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- Überwinterung (1)
- Übung (1)
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Institute
- Institut für Physik (18)
- Institut für Pharmazie (16)
- Institut für Community Medicine (14)
- Kliniken und Polikliniken für Innere Medizin (13)
- Institut für Biochemie (9)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Abteilung für Mikrobiologie und Molekularbiologie (7)
- Institut für Diagnostische Radiologie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Unfall- und Wiederherstellungschirurgie (7)
- Klinik und Poliklinik für Chirurgie Abt. für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie (7)
Wir verglichen das Therapie-Outcome von jeweils 21 Patienten, die entweder mit PEEK-Cage oder PMMA nach zervikaler Diskektomie bei degenerativen Veränderungen der HWS fusioniert wurden, nach mindestens 2 Jahren. Wir untersuchten retrospektiv die neurologische Verbesserung, Schmerzreduktion, das subjektive funktionelle Outcome gemäß ODI und SF-36 sowie den Fusionsstatus und die Anschlussdegeneration in der Computertomografie. Der Anteil der präoperativen myelopathischen Symptome war in der PMMA-gruppe diskret höher (14,3 vs. 23,8%). Das Follow-Up-Intervall war in der PMMA-gruppe signifikant länger (27,9 vs. 42,6 Monate). Das Durchschnittsalter zum OP-Zeitpunkt betrug 48,65 Jahre und 59,5% der Patienten waren männlich. In beiden Gruppen erreichten wir akzeptable Erfolge und eine gute Patientenzufriedenheit (81% Cage vs. 76,2% PMMA). Unsere Ergebnisse zeigen ähnlich der bisherigen Literatur eine Tendenz zu einem besseren Outcome in der Cagegruppe. Die Verbesserung der sensiblen bzw. motorischen Defizite war in der Cagegruppe nicht signifikant höher als in der PMMA-gruppe (sensibel: Cage 71,4% vs. PMMA 63,2% bzw. motorisch: Cage 72,8% vs. PMMA 53,3%). Allerdings traten auch bei 4 Cage- und 3 Palacos®patienten neue motorische Defizite, vor allem mit Ursprung in den Nachbarsegmenten, auf. Die Cagegruppe hatte zum Follow-Up einen unsignifikant höheren Anteil an Schmerzpatienten (76,2% vs. 57,1%), jedoch hatten sie präoperativ signifikant mehr Schmerzpatienten (90,5% vs. 61,9%). Der durchschnittliche VAS-Score konnte von 6,1 in der Cage- und 5,0 in der PMMA-gruppe auf 3,3 in der Cage- und 2,6 in der PMMA-gruppe gesenkt werden. 72,2% der Cage- und 57,1% der PMMA-patienten konnten ihre VAS-Scores um mindestens 2 Punkte reduzieren. Der Oswestry Disability Index (Cage 19,9%; PMMA 19,1%) war in beiden Gruppen nahezu identisch. Das Gros der Patienten (Cage 65%, PMMA 73,7%) hatte zum Follow-Up eine minimale Beeinträchtigung. Die Ergebnisse des SF-36 (Cage: PCS 37,5/ MCS 51,1; PMMA: PCS 38,4/ MCS 47,6) sind in beiden Gruppen sehr ähnlich. Unsere Ergebnisse bestätigen die bekannte Tendenz zur mangelnden Fusion mit PMMA im Vergleich zum Cage (Non-Fusion bei Cage 4,8%, PMMA 23,8%). Außerdem zeigen unsere Daten, dass eine sichere knöcherne Fusion signifikant mit mehr Anschlussinstabilität assoziiert ist (72,7 vs. 20%). Der Anteil der Patienten mit mindestens 3 Degenerationszeichen im Anschlusssegment stieg signifikant: in der Cagegruppe von 19,1% präoperativ auf 52,4% beim Follow-Up und in der Palacos®gruppe von 9,5% auf 28,6%. 9,5% der PMMA-patienten mussten wegen symptomatischer Anschlussdegeneration erneut operiert werden. Es konnte kein signifikanter Einfluss des Fusionsstatus und der Anschlussdegeneration auf das Therapieoutcome festgestellt werden. Patienten mit verstärkter Anschlussdegeneration hatten in allen Outcome-Parametern ein tendenziell schlechteres Outcome. Patienten mit Fusion hatten tendenziell weniger Schmerzen und waren signifikant älter als nicht-fusionierte. Zusammenfassend ist eine leichte Tendenz zu einem besseren funktionellen und subjektiven Outcome sowie einer höheren Fusionsrate in der PEEK-Cagegruppe zu erkennen. Nachteilig ist jedoch die erhöhte Rate der Anschlussdegeneration mit PEEK-Cage, welche durch die knöcherne Fusion verstärkt zu sein scheint. Aufgrund des signifikanten Zusammenhangs von Anschlussdegeneration und Fusionsstatus ist die Untersuchung des Langzeit-Therapie-Outcomes mit künstlichen Bandscheibenprothesen durchaus vielversprechend. Um mehr signifikante Unterschiede zwischen der Fusion mit Cage und der mit PMMA erkennen und daraus eine Schlussfolgerung für die operative Therapie ziehen zu können, sind prospektive Studien mit größeren Patientenkollektiven nötig.
In this study the potential of molecular RT-PCR based methods for diagnostic or epidemiological investigations concerning negative-sense RNA viruses should be demonstrated exemplary for orthobunyaviruses (segmented genome) and lyssaviruses (non segmented genome). The recent discovery of a novel orthobunyavirus from the Simbu serogroup, Schmallenberg virus (SBV), via next generation sequencing and metagenome analysis led to the development of novel molecular detection methods. Due to the potential emergence of further orthobunyaviruses from the Simbu serogroup, a generic pan-Simbu real-time RT-PCR system was developed. This system was able to detect all tested Simbu serogroup viruses. As additional feature a species classification via sequencing is possible. Moreover, the novel pan-Simbu real-time RT-PCR system seems to offer a broad detection spectrum for orthobunyaviruses in general. Hence, this protocol allows a broad screening of samples predominantly for Simbu serogroup virus genomes but also might allow the identification of some related orthobunyaviruses in mammalian or insect samples. A comparison of the pan-Simbu real-time RT-PCR system with diagnostic real-time RT-PCRs revealed an overall higher sensitivity of the diagnostic assays for SBV detection. The diagnostic SBV-S3 assay convinced with the highest sensitivity and reliability for SBV detection. Additionally, the SBV-M1 assay turned out as highly specific for SBV and therefore is a valuable tool for a precise diagnosis in geographical regions where multiple orthobunyaviruses are endemic. Furthermore, the SBV genome diversity in Germany was investigated using a molecular epidemiological approach. Genome variability was extremely high in the N-terminal region of the putative envelope glycoprotein Gc which might have an impact on immunogenicity or host-cell infection. Phylogenetic analyses indicated that sequence variation is independent of host species and geographical distribution. In contrast to SBV as a novel pathogen, rabies encephalitis (caused by the prototype lyssavirus Rabies virus) is known for more than 4000 years. Thus numerous molecular techniques have been developed for lyssavirus detection, considering the diversity of this genus they all have certain limitations as regards their diagnostic range. Results of a lyssavirus ring trial among European laboratories indicate that RT-PCR could be a highly reliable diagnostic tool if at least two independent tests with broad diagnostic range are applied. Another approach suggested that a change from two-step to one-step PCR strategy or a variation of the RT-chemistry may have a remarkable influence on assay performance. However, no ultimate approach or strategy has been found yet, that would facilitate rabies routine diagnosis or epidemiological surveys on molecular grounds. Thus, there is a need for a potent, reliable and practical system for lyssavirus diagnosis and characterization, suitable as a second diagnostic line next to classical techniques like the fluorescent antibody test. For this purpose a diagnostic two level cascade protocol was developed with emphasis on the most relevant European lyssaviruses. On a first level two independent generic pan-lyssavirus screening assays, targeting different genomic regions, were applied. On a second level two probe-based species-specific multiplex PCR systems for the rapid classification of European lyssaviruses were used. All applied assays displayed an overall highly sensitive and specific detection with an excellent reproducibility and repeatability. Moreover, the diagnostic cascade protocol combines all known advantages of the real-time PCR technology including speed and reduced risk of cross-contamination with improved safety of molecular testing based on a double-check strategy for the screening as well as the confirmatory assays. In the frame of the second Bokeloh bat lyssavirus case in a German bat, the capability of real-time PCR for the quantification of viral loads was demonstrated. Another convenient example for the potential of molecular RT-PCR based methods is the epidemiological investigation of the rabies epizootic in Namibian kudu antelopes. Phylogenetic analyses of a 602 bp fragment of the nucleoprotein gene indicated a separate grouping of the Rabies virus (RABV) isolates from kudu apart from RABV isolates from jackals. Full genome sequencing revealed unique mutations in the glycoprotein gene of RABV isolates from kudu, suggesting an independent rabies cycle in Namibian kudu antelopes. All given examples were used to illustrate the application spectrum of molecular RT-PCR based methods for diagnostic or epidemiological purposes. The advantages of molecular techniques were emphasized and in particular real-time RT-PCR systems proved their fitness for purpose and appear to represent standard techniques for the next decade.
Von Edmund Husserl liegt keine selbstständige Arbeit zur philosophischen Ästhetik vor, aber in seinen Schriften verstreut gibt es zahlreiche Betrachtungen, die das Gebiet der Ästhetik betreffen. Die vorliegende Dissertation ordnet Husserls ästhetische Auffassungen im Rahmen seiner Phänomenologie bewusstseinsmäßigen Erlebens ein. Husserls ästhetische Auffassungen werden in ihrem inneren Zusammenhang systematisch dargestellt. Hierbei zeichnen sich als Schwerpunkte Husserls Überlegungen zum Bildbewusstsein, zu reproduktiven und perzeptiven Phantasien sowie insbesondere zur Dimension des Wertens ab. Zum Abschluss wird im Ausgang von Husserls Betrachtungen zur Fremderfahrung sowie zur Normalität und Anomalität eine weiterführende Konzeption ästhetischen Erlebens im Kontext der Lebenswelt dargelegt.
Die Sepsis ist die Haupttodesursache auf nicht kardiologischen Intensivstationen mit einer Mortalität zwischen 30-50%. Auf Grund der epidemiologischen Entwicklung unserer Gesellschaft, einer Indikationsausweitung invasiver und operativer Verfahren sowie steigender Antibiotikaresistenzen und immunsuppressiver Therapien ist die Inzidenz der Sepsis steigend. Forschungsbemühungen zur Verbesserung der Sepsistherapie haben in den letzten Jahrzehnten immer wieder erfolgsversprechende präklinische Ergebnisse in in vitro und in vivo Modellen aufzeigen können. Die Translation in den klinischen Alltag ist dabei jedoch zumeist gescheitert. Die aktuelle Sepsistherapie basiert somit nach wie vor auf den kausalen Säulen der Fokuskontrolle und antimikrobiellen Therapie. Intensivmedizinische Maßnahmen wie die hämodynamische Stabilisierung oder die Durchführung von Organersatzverfahren können definitionsgemäß nicht mehr der kausalen, sondern nur noch der supportiven oder gar adjunktiven Therapie zugeordnet werden. In den letzten Jahren ist die Alteration der endothelialen Barriere im Rahmen systemisch entzündlicher Prozesse mit der Ausbildung eines sogenannten „Capillary leakage syndrome“ mit konsekutiver Ausbildung eines Multiorganversagens auf Grund einer Organminderperfusion zunehmend in den Fokus der Grundlagenwissenschaft gerückt. Trotz dieser enormen pathophysiologischen Bedeutung ist bis heute noch keine Therapieform zur Stabilisierung der Endothelbarriere in septischen Patienten etabliert. Der parazelluläre Spalt der endothelialen Barriere wird durch Adherens- und Tight Junctions abgedichtet, wobei das Adhäsionsprotein Ve-cadherin die Hauptkomponente darstellt und somit die entscheidende Rolle in der endothelialen Integrität einnimmt. Darüberhinaus ist Ve-cadherin in die Endothel-Leukozyten-Interaktion, sowie der makromolekularen Permeabilität partizipiert und kann zusätzlich als Rezeptor für das Fibrinspaltprodukt Bbeta 15-42 dienen. Petzelbauer et al. konnten zeigen, dass eine synthetisch hergestellte Bbeta 15-42 Sequenz (FX06) den Reperfusionsschaden in einem Tiermodell des Herzinfarktes durch eine verminderte leukozytäre Transmigration als Resultat der kompetitiven Interaktion mit Ve-cadherin signifikant reduzieren konnte. In der hier vorliegenden Arbeit wurde der Hypothese nachgegangen, ob FX06 das Überleben in einem Modell der murinen polymikrobillen Sepsis, Colon ascendens Stent Peritonitis, durch eine Stabilisierung der endothelialen Barriere verbessern kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von FX06 auf die systemische Zytokinfreisetzung untersucht. Die gewonnen Daten zeigen, dass es durch die Applikation von FX06 zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere, vor allem in der Lunge, kommt und somit auch das Überleben signifikant verbessert ist. Das Zytokin- und Chemokinprofil wird dabei nicht durch FX06 beeinflusst. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass FX06 einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zur Stabilisierung der Endothelbarriere darstellt und somit das Überleben in der polymikrobiellen Sepsis verbessern könnte. Zu Evaluierung des genauen Wirkmechanismus von FX06, sowie möglichen Nebenwirkungen und Dosisfindungskurven bedarf es weiterer intensiver Forschungsanstrengungen.
Ein Netzwerk aus Rezeptoren und Signalkaskaden reguliert Wachstum, Differenzierung und Überleben von Zellen. Wird dieses Netzwerk aus dem Gleichgewicht gebracht, können die Zellen zu Tumorzellen transformieren. Der epidermale Wachstumsfaktor Rezeptor (EGFR) stellt eine treibende Kraft in diesem Netzwerk dar und ist ein Ziel zahlreicher Tumortherapeutika. Aufgrund weitläufiger Resistenzbildung ist die Identifizierung verantwortlicher Strukturen von großer Bedeutung um die entarteten Signalkaskaden synergistisch einzudämmen. Nach Aktivierung des EGFR wird eine signalspezifische Antwort durch Rekrutierung von Adapterproteinen an die intrazelluläre Domäne initiiert. Die veränderte Zusammensetzung der Signalproteine könnte Angriffspunkte für neue Therapieansätze enthüllen. Um die zugrundeliegenden Mechanismen zu entschlüsseln, wurden mehrere Proteom-Untersuchungen auf Zelllysate angewendet. Ungeachtet der Sensitivität moderner Geräte stellt die Identifizierung niedrig-abundanter Proteine im Proteom einer Zelle jedoch eine Herausforderung dar. Die Identifizierung differentieller Proteinmuster des EGFR-Interaktom in Abhängigkeit von Resistenz und Rezeptor variante war das Ziel dieser Arbeit. Der EGFR samt seiner Interaktionspartner wurde aus Zelllysaten präzipitiert. Anschließend wurden die Proteine in einer SDS-PAGE aufgetrennt und nach in-Gel-Verdau mit LC-MS/MS analysiert. Aus Lysaten von A431-Zellen wurden 183 Proteine in vier Bioreplikaten detektiert. Darunter 15 direkte Interaktionspartner, wie GRB2, SHC1, SOS1/2, STAT1/3, AP2 sowie P85B. Die Berechnung des normalized spectral abundance factor (NSAF) anhand der Anzahl gemessener Spektren und der Molekularmasse eines Proteins ermöglichte eine relative Quantifizierung der Proteinmenge. Die Menge der copräzipitierten Proteine war nach EGFR-Aktivierung durch EGF für 14 Proteine mehr als zweifach erhöht. Davon waren Untereinheiten des AP2 Komplexes am stärksten an aktivierten EGFR assoziiert. Abschließend wurde die Interaktion mit AP2 und die neu aufgedeckte Interaktion mit CIP2A durch Immunfluoreszenz und Western Blot-Analyse bestätigt. Nachdem die Funktionalität der Methode gezeigt werden konnte, wurde die Anwendung um das Modell einer akuten Afatinib-Resistenz erweitert. Im A431-Zellmodell wurde durch die Inkubation in Fibroblasten-konditioniertem Medium eine Resistenz gegen Afatinib beobachtet. Im Rahmen dieser Arbeit sollte ermittelt werden, ob sich der Einfluss der temporären Resistenz am Interaktionsmuster des EGFR widerspiegelt. Die MS-Analyse identifizierte 145 Proteine deren Assoziation an EGFR durch Afatinib mindestens zweifach verringert wurde, darunter GRB2, SOS1, SHC1, STAT2/3 sowie PK3CB und P85B. Aus dieser Analyse wurde ein Pool aus 137 Proteinen ermittelt, die potentiell Teil des induzierten Resistenzmechanismus sein könnten. 32 Proteine, darunter TNAP2, AHNK, SPTCS und der Tumorsuppressor DIDO, weisen funktionelle Ähnlichkeit zu Lungenkrebs auf. Daraufhin wurde die Methode auf das Modell einer chronisch erworbenen Resistenz der Lungenkarzinom-Zelllinie HCC4006 gegen Erlotinib angewendet. Die Analyse sollte zunächst differentielle Proteinmuster des Grundzustandes in Abhängigkeit zur erworbenen Resistenz identifizieren. Die Morphologie der Erlotinib-resistenten HCC4006-Zellen weist Merkmale einer EMT auf, die als Resistenzmechanismus für verschiedene Tumore beschrieben ist. Im Einklang mit dieser Beobachtung wurden Hinweise auf rege Veränderungen des Zytoskeletts in der vorliegenden MS-Analyse der resistenten HCC4006-Zellen gefunden. In unbehandelten Zellen wurden abhängig vom Resistenz-Status der Zellen 178 Proteine mit mindestens zweifach veränderter Assoziation an EGFR detektiert. Darunter fanden sich die Proteine der Zytoskelettreorganisation Plectin, Spectrin und ZO1, welche in resistenten Zellen bis zu 70 fach erhöht waren. Das Angiogenese-Protein Nostrin ist hingegen nach Resistenzentwicklung stark vermindert. Nach Behandlung mit Erlotinib und EGF war die Assoziation von 148 Proteinen durch Erlotinib Resistenz verändert. Darunter befanden sich HEAT1, EF1A1, UBS3B und AP3B1 die in sensitiven Zellen durch Erlotinib stärker dissoziierten als in den resistenten Zellen. Abschließend wurde die differentielle Analyse auf zwei EGFR VarianteIII (vIII) transfizierte Glioblastomzelllinien übertragen. In den P3-Zellen sind 95 Proteine in Abhängigkeit der Rezeptorvariante zweifach verändert an EGFR assoziiert. Darunter waren JAK1, GRB2, PRKDC und SNX-3, 17 und 27 vermehrt an vIII assoziiert, wohingegen PHB2 bevorzugt an Wildtyp-EGFR assoziiert. In den NCH421k Glioblastomzellen ist die Affinität für vIII bei 245 Proteinen zweifach verändert. Darunter die Phosphokinasen P85A und P85B mit stark erhöhter vIII-Affinität. Für vIII ist eine bevorzugte Initiierung des PI3K/AKT Signalweges, sowie eine konstitutive Aktivität bereits beschrieben. Mit dem Abschluss dieser Arbeit liegt ein Protokoll zur differentiellen Analyse der EGFR Interaktionsmuster vor
The impact of inbreeding under different environmental conditions and of artificial selection on cold tolerance was investigated in laboratory populations of the tropical butterfly Bicyclus anynana. The investigation focused on (1) the effects of inbreeding on several fitness-related traits and whether inbred individuals are more susceptible to stress, (2) interactions between inbreeding, genetic adaptation to cold stress and environmental conditions, (3) the effects of artificial selection and inbreeding in the adult stage in other developmental stages, and (4) the effect of inbreeding depression on the heat shock response. Environmental conditions are not constant over time; consequently organisms have to deal with environmental changes. Besides naturally fluctuating conditions, human-induced climate change may increase temperature changes as well as the severity of heat or cold waves. Temperature-stress resistance describes an organism’s ability to cope with stressful temperatures. Enhanced resistance to temperature stress can be reached by phenotypic plasticity or genetic adaptation. Plastic organisms are able to react fast to changing environmental conditions, whereas genetic adaptation is more important for long-term adaptation. Natural habitats may also be affected by human impact, causing habitat loss or fragmentation and changes in population structure. A decrease in the population size may result in inbreeding and inbreeding depression (ID). Consequences of inbreeding are well documented, and inbred individuals are predicted to be more sensitive to environmental stress than outbred individuals. The long term persistence of species and populations depends on their ability to adapt to novel conditions which in turn depends on genetic diversity. Therefore, studies of temperature resistance and its evolution in relation to inbreeding are very important. First a higher susceptibility of inbred individuals to environmental stress was determined in different populations of B. anynana. Inbreeding depression was revealed for several fitness-related traits, but not for immunity traits or heat tolerance. Temperature affected most traits, revealing the importance of temperature on ectotherms; just two hours of thermal stress affected important reproductive, life-history and immunity traits already. Importantly though, no evidence were found that inbred individuals are more susceptible to stressful temperatures than outbred individuals. Genetic adaptation and phenotypic plasticity can interact with one another, resulting in genotype-environmental interactions (G x E). The hypotheses tested here were that some genotypes are more plastic than others and that lines with increased cold stress resistance are less plastic with regard to cold resistance than control lines. To induce plastic responses the exposed lines differed in cold tolerance and inbreeding to different temperatures as well as different feeding regimes and measured fitness-related traits. Several interactions were detected in which a selection regime was involved, but these interactions did not show a clear overall pattern. In summary though, findings were that marginal impacts of directional selection and inbreeding on plastic responses and suggest that, at least for my study organism, the genetic architecture of fitness-related traits is not connected with the architecture of plastic responses. The next investigation concerned with the manifestation of genetic adaptation to produce one specific phenotype across development stages and possible trade-offs. The assumption tested was that there is a genetic link between different developmental stages to produce one definite phenotype by imposing selection in the adult stage only. Lines selected for increased cold resistance in the adult stage were used and increased cold resistance throughout all developmental stages was expected. However, higher cold resistance was found only in the adult stage and not in developmental stages. This could be either the result of a resource allocation trade-off between different stages or that there is no cold resistance phenotype. Thus, if selection takes place in the adult stage it does not affect the others. In the last experiment investigation was directed to determine whether there are negative inbreeding effects on the heat shock protein (HSP) response. Under stressful conditions, organisms produce the HSPs and they act as chaperons required for refolding and repairing of stress degraded proteins. Testing was oriented to find if inbreeding as a genetic stressor´ provokes a higher HSP expression and if there is evidence for higher temperature stress susceptibility on inbred individuals. Findings indeed showed a stronger HSP up-regulation in control compared to inbred lines with a negative inbreeding impact occurrence, which may causally underlie inbreeding depression.
