Doctoral Thesis
Das Blasenspasmolytikum Propiverin war aus der Literatur als Induktor von CYP- Enzymen in der Rattenleber bekannt. Die vorliegenden Daten gestatteten keine Aussagen zu den beeinflussten CYP-Subfamilien und zur DosisabhĂ€ngigkeit der Induktion. In dieser Studie wurde die Beeinflussung der mikrosomalen Ethylresorufin-0- Deethylase (EROD), Ethoxycumarin-0-Deethylase (ECOD), Pentylresorufin-0- Depentylase (PROD), Diazepam-N-Demethylase (DNDM), Dextromethorphan-0- Demethylase (DXDM), p-Nitrophenolhydroxylase (NPH) und Erythromycin-N- Demethylase (ERDM) in der Leber mĂ€nnlicher Ratten nach Behandlung mit 0,6-60 mg/kg Propiverin ĂŒber 5 Tage im Vergleich mit den bekannten CYP- Induktoren Phenobarbital, Ă-Naphthoflavon und Dexamethason untersucht. Es zeigte sich, dass Propiverin in einer Dosierung bis 2 mg/kg weder die untersuchten MonooxygenaseaktivitĂ€ten noch den Gesamt-CYP-Gehalt beeinflusst. Das Induktionsmuster nach der Behandlung mit Propiverin hatte mit einer herausragenden Induktion der PROD (33fach) sowie einer geringeren Erhöhung der EROD, ECOD, DNDM und ERDM den Charakter einer Phenobarbital-Typ-lnduktion. Die vermehrte CYP2B-Expression nach Gabe von 60 mg/kg Propiverin konnte mittels Western Blot nachgewiesen werden. Die DXDM als MaĂ fĂŒr die CYP2D-AktivitĂ€t Ă€nderte sich durch Propiverin- behandlung im untersuchten Dosisbereich nicht. ZusĂ€tzlich zeigten Propiverin und Despropylpropiverin in vitro eine Hemmung der PROD (halbmaximale Hemmkonzentration IC50 ca. 0,5 ”mol/l Propiverin); die EROD und ERDM blieben in vitro unbeeinflusst. Zur Induktion der untersuchten Enzyme kam es erst nach Gabe des Vielfachen der empfohlenen Menge fĂŒr den therapeutischen Gebrauch.
Zur Pharmakokinetik des Blasenspasmolytikums Propiverin - Untersuchungen zur DosisabhÀngigkeit
(2005)
PHARMAKOKINETISCHE UNTERSUCHUNGEN ZUR DOSISPROPORTIONALITĂT VON PROPIVERINE Das Medikament Propiverin wird hĂ€ufig in der Behandlung der DetrusorhyperaktivitĂ€t eingesetzt. Die Absorption von Propiverin ist abhĂ€ngig von einer circardialen prĂ€-systemischen Eliminierung, welche gekennzeichnet ist durch Biotransformation und aktivem Transport. Die Konzentrations-Zeit-Kurven des Arzneimittels wurden ermittelt nach der Gabe von oralen Dosen von 10, 15 und 30 mg Propiverinhydrochlorid in Drageeform und 15 mg TrinkflĂŒssigkeit im Vergleich zu 15 mg intravenöser Gabe in Rahmen einer randomisierten, offenen, 5fach change-over Studie an 10 gesunden Probanden ( 4 mĂ€nnliche, 6 weibliche, Alter19-29 Jahre, Körpergewicht: 50-94 kg), um eine DosisproportionalitĂ€t zu untersuchen. Weiterhin wurden die pharmakodynamischen Auswirkungen von Propiverin auf Salivation, Akkommodation und Pupillenreaktion untersucht. Der gemessene Anstieg von AUC und Cmax war proportional zum Anstieg der oralen Dosis. Eine Auswirkung des Arzneimittels auf Akkommodation und Pupillenreaktion waren nicht messbar. Die Salivation wurde nach 8 Stunden in jeder Dosis signifikant beeinflusst. Die Pharmakokinetik des oral applizierten Proiverins in Dosen zwischen 10 und 30 mg ist nicht dosisabhĂ€ngig. Das Arzneimittel ist als sicher und gut vertrĂ€glich einzustufen.