Doctoral Thesis
The synthesis of pterin-dithiolene ligands was achieved by employing the radical nucleophilic substitution, i.e. the so-called âMinisci- Reactionâ1. This protocol was used for the first time by Professor W. Pfleiderer on pterin substrates2 and proved a powerful method for the preparation of 6 acyl-pterins in course of this work. Subsequent construction of the dithiolene ring facilitates the synthesis of pterin-dithiolene ligands with completely unprotected pterin moieti.
The molybdenum cofactor is probably one of the most relevant discoveries in the recent history of pterin chemistry and biochemistry. Many efforts have been made for the preparation of compounds able to mimic the features of the Moco ligand system called "Molybdopterin". In fact, the study of MPT models enables a deeper understanding of the âmechanism of functionâ of this cofactor and most importantly, lays the foundation for a potential treatment for the Moco related diseases MoCOD and iSOD.
Aufgrund der extremen InstabilitĂ€t des MolybdĂ€n Cofaktors (MoCo) ist eine genauere Untersuchung der aktiven Zentren der lebenswichtigen MoCo-abhĂ€ngigen Enzyme allein durch biochemische Methoden fast unmöglich. HierfĂŒr liefert eine chemische Modellierung des Cofaktors die einzige Möglichkeit einen tieferen Einblick in seine Struktur und Funktion.
Die vorliegende Dissertation ermöglicht einen weitaus tieferen Einblick in Struktur-Funktionsbeziehung des MolybdĂ€n-Cofaktors hinsichtlich des zentralen Metalls und des Molybdopterin-Liganden. ZunĂ€chst wurde die Rolle des MolybdĂ€nzentrums in den Modellverbindungen detailliert analysiert. HierfĂŒr wurde in den synthetisierten Modellen MolybdĂ€n mit Rhenium, ausgetauscht. Die erhaltenen Komplexe wurden zuerst umfangreichend durch verschiedene Methoden Kristallstrukturanalyse, IR-, Raman-, NMR-, 2D-NMR-Spektroskopie, temperaturabhĂ€ngige Elektrochemie und quantenchemischen Berechnungen analysiert und auf Analogien und Unterschiede verglichen. Dabei wurde auf der Suche eines MoCo-Modells, das die richtige Balance zwischen katalytischer AktivitĂ€t und StabilitĂ€t besitzt, untersucht, ob Rhenium eine potenzielle Alternative zu MolybdĂ€n darstellen kann.
Um einen tieferen Einblick in die Chemie des Pterin-Strukturabschnitts von MoCo zu erschaffen, beschĂ€ftigt sich diese Arbeit mit der Feinabstimmung von Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden sowie mit der Entwicklung deren MolybdĂ€n-Komplexen. Dazu konnten neuartige Chinoxalin- und Pterin-Dithiolen-Liganden synthetisiert werden, die als Modell-Liganden fĂŒr die Erforschung der Biosynthese des MoCos fungieren können. Hierin wird die Synthese und die vollstĂ€ndige Charakterisierung eines neuartigen Oxo-Bis(pterin)dithiolen-MolybdĂ€n-Komplexes beschrieben. Durch 2D-NMR Spektroskopie konnte die Struktur des erhaltenen Komplexes in Lösung detailliert analysiert werden. SchlieĂlich wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit erstmals durchgefĂŒhrte Untersuchungen zur Bindung von chemisch synthetisierten MoCo-Modellen mit dem Apoenzym der Trimethylamin-N-Oxid-Reduktase unternommen. Dabei konnte die essenzielle Rolle des Pterin-GerĂŒstes fĂŒr die richtige Platzierung des Cofaktors in der Bindungstasche des Apoenzyms etwas nĂ€her aufgeklĂ€rt werden. ZukĂŒnftig könnten noch strukturell genauere MoCo-Modelle den Weg fĂŒr die Synthese einer semi-artifiziellen Sulfitoxidase, die als eine Behandlungsmöglichkeit der MolybdĂ€n-Cofaktor-Defizienz (MoCoD) und der isolierten Sulfitoxidase-Defizienz (iSOD) eingesetzt werden, eröffnen.