Frühgeborene stellen eine Kohorte dar, deren Überlebenschance in den letzten Jahrzehnten stetig gestiegen ist. Aufgrund des medizinischen Fortschritts in der Versorgung von Frühgeborenen sind Studien notwendig, die Outcomes von Frühgeborenen unter den veränderten Bedingungen untersuchen. Neben dem Erkenntnisgewinn über den Zusammenhang zwischen Frühgeburtlichkeit und Folgeproblemen dienen solche Studien auch dazu, Neonatologen Beratungssicherheit im Umgang mit Eltern zu geben. Ziel dieser Studie ist es, die Entwicklung von Früh- und Reifgeborenen im Alter von 6 Jahren miteinander zu vergleichen und Entwicklungsunterschiede zu detektieren. Die vorliegende Untersuchung ist eine populationsbasierte Kohortenstudie. Sie verfolgt früh- und reifgeborene Kinder der SNiP-Population (Survey of Neonates in Pomerania) im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung der Gesundheitsämter nach. Dadurch ist es möglich, eine repräsentative Studienpopulation zu untersuchen. Die SNiP-Studie erfasste zwischen 2003 und 2008 Daten zu Morbidität, Mortalität, Familien- und Sozialanamnese von Neugeborenen in der Region Greifswald und Ostvorpommern. Der erste Jahrgang der SNiP-Population wurde im Schuljahr 2010/2011 eingeschult. Im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung im Jahr 2010 wurden diese Kinder schulärztlich untersucht. Zusätzlich wurden mittels eines Elternfragebogens Daten zu Gesundheit, Entwicklung, erhaltenen Therapiemaßnahmen, Verhalten und Soziodemografie erfasst. Das ermöglicht eine breit gefächerte Untersuchung des Outcomes der Frühgeborenen und die Ermittlung potentieller Risikofaktoren, die das Erleiden einer Frühgeburt begünstigen. Die Daten, die im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung erhoben wurden, wurden mittels ID mit den Baselinedaten der SNiP-Studie verknüpft, so dass nur die Daten der SNiP-Population ausgewertet wurden. So konnte das Outcome der Frühgeborenen mit dem Entwicklungsstand gleichaltriger Reifgeborener dieser Kohorte verglichen werden. An der Schuleingangsuntersuchung für das Schuljahr 2010/2011 nahmen in Greifswald und Ostvorpommern 1240 Kinder teil. Davon füllten die Eltern von 459 Kindern die Fragebögen aus. Von diesen 459 Kindern zählen 315 Kinder zur SNiP-Population und bilden die Grundlage für die vorliegende Studie. 270 von ihnen sind reifgeboren und 45 frühgeboren. Den Ergebnissen der Entwicklungsdiagnostik im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung und der Elternfragebögen zufolge sind frühgeborene Kinder nicht per se als benachteiligt einzuschätzen. Es zeigen sich in vielen untersuchten Bereichen nur tendenzielle Unterschiede. Statistisch signifikant schlechter bewertet wurden die Frühgeborenen nur in wenigen Items: Sie kamen nach Elterneinschätzung weniger gut im Kindergarten zurecht und frühgeborene Mädchen wurden bei der ärztlichen Schuleingangsuntersuchung im Bereich Artikulation schwächer eingeschätzt als Reifgeborene. Im Alter von 6 Jahren sind signifikante Unterschiede in Größe und Gewicht zu Ungunsten der Frühgeborenen nachweisbar. Bezüglich der Risikofaktoren, die eine Frühgeburt begünstigen können, zeigt sich in der vorliegenden Studie, dass Eltern von Frühgeborenen signifikant häufiger verheiratet und seltener ledig sind. Bei der Verteilung des Haushaltsnettoeinkommens zeigen sich ebenfalls signifikante Unterschiede: Die Eltern der Frühgeborenen sind in den Kategorien 1000-1500 Euro/Monat und >3000 Euro/Monat überrepräsentiert. In der Entwicklungsdiagnostik im Rahmen der Schuleingangsuntersuchung und bei der Elterneinschätzung zu Gesundheitszustand, Entwicklung und erhaltenen Therapiemaßnahmen werden die Frühgeborenen in vielen Items tendenziell schlechter eingeschätzt als die Reifgeborenen, die Ergebnisse sind nicht statistisch signifikant. Die größte methodische Einschränkung der vorliegenden Arbeit ist die geringe Fallzahl. Trotzdem bieten die erhobenen Daten die Möglichkeit, zunächst breitgefächert Zusammenhänge und Einflussfaktoren zu identifizieren und darzustellen. Da die weiteren Jahrgänge der SNiP-Studie noch eingeschult werden und die Zusammenarbeit mit den Gesundheitsämtern besteht, können dort auch in den nächsten Jahren weitere Jahrgänge untersucht werden. Bei einer erhöhten Fallzahl würde die Repräsentativität der Aussagen steigen. Das im direkten Vergleich zu Reifgeborenen nur gering schlechtere Abschneiden von Frühgeborenen im Alter von 6 Jahren ist bezüglich der Prognose für Frühgeborene erfreulich. Trotzdem sollte bedacht werden, dass diese Studie alle Frühgeborenen darstellt und sich nicht auf eine Hochrisikogruppe mit geringem Geburtsgewicht beschränkt. Bei der Beratung von Eltern zur Prognose ihrer frühgeborenen Kinder geht es vor allem um Häufigkeiten. Es können keine spezifischen Aussagen zur Prognose einzelner Kinder gemacht werden. Wichtig bei der Beratung betroffener Eltern ist, trotz früher Diagnostik und Fördermaßnahmen, dass das Outcome wesentlich von perinataler Morbidität abhängig ist.
Abstrakt: Fragestellung: Die Kontrastmittelnephropathie (KIN) ist eine, insbesondere bei vorgeschädigten Nieren, ernstzunehmende Komplikation, welche mit einer erhöhten Rate an kardiovaskulären Ereignissen, erhöhter Dialysepflichtigkeit und Mortalität sowie längeren stationären Liegezeiten und Gesundheitskosten einhergeht. Diese Studie soll die Wirksamkeit von Mesna und ACC in der Prävention der KIN überprüfen und vergleichen. Methodik: Im Zeitraum vom 01.01.2009 bis zum 31.03.2010 wurden retrospektiv Daten von Patienten erhoben, welche im Klinikum Greifswald stationär behandelt wurden, erhöhte Serumkreatinin-Werte aufwiesen und eine Kontrastmittel-gestützte CT- oder Angiographie-Untersuchung erhalten haben. Die Patienten wurden je nach Medikation in eine der 4 Gruppen: „Mesna“, „Mesna und ACC“, „ACC“ und „ohne“ eingeteilt. Im Folgenden wurden die Veränderungen der Serumkreatininwerte nach 24-48, 72-96 und 144±24h ermittelt, sowie Differenzen und eGFR (mittels MDRD2) berechnet. Als Endpunkte wurden die KIN, definiert als Serumkreatininanstieg um 0,5mg/dl bzw. um 25% innerhalb von 24-96h, und die Dialysepflichtigkeit sowie der Exitus innerhalb von 144 ± 24h nach der Untersuchung festgelegt. Ergebnisse: Insgesamt konnten 346 Patienten eingeschlossen werden. Hiervon entwickelten 15,61% eine KIN. Hierzu zählen 8,39% der „Mesna-“, 13,73% der „Mesna und ACC-“, 12,28% der „ACC-“ und 32,53% der „ohne Prävention-“ Gruppe. Die Inzidenz ist für alle Präventionsstrategien, jeweils verglichen mit keiner Prävention, signifikant geringer. Ein signifikanter Unterschied zwischen ACC, Mesna oder beidem konnte nicht festgestellt werden. In der Mesna-Gruppe wurden 2 Patienten mit KIN dialysepflichtig und weitere 2 verstarben. Dies ist nicht signifikant. Schlussfolgerung: Die beobachtete Wirksamkeit von Mesna spricht für eine Beteiligung von Sauerstoff-Radikalen in der Pathogenese der KIN. Mesna scheint eine angemessene Alternative zu Acetylcystein in der Prävention der KIN zu sein. Eine medikamentöse Prophylaxe sollte bei verminderter Nierenfunktion unbedingt erfolgen um die Inzidenz der KIN zu mindern.
Simulations of Short Model Peptides and Practically Relevant Modeled Titanium Implant Surfaces
(2014)
One of the aims of this work was to generate a non restrained force field model including carbon contamination to make the adsorption simulations more realistic and comparable with experimental data. Another purpose was to find out how the special recognition of small linker proteins on titanium dioxide is working. During this work a fixed and a non restrained rutile (100) model was used and critical properties were observed which are not only related to the surface. The rigid water layers on top of the oxide are very important for the protein and peptide adsorption. Therefore the first discussing object were the properties of the water layers and how they can be influenced. The charge distribution on the surface was found to have a big effect on them. Depending on the charges of the surface atoms or the functional groups, resulting out of the hydroxylation equilibrium, precisely the first water layer gets more rigid or smother. This has a big effect on biomolecule adsorption. The peptides need to penetrate these water layers to generate direct interaction points. The correct description of the surface in molecular dynamic simulations therefore has a high influence on the results. The better the model is the better the findings are comparable with experimental ones. Additionally carbon contamination was mimicked by using a monolayer of pentanol molecules. This fits very good with experimental data (e.g. contact angle) and make the oxide model more hydrophobic. Interaction of proteins and peptides in experiments or in medical use are often observed under normal air conditions, which means that the scaffold is i) hydroxylated by water and ii) carbon contaminated in a short period of time. Therefore investigations were done to find out how the contamination influences the adsorption of a formally know good or bad binding peptide (TiOBP1; TiOBP2). It was found that the TiOBP1 is able to bind the different surface modifications very well which coincides with observations made in experiments. The way of adsorption (direct or indirect) depends on the water layers properties. The first layer on high charged surface models is that rigid, that the peptide is not able to adsorb in a direct way. On the carbon contaminated oxide model the adsorption is possible by reducing the flexibility of the secondary structure motive. In the case of TiOBP2 adsorption on the clean surface model results in only weak binding or even in no interaction. Whereas on the carbon contaminated dioxide the once know bad binder is able to interact with the Pentanol monolayer. No direct adsorption is observed but the hydrophobic side chains have the possibility to orient themselves according to the hydrophobic layer without changing significantly in the secondary structure motive. An additional test peptide (minTBP) adsorbs without being affected by the contamination. This raises the question if the distribution of hydrophobic to hydrophilic amino acids has influence on the adsorption ability according to clean and contaminated surface. For experimental application it could be of interest to generated peptides (GEPI´s) which bind both surface types without changing the secondary structure motives then as we know functionality is based on these structures. In the case of the PHMB polymer adsorption was observed depending on the hydroxylation ratio and therefore on the charge density of the rutile (100) surface. After analysis of the simulations takeaways from experiments could be substantiated. The PHMB interacts with the negative charged surface via the first water layer as a film. So the new force field model describing the rutile (100) titanium dioxide surface with additional carbon contamination model of one monolayer pentanol fits the experimental data very well. The adsorption studied on this surfaces indicates that the contamination as expected makes the surface more hydrophobic and influences the adsorption behavior of the tested peptides especially the secondary structure of TiOBP1. This indeed enhances experimental investigations. Peptides which e.g. link organic and inorganic parts should be good adsorbing on clean and contaminated surfaces by keeping their functionality. Furthermore experimental data can be substantiated by using atomistic simulations like in the case of PHMB adsorption.
Wir entwickelten ein klinikeigenes evidenzbasiertes Fast-Track-Konzept. Wir untersuchten 180 Patienten, die am Colon oder Rektum reseziert wurden. Die Studiengruppe wurde nach dem entwickelten Fast-Track-Konzept behandelt. Sie bestand aus 134 Patienten. Die Kontrollgruppe wurde nach traditionellem Schema behandelt. Sie bestand aus 46 Patienten. Zwischen den beiden Gruppen bestanden keine signifikanten Unterschiede bei postoperativem Erbrechen während der ersten drei untersuchten Tage. Auch hinsichtlich der Reinsertion einer Magensonde konnten zwischen den Gruppen keine signifikanten Unterschiede nachgewiesen werden. Signifikante Unterschiede in den postoperativen Infusionsmengen bestanden bereits ab dem ersten postoperativen Tag. Die Patienten der Studiengruppe verblieben signifikant kürzer auf der Intensivstation. Der Kostaufbau in der Fast-Track-Gruppe wurde zeitgerecht toleriert und zeigte signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe. Regelmäßige Darmmotilität und Stuhlgänge setzten bei der Studiengruppe signifikant eher ein. Die Rate allgemeiner Komplikationen konnte in der Fast-Track-Gruppe signifikant auf 6% gesenkt werden. Die Rate chirurgischer Komplikationen zeigte keine signifikanten Unterschiede. Die Patienten der Studiengruppe konnten signifikant eher aus dem Krankenhaus entlassen werden.
In this thesis several methods of protein engineering were applied to explore and increase enantioselectivity and thermostability of certain carboxylesterases and to better understand the relationship between sequence, structure and function. For example, we were able to confirm the observed conservation of motifs like GX/GGGX and GXSXG, which was reported earlier. Yet, even more details were revealed and some were designated in numbers. However, the numbers may vary when even more sequences will be available, but the trend should remain the same. The power of the ABHDB lies in the information available throughout the very diverse and quite large superfamily. Structural equal positions can be easily compared and analysed regarding mutations, correlated mutations, prevalence etc., and visualization is simplified through direct output with YASARA software. The ABHDB was the first structural alignment of such a large number of known enzymes of the alpha/beta-hydrolase fold superfamily. With methods of rational protein engineering we were able to show that there is little flexibility of the GGG(A)X motif for the eukaryotic enzyme PLE 1 and the natural motif appears to be a good solution for high activity and enantioselectivity of PLE 1 in the conversion of tertiary alcohol esters. In a focused directed evolution approach, we were able to identify variants of BsteE with moderate, but significantly increased enantioselectivity in the kinetic resolution of tetrahydrofuran-3-yl acetate, and hence, were able to proof that the concept of ‘small but smart’ libraries is an efficient way to find improved mutants, while the screening effort was reduced. Moreover, we were able to show that the domain exchange enhanced the thermostability of BsubE, while expression level and activity were maintained or increased, respectively. Despite the great achievements and possibilities at present, we are not yet in the position to directly modify the gene to alter the structure in a complete predictable fashion to improve functional properties as imagined by Ulmer (1983). Nevertheless, substantial changes can be targeted and as demonstrated in this work, several broadly applicable methods are at hand. Furthermore, bioinformatics tools play an essential role in planning of experiments, analysis and interpretation.
Die vorgelegte Studie konnte zeigen, dass Patienten nach operativer Versorgung mittels radiolunärer und radioskapholunärer Fusion eine hohe Zufriedenheit mit dem postoperativen Ergebnis aufzeigen und sehr von dem operativen Eingriff profitieren. Neben den guten funktionellen Ergebnissen, konnte gerade im Hinblick auf Schmerzreduktion und Schwellungsreduktion eine deutliche Verbesserung des präoperativen Ausgangsbefundes erreicht werden. Die operative Versorgung mittels Schrauben erzielte in allen Fällen eine stabile Fusion, ohne dass Komplikationen auftraten. Bei kurzer Ruhigstellung zeigten sich sehr gute funktionelle Ergebnisse. Des Weiteren zeigte sich das durch die radiolunäre und auch die radioskapholunäre Fusion eine Destruktion des Handgelenks nicht aufgehoben werden kann, jedoch verhindern sie das Voranschreiten des ulnaren Abgleitens des Handgelenkes. Die radiolunäre Fusion und auch die radioskapholunäre Fusion stellen somit einen wichtigen rekonstruktiven Eingriff dar, der zum Ziel hat ein weiteres ulnares Abgleiten des Handgelenkes zu verhindern. Das Ergebnis der vorliegenden Studie konnte aufzeigen, dass die Indikation zur operativen Versorgung mittels radiolunärer Fusion bei Patienten in den Stadien II und III nach Larsen, Dale und Eek und mittels radioskapholunärer Fusion bei Patienten in den Stadien III und IV nach Larsen, Dale und Eek gestellt werden sollte.
Rückenschmerzen sind eine häufige Erkrankung mit weitreichenden sozialen und gesundheitsökonomischen Folgen für unsere Gesellschaft. Die Abhängigkeit dieser Diagnose von Indikatoren des sozialen Status und die Annahme, dass sozial privilegiertere Schichten seltener von Dorsopathien betroffen sind, sind bekannte Thesen. Welcher Indikator der sozialen Schicht der Beste ist, um Vorhersagen treffen zu können und welche Unterschiede des sozialen Rückenschmerzgefälles zwischen Ost- und Westdeutschland 2004 zu verzeichnen waren, waren zwei Kernpunkte dieser Arbeit. Zur statistischen Untersuchung der Daten wurden der Chi²-Test auf Unabhängigkeit sowie logistische Regressionsanalysen durchgeführt. Es konnte in allen Tests gezeigt werden, dass sozial benachteiligte Personen signifikant häufiger unter schwergradigen Rückenschmerzen leiden, was sowohl vom Bildungsniveau aber auch vom Einkommen und der beruflichen Position vorhergesagt wurde. Der Schichtindikator "Bildungsniveau" hatte in den bivariaten Analysen jedoch den stärksten Einfluss auf die Assoziation zu Rückenschmerzen. Innerhalb der Drei- und Zwölf-Monats- sowie der Lebenszeitprävalenz ergab sich kein solch eindeutiger Trend. Es zeigte sich, dass die Lebenszeitprävalenz - mit über 80% - in allen Alterskategorien auf etwa dem gleich hohen Niveau liegt und dass diese hohe Prävalenz in jungen Jahren zum größten Teil von leichtgradigen Rückenschmerzen verursacht wird. Es konnte dargelegt werden, dass die schwergradigen Rückenschmerzen altersabhängig sind und außerdem die Tatsache bestätigt werden, dass ihr Anteil seit Jahrzehnten die 15%-Marke nicht überschritten hat. Im Ost-West-Vergleich wurden ähnlich hohe Prävalenzen von etwa 35% für die Punktprävalenz, etwa 65% für die Drei-Monats-Prävalenz, knapp unter 80% für die Zwölf-Monats-Prävalenz und knapp über 80% schließlich für die Lebenszeitprävalenz gefunden. Die soziale Lage schien in den Analysen der Lübecker Daten zunächst einen stärkeren Einfluss auf Rückenschmerzen zu haben als in denen Greifswalds. Bei der Überprüfung von Interaktionseffekten hinsichtlich der Stichprobenherkunft erwies sich diese allerdings als irrelevant, wonach im Vergleich der beiden Standorte von keinem ein erhöhtes Risiko auf Rückenschmerzen ausgeht. Eine Assoziation zum Sozialstatus ist jedoch auch hier zweifelsohne vorhanden. Die gefundenen Ergebnisse verdeutlichen, dass die soziale Schichtzugehörigkeit in einem engen Zusammenhang mit bestimmten Rückenschmerzausprägungen steht, diese jedoch wahrscheinlich nicht verursacht. Das Erkennen dieser Risikoindikatoren und das entsprechende Handeln sind wichtige Bestandteile eines besseren Umgangs mit dieser Diagnose und einer zielführenden Therapie.
