bekannt, dass die Entzündungsreaktion für die Folgen eines Myokardinfarkts eine große Rolle spielt. In dieser Arbeit wurde ein Modell zur näheren Untersuchung grundlegender intrazellulärer und interzellulärer Mechanismen dieser Entzündungsreaktion entworfen. Es wurde ein in vitro Kokultursystem zwischen mononukleären Zellen (MNC) und Kardiomyozyten (H9c2 Zellen) etabliert. Damit konnten nicht nur bisher unbekannte Zellmechanismen aufgezeigt, sondern auch ein Modell zum Screening neuer therapeutischer Substanzen im Rahmen eines Myokardinfarkts entwickelt werden. So können beispielsweise neue Wirkstoffe für den Patienten sicherer gestaltet werden. Dieses Modell wurde durch die Simulation vieler bereits in vivo beschriebener Befunde im Rahmen eines Myokardinfarkts verifiziert. Dazu zählen die Verstärkung der Expression von ICAM‑1 auf Herzzellen sowie eine Erhöhung von ICAM‑1 und LFA‑1α auf MNC. Diese Befunde konnten mit dem entwickelten in vitro Kokultur‑Modell in Bezug auf Lymphozytensubpopulationen differenziert werden. Zusätzlich wurden Aussagen über LFA‑1α speziell auf B- und T‑Lymphozyten sowie auf H9c2 Zellen, über MHC Klasse I und II auf T‑Lymphozyten sowie auf H9c2 Zellen und über den Aktivierungsgrad der T‑Lymphozytensubopulationen getroffen. Durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen kommt es zu Veränderungen von Oberflächenstrukturen auf beiden Zelltypen. Es kann von einem erhöhten Aktivierungszustand der MNC nach der Kokultur ausgegangen werden, da die Expressionsdichte von Aktivierungsmarkern (IL‑2 Rezeptoren, MHC Klasse II) auf MNC durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen erhöht war. Die verstärkte Expression von ICAM‑1, LFA‑1α, MHC Klasse I und MHC Klasse II auf H9c2 Zellen sowie die erhöhten prozentualen Anteile an CTL und T‑Helferzellen und die erhöhten Expressionen von LFA‑1α und ICAM‑1 auf MNC durch die Kokultur lassen auf eine Interaktion zwischen mononukleären Zellen und Kardiomyozyten schließen. Insbesondere die Ergebnisse aus den an den H9c2 Zellen adhärierten MNC verstärken diesen Aspekt. Es gibt verschiedene Interaktionsmöglichkeiten zwischen MNC und H9c2 Zellen. Einerseits ist die Rezeptorbindung zwischen LFA‑1α auf MNC oder H9c2 Zellen und ICAM‑1 auf Kardiomyozyten oder MNC wichtig, andererseits spielt die Rezeptorbindung über MHC Klasse I/CD8 beziehungsweise über MHC Klasse II/CD4 eine Rolle. Durch die Kokultur wurde die erhöhte Produktion und Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen und löslichen Mediatoren für TNF‑α, IL‑6 und NO gezeigt. Da H9c2 Zellen unter Kontrollbedingungen kein TNF‑α in das Kulturmedium freisetzten, wird deutlich, dass die gemessene erhöhte Menge an TNF‑α nach der Kokultur von MNC stammte. Andererseits konnte nicht geklärt werden, ob das erhöhte IL‑6 durch die MNC oder durch die H9c2 Zellen produziert wurde, da sowohl MNC als auch H9c2 Zellen in der Kultur unter Kontrollbedingungen geringe Mengen an IL‑6 freisetzten. Es muss davon ausgegangen werden, dass die erhöhte IL‑6 Konzentration aus der infolge der Kokultur vermehrten Produktion beider Zelltypen hervorgegangen ist. Aufgrund dessen, dass besonders IL‑6 für die Induktion der Expression von ICAM‑1 verantwortlich ist, scheint eine Signaltransduktion zwischen MNC und H9c2 Zellen von TNF‑α über IL‑6 und ICAM‑1 wahrscheinlich. H9c2 Zellen sowie MNC sezernieren unabhängig von der