The constructions of Lévy processes from convolution semigroups and of product systems from subproduct systems respectively, are formally quite similar. Since there are many more comparable situations in quantum stochastics, we formulate a general categorial concept (comonoidal systems), construct corresponding inductive systems and show under suitable assumptions general properties of the corresponding inductive limits. Comonoidal systems in different tensor categories play a role in all chapters of the thesis. Additive deformations are certain comonoidal systems of algebras. These are obtained by deformation of the algebra structure of a bialgebra. If the bialgebra is even a Hopf algebra, then compatibility with the antipode automatically follows. This remains true also in the case of braided Hopf algebras. Subproduct systems are comonoidal systems of Hilbert spaces. In the thesis we deal with the question, what are the possible dimensions of finite-dimensional subproduct systems. In discrete time, this can be reduced to the combinatorial problem of determining the complexities of factorial languages. We also discuss the rational and continuous time case. A further source for comonoidal systems are universal products, which are used in quantum probability to model independence. For the (r,s)-products, which were recently introduced by S. Lachs, we determine the corresponding product of representations by use of a generalized GNS-construction.
Viele als endokrine Disruptoren (EDCs) bezeichnete Schadstoffe gelangen in die Umwelt und können Veränderungen in der Entwicklung und der Funktion des Hormonsystems von Menschen und Tieren hervorrufen. Sie liegen häufig in niedrigen, physiologisch wirksamen Konzentrationen, sowie als Substanzgemische in komplexen Umweltproben vor. Zum Nachweis dieser Umweltchemikalien bedarf es der Entwicklung neuer, effizienter, benutzerfreundlicher und hoch sensitiver Detektionsmethoden. Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung und Validierung von zwei neuen bioanalytischen Testsystemen, welche das biologische Potential von EDCs zuverlässig bestimmen. Das erste System, der neue Arxula adeninivorans yeast androgen screen (A-YAS) Assay, ermöglicht die Detektion von (anti-)androgenen Aktivitäten von EDCs als Reinsubstanzen sowie von Umweltproben. Dieser in vitro Bioassay basiert auf transgenen A. adeninivorans-Zellen, welche konstitutiv das Gen des humanen Androgenrezeptors (hAR) exprimieren. Das induzierbare Gen des Reporterproteins Phytase K (phyK, aus Klebsiella sp. ASR1 stammend) steht unter Kontrolle des aus A. adeninivorans stammenden Glucoamylase(GAA)-Promotors, welcher durch die Insertion von hormone responsive elements (HREs) modifiziert wurde. Bei Anwesenheit von (anti-)androgen wirkenden Substanzen bindet ein Dimer des hAR-Liganden-Komplexes an die HRE-Sequenzen und reguliert die Reportergenexpression. Das gebildete Reporterprotein Phytase K wird in das Medium sezerniert und ermöglicht die photometrische Bestimmung der Absorption als Maß der rekombinanten Enzymaktivität, welche mit der Konzentration der (anti-)androgen wirkenden Substanzen korreliert. Die Xplor®2-Transformations-/Expressionsplattform wurde verwendet, um mitotisch stabile und resistenzmarkerfreie Hefetransformanden zu generieren und geeignete Vertreter als Biokomponenten des Assays zu selektieren. Der A-YAS Assay ist benutzerfreundlich, schnell (Inkubationszeiten zwischen 5 h und 24 h) und als Hochdurchsatzmethode im 96-iger Mikrotiterplattenformat anwendbar. Für die Referenzsubstanz 5α-Dihydrotestosteron wurden ein Wert für die mittlere effektive Konzentration (EC50) von 277,1 ng/l sowie Nachweis- und Bestimmungsgrenzen von 56,5 ng/l bzw. 76,5 ng/l bestimmt. Damit ist der A-YAS Assay der derzeit sensitivste Hefezell-basierte Assay zur Detektion von androgenen Aktivitäten. Darüber hinaus wurden die androgenen und anti-androgenen Aktivitäten verschiedener weiterer EDCs (natürlich vorkommende Androgene und Östrogene, Pharmazeutika, Biozide) ermittelt. Der A-YAS Assay stellt ein robustes Testsystem dar und kann zur Bestimmung der androgenen Äquivalentwerte (AEQs) von komplexen Umweltproben wie Urinen eingesetzt werden. Die durch den Bioassay ermittelten AEQs mehrerer Rinderurinproben korrelierten gut mit den AEQs, welche durch GC-MS Analyse der gleichen Proben bestimmt wurden. Das zweite in dieser Arbeit entwickelte Testsystem ist ein zellfreies Verfahren, welches der rezeptorselektiven Anreicherung und Detektion von östrogen und androgen wirkenden Substanzen dient. Dazu wurden sowohl die vollständigen als auch die für die Ligandenbindungsdomäne (LBD) codierenden Gensequenzen vom humanen Östrogenrezeptor α (hERα) und von hAR mit der codierenden DNA-Sequenz für einen Polyhistidin-Tag (His-Tag) fusioniert. Durch die Wahl geeigneter Expressionssysteme erfolgte die Synthese rekombinanter, N- bzw. C-terminal mit einem His-Tag fusionierte Rezeptorproteine in vier unterschiedlichen Wirtsorganismen, dem Bakterium Escherichia coli BL21(DE3), den Hefen A. adeninivorans und Hansenula polymorpha sowie der Pflanze Nicotiana benthamiana. Zur maximalen Akkumulation von rekombinantem Protein wurden die Kultivierungsparameter der einzelnen Organismen optimiert. Eine Reinigung der nach Zellaufschluss extrahierten Proteine erfolgte durch die Metall-affine Interaktion von His-Tag-Fusionsproteinen mit Ni(II)-Nitrilotriacetat(Ni-NTA)-Gruppen in der immobilisierten Metallionen-Affinitätschromatographie (IMAC). Die in E. coli BL21(DE3)/pET-23a(+)-LBD-hERα synthetisierte, C-terminal mit einem His-Tag fusionierte LBD von hERα (LBD-hERα-6Hp) konnte nach IMAC-Reinigung mit hoher Reinheit (>90 %) und in einer Konzentration von bis zu 4 mg/ml erhalten werden. Die Anwendung unterschiedlicher Ligandenbindungsassays wies die Funktionsfähigkeit des rekombinanten Proteins nach. Durch Immobilisierung auf einer Chipoberfläche und Integration in einer Durchflusszelle wurde LBD-hERα-6Hp zum einen in einem Anreicherungsverfahren eingesetzt, welches Analyte von bisher unbestimmbaren in detektierbare Konzentrationen überführt. Die spezifische Bindung von 17β-Estradiol (17β-E2) wurde anhand der im östrogen-sensitiven nAES-P Assay (Kaiser et al., 2010) bestimmten Wiederfindungsraten von 17β-E2 bestimmt, welche sich nach Inkubation in der Durchflusszelle verringerten. Durch Integration einer optischen Messmethode (Lumineszenz) wurde ein kompetitives Detektionsverfahren entwickelt. Durch den Einsatz von LBD-hERα-6Hp wurde die spezifische Bindung von 17β-E2 gezeigt. Das Detektionsverfahren kann zur sensitiven Bestimmung der hormonellen Aktivitäten von EDCs als Reinsubstanzen sowie in Umweltproben eingesetzt werden. Darüber hinaus könnte das Anreicherungsverfahren als Vorstufe von kostenaufwändigen Nachweisverfahren wie der GC-MS Analyse verwendet werden.
Die vorliegende Arbeit liefert Beiträge zur optischen und elektrischen Charakterisierung des dynamischen Verhaltens von Plasmaspezies in Atmosphärendruck-Plasmen insbesondere mit Hinsicht auf den Einsatz in der Plasmamedizin. Dabei wurde ein breites Spektrum verschiedener Diagnostiken angewandt, um die Zugänglichkeit zur Bestimmung weiterer Plasmaparameter an Atmosphärendruck zu prüfen. Diese Arbeit stellt eine neue Methode zur Bestimmung der Ionendichte bei Atmosphärendruck- Bedingungen vor, bei der elektrische Oszillationen ausgewertet werden, deren Ursprung ionenakustische Wellen im Plasma sind. Weiterhin wurden neben relativen optischen Messungen wie der phasenaufgelösten optischen Fotografie (PROI) und der Kreuz- Korrelations-Spektroskopie (CCS) auch absolute optische Messungen mit der interferometrischen Hakenmethode und dem Pockels-Effekt durchgeführt. Anhand von elektrischen Messungen wurde ferner gezeigt, dass mit einer Strom- und Spannungs-Charakteristik der Einfluss von Aufbauparametern, wie der Kapillarposition oder dem Gasfluss, auf das Plasma untersucht werden kann. Gegenstand der Untersuchungen waren verschiedene Plasmaquellen, die für eine Nutzung in der Plasmamedizin entwickelt wurden. Sowohl die elektrischen Messungen des Parametereinflusses als auch die Bestimmung der Ionendichte erfolgten an der selbstpulsenden transienten Funkenentladung in Argon an offener Atmosphäre. Der geringe Filamentdurchmesser und der dennoch hohe Entladungsstrom ermöglichen die Detektion der ionenakustischen Instabilität. Darüber hinaus wurde diese erratisch zündende Entladung räumlich und zeitlich aufgelöst mit der CCS spektroskopisch untersucht. Dabei wird insbesondere die Selbst-Triggerung der CCS ausgenutzt, um einen Zeitbezug trotz des großen Entladungsjitter zu erhalten. Für die PROI wurden die räumlich und zeitlich stabilen Entladungsanordnungen der Nadel-Platte-Geometrie und des Kapillarjets in Helium gewählt. Die Anordnungen wurden mit einer periodischen Sinusspannung betrieben und wiesen Entladungsspalte von d = 5 - 15 mm auf. Eine besondere Anforderung der Messung mit dem Pockels-Effekt ist zu der räumlichen und zeitlichen Stabilität eine dielektrische Gegenelektrode, welche bei der Anordnung des Kapillarjets möglich war. Bei der Anwendung der interferometrischen Hakenmethode kam neben einem Erdgas-Sauerstoff-Mischgasbrenner sowohl eine Mikrowellen-Entladung (Plexc) als auch ein MHz-Plasmajet (kINPen) zur Anwendung. Die Bedeutung der elektrischen Messungen, besonders der Strom- und Spannungscharakteristik einer Entladung, wurde an dem Parametereinfluss der Kapillarposition einer erratisch zündenden transienten Funkenentladung vorgestellt. Es konnte gezeigt werden, dass der Zeitunterschied zwischen dem Stromsignal eines Vorstreamers und der Hauptentladung durch das Einbringen einer Kapillare in den Entladungsspalt deutlich verringert wird. Insbesondere der Beitrag der lokalen elektrischen Feldstärkeerhöhung an der Kapillarkante und der Diffusionsanteil der Umgebungsluft wurden als Ursachen, durch Vergleich einer Feldsimulation mit der Beobachtung der Vorphase an der Kapillarkante in den CCS-Messungen, diskutiert. Anschließend konnte gezeigt werden, dass der Leistungseintrag in die Vorphase durch die Platzierung der Kapillare deutlich reduziert werden kann. Ein wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ist die Beobachtung von ionenakustischen Wellen als Oszillationen im Abklingen des Stromsignals einer erratisch zündenden transienten Funkenentladung. Hierzu war es nötig, elektrische Störungen zu erkennen und zu eliminieren. Es konnte ein Erdschleifen-freier Aufbau realisiert werden. In diesem Aufbau zeigt sich, dass die Signale der ionenakustischen Welle ausschließlich in einem bestimmten Gasflussbereich beobachtet werden. Die gemessene Frequenz der Oszillationen wurde als Ionenplasmafrequenz f_{pl ,i} identifiziert und enthält daher Angaben zu den Ionendichten im Bereich von n_{Ar_2^+} = 3•10^{14} cm^{-3} bis 1•10^{12} cm^{-3}. Nach einer Abschätzung der zu erwartenden Elektronendichte, die der gemessenen Ionendichte sehr nahe kommt, wurde die Dispersionsrelation für die vorhandenen Entladungsbedingungen aufgestellt und gelöst. Dabei zeigt sich eine starke zeitliche Dämpfung über die Ionen-Neutralteilchenstöße sowie eine räumliche Verstärkung für die Ionenplasmafrequenz. Aus der Dämpfung der Oszillationsamplituden konnte die Ionen- Neutralteilchen-Stoßfrequenz nu_i = 3•10^7 Hz ermittelt werden. Weiterhin ergibt sich aus der Lösung der Dispersionsrelation ein Existenzbereich für die ionenakustischen Wellen in Abhängigkeit von der Ionendichte und der elektrischen Feldstärke.
The Atomic Force Microscope (AFM) has become an important tool for probing the mechanical properties of cells and microparticles by force-indentation experiments. In this thesis optimized AFM approaches for these experiments are developed and applied to three types of living human cells in order to answer biologically relevant questions about their mechanics. These microscopic investigations are then interpreted with respect to nanoscopic and macroscopic biologic parameters, such as the function of cell surface receptors or the size of human heart ventricles. This thesis comprises two physical/technical chapters and three medical/biological chapters. The physical/technical chapters discuss the measurement process itself, aiming for its improvement with respect to a proper data analysis and contact model (for spherical cells). The medical/biological chapters investigate the elasticity of cells by the use of optimized AFM approaches, with respect to the used data analysis.
Der Diabetes mellitus ist eines der großen Gesundheitsprobleme der westlichen Industrienationen. Laut der Internationalen Diabetes Föderation (IDF) ist Deutschland mit 12 Prozent das Land mit der höchsten Diabetesprävalenz in Europa. Für das Gesundheitssystem stellen die Erkrankung und vor allem die daraus resultierenden Begleiterkrankungen einen erheblichen Kostenfaktor dar. Studien zur Therapiequalität belegen, dass ein Großteil der Diabetiker dauerhaft zu hohe Blutzuckerwerte hat. Oftmals stellt sich in der Behandlung des Diabetes das Problem der regelmäßigen Therapiekontrolle. Dieses Problem wird sich vor allem in ländlichen Räumen mit mangelnder hausärztlicher Versorgung und im Hinblick auf die demographische Entwicklung weiter verschärfen. Ein allgemeiner Lösungsansatz zur Entlastung der Hausärzte wurde mit dem AGnES-Konzept (Arzt-entlastende Gemeinde-nahe E-Health gestützte, Systemische Intervention) entwickelt. Zusätzlich qualifizierte AGnES-Fachkräfte übernahmen in Delegation des Hausarztes Hausbesuche und führten ein standardisiertes Monitoring und indikationsbezogene Vitalwertmessungen durch. Die vorliegende Arbeit beschreibt die Blutzuckereinstellung, die antidiabetische Arzneimitteltherapie und die arzneimittelbezogenen Probleme einer alten, multimorbiden und in seiner Mobilität eingeschränkten Patientengruppe. In der Follow-up Untersuchung werden Effekte des AGnES-Konzepts beschrieben. Insgesamt befanden sich 355 Patienten (Alter MW=79) mit gemessenen Plasmaglukosewerten (Grenzwerte: präprandiale Messung: 90-130 mg/dl; postprandiale Messung: <180 mg/dl nach ADA Guidelines 2005) und Informationen über den zeitlichen Abstand zur letzten Mahlzeit sowie einer Zustimmung zur Basisanamnese sowie einem vollständig vorliegenden Medikamentendatensatz in der Baseline-Analyse. Zur Abschätzung der Interventionseffekte wurde die gleiche Patientenkohorte im Durchschnitt nach 273 Tagen erneut standardisiert befragt sowie ein zweiter Plasmaglukosewert analysiert. Im Zeitraum dazwischen erhielten die Patienten eine Evaluation durch die behandelnden Hausärzte sowie eine pharmazeutische Betreuung durch die beteiligten Apotheken. Im Follow-up erfüllten 195 Patienten die Einschlusskriterien. Unter den 355 Patienten hatten 67,9% zum Baseline-Zeitpunkt bereits die Diagnose Diabetes mellitus, 32,1% hatten sie nicht. Es zeigte sich, dass 28,5% aller Patienten die Grenzwerte nicht einhielten. Bei den Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus waren es 35,3% während es bei den Patienten ohne Diagnose Diabetes 14,1% waren. Die antidiabetische Arzneimitteltherapie der Patienten mit Diagnose Diabetes mellitus zeigte, dass insgesamt 35,7% eine Monotherapie (Insulin oder orales Antidiabetikum), 29,4% eine Kombinationstherapie und 34,9% keine Arzneimittel erhielten. Bei den Patienten, die die Grenzwerte einhielten, hatten 19,9% eine Kombinationstherapie, bei denen die sie nicht einhielten waren es 47,1%. Im Follow-up hielten noch 27,7% aller Patienten die Grenzwerte nicht ein, bei denen mit Diagnose waren es 34,7%, bei denen ohne 7,8%. Im Vergleich zur Baseline Untersuchung hatte es eine leichte Verbesserung gegeben, diese war im McNemar-Test für verbundene Stichproben jedoch für keine der Gruppen signifikant. Bei der antidiabetischen Arzneimitteltherapie zeigten sich Veränderungen in der bevorzugten Therapieart. Die Kombinationstherapie von Insulinen und oralen Antidiabetika reduzierte sich von 19,4% auf 13,9%, gleichzeitig stieg der Anteil an Insulinmonotherapie von 9,7% auf 13,9%. Insgesamt stieg der Anteil von Insulinen an allen Blutzucker senkenden Arzneimitteln leicht von 48% auf 51,2% an, während der Anteil von Sulfonylharnstoffen von 21,4% auf 18,2% fiel. Der Anteil an Diabetikern ohne antidiabetische Arzneimitteltherapie liegt in der Baseline sowie im Follow-up bei ca. 30%. Im Mittelwert haben die Patienten 7,6 weitere Medikamente eingenommen. Die Untersuchung hat gezeigt, dass es Optimierungsbedarf bei der Blutzuckereinstellung von älteren multimorbiden Hausbesuchspatienten gibt. Die Interventionseffekte zeigten keine signifikanten Ergebnisse. Bei der insgesamt hohen Anzahl an eingenommenen Medikamenten ist es eine große Herausforderung, die möglichen Effekte auf den Blutzuckerspiegel sowie die möglichen Interaktionen abzuschätzen. Hierbei kann die kontinuierliche Betreuung durch die beteiligten Apotheker, sowie die regelmäßigen Blutzuckermessungen durch die AGnES-Fachkräfte sowie die Anpassung der Arzneimittel durch die Hausärzte eine Hilfe sein.
In dieser Arbeit werden die Ergebnisse der präoperativen Diagnostik mit den intraoperativen Befunden verglichen. Hierbei zeigt sich, dass das anteriore Impingement des oberen Sprunggelenks selten präoperativ diagnostiziert wird. Hierfür wurde das Delta-Zeichen entwickelt, welches hoch praktikabel ist und eine hohe Spezifität und Sensitivität aufweist.