Kulturzeit eine geringe NO Menge, die durch die Kokultur gesteigert wurde. Durch eine längere Kokulturzeit wurde quantitativ nicht mehr NO sezerniert als bereits nach 24 Stunden, sodass geschlussfolgert werden kann, dass die NO Freisetzung besonders in der frühen Inflammationsphase eine Rolle spielt. Da IL‑6 erst verzögert nach 48 Stunden Kokultur verstärkt freigesetzt wird, TNF‑α aber bereits nach 24 Stunden ein Maximum im Kulturüberstand erreichte, wird die Induktion der NO Freisetzung eher auf TNF‑α oder andere proinflammatorische Zytokine, nicht aber auf IL‑6 zurückzuführen sein. Es ist nicht bekannt, ob NO durch IL‑6 induziert werden kann. Mit Hilfe durchflusszytometrischer und molekularbiologischer Auswertung konnte ein lokales RAS in den MNC nachgewiesen werden. In der mRNA Analyse wurden sowohl AT1AR als auch AT1BR detektiert. Ebenso wurde in den MNC der F344 Ratten mRNA für Angiotensinogen, AT2 Rezeptoren, ACE, Renin und Exon 1A Renin nachgewiesen. Renin, AOGEN und ACE von sMNC, die mit Hilfe einer quantitativen PCR untersucht wurden, werden durch die Kokultur von MNC und H9c2 Zellen signifikant vermindert. Der Anteil AT1R positiver Zellen verminderte sich durch die Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen und die AT2 Rezeptordichte auf sMNC und speziell auf T‑Lymphozyten erhöht sich. Jedoch spiegelt die Kokultur nicht in allen Parametern die Aktivierung des lokalen RAS innerhalb der nicht adhärierten MNC wieder. Die adhärierten MNC waren für die PCR Untersuchung nicht zugänglich. Es bleibt offen, inwieweit es zur Aktivierung des lokalen RAS in MNC durch die Kokultur kommt. Da sowohl sMNC als auch PBMC über alle RAS-Komponenten zur Generierung von ANG II verfügen, kann geschlussfolgert werden, dass sie ein lokales Renin‑Angiotensin‑System besitzen. Es können durch die Kokultur bedingte Veränderungen hinsichtlich der Oberflächenexpression einiger Strukturen durch den Einsatz von spezifischen Hemmstoffen des RAS vermindert oder aufgehoben werden. Dieser Effekt ist ein Indikator dafür, dass das lokale RAS in der Kokultur von MNC mit H9c2 Zellen eine wichtige Rolle spielt. Beispielsweise verminderte der AT1 Rezeptorblocker DUP753 signifikant den prozentualen Anteil an LFA‑1α und ICAM‑1 exprimierenden T‑Lymphozyten. Zusätzlich kam es zur Verminderung der Dichte von MHC Klasse II Oberflächenmolekülen auf T‑Lymphozyten und der IL‑2 Rezeptordichte auf CTL gegenüber den ohne Inhibitor kokultivierten Zellen. Diese Befunde lassen auf einen geringeren Aktivitätszustand der MNC und auf eine schwächere Interaktion zwischen MNC und H9c2 Zellen durch Behandlung mit einem AT1 Rezeptorblocker schließen. Dies ist ein Indiz dafür, dass das lokale RAS der MNC in der Kokultur von MNC und H9c2 Zellen aktiviert wird. Im Gegensatz dazu lässt sich die durch die Kokultur bei H9c2 Zellen induzierte Apoptose und Nekrose durch AT1R und AT2R Blockade nicht verhindern. Dieses Modell ist geeignet, zelluläre und molekulare Prozesse des Myokardinfarkts zu simulieren. Es könnte künftig ein wichtiger Bestandteil des Arzneimittelscreenings der Herzinfarkttherapie darstellen und als Grundlage für weitere Studien in der Behandlung des Myokardinfarktes dienen. Zur Optimierung dieses Modells sollte eine Methode etabliert werden, die es ermöglicht, die adhärierten MNC von den H9c2 Zellen zu trennen, um sie molekularbiologisch untersuchen zu können.
Der Stellenwert der Methodenvalidierung hat seit Einführung der Akkreditierung nach DIN EN 45000 ständig zugenommen und ist mittlerweile als Nachweis dafür, dass eine Methode für Ihren Einsatzzweck geeignet ist und die an sie gestellten Forderungen erfüllt, in allen akkreditierten Laboratorien unabdingbar. Der Bedarf an einer benutzerfreundlichen, eigens für das klinisch-analytische Labor entwickelten EDV Lösung für diesen Zweck, gilt als Anregung für die Entwicklung eines Add-Ins (Abacus) für MS Excel, welches sich besonders dieser Fragestellung annimmt. Abacus erweitert die Funktionen des Tabellenkalkulations- programms MS Excel, mit insgesamt 51 Modulen in drei Kategorien: Methodenvalidierung quantitativer, semiquantitativer und qualitativer Untersuchungsverfahren, Qualitätskontrolle (einschließlich RiliBÄK 2008) und laborrelevante parametrische und nichtparametrische statistische Funktionen. Als Vorlage für die Methodenvalidierungs- und Qualitätskontrollprotokolle galten aktuelle Empfehlungen der relevanten Fachgesellschaften und Expertengruppen (z.B. CLSI, IFCC, CAP, CLIA ´88, FDA, ICH, EURACHEM, RiliBÄK und DIN) sowie anerkannte Publikationen. Die Software deckt weite Bereiche des klinischen Labors ab, einschließlich der Klinischen Chemie, Hämatologie, Urinanalyse, Immunologie, Serologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie und Chromatographie. Die nahtlose Integration in die Excel Umgebung ermöglicht die Bearbeitung der Daten in einem weitgehend bekannten Umfeld und vermeidet daher lange Lernphasen. Berichte sind einheitlich, enthalten alle gesetzlich und behördlich geforderten Angaben, werden mit Hilfe der, in den frei editierbaren internen Datenbanken enthaltenen, Leistungskenndaten für Richtigkeit, Präzision und Gesamtfehler automatisch ausgewertet und folgen dem „WYSIWYG“ Prinzip. Um auch statistisch ungeschultem Personal die Verwendung zu erleichtern, besteht ein hoher Grad an Automatisierung, vor allem für situationsbedingte Entscheidungsabläufe. Ferner ermöglichen die ausführliche Dokumentation (einschließlich einem umfassenden Glossar), die ausgearbeiteten Beispieldateien und ein Dateneingabeassistent den schnellen Einstieg in die Software. Bedingt durch interne Fehlerroutinen ist das Programm sehr robust mit einer geringen Fehlerträchtigkeit und einem hohen Grad an Zuverlässigkeit. Hinzu kommt, dass die statistischen und mathematischen Algorithmen unabhängig getestet und deren Richtigkeit bestätigt wurden. Die ressourcensparende Programmarchitektur sorgt zudem für eine hohe Leistung bei minimaler Systembelastung. Die Bedienung ist, aufgrund der weitläufigen Automatisierung, der einheitlich strukturierten Eingabemasken und der programmspezifischen Funktionstastenbelegung, durch ein hohes Maß an Effizienz gekennzeichnet. Der modulare Aufbau des Codes bewirkt, dass Module, ohne Einfluss auf die Funktionalität des Programms, problemlos ersetzt, entfernt oder ausgetauscht werden können. Änderungen im Rahmen von Korrekturen oder Verbesserungen sind dadurch weitgehend ohne großen Aufwand durchführbar. Der Datenaustausch gestaltet sich durch die Quelldatenentkoppelung der Berichte als problemlos. Zusammenfassend kann daher gesagt werden, dass sich Abacus durch ein hohes Maß an Kompatibilität, Benutzerfreundlichkeit und Zuverlässigkeit auszeichnet und somit ein sinnvolles Software Werkzeug für klinisch-analytische Laboratorien darstellt. Vermutlich liegt darin auch der Grund für den erfolgreichen Einsatz der Software, sowohl in akademischen als auch in niedergelassenen medizinischen Laboratorien.