Im Rahmen einer multizentrischen Machbarkeitsstudie wurden 44 Patientinnen mit inoperablen Zervixkarzinomen der Stadien IIB und IIIB mit einer neoadjuvanten simultanen Radiochemotherapie behandelt. Studienziele waren die Überprüfung der Wirksamkeit mit Bestimmung von Remissionsgrad und –rate, die Auswertung der Erreichbarkeit einer Operabilität und die Analyse dieser Ergebnisse hinsichtlich eines verbesserten Überlebens. Als sekundäre Ziele waren die Erfassung der unerwünschten Nebenwirkungen unter der Therapie und der Lebensqualität definiert. Die Therapie erfolgte als perkutane Bestrahlung (1,8 Gy/d) mit einer Gesamtdosis von 50,4 Gy. Parallel dazu wurde eine Chemotherapie, bestehend aus drei Zyklen der Zytostatikakombination Carboplatin (AUC 4) an Tag 1 und Ifosfamid (1,2 g/m² KOF) an Tag 1 bis 3, im dreiwöchentlichen Intervall appliziert. Eingeschlossen waren 19 Frauen im Stadium IIB und 25 Frauen im Stadium IIIB. Das mediane Erkrankungsalter betrug 48,5 Jahre. In 91 % der Fälle lag ein Plattenepithelkarzinom und in jeweils 4,5 % der Fälle lagen Adenokarzinome bzw. adenosquamöse Karzinome vor. Insgesamt konnten 124 von 132 Chemotherapiezyklen appliziert werden. Eine Patientin erhielt keine Studientherapie und ist noch vor Therapiebeginn verstorben. Die Analyse der hämatologischen Toxizität zeigte drittgradige Anämien bei 3,2 % der Zyklen, drittgradige Leukopenien bei 7,3 % der Zyklen und dritt- bzw. viertgradige Thrombopenien bei jeweils 0,8 % der Zyklen. Anämien und Leukopenien vierten Grades wurden nicht beobachtet. Nicht-hämatologische Toxizitäten waren selten (< 5 %). Es wurde bei 13 Patientinnen (31 %) eine Komplettremission und bei 27 Patientinnen (64,2 %) eine Teilremission erreicht. Daraus resultierte eine Operabilität bei 36 Patientinnen (85,7 %), von denen 30 Patientinnen vollständig operiert werden konnten. Nach histopathologischer Aufarbeitung wurde bei acht Frauen (26,7 %) eine komplette Remission nachgewiesen. Im Nachbeobachtungszeitraum von median 36 Monaten (Range 5 – 95 Monate) ent-wickelten 39,5 % der Patientinnen ein Rezidiv oder eine Metastasierung. Nach zwei bzw. fünf Jahren betrug die rezidivfreie Überlebensrate jeweils 60,4 % und die Gesamtüberlebensrate betrug 70,7 % bzw. 57,7 % für das Gesamtkollektiv. Die Patientinnen, die die Radiochemotherapie mit drei Therapiezyklen nach Studienprotokoll erhielten und vollständig operiert wurden, erreichten eine Gesamtüberlebensrate von 81,6 % bzw. 74 % nach zwei bzw. fünf Jahren.
Oral drug delivery is the preferred route of administration for the majority of drugs. Solid dosage forms arewell-accepted because of ease of administration, accurate dosing and high degree of patient compliance. The orodispersible technology platform has attracted increasing interest. Fast disintegrating in the mouth before swallowing, orodispersible dosage forms like orodispersible tablets (ODTs) address the need for patient-compliant medicines. ODTs represent a convenient alternative to conventional tablets or capsules. ODTs are an interesting approach when a rapid onset of therapeutic action is important. So far, ODTs have often been considered as an innovative variant of conventional oral solid dosage forms. Still, the development of ODT formulations is typically assisted by compendial in vitro test methods. However, the techniques described in international pharmacopoeias are non-specific for ODTs. After administration, the dispersion of an ODT in the mouth may provide effects which might influence the absorption of the drug. The performance of ODTs is more comparable to solutions/suspensions than to traditional tablets. To better guide the development of a new ODT formulation, this lack needs to be addressed. It is the aim of this work to design more specific in vitro test methods helping to improve understanding ODT formulations. To reflect the physiological conditions experienced by an ODT after administration, particular attention was given to the mouth where the ODT disperses and releases the drug before swallowing. In vitro biorelevant test setups simulating in vivo conditions were designed. An electronic tongue system was used to assess taste properties of ODTs. These test methods were applied in different stages of the ODT formulation development. Diclofenac being a poorly soluble and weakly acidic NSAID which is a standard medication for acute painful inflammatory conditions was used as a drug model. Three forms, i.e. the free acid and its sodium/potassium salt, were investigated for the formulation of palatable and fast acting ODTs. In Chapter 1, the development of biorelevant test setup reflecting the physiological conditions experienced by ODTs is described in detail. The newly-designed in vitro models successfully discriminated the different diclofenac forms in successive in vitro compartments simulating the mouth, the stomach and the small intestine. It was possible to identify peculiar dissolution profiles with diclofenac salts. Characterizing in-depth the diclofenac free acid and salt particles provided a better understanding of the peculiar dissolution profiles. Critical behaviors of diclofenac salts on their way from the mouth to the stomach and passing different pH conditions were extensively evaluated. Reasons for pH-dependent API precipitation and particle agglomeration were studied in detail. In pre-formulation studies, the proposed biorelevant test setups succeeded in helping to early identify critical pharmaceutical properties for diclofenac salts and to select diclofenac free acid as the most appropriate drug form providing the most stable in vitro performance. In Chapter 2, the electronic tongue method as an in vitro taste assessment tool for ODTs is proposed. Using the TS-5000Z taste sensing system (Insent Inc., Japan), the method was able to differentiate between the taste/aftertaste qualities and intensities of the three diclofenac candidates. The electronic tongue was also successfully used to differentiate different ODT formulations. The results obtained proved that valuable information can be gained. By this means, the taste perception of the diclofenac drug candidates were classified and rank against each other. For manufacturing taste-masked ODTs, diclofenac free acid, could be selected easily. The electronic tongue found out to be a precious tool in assisting the development of a new ODT product and finding the most appropriate multi-component formulation. Both proposed methods successfully showed their discriminative ability and also their utility in pre-formulation studies of ODTs. In the previous chapters, it was indeed possible to early select diclofenac free acid as the most suitable drug candidate for the targeted product profile. In Chapter 3, said methods were further used to guide the development of the taste masked diclofenac ODT formulation. This study highlights the importance of considering in vitro the physiological aspects which may have an impact on the in vivo performance of ODT dosage forms. The contact of ODTs with the mouth should be simulated in vitro for a better understanding of the in vivo behavior. With feasible biorelevant in vitro dissolution methods, an optimized correlation of in vitro and in vivo results may be achieved. The proposed in vitro test methods may provide data of predictive value and may support the rational development of ODT formulations.
Prostate volume estimation in MR images for epidemiological and clinical studies – new methods
(2014)
Benign prostatic hyperplasia (BPH) is one of the most widespread diseases among men older than 50 years. The literature provides various cut-off values for pathological enlargement of the prostate. Prostate volume (PV) measurement in large population-based studies would allow deriving more objective reference values and a more valid early BPH diagnosis. A fully automated method is therefore required. In the clinical context, the measurement of the PV is important for treatment response monitoring in the clinical applications for BPH management research, and an accurate method for PV is essential. Magnetic Resonance Imaging was used for PV estimation. Two methods based on the Support Vector Machines (SVM) were developed: the binary Support Vector Machines (C SVM)-based method for epidemiological studies and the single-class Support Vector Machines (S SVM)-based method for clinical studies. The second method was additionally compared to the ellipsoid formula for PV estimation, which is widespread in the clinic. The comparison between volume measurement of the C SVM-based method and manual delineation of observers A and B yielded a strong correlation (Spearmans rank correlation coefficients ñ of 0.936 [p < 0.001] and 0.859 [p < 0.001], respectively). Comparing the C SVM-based method and the two manual delineations by observers A and B shows an agreement with a mean difference of 3.0 ml (95% confidence interval of -3.1 to +9.2 ml) and 1.9 ml (95% confidence interval of −7.1 to +10.8 ml), respectively. The S SVM-based method and the reference PV (manual delineation of observer A) show excellent correlation (Spearmans rank correlation coefficient ñ = 0.965, p < 0.001), while the ellipsoid formula is less well correlated with the reference PV (Spearmans rank correlation coefficient ñ = 0.873, p < 0.001). The mean difference between S SVM and the reference PV was −0.05 ml (95% confidence interval of −3.8 to +3.7 ml); on the other hand, the mean difference between the ellipsoid formula and the reference PV was much greater, with 8.6 ml (95% confidence interval of +1 to +16.2 ml). The C SVM-based method has considerable potential for integration in epidemiological studies. The prostate volumes obtained by the S SVM-based method agreed excellently with the reference and would be clinically useful for urologists in prostate volumetric analysis.
Bats are ancient mammals that evolved more than 50 million years ago. There are 1,240 different species (> 20% of mammalian species) described so far, which represent one of the most abundant, diverse and widely distributed mammalian groups. Bats are the only mammals which actively fly and therefore can migrate to different areas of the world. It has been increasingly recognized that bats are reservoirs for more than 100 virus species, and several are associated with animal and human epidemics. As natural hosts of rabies virus (RABV) and related lyssaviruses, bats have become a focus of research not only in South America and Africa, but also in Europe and North America. Bats are also considered to be unique in their potential to host emerging and re-emerging zoonotic viruses. To evaluate and reduce the potential risk of rabies transmission to humans or carnivore hosts (like fox, raccoon and dog etc.), active and passive surveillance studies of bat have been performed. Using these approaches diverse lyssaviruses have been detected in bats. However, these studies did not explain the rarely discovered epidemics and the underlying resistance or immune mechanisms in bats as natural hosts for lyssaviruses. Probably, bats are more resistant to lyssavirus infections than other animals. This hypothesis is introducing the research questions of the present thesis: (1) How do the innate immune responses protect bats from fatal outcome of lyssavirus infections? Interferon (IFN) responses which can be induced by the recognition of viruses by pattern recognition receptors act as the first line of defense against lyssavirus infections. Therefore, type I and type III IFNs from European bats were cloned and functionally characterized in this thesis (Chapter 2 and 4). (2) How do the lyssaviruses adapt to escape the host defenses by counteracting the IFN-mediated immune responses? And how do the bats control the viral replication via the IFN responses? To explore the complicated interactions and understand how European bats (Eptesicus serotinus, Myotis myotis and Nyctalus noctula) interact with European bat lyssaviruses (EBLV-1 and 2), a natural host related model for investigations of the bat´s immune system and the virus-host interactions has to be established. Since all of 52 identified European bats species are endangered and strictly protected, stable cell lines from different tissues of M. myotis for in vitro studies were developed and used for molecular and functional studies (Chapter 3 and 4). The data obtained from this thesis revealed that: (a) European bat IFNs do have similar but also distinct molecular characteristics compared with other mammalian IFNs (Chapter 2 and 4); (b) Both investigated bat type I IFNs, IFN-Kappa; and IFN-Omega; present potent anti-lyssaviral activities and display a pathogen associated pattern in the tested cell line (Chapter 2); (c) The established immortalized M. myotis cell lines are differently susceptible to lyssaviruses and contain a functional IFN-mediated signaling cascade (Chapter 3); (d) Bat type III IFN-Lambda;s display cell-type specific functions due to the distinct expression of the IFN-Lambda; receptor (Chapter 4); (e) In bat cell lines a possible evasive strategy of lyssavirus is based on the counteraction of IFN production and/or IFN-mediated defensive pathways (Chapter 3); (f) The higher resistance of brain derived cell line MmBr compared to other cell lines to lyssavirus infection indicates the natural ability of bat´s central nervous system to control the growth of neurotropic virus, which might be an essential reason for the nonclinical outcome (Chapter 3). Overall, the present thesis provides first insights into IFN-mediated innate immune responses against RABV and EBLVs infection in their natural reservoir hosts and an useful toolbox for comparative analysis of virus-host interactions.
Infektionen durch Toxoplasma gondii treten weltweit häufig auf. Die Toxoplasmose-Chorioretinitis stellt die häufigste Ursache einer posterioren Uveitis dar. In dieser Arbeit wurden Befunde von insgesamt 104 Rezidiven der Toxoplasmose-Chorioretinitis ausgewertet. Das Durchschnittsalter der Patienten bei ihrem ersten beobachteten Rezidiv lag bei 32,4 Jahren mit einer Spanne von 14 bis 75 Jahren. Rezidive betrafen vor allem junge Patienten. Bei 54% der Patienten trat das erste beobachtete Rezidiv zwischen dem 10. und 29. Lebensjahr auf. Die Krankheitslast zeigt sich darin, dass bei 48% der Patienten beidseitige Narben bestanden und 48% der Rezidive in der Makula auftraten. Der Großteil der Rezidive (86%) ging von vorhandenen Narben aus. Im Mittel lagen 23 Monate zwischen zwei Rezidiven. 40% der Rezidive flackerten innerhalb eines Jahres erneut auf. Dies betraf 63% der Patienten. Weder durch die Serologie allein noch durch den Vergleich mit Werten im krankheitsfreien Intervall konnte die Diagnose gesichert werden. Vor allem das klinische Bild bestimmte die Diagnose. Die Therapie der Rezidive zeigte sowohl bei der Verringerung der Größe der Netzhautläsion als auch bei der Visusentwicklung positive Effekte. Bei 43% der Rezidive war die chorioretinale Narbe kleiner als der ursprüngliche Entzündungsfokus und bei 59% der Rezidive konnte der endgültige Visus gegenüber dem Krankheitsbeginn gesteigert werden.
Device-assoziierte Infektionen machen einen erheblichen Anteil der nosokomialen Infektionen aus. Die Inzidenz von Infektionen durch periphere venöse Gefäßkatheter wurde in dieser prospektiven Beobachtungsstudie an 89 peripheren Venenkatheter auf einer allgemein-chirurgischen Station mithilfe eines Infektionserfassungsbogen, erarbeitet vom Institut für Hygiene und Umweltmedizin Greifswald, angelehnt an die Infektionskriterien der CDC, ermittelt. 16 von 20 Infektionen fielen in einen Zeitraum von vier Wochen, in dem Studenten des I. Tertials ihre Pflichtassistenz auf der Allgemeinen Chirurgie erfüllten. Unzureichende Kenntnis in den Bereichen der durchzuführenden Hygienemaßnahmen sowie des aseptischen Arbeitens vor und bei der Insertion eines peripheren venösen Gefäßkatheters sind als Einflussfaktoren anzunehmen. Um zu gewährleisten dass ein einheitlicher Hygienestandard bei der Durchführung der auszuführenden Tätigkeiten vorausgesetzt werden kann, müssen Studenten im Praktischen Jahr vor Beginn ihrer Pflichtassistenzen nicht nur an theoretischen, sondern auch an praktischen Schulungen teilnehmen.
Ziel unserer Studie war die Evaluation verschiedener lungenfunktioneller und spiroergometrischer Parameter, welche hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz einer PH bei IPF sowie ihrer Prognostizität analysiert werden sollten. Dazu wurden Daten von 135 IPF-Patienten (82 männlich) mit einem mittleren Alter von 64 Jahren aus 3 deutschen PH-Zentren (Greifswald, Dresden, Berlin) analysiert. Ausgewertet wurden jeweils die Ergebnisse, die im Rahmen der Erstdiagnostik erhoben wurden. Die Patienten erhielten ein Lungenfunktionstest, eine Spiroergometrie sowie eine TTE und einen RHK. Patienten mit Verdacht auf eine Linksherzerkrankung im TTE oder RHK wurden ausgeschlossen. Eine PH wurde mittels RHK und Echokardiografie diagnostiziert bzw. ausgeschlossen. Bei 73 unserer Patienten konnte eine PH festgestellt werden. Alle Ergebnisse wurden als Absolut- und Relativwerte angegeben. Die Relativwerte wurden anhand der vorgestellten Normwertformeln berechnet. Die Gesamtpopulation der Patienten wies eine restriktive Ventilationsstörung sowie eine reduzierte Belastbarkeit und eine gestörte Atemeffizienz in der Spiroergometrie auf. Signifikante Unterschiede zwischen der Gruppe der PH und Nicht-PH-Patienten zeigten sich in der KCO (mmol/min/kPa/l und %pred), FEV1 (%pred), peakVO2 (ml/min und %pred), VO2@AT (ml/min und %pred) und dem VE vs. VCO2 slope. Als bester Prädiktor einer PH zeigte sich die Atemeffizienz, ausgedrückt im VE vs. VCO2 slope gefolgt von der peakVO2 (%pred), der KCO (%pred) sowie der VO2@AT (%pred). Eine begleitend vorliegende PH erwies sich in unserer Studie als stärkster Prognosefaktor der IPF. Neben einer PH waren die peakVO2 (%pred), die VO2@AT (%pred) sowie die KCO (%pred) ebenfalls gute Prognosefaktoren. Die Relativwerte waren sowohl hinsichtlich der Prädiktoren als auch hinsichtlich der Prognosefaktoren den Absolutwerten überlegen. Die Gesamtpopulation hatte eine 1-Jahresüberlebensrate von 87,5 % und eine 2-Jahresüberlebensrate von 79,3 %. Patienten mit PH hatten eine 1-Jahresüberlebensrate von 83,3 % und eine 2-Jahresüberlebensrate von 71,2 %. Im Vergleich dazu wiesen Patienten ohne PH eine bessere 1-Jahresüberlebensrate mit 93,1 % und eine bessere 2-Jahresüberlebensrate mit 91 % auf. Die Datenlage zu Prädiktoren einer PH mittels Belastungstests ist derzeit noch gering. Unsere Ergebnisse decken sich teils mit bereits vorhandenen Studien, können jedoch zahlreiche neue Erkenntnisse beisteuern. So konnten wir als einer der ersten zeigen, dass der VE vs. VCO2 slope ein verlässlicher Prädiktor der PH bei IPF-Patienten ist. Aufgrund der starken prognostischen Konsequenzen einer PH bei Patienten mit IPF ist es unerlässlich, diese frühstmöglich zu diagnostizieren. So stellt unsere Studie die Bedeutung der Spiroergometrie und des Lungenfunktionstest als sinnvolle Ergänzung der Diagnostik einer PH neben dem RHK und der TTE heraus. Die vorliegende Studie ist nach unserem Wissen eine der ersten, welche lungenfunktionelle als auch spiroergometrische Parameter sowohl hinsichtlich ihrer prädiktiven Potenz zur Feststellung einer PH als auch hinsichtlich ihrer Prognostizität der IPF untersucht hat. Zukünftig sind weitere Arbeiten nötig um diese Ergebnisse zu bestätigen und die Bedeutung im klinischen Alltag herauszustellen.
Zusammenfassung Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Überprüfung des dermatologischen Nutzens der Einführung eines Hautschutzplans in der Chirurgie. Methode: Die durchgeführten Untersuchungen dienten der prospektiven Beobachtung der Hautbarrierefunktion unter Einfluss von Hautschutz- sowie Hautpflegeprodukten. Dementsprechend wurden mittels hautphysiologischer Messverfahren die Hautparameter Hautfeuchtigkeit, Hautlipidgehalt, TEWL sowie AOP vor und nach der Umsetzung der Standardarbeitsanweisung (SAA) gemessen. Die ersten Messungen vor der Umsetzung der SAA erfolgten über einen Messzeitraum von zwei Wochen. Im Anschluss erfolgten nacheinander zwei weitere Messreihen. In der zweiten Messreihe wurden das Hautschutzprodukt A und das Hautpflegepräparat B verwendet; in der dritten Messphase das Hautschutzmittel A und das Hautpflegeprodukt C, weil das Hautpflegemittel B aufgrund ungenügender Qualität während des Eincremens (krümelige Konsistenzveränderungen) sowie von Hautirritationen bei einem Probanden durch das Hautpflegeprodukt C ersetzt werden musste. Die Messparameter Hautlipidgehalt, TEWL und AOP haben sich als zuverlässige Größen für die Evaluation der Hautveränderungen unter dem Einfluss von Hautschutz- und pflegeprodukten erwiesen. Ergebnisse: Beim TEWL gab es in Messreihe 2 eine signifikante Verbesserung im Vergleich zu den Vorwerten. Es zeigte sich, dass die Hautparameter während der Nutzung des Hautpflegemittels C in der Kombination mit dem Hautschutzprodukt A (Messreihe 3) trotz des zusätzlichen Einsatzes von Irritanzien (aggressiveres Hautdesinfektionsmittel – Manorapid® synergy) nahezu gleichbleibend waren (TEWL) bzw. nur sehr geringfügig abfielen (Hautfeuchtigkeitsgehalt). Die Messwerte der Hautfeuchtigkeit waren auch in Messreihe 2 nicht signifikant verbessert. Zeitgleich lassen die Messwerte (im Mittel zwischen 30 - 40) die Interpretation „trockene Haut“ für den gesamten Verlauf und die gesamte Studienpopulation, d. h. während aller Messreihen zu (Heinrich et al. 2003). Die Messwerte für AOP waren signifikant höher im Vergleich zu den Messergebnissen ohne den Einsatz von Hautschutz- und Hautpflegeprodukten. Das AOP erfuhr in Messereihe 3 im Vergleich zu Messreihe 2 erneut eine signifikante Verbesserung. Beim Hautlipidgehalt wurde in Messreihe 2 keine signifikante Verbesserung nachgewiesen. In Messreihe 3 hingegen konnte eine signifikante Verbesserung für den Hautlipidgehalt gezeigt werden. Schlussfolgerungen: Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Umsetzung eines Hautschutzplans mit regelmäßiger Anwendung von Hautschutz und Hautpflege chirurgischen Disziplinen empfohlen werden kann. Auf Grund der hohen Hautbelastung der Chirurgenhand und möglicherweise auch auf Grund der vergleichsweise kurzen Anwendungsdauer blieb allerdings das Merkmal „trockene Haut“ unbeeinflusst. Im Vergleich der Hautpflegepräparate war Produkt C dem Produkt B überlegen.