Zusammenfassung Das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) ist das wichtigste nicht-lysosomale proteolytische System für den Abbau intrazellulärer Proteine. Die Inhibition des UPS kann dosisabhängig den apoptotischen Zelltod oder die Induktion einer protektiven Stressantwort auslösen. In der therapeutischen Anwendung der Proteasominhibition sind neben der Wirksamkeit auch exakte Kenntnisse der Wirkungsweise essentiell, um die primären Effekte durch die Proteasominhibition besser zu erfassen und die initialen Effekte der Vermittlung dieser zellulären Reaktion besser zu verstehen. In dieser Arbeit wurden Methoden der Proteom- und Transkriptomebene kombiniert, um komplexe zelluläre Veränderungen von Endothelzellen nach Proteasomhemmung zu charakterisieren. Weiterhin wurde mittels Immunpräzipitation Ubiquitin-bindender Proteine untersucht, welche Substrate des Proteasoms nach Proteasomhemmung in Endothelzellen stabilisiert werden. Primäre humane Endothelzellen (Huvec) wurden als Modell gewählt und mit niedrigen bzw. hohen Dosierungen des Proteasominhibitors MG132 behandelt. Das Expressionsprofil wurde in einer Zeitkinetik innerhalb der ersten 6h mittels Affymetrix Chipanalysen bestimmt. Die differentielle Proteinexpression nach zwei Stunden Proteasomhemmung wurde im Gesamtzelllysat durch 2D Gelelektrophorese und anschließende Silberfärbung visualisiert. Dabei konnten mehr als 20 regulierte Proteine identifiziert werden, welche zuvor nicht direkt im Zusammenhang mit der Vermittlung einer protektiven Stressantwort nach niedrig dosierter Proteasomhemmung bekannt waren. Durch Korrelation mit den parallel durchgeführten Expressionsarrays konnte die Regulation dieser Proteine als unabhängig von der Transkription erfasst werden. Die funktionelle Annotation der Daten zeigte dabei eine Anreicherung von Proteinen der zellulären Stressantwort, der intrazellulären Signaltransduktion und des oxidativen Stresses. Diese waren differentiell reguliert nach niedrig bzw. hoch dosierter Proteasominhibition. Während die niedrig dosierte Proteasominhibition ein protektives Genmuster zeigte, induzierten hohe Dosen den apoptotischen Zelltod. Auch konnte, in Abhängigkeit vom Grad der Proteasominhibition, ein deutlicher Anstieg der freien Radikale innerhalb der Zellen nachgewiesen werden, was auf die Vermittlung der Apoptose durch freie Radikale hinweist. Mit DJ-1, Peroxiredoxin-1 und -6 wurden mehrere Sensorproteine für oxidativen Stress identifiziert. Um, neben der Proteom- und Transkriptomanalyse, auch gezielt Substrate der Proteasominhibition zu identifizieren und als mögliche Mediatoren der protektiven Stressantwort zu identifizieren, wurden Gesamtzelllysate mittels Ubiquitin-Immunpräzipitation getrennt und Ubiquitin-bindende Proteine per Massenspektrometrie identifiziert. Dabei konnte ein Set von 22 Proteinen identifiziert werden, welche spezifisch nach 2h an der Ubiquitin-spezifischen Matrix gebunden wurden. In diesem Set finden sich vor allem RNA bindende Proteine, Bestandteile des UPS und ribosomale Proteine. Um gezielt transkriptionelle Mediatoren der protektiven Stressantwort nach partieller Proteasominhibition zu identifizieren, wurde eine Subproteom-Analyse mit nukleären Extrakten von Huvec durchgeführt. Nach Visualisierung mittels DIGE-Labeling und quantitativer Auswertung konnten 361 regulierte Spots nach 2 stündiger Proteasominhibition erfasst werden. Von diesen Spots konnten 319 per MALDI-MS identifiziert werden und 152 verschiedenen Proteinen zugeordnet werden. Die funktionelle Auswertung ergab eine deutliche Überrepräsentation von RNA-bindenden und Splicing-relevanten Proteinen. Auch konnte für HnRNP A1, einem RNA-bindenden Protein, eine funktionelle Methylierung sowie eine Veränderung der subzellulären Lokalisierung nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten auf die Regulation des zellulären Splicings hin. In parallel dazu angefertigten Exon-sensitiven Affymetrix Arrays wurden über 600 Gene mit differentiell regulierten Exons identifiziert, welche vor allem Gene mit Rezeptor- und Transportproteinen kodieren. Auch eine erhöhte Anzahl von Genen mit Methyltransferase-/Kinaseaktivität wurde identifiziert. Insbesondere die Methyltransferasen, welche auch bei der posttranslationalen Modifikation von HnRNP A1 eine Rolle spielen, zeigten dabei eine signifikante Regulation unter niedrig dosierter Proteasominhibition. Zusammengefasst tragen die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse dazu bei, einen detaillierten Überblick über die initialen Prozesse niedrig dosierter Proteasominhibition in Endothelzellen zu geben. Die Daten deuten dabei auf eine schnelle Adaptation der Zellen nach partieller Proteasomhemmung mittels Aktivierung einer anti-oxidativen Stressantwort sowie durch Regulation von Splicingvorgängen hin, die letztendlich in einem veränderten Expressionsprofil der Endothelzellen münden. Mit diesem systematischen Ansatz und der Kombination von Proteom- und Transkriptomanalyse konnten dabei einzelne Targets für die Mediation einer protektiven zellulären Stressantwort nach partieller Proteasomhemmung identifiziert werden.
In der vorliegenden Untersuchung wurde bei Probanden aus dem Subprojekt „Psychosoziale Gesundheit in Familien“ der bevölkerungsrepräsentativen Basisstudie „Study of Health in Pomerania, SHIP“ sowohl der Zusammenhang von Temperament, Charakter und Persönlichkeit, als auch des DRD2 rs6276 Genotyps mit der Alkoholtrinkmenge analysiert. Die Untersuchung erfolgte zum einen in einer Gesamtstichprobe, welche sowohl Probanden mit als auch ohne Alkoholdiagnose enthielt und zum anderen in einer Normalstichprobe, welche nur Probanden ohne Alkoholdiagnose enthielt. Die aus der beschriebenen Literatur abgeleiteten Hypothesen bezüglich erhöhter Trinkmengen bei hohem Neugierverhalten und Neurotizismus, sowie niedriger Belohnungsabhängigkeit und Selbstlenkungsfähigkeit konnte in der Gesamtstichprobe signifikant bestätigt werden. Probanden mit niedrigem Beharrungsvermögen zeigten zudem im Trend erhöhte Trinkmengen. Die Hypothese, dass geringe Werte in Schadensvermeidung mit hohen Trinkmengen assoziiert sind, konnte in der Gesamtstichprobe nicht bestätigt werden. Über die aufgestellten Hypothesen hinaus waren auch niedrige Werte in Kooperativität assoziiert mit erhöhten Trinkmengen. Die Auswertung der Normalstichprobe zeigte wenige mit der Gesamtstichprobe übereinstimmende Ergebnisse. Lediglich niedrige Werte für Kooperativität waren in beiden Stichproben mit hohen Konsummengen assoziiert. Die Hypothesen, dass erhöhte Trinkmengen, sowie kürzere Abstinenzphasen mit dem DRD2 rs6276 A/A-Genotyp assoziiert sind, konnten in der Gesamtstichprobe (mit DNA) bei den männlichen Probanden bestätigt werden. Die Interaktion von Beharrungsvermögen bzw. Selbstlenkungsfähigkeit (sowie im Trend auch Kooperativität) und dem DRD2 rs6276 Genotyp war assoziiert mit der Trinkmenge. Bei den weiblichen Probanden konnte dies nicht beobachtet werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass gewisse Merkmalsausprägungen von Temperament, Charakter und Persönlichkeit, sowie der Genotyp des DRD2 rs6276 in Abhängigkeit vom Geschlecht, mit der Trinkmenge assoziiert sind. Niedrige Werte in Kooperativität könnten im Hinblick auf die identischen Ergebnisse in der Gesamt- und Normalstichprobe ein Prädiktor für erhöhte Trinkmengen und somit vielleicht für die Entwicklung einer Alkoholabhängigkeit sein. Es erscheint durchaus plausibel, dass Probanden mit niedrigen Werten in Kooperativität (entspricht: intolerant, teilnahmslos, egoistisch, nachtragend, gewissenlos) höhere Trinkmengen aufweisen. So wäre es denkbar, dass diese den aus der mangelnden Kooperativität entstehenden interpersonellen Stress über Alkohol kompensieren. Niedrige Werte in Kooperativität sind zudem ein Charakteristikum zahlreicher Persönlichkeitsstörungen, welche wiederum mit erhöhtem Substanzkonsum assoziiert sind. Zur Überprüfung dieser Hypothese wäre eine longitudinal angelegte Studie indiziert.