Im proximalen Nierentubulus ist SLC2A9 ein bedeutender Bestandteil des „Harnsäure-Transportosoms“, welches ein funktionelles Netzwerk von Aufnahme- und Effluxtransportern der Harnsäure darstellt. Unter diesen sind auch bekannte Arzneimitteltransporter, die zu den Transporter-Familien SLC22A und SLC17A sowie der ATP-abhängigen ABCTransporter-Familie ABC gehören. Ebenso ist SLC2A9 Bestandteil dieses Transporter-Netzwerkes. Es ist wenig darüber bekannt, wie der transzelluläre Transport der Harnsäure koordiniert wird. Ein möglicher Mechanismus wäre die koordinierte transkriptionelle Regulation der Transporter-Expression über einen gemeinsamen Transkriptionsfaktor bzw. Modulator. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Regulation der Genexpression von SLC2A9, einem Faktor der Harnsäure-Homöostase, zu charakterisieren. Außerdem sollte überprüft werden, ob sich unter den identifizierten SLC2A9-regulierenden Transkriptionsfaktoren solche befinden, die auch als Modulatoren des „Harnsäure-Transportosoms“ in Frage kämen.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, die unabhängig von ihrer Ätiologie durch eine Funktionsreduktion des linken und/oder rechten Ventrikels gekennzeichnet ist. Unabhängig von der Genese ist sie trotz medikamentöser und apparativer Therapiemaßnahmen mit einer hohen Morbidität und Mortalität verbunden. Neben Vasopressoren ist vor allem die Gabe von Vasodilatatoren (Nitraten und NO-Donatoren) zur Vor- und Nachlastsenkung die Therapie der Wahl bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz ohne schwerwiegende Hypotension. Die letztgenannten weisen zwar eine gute Wirksamkeit auf, jedoch kann es bei langer Therapiedauer zu einer Toleranzentwicklung kommen. Daher wurden neue Moleküle mit ähnlichem Wirkungsprofil entwickelt, sogenannte Stimulatoren (z.B. Riociguat) und Aktivatoren (z.B. Cinaciguat) der löslichen Guanylatzyklase (sGC). Sie aktivieren bzw. stimulieren die sGC unabhängig von NO. In klinischen und tierexperimentellen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass die hämodynamischen Auswirkungen mit denen von NO-Donatoren vergleichbar sind, da die Substanzen keine Toleranzentwicklung induzieren. Cinaciguat weist zudem, gerade bei kardiovaskulären Erkrankungen, eine bessere Wirksamkeit auf. Unbekannt ist bisher, ob diese NO-unabhängigen sGC Stimulatoren und Aktivatoren direkte inotrope und lusitrope Effekte auf isolierte Kardiomyozyten ausüben. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es den Einfluss der sGC-Stimulatoren BAY 41-2772 (10^-11-10^-5M) und Riociguat (10^-10-10^-5M), sowie der sGC-Aktivatoren BAY 63-2770 (10^-12-10^-6M) und Cinaciguat (10^-10-10^-5M) in-vitro auf die Kontraktion und Relaxation, sowie auf die intrazellulären cAMP- und cGMP-Spiegel von isolierten Rattenkardiomyozyten zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden mit Hilfe einer Langendorff-Anlage ventrikuläre Kardiomyozyten aus frisch entnommenen Rattenherzen isoliert und anschließend mit den obengenannten sGC-Stimulatoren und Aktivatoren stimuliert. Mit Hilfe eines „Video-Edge-Detection-Systems“, das an ein Fluoreszenzmikroskop gekoppelt ist, konnten die maximale Kontraktilität, die Kontraktionsgeschwindigkeit, die Relaxationsgeschwindigkeit und der Calcium-Transient ermittelt werden. Die inotropen und lusitropen Veränderungen wurden mit den Effekten von Isoproterenol, Verapamil und den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid), verglichen. Mittels Radioimmunoassay wurde die durch Stimulation mit Riociguat, Cinaciguat, Isoproterenol und DEA/NO induzierte cAMP- und cGMP-Konzentration in den isolierten Rattenkardiomyozyten gemessen. Für Isoproterenol konnte eine konzentrationsabhängige (10^-8-10^-5M) Zunahme der Inotropie und Lusitropie beobachtet werden, wohingegen für Verapamil eine konzentrationsabhängige Abnahme der Zellverkürzung (10^-7 und 10^-5M), der Kontraktionsgeschwindigkeit (10^-6-10^-5M) sowie der Relaxationsgeschwindigkeit (10^-7M) nachgewiesen werden konnte. Die Vorläufersubstanz von Riociguat BAY 41-2272 induzierte in hohen Konzentrationen (10^-6 und 10^-5M) eine Zunahme sowohl der Kontraktilität wie auch der Relaxation. Nach Gabe der eigentlichen Prüfsubstanz Riociguat, sowie BAY 60-2770 und Cinaciguat konnte im Vergleich zu den NO-Donatoren (DEA/NO, SIN-1 Chlorid) keine Veränderung der Kontraktilität, Relaxation und des Calcium-Transienten der Herzmuskelzellen festgestellt werden. Ausschließlich in der höchsten Konzentration von DEA/NO konnte eine transiente Abnahme der Kontraktilität nach 2 Minuten beobachtet werden. Aufgrund bereits gewonnener Daten an Tiermodellen, wie z.B. Hunden, aber auch an gesunden Probanden, wurde die Induktion eines positiv lusitropen Effekt nach Gabe der Stimulatoren und Aktivatoren angenommen. Diese Annahme konnte jedoch durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit nicht bestätigt werden, obwohl die Behandlung der Rattenkardiomyozyten mit DEA/NO und den Aktivatoren und Stimulatoren der sGC zu einem cGMP-Anstieg führten. Die verbesserte Relaxation in den vorangegangenen Studien ist eher eine Folge der Vor- und Nachlastsenkung aufgrund des vasodilatatierenden Effektes unter den Stimulatoren und Aktivatoren der sGC, und weniger eine Folge eines direkt positiv lusitropen Effektes auf die Kardiomyozyten. Unsere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Substanzen in den gewählten Konzentrationen keine nennenswerten Effekte auf isolierte Kardiomyozyten gesunder Ratten ausüben, weder hinsichtlich der Kontraktion noch der Relaxation. Ob Effekte an isolierten Kardiomyozyten von herzinsuffizienten Herzen oder in Kombination mit NO-Donatoren erreicht werden können, müssen zukünftige Untersuchungen erst noch zeigen.
Beckenfrakturen machen 3-8% aller Frakturen aus und sind nach Schädel-Hirn-Traumata und Thoraxverletzungen die dritthäufigste Verletzung bei tödlich verlaufenden Verkehrsunfällen. Während Typ A-Verletzungen im Allgemeinen konservativ problemlos behandelt werden können, sind es die instabilen Verletzungen vom Typ B und C, die einer osteosynthetischen Versorgung bedürfen. Auf Grund der schwierigen dreidimensionalen Oberflächenstruktur der Beckenknochen sind Beckenfrakturen mit herkömmlichen Plattenosteosynthesen schwierig zu versorgen. Hierzu müssen die Implantate sorgfältig vorgebogen werden, um diese an die Knochenstruktur anzupassen. Weiterhin diktieren die Plattenlöcher den Ort und die Richtung der Schraubenlage. Um dieses Problem zu umgehen, wurde ein Fixateur interne aus Titan-Aluminium (Ti6Al4V) in Zusammenarbeit mit der Firma Biedermann-Motech entwickelt, der es dem Operateur erlaubt, die Schrauben an jeder gewünschten Stelle und in jeder gewünschten Richtung einzubringen. Die Verbindungen zwischen den Schrauben und dem Stab sind polyaxial ausgelegt. Es ist somit möglich, das Implantat leicht auf die jeweiligen Beckenverhältnisse anzupassen. Der theoretische Vorteil dieses Systems ist daher nicht nur die leichtere Montage, sondern auch die optimalere Platzierung der Schrauben, um eine größtmögliche Stabilität zu erzielen. Der Chirurg kann somit das Implantat der Anatomie des Patienten anpassen. Dieser innere Spanner wurde gegen eine herkömmliche Doppelplattenosteosynthese mittels Beckenrekonstruktionsplatten getestet. Der Zweck dieser Untersuchung war es, einen ersten Vergleich zwischen diesen beiden Stabilisierungsverfahren zu gewinnen, zumal die Vielseitigkeit des Fixateur interne vor allem bei komplexen Beckenfrakturen deutliche Vorteile bringen könnte. In menschlichen Beckenmodellen aus Polyurethan-Schaum der Firma Sawbones® wurde ein 5 mm dicker Polyurethan-Schaum von geringer Dichte zwischen die beiden knöchernen Enden der Symphyse platziert. Durch Zufallsprinzip wurden 3 Becken zuerst mit der Plattenosteosynthese und 3 andere zuerst mit dem Fixateur interne stabilisiert. Zum besseren Vergleich wurden sowohl die Doppelplattenosteosynthese als auch der Fixateur von cranial und von ventral eingebracht. Vor dem endgültigen Festziehen der Schrauben wurde ein Transducer, Tekscan #6900, in der Symphyse platziert, um während der einzelnen Messzyklen die jeweiligen Druckkräfte aufzunehmen. Diese Konstruktion wurde dann zunächst sinusförmig mit 0,5 Hz kraftgesteuert auf der rechten Beckenseite mit einer senkrecht nach unten gerichteten Krafteinwirkung wiederholt belastet bis eine Verschiebung von 2 mm erreicht war. Hierzu wurde das MTS Model 858 MiniBionix II verwendet. Das MTS System wurde so programmiert, dass es automatisch nach einer Dislokation der rechten Beckenhälfte von 2 mm stoppte. Anschließend wurde das Becken um 90° gedreht und in die rechte Beckenhälfte nun von ventral nach dorsal belastet. Im anterior-posterioren Untersuchungsgang war der selbstentwickelte Fixateur interne in nahezu allen Messungen der Plattenosteosynthese signifikant überlegen als Ausdruck der größeren Stabilität. Obgleich in der cranio-caudalen Untersuchungsrichtung nur eine Messung eine signifikantere Stabilität des Fixateur interne aufwies, so zeigten die anderen Untersuchungen deutlich höhere Werte als die der Plattenosteosynthese. Die Doppelplattenosteosynthese war in keiner Messung dem Fixator interne überlegen.
The systemic renin-angiotensin system (RAS) is an endocrine system that is mainly known to regulate blood pressure, fluid and electrolyte balance as well as volume homeostasis in the body through different active metabolites, the angiotensin (Ang) peptides. In addition, local renin-angiotensin systems have been discovered in various tissues, including the islet of Langerhans. Starting with angiotensinogen, the precursor of all angiotensin peptides which is cleaved into the decapeptide Ang I by renin, the RAS is divided into three axes. The main classical RAS axis is composed of angiotensin converting enzyme (ACE), angiotensin (Ang) II, and the Ang II type 1 receptor (AT1R), whereas the two alternative RAS axes comprise either ACE2, Ang-(1-7) and the receptor Mas or the aminopeptidase N (APN), Ang IV and the insulin-regulated aminopeptidase (IRAP). The activation of the main ACE/Ang II/AT1R RAS axis has been associated with metabolic syndrome, type 2 diabetes mellitus, and islet dysfunction. The detrimental effects resulting from the pathological activation of this axis have been shown to be attenuated or even abolished by the pharmacological inhibition of components of the main RAS axis. However, the impact of the two alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas and APN/Ang IV/IRAP RAS axes on islet function is less well understood. Previous studies mainly focused on the possible protective actions of Ang-(1-7) via the receptor Mas in insulin-sensitive tissues and on well known risk factors of metabolic syndrome (insulin resistance, hyperglycemia, obesity, hypertension and dyslipidemia). Thus, the impact of this axis on β-cell function and, in particular, insulin production and release was examined in the present study. Glucose and fatty acids have been subjects of diabetic research because they are established pathophysiologically relevant features of the metabolic syndrome and are known to harm β cells, phenomena which are referred to as gluco- or lipotoxicity, respectively. The pathophysiologically relevant factors glucose, saturated fatty acid (FA) palmitic acid (PA), and the methyl ester of the omega-3 fatty acid docosahexaenoic acid (DHA-ME) were used in the present study to characterize the local β-cell RAS as well as β-cell function under pathophysiological conditions. Results of the present work demonstrate the expression of selected components of the RAS in isolated murine islets of Langerhans and the rat insulinoma cell line BRIN-BD11 under basal conditions. The alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas and APN/Ang IV/IRAP RAS axes were activated by high glucose in BRIN-BD11 cells after 24 h. Coincidently with these findings insulin production was found to be increased. In contrast, the expression of components of the main ACE/Ang II/AT1R RAS axis and the Ang II type 2 receptor (AT2R) were not affected under the same conditions (Härdtner et al., 2013). Both FAs, PA and DHA-ME were shown to alter the expression of components of the renin-angiotensin system in BRIN-BD11 cells. PA increased the expression of AT1R, the receptor of the main RAS axis, and of AT2R, whereas that of the receptor of the alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis, Mas, appeared to be down-regulated at basal low glucose concentrations (5.5 mM). These effects were accompanied by a dose-dependent reduction of the insulin production and secretion. In contrast, DHA-ME augmented the expression of components of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis and IRAP at low glucose concentrations, an effect which could be partially enhanced under high glucose conditions (25 mM). At basal glucose concentrations DHA-ME reduced the insulin secretion, whereas it was increased under high glucose conditions. However, the insulin mRNA amount remained unaffected by DHA-ME. Additionally, in contrast to glucose and palmitic acid, DHA-ME significantly increased the production of reactive oxygen species, at least hydrogen peroxide after 30 min. Expression alterations of components of the alternative ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis by glucose and PA correlated strongly with the corresponding insulin secretion and production. Therefore, an involvement of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas RAS axis in the regulation of insulin secretion and production was hypothesized and validated in primary islets of Langerhans of both Mas-deficient and wild-type mice. Islets were exposed to the preferred natural ligand for Mas, Ang-(1-7), or to its pharmacological agonists or antagonists, respectively....
In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die zytotoxischen Effekte von TRAIL und Docetaxel auf endometriale Adenokarzinomzellen unter kombinierter Stimulation stärker waren, als unter Einzelstimulation. TRAIL ist für seine selektive Induktion von Apoptose in Tumorzellen bekannt, ohne dem normalen Gewebe zu schaden. Doch obwohl für alle fünf untersuchten Zelllinien eine Expression der Todesrezeptoren DR4 und 5 nachgewiesen werden konnte, induzierte TRAIL allein kaum Apoptose. In Kombination mit Docetaxel, dem halbsynthetischen Analogon von Paclitaxel, zeigte sich eine größere Zytotoxizität als unter Docetaxel und TRAIL allein. Es kam zu einer signifikanten Reduktion der Zellzahl sowie zu einem Anstieg der Apoptose- und Nekroserate. Hierbei deuteten sich synergistische Wirkweisen an. Eine ursächliche Veränderung des Rezeptorprofils durch Docetaxel war nicht zu erkennen. Die Schnittstelle liegt möglicherweise auf einer anderen Ebene. Die Freisetzung der Chemokine IL-8, MCP-1 und RANTES wurde durch Docetaxel, TRAIL und besonders stark durch die Kombination von beiden stimuliert. Dies könnte sich sowohl positiv als auch negativ auf die Tumorprogression auswirken, insbesondere im inflammatorischen Kontext und in vivo. Hier wären weitere Untersuchungen indiziert. Insgesamt unterstreichen diese Ergebnisse, dass eine Kombination von TRAIL bzw. agonistischen TRAIL-Rezeptorantikörpern mit Taxanen das Potential hat, in der Therapie von Endometriumkarzinomen eine Rolle zu spielen.
Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) ist eine seltene, aber lebens-bedrohliche unerwünschte Wirkung einer Therapie mit Heparin. Ausgelöst wird sie durch die Bildung von Antikörpern, die gegen Komplexe aus dem positiv geladenem Thrombozytenprotein Plättchenfaktor 4 (PF4) und negativ geladenem Heparin gerichtet sind und Thrombozyten aktivieren können, welches sich klinisch in einer schweren prothrombotischen Diathese bei gleichzeitiger Thrombozytopenie äußert. Bemerkenswert ist, dass im Widerspruch zur klassischen Immunantwort bei der HIT auch von Heparin-naiven Patienten binnen weniger Tage anti-PF4/Heparin-Antikörper der Immunglobulinklasse G gebildet werden, welche eigentlich eine sekundäre Immunantwort repräsentieren. Darüber hinaus ist bekannt, dass PF4 auch mit verschiedenen polyanionischen Nichtheparinen Komplexe bildet, die von anti-PF4/Heparin-Antikörpern erkannt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob Nukleinsäuren, die aufgrund ihres Reichtums an Phosphatgruppen ebenfalls stark negativ geladenen sind, mit PF4 Komplexe bilden, die von anti-PF4/Heparin-Antikörpern erkannt werden. Da eine Bildung antigener Komplexe mit PF4 für therapeutisch eingesetzte Nukleinsäuren von hoher praktischer Relevanz wäre, wurde außerdem die Interaktion von PF4 mit verschiedenen Aptameren untersucht. Dazu wurde die Interaktion zwischen PF4 und Nukleinsäuren in systematischen Bindungsstudien mit verschieden strukturierten Nukleinsäuren charakterisiert. Mittels Circulardichroismus-Spektroskopie wurde der Einfluss eines Modellaptamers auf die Sekundärstruktur von PF4 mit dem Einfluss von Heparin auf die PF4-Struktur verglichen. Die Kreuzreaktivität von anti-PF4/Heparin-Antikörpern gegen PF4/Nukleinsäure- bzw. PF4/Aptamer-Komplexe wurde mittels Immunassay und Thrombozytenfunktionstest untersucht. Schließlich wurde im Mausmodell die in-vivo-Immunogenität eines PF4/Aptamer-Komplexes überprüft. Es konnte gezeigt werden, dass Nukleinsäuren längen- und strukturabhängig mit PF4 interagieren. Die Neigung zur Komplexbildung mit PF4 stieg mit der Länge der Nukleinsäure und dem Anteil doppelsträngiger Abschnitte. PF4/Nukleinsäure-Komplexe wurden von anti-PF4/Heparin-Antikörpern erkannt und konnten in Gegenwart dieser Antikörper eine Thrombozytenaktivierung vermitteln. Mit PF4/Aptamer-Komplexen immunisierte Mäuse produzierten anti-PF4/Aptamer-Antikörper, welche gegen PF4/Heparin-Komplexe kreuzreagierten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass insbesondere Aptamere mit hohem Anteil an doppelsträngigen Abschnitten mit PF4 Komplexe bilden können, die ein ähnliches Epitop exprimieren wie PF4/Heparin-Komplexe und damit ein potentielles Risiko für die Erzeugung HIT-ähnlicher prothrombotischer Komplikationen bergen. Nukleinsäuren könnten einen endogenden Interaktionspartner von PF4 darstellen und das höhere HIT-Risiko von Patienten nach großen orthopädischen Eingriffen oder schweren Infektionen erklären, welche mit höheren Plasmaspiegeln zellfreier Nukleinsäuren einhergehen. Darüber hinaus könnte die Interaktion von PF4 mit endogenen Nukleinsäuren eine Erklärung für die frühe Produktion von anti-PF4/Heparin-Antikörper der Immunglobulinklasse G liefern.
Das diplomatische Protokoll ist ein integraler Bestandteil der zwischenstaatlichen Beziehungen. Darüber hinaus regelt das Protokoll innerstaatliche zeremonielle Strukturen bzw. die offiziellen Formen der staatlichen Repräsentation. Neben der Pflege der internationalen Beziehungen zwischen Staaten gibt es eine Vielzahl von Bereichen, in denen offizielle Beziehungen zwischen staatlichen und nicht-staatlichen Akteuren bestehen. Beispielsweise nehmen internationale Unternehmen im Rahmen von Global Governance eine zunehmend bedeutende Rolle ein. Hierbei stellt sich die Frage, ob bzw. inwieweit sich Wirtschaftsunternehmen an die Einhaltung protokollarischer Gepflogenheiten gebunden fühlen. Die vorliegende Dissertation widmet sich der institutionellen Komposition von Ordnungen, die sich in der Politik sowie darüber hinaus in anderen Bereichen der Gesellschaft widerspiegeln. Sie untersucht die Anwendung von protokollarischen Gepflogenheiten in Unternehmen. Thematisch bewegt sich die Forschungsarbeit im disziplinenübergreifenden Dreieck aus internationaler Diplomatie, politischer Theorie und Unternehmenskommunikation bzw. -repräsentation. Die zentrale Frage lautet: Gibt es ein mit dem Staatsprotokoll vergleichbares Unternehmensprotokoll, welches entsprechend dem Staatsprotokoll funktioniert? Im Kern der empirischen Studie geht es darum aufzuzeigen, inwieweit das Protokoll in global agierenden Wirtschaftsunternehmen mit dem internationalen diplomatischen Protokoll vergleichbar ist. Die empirische Grundlage bilden zu Teilen Organisations- und Geschäftsverteilungspläne sowie 72 leitfadengestützte Experteninterviews, geführt im Zeitraum von 2008 bis 2012. Das Ergebnis belegt empirisch, dass es sich beim Protokoll um eine politische Institution handelt. Des Weiteren wird eruiert, wie sich das Protokoll aus der Sicht der interviewten Protokollexperten im staatlichen und öffentlichen Bereich darstellt. Vor diesem Hintergrund werden die hierbei gewonnenen Befunde mit denen aus den Interviews mit den Protokollexperten aus der Industrie abgeglichen. Abschließend kommt diese Forschungsarbeit zu dem Fazit, dass das Unternehmensprotokoll in großen Teilen mit dem diplomatischen Protokoll vergleichbar ist.
Die Nutzung von Hochfeld MRT Systemen zur Volumetrie und Beurteilung intradiskaler Veränderungen ist innovativ und eröffnet einzigartige Möglichkeiten bei der nicht invasiven Diagnostik und Kontrolle von therapeutischen Effekten an der Bandscheibe. In der vorliegenden Studie wurden 76 porcine Bandscheiben von 15 Schweinen in vitro hinsichtlich der Volumenänderung des Nucleus pulposus nach Mikrodiskektomie mit dem MD SpineWand® (Fa. Arthrocare) untersucht. Ziel der Untersuchungen war es, die Größe dieser Volumenänderung mit Hilfe des 7 Tesla Hochfeld MRT (BioSpin ClinScan®, Fa. Bruker) zu objektivieren und einen signifikanten Volumenunterschied bei Durchführung des OP-Verfahrens mit und ohne Applikation der Coblationsenergie nachzuweisen. Das Volumen des Nucleus pulposus konnte durch Anwendung der Mikrodiskektomie sowohl mit als auch ohne Einschalten der Coblationsenergie reduziert werden. Der Vergleich der Gruppen zeigte mit p < 0,001 jedoch eine hochsignifikant größere Volumenreduktion in der Versuchsgruppe. Insgesamt konnte in den Bandscheiben der Versuchsgruppe (n = 38) eine absolute Reduktion des Nukleusvolumen um 229,03 mm³ gemessen werden, wobei der Effekt in den Bandscheiben der LWS (n = 19) mit 257,01 mm³ größer war als in den etwas kleineren Bandscheiben der BWS (201,05 mm³, n = 19). Relativ zu den Ausgangsvolumina entsprechen diese Ergebnisse einer Volumenreduktion des Nucleus pulposus um 24,66 % in der LWS und 22,96 % in der BWS. Für die Kontrollgruppe ohne Anschalten der Coblationsenergie ergaben sich vergleichsweise relative Volumenreduktionen um 6,04 % in der LWS (n = 19) und 4,99 % in der BWS (n = 19). Zieht man zusätzlich die Volumina der hypointensen intradiskalen Läsionen mit in die Berechnungen ein, so ergibt sich ein hypothetischer reduzierender Volumeneffekt in der Versuchsgruppe von 37,47 % (LWS) und 37,23 % (BWS). Die Studie hat als erste ihrer Art die Volumenreduktion nach minimalinvasiver Mikrodiskektomie am porcinen Modell in vitro beschrieben. Die Übertragung der Ergebnisse auf ein in vivo-Modell sowie den Menschen bleibt offen, stellt jedoch eine interessante Zielstellung künftiger Forschung dar.
Korrekte Händehygiene ist ein maßgeblicher Faktor im medizinischen Pflegealltag zur Vermeidung von nosokomialen Infektionen. Dabei ist nicht nur die richtige Technik nach der EN1500 maßgeblich, sondern vor allem die Compliance des Pflegepersonals, die je nach Fachrichtung sowie einer Reihe von anderen Faktoren zwischen 5-96 % schwankt. Als ein maßgeblicher Grund für mangelnde Compliance wird im Pflegealltag die erforderliche Zeit für die Händedesinfektion angegeben, d.h. die vorgeschriebene Einwirkzeit von 30 s wird im normalen Pflegealltag als zu lange empfunden bzw. auf Grund von zu wenig Zeit werden die Hände zu wenig desinfiziert. In dieser Studie wurde geprüft, ob die minimale Einwirkzeit von 30 s auf 15 s bei gleichbleibender Effizienz herabgesetzt werden kann und ob sich die verkürzte Einwirkzeit auf die Compliance des Pflegepersonals auswirkt. Die Studie wurde als Cross-Over-Anwendungsbeobachtung an 14 Probanden auf einer gynäkologischen Bettenstation durchgeführt. Die Probanden wurde jeweils über eine 8 h Schicht begleitet; dabei wurden die Anzahl ihrer durchgeführten Händedesinfektionen und die Indikationen dazu an Hand der "5 Moments" (WHO-Guideline 2009) erfasst. Bei den Probanden wurde am Anfang ihrer Schicht sowie danach stündlich die Kontaminationsrate der Hände mittels Auskneten der Fingerkuppen in CSL-Lösung sowie Ausstreichen auf Blutagarplatten in verschiedenen Verdünnungsreihen bestimmt. Danach erfolgte eine Händedesinfektion mit entweder 15 s oder 30 s Einwirkungszeit und die eine weitere Bestimmung der mikrobiellen Last in CSL-Lösung mit Desinfektionshemmstoff nach demselben Muster. Die kurz vor der Probeentnahme zuletzt durchgeführten Tätigkeiten wurden an Hand der Fulkerson-Skala klassifiziert. Im Ergebnis der Studie konnte sowohl die Gleichwertigkeit der Effektivität der verkürzten Einwirkzeit der Händedesinfektion bei gleicher mikrobieller Belastung zwischen beiden Versuchsreihen nachgewiesen werden, d.h. im laufenden Pflegealltag besteht kein Unterschied innerhalb der mikrobiellen Reduktionsleistung zwischen 15 s und 30 s Einwirkzeit. Zugleich wurde festgestellt, dass sich die Compliance innerhalb der verkürzten Einwirkzeit von 15 s gegenüber der von 30 s um 15 % signifikant steigerte. Die verkürzte Einwirkzeit ist folglich nicht nur als gleichwertig gegenüber der bisherigen Einwirkzeit von 30s anzusehen, sondern sie erwies sich als sinnvoll zur Verbesserung der Compliance des Pflegeteams auf der untersuchten Station.
Vor dem Hintergrund des demografischen Wandels und der zunehmenden hausärztlichen Unterversorgung, insbesondere in strukturschwachen ländlichen Regionen diskutieren sowohl Leistungserbringer, Kostenträger und Politik aktuell sehr intensiv über nachhaltige Entlastungspotenziale für Hausärzte. Bisher gibt es keine regionale wissenschaftliche Untersuchung, ob die Einführung von nichtärztlichen Praxisassistentinnen („Gemeindeschwester“) von der Mehrheit der Hausärzte zu ihrer Entlastung akzeptiert und genutzt wird. In einer Vollerhebung wurden zwei Befragungen mittels standartisierter Fragebögen in der Zeit von August 2009 bis Februar 2010 durchgeführt. Es wurden sowohl die hausärztlich tätigen Ärzte als auch alle Pflegeeinrichtungen, Sozialstationen und Beratungsstellen in ausgewählten hausärztlich unterversorgten und von hausärztlicher Unterversorgung bedrohten Regionen sowie der Stadt Potsdam befragt. Eingebettet war diese Befragung in die modellhafte Erprobung des „AGnES-Konzeptes“ im Land Brandenburg, das vom Institut für Community Medicine der Universitätsmedizin Greifswald erarbeitet, implementiert und evaluiert wurde. Die Rücklaufquote betrug bei den Hausärzten 61% ( N=172) , bei den Pflegeeinrichtungen, Sozialstationen und Beratungsstellen 65,5% ( N=87). Die Ergebnisse zeigen, dass sich die Meinungen der am oben genannten Projekt beteiligten Personen ( Hausärzte, Gemeindeschwestern, Patienten) von denen der in der vorliegenden Studie nicht am Projekt beteiligten befragten Hausärzte und Pflegeeinrichtungen in ihrer Ausprägung unterscheiden. Hinsichtlich des Einsatzes von Gemeindeschwestern in unterversorgten Regionen (Hausärzte 59,0%; Pflege 59,6%) ist zu erkennen, dass beide Berufsgruppen eine auf diese Region eingeschränkte Entlastung von Hausärzten begrüßen, einem uneingeschränkten Einsatz aber skeptisch gegenüberstehen. Beide Befragungsgruppen sprechen sich dafür aus, dass „Gemeindeschwestern“ für mehrere Hausärzte tätig sein sollten ( Hausärzte 84%; Pflege 79,2%). Wird bei diesem Ergebnis zusätzlich Bezug genommen auf die Anstellungsfavoriten, können sich die Befragten einen regelhaften Einsatz von „ Gemeindeschwestern“ vor allem als kommunale Beschäftigte und für mehrere Hausärzte gleichzeitig vorstellen. Der wöchentliche Zeitaufwand für Verwaltungstätigkeiten bei den Hausärzten weist im Mittel 9,71 Stunden und bei den Pflegeeinrichtungen 18,82 Stunden aus. Der Verwaltungsaufwand, ausgehend von einer 40 Stunden Woche ist mit 25% der wöchentlichen Arbeitszeit bei den Hausärzten und 50% bei den Pflegeeinrichtungen und Sozialstationen sehr hoch ist. Der Einsatz der „Gemeindeschwestern“ könnte aus Sicht der Mehrheit der Befragten bei entsprechender Qualifikation zu einer Verbesserung der Lebensqualität der Patienten, zu einer Zeitersparnis für die Hausärzte und auch zu einer Verbesserung der Patientencompliance führen. Voraussetzung für eine flächendeckende Inanspruchnahme von Praxisassistentinnen („Gemeindeschwestern“) ist die Fortführung des Kommunizierens der Betreuungsverbesserungen zwischen den Kostenträgern und Leistungserbringern. Die erwarteten Verbesserungen könnten die Akzeptanz erhöhen. Die zu geringe Vergütung könnte die Akzeptanz vermindern.
Soziodemografische Merkmale, wie der Migrationshintergrund (MH), Bildung und Erwerbsstatus, sind vielfach mit der Verbreitung von Suchterkrankungen und der Inanspruchnahme von gesundheitsförderlichen Angeboten assoziiert. Ziel der Arbeit ist es, diese sozialen Determinanten von Suchterkrankungen am Beispiel der Prävalenz von Glücksspielstörungen und einer Intervention gegen Tabakrauch zu untersuchen und ihre Bedeutung für die gesundheitlichen Ungleichheiten in der Bevölkerung zu diskutieren. Die Prävalenz von Glücksspielstörungen in der Allgemeinbevölkerung wurde mittels eines deutschlandweiten Telefonsurveys von 15.023 Personen im Alter von 14 bis 64 Jahren geschätzt. Die Befragten wurden nach der Existenz eines MH und ihrer Herkunftsregionen sowie der Anzahl der Symptome von Glücksspielstörungen nach dem Diagnostischen und Statistischen Manual Psychischer Störungen (DSM) kategorisiert. Für die Interventionsstudie wurden alle 3.570 Haushalte mit wenigstens einem Kind im Alter von 3 Jahren oder jünger im Nordosten des Bundeslandes Mecklenburg-Vorpommern eingeladen, an einer Maßnahme zur Senkung der häuslichen Tabakrauchbelastung teilzunehmen. Die Erreichungsraten zur Kontaktherstellung und Auskunftsbereitschaft sowie Studienteilnahme der Familien wurden hinsichtlich Bildung und Erwerbsstatus verglichen. Im Vergleich zur Bevölkerung ohne MH zeigten die für weitere soziodemografische Merkmale adjustierten Zähldatenregressionsverfahren der Prävalenzstudien beim Vorliegen eines MH sowie der Herkunftsregionen Türkei und Jugoslawien, eine um 102,5 % sowie 70,3 % und 87,2 % erhöhte Anzahl der Symptome von Glücksspielstörungen. Insbesondere die Herkunft aus der Türkei geht mit einer höheren Chance auf Symptome von Glücksspielstörungen einher. Die Ergebnisse zur Interventionsstudie zeigten, dass 2.641 der 3.293 erfolgreich kontaktierten Familien Angaben zum Gesundheitsverhalten machten und 917 der 1.282 Familien mit wenigstens einem rauchenden Elternteil an der Intervention teilnahmen. Unter den kontaktierten, auskunftsbereiten Familien waren höhere Raten an besser Gebildeten und Erwerbstätigen als in der Allgemeinbevölkerung. Im Vergleich zu den besser gebildeten und erwerbstätigen Familien zeigte die für weitere soziodemografische Merkmale adjustierte logistische Regressionsanalyse, dass Familien mit zehn bzw. mehr als zehn Bildungsjahren eine höhere Chance (OR=1,5 bzw. OR=1,9) und nicht erwerbstätige Familien eine niedrigere Chance (OR=0,7) auf die Teilnahme an der Studie hatten. Die Effektstärke dieses Zusammenhangs war jedoch mit Cohens f2=.01 klein. Der MH und die Herkunftsregionen bzw. Bildung und Erwerbsstatus der Menschen in Deutschland leisten einen eigenständigen Beitrag für die Erklärung der Prävalenz von Glücksspielstörungen bzw. der Erreichbarkeit für Interventionen gegen Tabakrauch. Die bestehenden gesundheitlichen Ungleichheiten könnten sich dadurch verstärken.
Klinische Ergebnisse nach Meniskusrefixation im Kniegelenk mit und ohne vorderer Kreuzbandplastik
(2014)
Das Ziel der vorliegenden retrospektiven Studie war es herauszufinden, ob es Unterschiede im Ergebnis zwischen isolierten Meniskusrefixationen (Gruppe 1) im Vergleich zu Meniskusrefixationen mit zusätzlicher einzeitiger (Gruppe 2A) oder mit zusätzlicher zweizeitiger (Gruppe 2B) vorderer Kreuzbandplastik gibt. Des Weiteren wurde untersucht, welche Faktoren eine Reruptur des genähten Meniskus beeinflussen. 81 Patienten (Gruppe 1: N=40, Gruppe 2A: N=21, Gruppe 2B: N=20) wurden nachuntersucht, die im Zeitraum von 2001 bis 2009 eine Meniskusrefixation im Kniegelenk in der Abteilung für Unfall - und Wiederherstellungschirurgie der Universitätsmedizin Greifswald erhielten. Nach einem mittleren Follow-up von 42 Monaten (Range 24-91 Monate) wurde die Nachuntersuchung unter Anwendung eines Fragebogens, einer klinischen Untersuchung und der Erhebung verschiedener Kniegelenkscores (Kniegelenksscore nach Lysholm und Gillquist, Kniegelenksscore OAK und Aktivitätsscore nach Tegner) durchgeführt. Patienten der Gruppe 1 erreichten im Lysholm Score / OAK Score durchschnittlich 91,1 / 91,8 Punkte, Patienten der Gruppe 2A 93,8 / 91,2 Punkte und Patienten der Gruppe 2B 85,0 / 85,0 Punkte. Die Unterschiede zwischen den drei Studiengruppen sind statistisch signifikant (p=0,039 / p=0,0045). Im Tegner Score und in der subjektiven Patientenzufriedenheit konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Gruppen ermittelt werden. Die durchschnittliche Zeitdauer bis zur vollständigen Wiedereingliederung in den Berufsalltag betrug bei Studienteilnehmern der Gruppe 1 11,5 Wochen, bei Studienteilnehmern der Gruppe 2A 12,4 Wochen und bei Studienteilnehmern der Gruppe 2B 22,1 Wochen. Der Unterschied zwischen den drei Studiengruppen ist statistisch signifikant (p=0,0123). Die Rerupturrate des refixierten Meniskus betrug bei Patienten der Gruppe 1 12,5 % (5/40), bei Patienten der Gruppe 2A 9,5% (2/21) und bei Patienten der Gruppe 2B 25,0% (5/20) (p=0,40, nicht signifikant). Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Rerupturrate in der vorliegenden Studie bei 14,8% (12/81) lag. Die Merkmale Geschlecht, Alter, BMI, Nikotinkonsum, Rissalter, Lokalisation, Risstyp und Risslänge / Nahttechnik zeigten keinen signifikanten Einfluss auf die Rerupturrate. War die Ätiologie der Meniskusverletzung ein Sportunfall, zeigte sich bei 10 der 42 betroffenen Patienten (23,8%) eine Reruptur. Die Rerupturrate bei Meniskusverletzungen ohne sportliche Genese lag bei 5,1% (2/39). Zwischen diesen beiden Rerupturraten konnte ein statistisch signifikanter Unterschied ermittelt werden (p=0,026). In der vorliegenden Arbeit konnten Lösungen zum Management der Meniskusrefixation in Kombination mit einer Kreuzbandversorgung aufgezeigt werden. Patienten mit Meniskusrefixation und gleichzeitiger VKB-Plastik (Gruppe 2A) wiesen ein signifikant besseres Ergebnis im Lysholm Score und OAK Score im Vergleich zu Patienten mit Meniskusrefixation und zweizeitiger VKB-Plastik (Gruppe 2B) auf. Aufgrund der später durchgeführten vorderen Kreuzbandplastik kam es bei Patienten der Gruppe 2B zudem zu einer signifikant späteren Wiedereingliederung in den Berufsalltag und damit zu einer nicht unbedeutenden Belastung für das Sozialsystem. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die durchschnittliche Rerupturrate der Meniskusrefixation in der vorliegenden Studie bei 14,8% lag. Im Vergleich mit den Rerupturraten aktuell publizierter Studien konnte damit ein überdurchschnittlich gutes Ergebnis erzielt werden. Obwohl in der vorliegenden Studie keine signifikante Verringerung der Rerupturrate bei Patienten der Gruppe 2A aufgezeigt werden konnte, sollte in der Praxis im Hinblick auf die oben genannten Ergebnisse die Meniskusrefixation mit einzeitiger VKB-Plastik (Gruppe 2A) bevorzugt werden, sofern eine zusätzliche Verletzung des vorderen Kreuzbandes vorliegt. Für den klinischen Alltag ist weiterhin festzuhalten, dass besondere Vorsicht in der Nachbehandlung geboten ist, wenn die Ursache der Meniskusruptur ein sportassoziiertes Trauma war. In der vorliegenden Studie kam es bei diesen Patienten signifikant häufiger zu einer Reruptur. Für den Nachweis statistisch signifikanter Unterschiede zwischen den verschiedenen Rerupturraten sind weiterführende Studien mit einem großen Patientenkollektiv erforderlich. Nur so kann Klarheit darüber geschaffen werden, welche Faktoren eine Reruptur nach Meniskusnaht beeinflussen.