Die Evaluation des Einflusses der Antibiotika Linezolid und Tigecyclin auf die Mikrozirkulation im Rahmen einer akuten experimentellen Endotoxinämie war Ziel unserer Arbeit. Das Monitoring der Vitalparameter erfasste Herzfrequenz, mittleren arteriellen Blutdruck, Atemfrequenz und Körpertemperatur über die gesamte Dauer des Experiments. Mit Hilfe der Intravitalmikroskopie ermittelten wir in postkapillären mesenterialen Venolen die temporäre und permanente Leukozyten-Adhärenz nach Anfärben mit Rhodamin sowie das Ausmaß der Plasmaextravasation aus dem Gefäß in das Interstitium mittels FITC-markiertem Albumin. Zudem wurden die Konzentrationen pro- und antiinflammatorischer Zytokine aus Serumproben zu Beginn und am Ende des Versuches ermittelt. Durch die experimentelle Endotoxinämie kam es tendenziell zu einem Blutdruckabfall in den LPS-belasteten Gruppen, durch hämodynamische Stabilisierung mit Hilfe von Volumentherapie wurde dieser allerdings begrenzt. An den drei Mikroskopierzeitpunkten befanden sich alle Gruppen auf etwa gleichem Blutdruck-Niveau. Des Weiteren führte die LPS-Applikation zu einem Anstieg der Herz- und Atemfrequenz. Die Körpertemperatur wurde auf konstant 36°C gehalten. Aus den Untersuchungsergebnissen ist abzuleiten, dass die beiden Antibiotika keinen Einfluss auf die Makrohämodynamik haben. Zudem zeigte sich in unseren Messungen unter Endotoxinämie ein erwarteter Anstieg aller gemessenen Zytokinspiegel (TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-6 und IFN-γ), welche weder von Linezolid noch von Tigecyclin beeinflusst wurden. Die endotoxämischen Bedingungen erzeugten typische pathophysiologische Veränderungen im Gebiet des Mesenteriums: eine gesteigerte Leukozytenaktivierung und Adhäsivität am Endothel sowie die daraus bedingte Reduktion des Rollerflows. Die Therapie mit Tigecyclin konnte eine signifikante Zunahme der adhärenten Leukozyten im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht verhindern, erzielte allerdings eine signifikante Abnahme der Anzahl der „Sticker“ im Vergleich zur LPS-Gruppe. Dementsprechend konnte die Tigecyclin-Applikation den Roller-Flow signifikant verbessern, erreichte aber nicht das statistische Niveau der Kontrollgruppe. Linezolid konnte hatte ebenfalls die Leukozytenaktivierung vermindern, jedoch ohne eine statistische Signifikanz zu erzielen. Zusammenfassend bewirkte der Einsatz des Antibiotikums Tigecyclin eine signifikante Verminderung der Leukozytenaktivierung in der intestinalen Mikrozirkulation, was die Evaluation dieses Medikamentes für die eine immunmodulatorische Therapie der Sepsis in weiterführenden tierexperimentellen und klinischen Studien sinnvoll erscheinen lässt. Linezolid zeigte eine nur tendenzielle Abnahme der Leukozyten-Endothel-Interaktion, was jedoch in weiteren Studienmodellen evaluiert werden sollte.
Seit vielen Jahrzehnten ist bekannt, dass sich Siliziumdioxid (Quarzfeinstaub) bei beruflich Exponierten zunächst in den Lymphknoten der Lungen ansammelt und erst danach zu einer echten Lungensilikose führt. Es fehlt bisher allerdings eine valide Abschätzung der Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen Quarzfeinstaubexposition und der Entwicklung einer so genannten Lymphknoten-Silikose im Verhältnis zur eigentlichen Lungensilikose. Die Daten des Wismut-Sektionsarchivs in Verbindung mit den umfangreichen Expositionsdaten der Wismut Job-Expositions-Matrix werden verwendet, um entsprechende Dosis-Wirkungsbeziehungen aufzuzeigen. Dazu wurden 4.384 deutsche Uranbergarbeiter, die vor 1991 an Lungenkrebs verstorben waren, untersucht. Vorhandene Schnittpräparate der Lungen und Lymphknoten aus dem Sektionsarchiv wurden von drei Pathologen referenzpathologisch begutachtet. Danach erfolgte eine Einteilung in die Gruppen „Lungensilikose“, „nur Lymphknoten-Silikose“ und „keine Silikose“. Diese drei Gruppen wurden mittels multipler polytomer und binärer logistischer Regression verglichen. Dosis-Wirkungsbeziehungen für den kumulativen Quarzfeinstaub wurden mittels begrenzter kubischer Splines innerhalb dieser Regressionsmodelle berechnet. Es konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung für die Relationen im Auftreten von Lungensilikose und Lymphknoten-Silikose und dem Fehlen einer Silikose auf Basis von kumulativen Quarzexpositionsdaten dargestellt werden. Die Kenntnis dieser Dosis-Wirkungsbeziehungen könnte hinsichtlich der Prävention von Silikosen eine wichtige Rolle spielen, denn ein frühzeitiges Erkennen der Lymphknoten-Silikose durch röntgenologische Befunde würde, durch rechtzeitige Expositionskarenz, möglicherweise die Entwicklung einer Lungensilikose verhindern oder die Ausprägung mindern.