Die vorliegende Dissertation stellt eine soziologische, historische und gesellschaftspolitische Studie dar, die die Biographien von 735 Promotionen der Universitäts-Frauenklinik Greifswald aus dem Zeitraum 1867 bis 1989 auswertet. Die Arbeit befasst sich mit den in den Dissertationen enthaltenen Lebensläufen und weniger mit deren wissenschaftlichen Inhalten oder dem wissenschaftlichen Profil des Instituts.Es konnte gezeigt werden, dass sich im zeitlichen Verlauf von 122 Jahren neben den historischen Entwicklungen außerhalb der Universität auch strukturelle Veränderungen innerhalb der Fakultät auf die Doktorandenzahlen auswirkten. Der Effekt geschichtlicher Ereignisse ließ sich besonders gut am Beispiel der zwei Weltkriege rekonstruieren. Die Umwandlung eines Teils der medizinischen Fakultät in eine militärmedizinische Sektion im Jahr 1955 führte beispielsweise zur Stagnation der Doktorandenzahlen. Ein weiterer Faktor stellte die Einführung des Diploms für Mediziner im Jahr 1967 dar. Aus den Untersuchungen zu den Ordinarien der Universitäts-Frauenklinik Greifswald lässt sich zusammenfassend sagen, dass neben der Dauer der Amtszeit auch die Forschungsmotivation des Klinikdirektors maßgebend für die Zahl der Promovenden war. Durch eine vergleichende Darstellung der Promotions- und Diplomzahlen aus der Frauenklinik mit den Daten aus der Klinik für Innere Medizin war es außerdem möglich, die vorliegenden Ergebnisse als gültige historische Quelle zu verifizieren. Eine Rekonstruktion der Forschungsakzente der Direktoren anhand der Promotionstitel erwies sich als nicht möglich. Die Auswertung der inhaltlichen Schwerpunkte der Dissertationen zeigte einen deutlichen Fokus auf die Gebiete „Schwangerschaft und Geburtshilfe“ (ca. 46%) und „Tumoren“ (ca. 20%), die gleichzeitig auch die größten Bereiche dieses Faches bilden. Anhand des sich ändernden Anteils weiblicher Promovenden an der Universitäts-Frauenklinik konnten wichtige Eckdaten im Rahmen der Emanzipation der Frau rekonstruiert werden. Um die Allgemeingültigkeit der Daten zu beweisen wurden die Zahlen für den Untersuchungszeitraum mit dem Anteil der weiblichen Promovenden an der Medizinischen Klinik, an der Kinderklinik und mit dem Anteil weiblicher Studierender an der Universität Greifswald verglichen. Insgesamt konnte herausgearbeitet werden, dass die steigende Promovendinnenzahl an der Universitäts-Frauenklinik ab 1915 repräsentativ für die stetige Emanzipation der Frau betrachtet werden kann. Die Ergebnisse bestätigten in diesem Zusammenhang auch die Annahme, dass die Rolle der Mutter über eine sehr lange Zeit weniger relevant war als die des Vaters.Mit der Analyse biographischer Daten der Promotionsstudenten wurde klar erkennbar, dass sich im Untersuchungszeitraum die soziale Herkunft der Autoren stark veränderte. Im Rahmen dieser Untersuchung erwies sich auch die Verdrängung des Anteils der Ärztekinder - stellvertretend für die Kinder akademischer Herkunft - als aufschlussreich. Aus der Analyse des Alters bei Promotion ließ sich nachweisen, dass kriegsbedingt sowie durch die Einführung des Diploms nach 1969 die Studenten später promovierten und damit zum Zeitpunkt der Promotion durchschnittlich älter waren als ihre Kommilitonen in anderen Epochen. Mit den Resultaten zur Glaubenszugehörigkeit der Promovenden konnte der Nachweis erbracht werden, dass die Bedeutung der Religion mit der zunehmenden Säkularisierung im Verlauf von zwölf Dekaden sank. Überstieg anfänglich die Anzahl an christlich-evangelischen Studenten den Anteil der christlich-katholischen Promovenden, dominierte ab 1916 die Gruppe der Studierenden, die überhaupt keine Angabe zur Religion in ihren Biographien machten. Desweiteren nahm die Rückkehr bzw. Zuwanderung katholischer Vertriebener aus den ehemaligen deutschen Siedlungsgebieten in Osteuropa nach 1945 Einfluss auf die Zahlen. Die Auswirkungen der atheistischen Politik der DDR mündeten u.a. darin, dass zwischen 1957 und 1989 99% der Doktoranden keine Aussage zu ihrer Religion trafen.Aus der Analyse der politischen Stellungsnahmen in ca. 57% der Lebensläufe lässt sich ablesen, dass Biographien in den meisten Fällen nicht unabhängig vom geschichtlichen Kontext betrachtet werden sollten. Beispielsweise stieg infolge der Einrichtung der militärmedizinischen Sektion an der Universität Greifswald der Anteil der Promovenden, die der KVP bzw. MMS angehörten, im Jahr 1957 sprunghaft auf 20% an. Zwischen 1958 und 1962 dominierten die Militärärztlichen Promotionsstudenten an der Universitäts-Frauenklinik sogar mit prozentualen Anteilen zwischen 64% und 90%. Als interessant erweisen würde sich die Analyse der Lebensläufe einer weiteren Promovendengruppe; vorzugsweise eines nichtmedizinischen Instituts. Dabei könnten einige der vorliegenden Ergebnisse tragfähige Vergleiche mit anderen Instituten ermöglichen und als Grundlage für weiterführende Studien dienen.
Zielsetzung: Ziel der vorliegenden Untersuchung ist die Machbarkeitsprüfung und Dosisfestlegung für eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation bei der CTA der kraniozervikalen Gefäße. Material und Methodik: Ein positives Ethikvotum (Registriernummer BB65/09) der fakultätseigenen Ethikkommission lag vor. Das Patientenkollektiv umfasste insgesamt 120 Patienten. 60 Patienten wurden prospektiv in drei Gruppen von je 20 Patienten mit gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe von 1,5 ml/kg, 1,0 ml/kg oder 0,5 ml/kg Körpergewicht des Kontrastmittels Visipaque 270® untersucht. Im retrospektiven Teil der Studie wurden 60 CT-Angiographien der Kopf-Hals-Gefäße ausgewertet, welche nach dem Standard-Protokoll mit 80 ml Kontrastmittel Visipaque 270® durchgeführt wurden. Die Patienten wurden hierfür nach Alter und Geschlecht passend zu den prospektiven Patienten ausgewählt („gematcht“). An definierten anatomischen Zielpositionen im kraniozervikalen Gefäßsystem erfolgte für alle CTAs eine ROI-Analyse mit Bestimmung der maximal erreichten Hounsfield-Einheiten. Hieraus wurden SNR- und CNR-Werte berechnet. Eine Subgruppenanalyse betrachtete die Unterschiede zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten. Die subjektive Bildqualität wurde von zwei erfahrenen, verblindeten Neuroradiologen beurteilt. Ergebnisse: Zwischen Körpergewicht bzw. BMI und dem intravasalen Enhancement konnte bei Verabreichung einer Standarddosis eine negative Korrelation festgestellt werden, die bei gewichtsadaptierter Kontrastmittelgabe geringer war. Die gewichtsadaptierten Protokolle mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg waren dem Standardprotokoll teilweise überlegen, teilweise auch gleichwertig im erreichten Enhancement, während eine Dosierung von 0,5 ml/kg eine schlechtere Kontrastierung und Bildqualität ergab. Zwischen den beiden Protokollen mit 1,5 ml/kg und 1,0 ml/kg war dabei kein signifikanter Unterschied nachweisbar. Bei übergewichtigen Patienten wurde mit einer gewichtsadaptierten Dosierung von 1,5 ml/kg oder 1,0 ml/kg im Vergleich zur Standarddosis eine Verbesserung von Kontrastmittelenhancement und Bildqualität erreicht, wobei beide im Vergleich miteinander keinen signifikanten Unterschied zeigten. Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 80 kg wurde durch die gewichtsadaptierte Gabe von 1,0 ml/kg die applizierte Gesamtiodmenge gegenüber der Standarddosis von 80 ml Kontrastmittel reduziert bei gleichbleibendem arteriellen Enhancement und hoher subjektiver Bildqualität. Schlussfolgerung: Hieraus ergibt sich schlussfolgernd, dass für die CTA der kraniozervikalen Gefäße eine gewichtsadaptierte Kontrastmittelapplikation mit einer Dosierung von 1,0 ml/kg Körpergewicht bei einer Iodkonzentration von 270 mg Iod/ml Kontrastmittel empfohlen werden kann.
Das Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Zusammenhänge von Notfallwissen und Notfallerfahrung mit der Risikowahrnehmung für verschiedene Ereignisse (d.h. Brände, Hochwasser, Erdbeben und terroristische Anschläge). Die möglichen Übertragungseffekte von Notfallerfahrung auf die Risikowahrnehmung für andere Ereignisse sowie die Einflüsse von multinationalen objektiven Risikodaten auf Risikowahrnehmung wurden untersucht. Darüber hinaus wurde der Zusammenhang von Notfallwissen und Notfallerfahrung auch in Bezug auf den empfunden Disstress während eines Brandes analysiert. Sowohl das wahrgenommene Risiko als auch das ereignisbezogene Wissen gelten als wichtige initiale Komponenten des Prozesses zur Initiierung von präventiven Verhaltensweisen bzw. vorbereitenden Handlungen. Notfallwissen kann sowohl theoretisch, zum Beispiel durch eine gedankliche Auseinandersetzung mit dem Thema, als auch praktisch, in Form von direkter Erfahrung mit einer solchen Situation, erlangt werden. Internationale Vergleiche bzw. Vergleiche zwischen verschiedenen Ereignissen sind auf Grund fehlender standardisierter Instrumente kaum möglich, und beziehen sich meist auf ein einzelnes spezifisches Ereignis. Notsituationen wie Brände, Erdbeben oder Hochwasser erfordern Reaktionen zumeist in kurzer Zeit und unter möglicherweise großem Stress. Notfallerfahrung sowie Notfallwissen könnten Faktoren sein, die die wahrgenommene Fähigkeit zum Handeln bzw. Bewältigen einer Situation erhöhen und somit möglicherweise den Disstress während der Ereignisse reduzieren. Zur Beantwortung der Fragestellungen wurden eine multinationale Stichprobe von Notfallbetroffenen sowie eine repräsentative Stichprobe der Bevölkerung Deutschlands herangezogen. Der positive Zusammenhang von Notfallerfahrungen und dem wahrgenommenen Risiko für dasselbe Ereignis konnte in den Studien für alle untersuchten Ereignisse bestätigt werden. Darüber hinaus zeigte sich eine erhebliche Reduzierung der Varianz zwischen den Ländern für die Risikowahrnehmung bezüglich Erdbeben und auch Terrorismus, wenn objektive länderspezifische Risikodaten in die Analyse einbezogen wurden. Der Einfluss von vorheriger Erfahrung auf die Risikowahrnehmung war für das Ereignis Hochwasser besonders groß, während er in Bezug auf Brände geringer war. Darüber hinaus zeigten die Ergebnisse, dass Männer, insbesondere ohne vorherige Notfallerfahrung, eher zur Unterschätzung des eigenen Risikos neigen, während Frauen das eigene Risiko seltener unterschätzen und es eher überschätzen. Neben den direkten Effekten von Notfallerfahrung auf die Risikowahrnehmung konnten auch Übertragungseffekte identifiziert werden, wie z.B. der positive Zusammenhang zwischen der Erfahrung eines Brandes in einem öffentlichen Gebäude und der Risikowahrnehmung für einen Terroranschlag. Ein möglicher Erklärungsfaktor für die gefundenen Übertragungseffekte ist der gemeinsame Kontext dieser Ereignisse (öffentliches vs. privates Setting). Die Erfahrung mit einem Ereignis kann also möglicherweise nicht nur die Vorstellbarkeit des gleichen Ereignisses erhöhen und somit auch die Risikowahrnehmung für dieses Ereignis, sondern, bei ähnlichem Kontext, auch die Leichtigkeit des Abrufs für ähnliche Ereignisse. In Bezug auf das Notfallwissen konnte ein positiver Zusammenhang mit der Risikowahrnehmung für alle untersuchten Ereignisse gefunden werden, während der Zusammenhang zwischen Notfallwissen und der Ausprägung von Disstress während eines Brandes negativ war. Bei der Evaluation von Trainings erfolgt zumeist eine Bewertung des objektiven Wissensstandes, während eine subjektive Einschätzung des Wissens nicht erhoben wird. Die gefundenen Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine zusätzliche Erhebung dieser subjektiven Einschätzung des Notfallwissens sinnvoll sein kann, da diese den induzierten Disstress reduzieren kann. Zusammenfassend konnten die Untersuchungen zeigen, dass die Effekte von Notfallerfahrung auf Risikowahrnehmung nicht für alle Ereignisse gleich stark sind. Darüber hinaus konnten sowohl Übertragungseffekte von Notfallerfahrung als auch spezifische Effekte auf die Risikowahrnehmung von Männern und Frauen identifiziert werden. Um die Effektivität von Risikokommunikation zu steigern, könnte diese für spezifische Subgruppen angepasst werden. Zukünftige Studien sollten hier auch die möglichen Einflüsse weiterer Faktoren wie z.B. der altersspezifischen Risikodaten einbeziehen. Darüber hinaus könnten die identifizierten Übertragungseffekte darauf hindeuten, dass der Kontext von Ereignissen eine wichtige Rolle spielt. Eine Einführung von Präventionsmaßnahmen und die gleichzeitige Thematisierung der Relevanz für Ereignisse mit vergleichbarem Kontext könnten effektiv sein und so möglicherweise die Bereitschaft erhöhen. Im Hinblick auf die Effekte von wahrgenommenem Notfallwissen wären experimentelle Studien wertvoll, welche den Einfluss von Wissen prospektiv untersuchen.
Durch in vitro-Studien konnte gezeigt werden, dass Polihexanid im Vergleich zu anderen bekannten antimikrobiellen Wirkstoffen sowie in Anwesenheit anwendungsnah simulierter organischer Belastungen ein für die Wundantisepsis geeigneter Wirkstoff ist. Im Kontext mit den bekannten Daten zur Verträglichkeit zumindest im Bereich der medizinischen Anwendungskonzentrationen (0,02 % und 0,04 % Polihexanid) und zum Einfluss auf die Wundheilung stützen die hier erhobenen Daten die bestehende Konsensusempfehlung zur Wundantiseptik, nach der Polihexanid zwar auch zur akuten Wundantiseptik, insbesondere aber zur Behandlung chronischer Wunden als geeignet angesehen wird. Auf Basis der biochemischen und biopysikalischen Grundlagen der Wirksamkeit von Polihexanid wurde die Möglichkeit der weiteren Verminderung der Zytotoxizität des Polihexanids bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der bakteriziden Wirksamkeit durch die Bindung an Phosphatidylcholin-haltige o/w-Emulsionen gezeigt; im Testsystem bei gleichzeitiger Anwesenheit von Bakterien und eukaryotischen Zellen unter simulierten Wundbedingungen war bereits die Kombination 0,05 % PHMB / 0,4 % EPC vollständig bakterizid und dabei ohne zytotoxischen Effekt wirksam. Diese Darreichungsform fungiert weiterhin als PHMB-Depot, das auch nach wiederholter Passage durch eine Bakteriensuspension noch die gleiche wundantiseptische Wirksamkeit aufweist wie in der ersten Passage. Erste in vitro- und in vivo-Erfahrungen mit den hier beschriebenen PHMB-haltigen o/w-Emulsionen wurden bereits durch andere Arbeitsgruppen publiziert. Demnach führt diese neue Darreichungsform zu einer größeren Eindringtiefe des Wirkstoffs in die Haarfollikel, die in Bezug auf die Hautfläche das mit Abstand größte Reservoir für die mikrobielle Hautflora und nicht zuletzt auch für eine Repopulation oberflächlich desinfizierter Haut darstellen. Die in vivo–Daten deuten darauf hin, dass mit partikel-gebundenem PHMB eine bessere und nachhaltigere Antisepsis erreicht werden kann als mit freiem PHMB. Zusätzlich zum Beitrag an der Konsensusempfehlung des Polihexanids zur Behandlung chronischer Wunden wird damit als wesentliches Ergebnis der Dissertation die Erschließung von bisher für wässrige PHMB-Lösungen nicht möglicher medizinischer Einsatzorte wie in sensiblen Geweben oder Anwendung bei Neugeborenen, am Auge, in Gegenwart von Knorpel, am Peritoneum und in anderen Körperhöhlen (Blase, Harnröhre, vereiterte Gelenkhöhlen), zur Mukositis-Prophylaxe, bei der Krebschemotherapie, bei Verbrennungen 3. Grades, aber auch in der antimikrobiellen Behandlung von Zellkulturen vorstellbar. Bis zu einer solchen therapeutischen Nutzung sind jedoch noch weitere Studien notwendig. Als günstig dürfte sich erweisen, dass es sich sowohl beim Polihexanid, als auch bei dem hier verwendeten Lipofundin ® um bereits etablierte und gut verstandene Medizinprodukte handelt. Im Kontext der weltweit zunehmenden Antibiotikaresistenzen und Verbreitungswege nosokomialer Erreger bei entsprechend geringer werdenden chemotherapeutischen Interventionsmöglichkeiten durch Antibiotika gewinnt die Möglichkeit des Einsatzes von Antiseptika mit breitem Wirkungsspektrum und guter Verträglichkeit immer mehr an Bedeutung, und dabei auch umso mehr die Erweiterung bestehender Einsatz-Indikationen. Neben der auf den ersten Blick vordringlich erscheinenden Identifikation neuer Wirkstoffe kann nicht zuletzt auf Basis der hier vorgelegten Ergebnisse die auf das gewünschte Wirkumfeld zugeschnittene Modifikation der Darreichungsform bekannter antiseptischer Wirkstoffe als möglicher Weg zur verbesserten antimikrobiellen Therapie herausgestellt werden. Diesem Gedanken folgen beispielsweise bereits Versuche, die die besonderen Eigenschaften von Nanopartikeln oder Peptid-basierten Nanostrukturen für die Bekämpfung von Infektionen und Kolonisationen zu nutzen, wobei deren Einsatz wegen der zum Teil hohen ökologischen Fremdartigkeit für biologische Systeme kritisch evaluiert werden muss. Im Gegensatz dazu ähnelt die Wirkung des Polihexanids auf die zwangsläufig und physiologisch kaum modifizierbar negativ geladenen bakteriellen Zellwandstrukturen dem Wirkmechanismen natürlich vorkommender antibakterieller Peptide wie dem β-Defensin, die einen wesentlichen Bestandteil des evolutionär sehr alten, angeborenen Immunsystems der Vertebraten darstellen – mikrobielle Zellumhüllungen sind anfällig gegenüber polykationischen Verbindungen mit hydrophoben Domänen. Auch das stellt einen Vorteil des Polihexanids gegenüber anderen Antiseptika dar.
Streptococcus pneumoniae (the pneumococcus) is a harmless resident of the human nasopharyngeal cavity, and, in general, every individual is likely to be colonized asymptomatically at least once during life. However, under certain conditions, the bacterium can spread to other tissues and organs causing local, non-invasive infections but also lifethreatening, invasive diseases. Pneumococcal carriage and infection is a highly regulated interplay between pathogen- and host-specific factors and the intimate contact of S. pneumoniae with the surface of the nasopharynx is the crucial step in pneumococcal pathogenesis. Pneumococcal adherence to the respiratory epithelium is mediated by surface-exposed adhesins. These adhesins engage host cell receptors either directly or indirectly by recognizing glycoproteins of the extracellular matrix (ECM) including structural components, such as collagens, laminins, and fibronectins, as well as plasma-derived ECM modulators, like vitronectin and Factor H. Pneumococcal surface protein C (PspC) is a surface-exposed protein and important virulence factor of S. pneumoniae. The multifunctional PspC protein promotes pneumococcal adherence to host cells by interacting with the secretory component of the human polymeric Immunoglobulin receptor of respiratory cells. In addition, PspC facilitates pneumococcal immune evasion by recruiting the complement inhibitor proteins C4b-binding protein (C4BP) and Factor H. Moreover, Factor H bound to the pneumococcal surface promotes bacterial adhesion to human epithelial and endothelial cells. S. pneumoniae also interacts with the human glycoprotein vitronectin. In plasma, monomeric vitronectin regulates thrombosis, fibrinolysis and the terminal complement cascade, while it additionally mediates cell-matrix interactions, cell adhesion and migration in the ECM. It was shown that multimeric, ECM-associated vitronectin facilitates pneumococcal adherence to respiratory epithelial cells. In addition, the interaction of pneumococci with vitronectin promotes their uptake by mucosal epithelial cells via the engagement of the integrin αvβ3 receptor and activation of intracellular signaling pathways culminating in cytoskeletal rearrangements. This study aims to identify and characterize the surface-exposed protein(s) that mediate binding of pneumococci to vitronectin and to elucidate the impact of vitronectin on pneumococcal pathogenesis beyond its function as molecular bridge between pneumococcus and host. Flow cytometric, immunosorbent and surface plasmon resonance experiments revealed that PspC is a vitronectin-binding protein of S. pneumoniae. The specificity of the interaction with vitronectin was confirmed using recombinant PspC proteins and Lactococcus lactis heterologously expressing PspC on their surface. Factor H did not hinder vitronectinbinding to PspC indicating that vitronectin recognizes the central part of PspC. Secretory IgA inhibited but not completely prevented vitronectin-binding to PspC, strongly suggesting that vitronectin binds near, but not directly to, the SC-binding region within the R domain(s) of PspC. In addition, PspC proteins comprising two R domains bound with higher affinity to vitronectin than PspC containing only one R domain, indicating that two interconnected R domains are required for efficient vitronectin-binding. Despite the sequential and structural differences to classical PspC, the PspC-like protein Hic specifically interacted with vitronectin with similar affinity than PspC containing two linked R domains. Binding studies confirmed that Factor H interacts with the very N-terminal region of Hic showing high sequence homology to classical PspC proteins, while vitronectin recognizes an adjacent region in the N-terminal region of Hic. The studied PspC proteins bound to both soluble and immobilized vitronectin, and the C-terminal heparin-binding domain (HBD3) was identified as PspC-binding motif in soluble vitronectin. However, in its immobilized form, vitronectin likely exposes additional binding sites for PspC since a region N-terminally to the identified HBD3 conferred binding of PspC. Vitronectin inhibits the terminal complement pathway, thereby preventing proinflammatory immune reactions and tissue damage. In general, pneumococci are protected from opsonization and MAC-dependent lysis by their capsule. However, pneumococci in close contact to human cells can become susceptible to complement attack due to reduced amounts of capsule. In addition, they can be severely affected by TCC-induced inflammatory responses. Vitronectin bound to PspC significantly inhibited the formation of terminal complement complexes. Thus, the interaction of PspC with vitronectin might aid in immune evasion of S. pneumoniae by inhibiting complement-mediated lysis and/or suppressing proinflammatory events. In conclusion, the results revealed the multifunctional PspC and Hic as vitronectin-binding proteins and proposed a novel role for the specific interaction of S. pneumoniae with vitronectin in regulating the complement cascade, beside its function as molecular bridge to the respiratory epithelium.
Ziel der vorliegenden Arbeit war eine vergleichende Darstellung der Kariesprävalenz im Milchgebiss zweier strukturell vergleichbarer jedoch konfessionell unterschiedlichen Landkreise in Niedersachen. Während sich der Landkreis Cloppenburg durch eine wirtschaftlich starke und katholische Struktur mit starker Vernetzung auszeichnet [Vitzthum 2009], ist der überwiegend evangelische Landkreis Uelzen durch eine für Niedersachsen konventionelle, ländliche Struktur geprägt. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurde im Jahr 2009 an 679 Kindern im Landkreis Cloppenburg und 541 Kindern im Landkreis Uelzen im Alter von 2-7 (mittleres Alter 4,86 ± 0,99 ) Jahren die Häufigkeit von Milchzahnkaries und Nuckelflaschenkaries untersucht. Ziel der Studie war, neben der Erfassung kariesepidemiologischer Daten, die Überprüfung der Hypothese, ob Kariesverbreitung bei den überwiegend katholischen Kindern mit potenziell intakteren Familienstrukturen im Landkreis Cloppenburg gegenüber den überwiegend evangelischen Kindern im Landkreis Uelzen signifikant geringer ausfällt. Ferner wurde der Einfluss des Geschlechts, der Herkunft und des Alters untersucht. Überraschenderweise betrug der Anteil naturgesunder Milchgebisse im Landkreis Cloppenburg lediglich 60,8 % und lag deutlich unter dem der Uelzener Kinder mit 80,4 %. Die dmft-Werte lagen bei 1,6 ± 2,8 und 0,6 ± 1,1 und damit unter dem für Thüringen in den Jahren 2004/2005 diagnostizierten dmft-Mittelwert bei den 5-Jährigen von 1,87 [Borutta 2007]. Somit konnte die Hypothese nicht bestätigt werden, dass die aufgrund des katholischen Glaubens unterstellten intakteren Familienstrukturen einen signifikant positiven Einfluss auf die Zahngesundheit haben. Aus den vorliegenden Daten ergibt sich ein gegenteiliges Bild. Allerdings sollte hier nicht auf einen Kausalzusammenhang zwischen Religion und Zahngesundheit geschlossen werden, da sich aufgrund der ex-post-facto-Befragung lediglich Aussagen über Korrelationen treffen lassen. Die Studie zeigte ferner, wie zu erwarten, einen Zusammenhang zwischen Alter und dmft-Index. So wurde diagnostiziert, dass mit zunehmendem Alter der dmft-Index stetig von 0,1 dmft bei den 2-Jährigen auf 3,5 dmft bei den 7-Jährigen stieg. Bezüglich des Einflusses des Geschlechtes auf die Zahngesundheit, gemessen anhand des dmft-Indexes, zeigten die ermittelten Werte dieser Arbeit, dass männliche Versuchspersonen mit einem Index von 1,28 ± 2,48 dmft deutlich schlechter abschneiden als die weiblichen mit einem Wert von 0,98 ± 2,13 dmft. Folglich hatten die Mädchen in den Landkreisen Uelzen und Cloppenburg gesündere Zähne als die Jungen. Auch die ethnische Herkunft zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Zahngesundheit. So hatten die Kinder westeuropäischer Herkunft mit einem dmft-Wert von 1± 2,1 gut halb so häufig Karies wie osteuropäische Kinder mit 1,9 ± 2,8 dmft. Noch eklatanter fiel der Vergleich mit den Spitzenreitern arabisch-asiatischer Herkunft aus: Hier lag der Wert mit 2,7 ± 3,2 dmft nahezu dreimal so hoch wie bei Kindern europäischer Herkunft. Zusammenfassend ergibt sich das Bild, dass, wie bereits in der Literatur hinreichend beschrieben sozial/ethnische Faktoren [Bice et al. 1974, Robke und Buitkamp 2002, Splieth & Heyduck 2006] und das Alter [Milnes 1996, Wendt 1995] die Zahngesundheit beeinflussen. Die evangelische und katholische Religion und das Geschlecht spielen hingegen in der Entwicklung von Milchzahnkaries eine eher untergeordnete Rolle. Ein arabischer-asiatischer Migrationshintergrund war allerdings überproportional häufig mit hohen Karieswerten assoziiert.
In der vorliegenden Arbeit sollten zwei verschiedene Wirkstoffklassen auf ihre Fähigkeit Apoptose und Autophagozytose zu aktivieren analysiert werden. Dabei wurden 39 Sigma-Rezeptor-Liganden, die an der Universität Münster (Arbeitsgruppe von Prof. Bernhard Wünsch) synthetisiert wurden, zunächst auf ihre antiproliferativen Eigenschaften in acht humanen Krebszelllinien untersucht. Anhand der Struktur-Wirkungs-Beziehungen konnte gezeigt werden, dass sich große, raumfüllende Substituenten an beiden N-Atomen des Piperazin-Grundgerüstes positiv auf die Hemmung des Zellwachstums auswirken. Da die Multiple Myelom Zellinie RPMI 8226 eine hohe Dichte an Sigma-Rezeptoren exprimiert, wurde sie für weitere Versuche herangezogen. Als repräsentative Liganden wurde das Enantiomerenpaar (S)-11 und (R)-11 für weitere Versuche ausgewählt, da es neben einer guten Affinität zu beiden Rezeptor-Subtypen auch antiproliferierende Eigenschaften in der RPMI 8226-Zelllinie zeigte. Die Behandlung führte zur zeitabhängigen Induktion der Apoptose, die mit den typischen Charakteristika wie morphologische Membranausstülpungen, Annexin-V positive Zellen und der Chromatinkondensation einherging. Die Detektion von aktivierter Caspase-3, -8 und -9 im Durchflusszytometer deutete zunächst auf eine Beteiligung beider Signalwege der Apoptose hin. Da im Western Blot keine Caspase-9-Spaltprodukte detektiert werden konnten und auch die Vorinkubation mit den Caspase-Inhibitoren z-VAD-FMK und M50054 keinen Effekt auf die Apoptoserate bewirkte, scheinen die Caspasen im Sigma-Ligand-vermittelten Zelltod eine untergeordnete Rolle einzunehmen. Die frühe Abnahme des mitochondrialen Membranpotentials verbunden mit der zunehmenden Konzentration des Apoptose-induzierenden Faktors (AIF) im Zytosol der RPMI 8226-Zellen deuten ebenfalls auf eine Caspase-unabhängige Form der Apoptose hin, die besonders für Sigma(2)-Agonisten bereits beschrieben ist. Und auch in diesem Projekt zeigen die Sigma-Liganden zytotoxische Aktivitäten, wenn sie eine Affinität zum Sigma(2)-Rezeptor aufweisen. Neben der Apoptose konnten (S)-11 und (R)-11 auch die Autophagozytose induzieren. Dieser Prozess scheint jedoch der Apoptose nachgeschaltet zu sein und weist darauf hin, dass es sich nicht um einen Schutzmechanismus der Zelle handelt, sondern eher in einer direkten Form des programmierten Zelltodes vom Typ II begründet ist. Dieser ist bisher noch nicht für Sigma-Rezeptor-Liganden beschrieben und könnte einen Vorteil gegenüber anderen Vertretern dieser Wirkstoffklasse darstellen. Eine Gemeinsamkeit von Sigma-Ligand-induzierter Apoptose und Autophagozytose liegt in ihrer Aktivierung durch die Lipidperoxidation. Es wurde ein sehr früher Anstieg von LPO-Produkten detektiert, der sich nur durch das lipophile Antioxidans alpha-Tocopherol beeinflussen ließ. Desweiteren konnte die antiproliferierende Wirkung von (S)- 11 und (R)-11 im MTT-Assay komplett blockiert werden, und auch die Apoptoseraten wurden durch den Radikalfänger signifikant erniedrigt. Die Hemmung der LC3-II-Expression im Western Blot durch alpha-Tocopherol verdeutlicht auch hier die Beteiligung der LPO an der Autophagozytose. Als Vertreter einer weiteren Wirkstoffklasse wurde der phtoaktivierbare Pt(IV)-Komplex FM 165, der in der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Peter Sadler (Universität Warwick, UK) synthetisiert wurde, untersucht. Die antiproliferierenden Eigenschaften der photoaktivierbaren Pt(IV)-Verbindung können nicht mit der Apoptose als Zelltodmechanismus begründet werden. In diesem Fall ließen sich keine morphologischen Charakteristika nachweisen und auch die Annexin-V Anfärbung fiel negativ aus. Die weiteren Untersuchungen zeigten jedoch auch die Aktivierung der Autophagozytose durch Expression von LC3-II und p62 im Western Blot. Eine Hemmung lysosomaler Enzyme durch die Protease-Inhibitoren E64d und Pepstatin A führte zu erhöhten LC3-II-Konzentrationen sowie einer p62-Akkumulation. Im Gegensatz zu den Sigma-Rezeptor-Liganden deutet dies eher auf eine vollständige Verlaufsform hin. Da die Autophagozytose bereits nach 6 h-Behandlung mit FM 165 detektiert wurde, ist es nicht ausgeschlossen, dass es sich zunächst um eine zellschützende Funktion handeln könnte. Auch beim FM 165 scheinen oxidative Vorgänge eine wichtige Rolle hinsichtlich der Autophagozytose-Aktivierung zu übernehmen. Nach erfolgter Photoaktivierung der Zellen ließen sich ansteigende ROS Konzentrationen verzeichnen, die nach 2 h deutlich wurden und somit noch vor der Autophagozytose entstehen.
Der Einfluss der Nahrungsaufnahme auf die Wirkstofffreisetzung aus oral applizierten Darreichungsformen ist eine der zentralen Fragestellungen der Biopharmazie. In der vorliegenden Arbeit wurden die physiologischen Faktoren, die die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen im postprandialen Magen beeinflussen können, näher charakterisiert. Zu diesem Zweck wurde ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell (Fed Stomach Model, FSM) entwickelt, das die Simulation mechanischer Beanspruchungen bei der Passage des postprandialen Magens ermöglicht. In speziellen Durchflusszellen konnten die Bewegungen der Arzneiform im Magen, intragastral auftretende Drücke sowie der Mediendurchfluss individuell kontrolliert und in physiologischen Größenordnungen simuliert werden. Die Eignung des FSM wurde anhand einer Zweischicht-Retardtablette mit dem Wirkstoff Diclofenac-Natrium untersucht. Die regionalen Besonderheiten des Magens hinsichtlich der mechanischen Beanspruchungen wurden dabei in Testprogrammen für den Fundus, das Antrum und die Magenentleerung berücksichtigt. Diese wurden, basierend auf den Ergebnissen einer Magnetic Marker Monitoring-Studie, ferner in drei verschiedenen Testszenarien, die das gastrale Lokalisationsverhalten einer oralen Arzneiform im postprandialen Magen über eine Dauer von 4 h beschreiben, in unterschiedlicher Abfolge miteinander kombiniert. Es konnte in Abhängigkeit der simulierten Testszenarien ein verschiedenartiges Freisetzungsverhalten der untersuchten Arzneiform beobachtet werden. Dabei führte die Simulation der milden Beanspruchungen im Fundus zu relativ geringen Freisetzungsraten. Aus den starken mechanischen Beanspruchungen, die die physiologischen Bedingungen im Antrum und während der Magenentleerung abbildeten, resultierten hingegen höhere Wirkstofffreigaberaten. Der Physiologie des Magens entsprechend, vermag das FSM die mechanischen Beanspruchungen, die potentiell auf eine feste orale Arzneiform einwirken, mit geringen Scherraten, aber mit kurzzeitig hohen Scherkräften zu simulieren. Das FSM wurde erfolgreich als ein biorelevantes In vitro-Freisetzungsmodell etabliert, das speziell die mechanischen Besonderheiten der Magenpassage einer festen oralen Darreichungsform berücksichtigt. Es kann dementsprechend die Entwicklung robuster Arzneimittel mit minimiertem Nahrungsmitteleffekt unterstützen, indem ein ungewünschtes Wirkstofffreigabeverhalten einer Formulierung frühzeitig identifiziert werden kann. Eine Magnetresonanztomographie (MRT)-Studie mit 12 gesunden Probanden lieferte erstmals Erkenntnisse zu den Volumina und Fettgehalten des Mageninhaltes nach Einnahme der hochkalorischen und fettreichen FDA-Standardmahlzeit. Der Mageninhalt wird gemeinhin als Auflösungsmedium für den in der Arzneiform enthaltenen Wirkstoff betrachtet, weshalb das zur Verfügung stehende Volumen ein entscheidender Faktor bei der Wirkstofffreisetzung ist. Das Mageninhaltsvolumen (gastric content volume, GCV) betrug nüchtern 31 ± 19 mL. Die Einnahme der Standardmahlzeit führte zu einem Anstieg des GCV auf 580 ± 38 mL. Verbunden mit dem nach Nahrungsaufnahme ebenfalls hohen Fettgehalt des Mageninhaltes von durchschnittlich 9,5 ± 1,0 %, kann dies eine Erhöhung der oralen Bioverfügbarkeit schlecht wasserlöslicher Arzneistoffe im Vergleich zur Nüchternapplikation bedingen. Während das GCV aufgrund der sich initial ausgleichenden Sekretions- und Entleerungsraten über 50 - 90 min relativ konstant war, überwog im Anschluss die Magenentleerung. Das GCV nahm dabei mit einer Rate von 1,7 ± 0,3 mL/min ab. Die Gabe von 240 mL Wasser 30 min nach Beginn der Nahrungsaufnahme führte zu einer kurzzeitig veränderten Magenentleerungskinetik. Das zugeführte Wasser wurde jedoch innerhalb kurzer Zeit aus dem Magen entleert. Bei entsprechend schneller Freisetzung eines Wirkstoffes aus der Arzneiform besteht somit die Möglichkeit, dass der Arzneistoff den Magen zügig mit dem parallel eingenommenen Wasser verlässt. Es wurde ferner gezeigt, dass selbst mehr als 6 h nach Nahrungsaufnahme sowohl das GCV als auch der Fettgehalt des Mageninhaltes im Vergleich zum Nüchternzustand signifikant erhöht waren. In klinischen Studien, bei denen die hochkalorische und fettreiche Standardmahlzeit verwendet wird, kann dementsprechend für mindestens 5 - 6 h von postprandialen Bedingungen ausgegangen werden. Die sich daraus ergebenden mechanischen und physikochemischen Besonderheiten müssen bei der Beurteilung der Studienergebnisse unbedingt berücksichtigt werden. Darüber hinaus können diese Erkenntnisse zur Optimierung der Testbedingungen von biorelevanten In vitro-Freisetzungsmodellen beitragen. Die In vitro- und In vivo-Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegten, dass die Bedingungen innerhalb des postprandialen Magens kritisch für die Wirkstofffreisetzung aus festen oralen Darreichungsformen sind. Die genaue Charakterisierung der Magenpassage ist für die Beurteilung von Nahrungsmitteleffekten somit von großer Bedeutung.
In der vorliegenden Arbeit wurde die Pneumatisation des Processus alveolaris maxillae unterschiedlicher Spezies von Catarrhini und Platyrrhini untersucht. Dazu standen 89 computertomographische Datensätze adulter Schädel mit einer permanenten Dentition beiderlei Geschlechts zur Verfügung. Der Recessus alveolaris wurde als der Teil der Kieferhöhle definiert, der unter einer gedachten Bezugslinie zum Nasenboden liegt. Anhand der CT-Datensätze wurde das Volumen des Recessus alveolaris mit der 3D-Rekonstruktionssoftware „WinSurf® 4-1-0“ (Golden Software Inc., USA) berechnet sowie 3D-Rekonstruktionen zur Beurteilung der Form des Kieferhöhlenbodens angefertigt. Darüber hinaus wurden die Schädel unter vergleichend-anatomischen Gesichtspunkten vermessen. Die Beziehungen der erhobenen Volumina und Messtrecken wurden mit Hilfe von Korrelations- und Regressionsanalysen geprüft. Das Volumen des Recessus alveolaris war bei Altweltaffen größer als bei Neuweltaffen. Der Gorilla zeigte unter den Altweltaffen mit 5,00cm³ bzw. Alouatta unter den Neuweltaffen mit 0,88cm³ das größte Volumen der jeweiligen Gruppe. Das kleinste Volumen des Recessus alveolaris besaß unter den Neuweltaffen Brachyteles mit 0,03cm³ und unter den Altweltaffen der Orang-Utan mit 0,53cm³. Die tiefste Stelle des Recessus alveolaris lag sowohl bei Altweltaffen als auch bei den Spezies Alouatta und Cebus in der Regel auf Höhe des ersten Molaren. Die Morphologie des Recessus alveolaris zeigte inter- und intraspezifisch eine große Variationsbreite. So stellte sich der Recessus alveolaris beim Menschen und Gorilla als wannenförmig oder unregelmäßig dar; bei den Schimpansen, Gibbons und den Neuweltaffen zeigte er eine unregelmäßige Form. Die Zahnwurzeln hatten häufig direkten Kontakt zum Boden der Kieferhöhle und projizieren sich zum Teil in die Kieferhöhle hinein. In einem Fall des Orang-Utans zeigte sich eine Wannenform, im anderen Fall ein flacher, schmaler Recessus alveolaris, der keinen direkten Kontakt zu den Zahnwurzeln aufwies. Asymmetrien von rechtem und linkem Recessus alveolaris traten sowohl bei Neuweltaffen als auch bei Altweltaffen auf. Diese Asymmetrien wurden als fluktuierend eingestuft. Mit der Korrelationsanalyse konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen den Volumina von Recessus alveolaris und Sinus maxillaris sowohl bei Alt- als auch Neuweltaffen nachgewiesen werden. Je größer die Kieferhöhle, umso mehr tendierte sie dazu den Processus alveolaris zu pneumatisieren. Die Ausdehnung der Sinus maxillaris in den Processus alveolaris war jedoch bei den Affengruppen unterschiedlich. Dies bestätigte sich in den unterschiedlichen Anstiegen der Regressionsgeraden. Bei den Altweltaffen wurde das Merkmalspaar von Recessus alveolaris und Sinus maxillaris von der Gesichtsschädellänge beeinflusst. Obwohl unsere Ergebnisse darauf hindeuten, dass ein großes Kieferhöhlenvolumen mit einem großen Volumen des Recessus alveolaris in Zusammenhang steht, vermuten wir, dass eine alleinige strukturelle Erklärung unzureichend ist. Dies begründen wir durch die unterschiedlichen Ergebnisse zwischen den Affengruppen und durch den schwachen Zusammenhang zwischen Recessus alveolaris und Schädelmaßen. Wir nehmen an, dass eine komplexe Interaktion mehrerer Faktoren intrinsischer und extrinsischer Natur für die Morphologie und die Pneumatisation des Recessus alveolaris verantwortlich sind. In welchem Maß extrinsische Faktoren Einfluss auf die Gestalt des Recessus alveolaris nehmen, sollte anhand weiterer Studien geprüft werden.
Anhand einer kleinen, prospektiven Patientenstudie zeigt diese Dissertation die Praxistauglichkeit chairside-gefertigter vollkeramischer Seitenzahnbrücken. Es werden monolithisch hergestellte Brücken aus transluzentem Zirkonoxid (TZI) und aus Zirkonoxidgerüst und Silikatkeramischer Verblendung zusammen gesetze Multilayerbrücken verglichen. Beide Brücken werden abdruckfrei, durch den Behandler, in der Zahnarztpraxis hergestellt. Dabei kommt das Cerec System der Firma Sirona mit der Blue Cam, der Cerec AC Maschine und der Inlab Software > 3.8 zum Einsatz. Parameter wie die Passgenauigkeit am Patienten, die Funktionalität und die Ästhetik der Brücken, aber auch die Wirtschaftlichkeit dieses Verfahrens zeigen die Praktikabilität der Herstellung. Ziel ist es zu verdeutlichen, wieweit die Herstellung dieser Brücken mit den im betrachteten Zeitraum der Jahre 2013/2014 auf dem Markt befindlichen Materialien und Möglichkeiten für den Zahnarzt und seine Patienten sinnvoll, erfolgversprechend und wirtschaftlich ist.