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Studienziel: Ziel dieser Promotion war ein dreidimensionaler Vergleich durch eine Oberflächenanalyse der Palatinalflächen von oberen seitlichen und oberen mittleren Schneidezähnen und die Analyse bezüglich morphologischer Regelmäßigkeiten, sowie die Determinierung konstanter Areale zur lingualen Befestigung voll konfektionierter festsitzender kieferorthopädischer Apparaturen. Methode: Bei insgesamt 102 zufällig ausgewählten Patienten der Poliklinik für Kieferorthopädie der Universität Greifswald wurden Abformungen mit einem Polyether (Impregum® Penta) angefertigt. Es wurden ausschließlich Patienten im Wechselgebiss der ersten Phase mit unversehrten mittleren und seitlichen Oberkieferschneidezähnen ohne Form- und Strukturanomalien eingeschlossen. Nach Herstellung von Modellen aus Hartgips der Klasse IV (Esthetic-rock®) erfolgte die separate Digitalisierung der Palatinalflächen der Zähne 11 und 12 unter Verwendung eines 3D-Laserscanners. Nach Datenimport in die Surfacer-Software® (Imageware) erfolgte nach Zuschnitt die Superimposition der Oberflächenscans. Nach Probemessung von 25 Übereinanderlagerungen teilten wir die Oberflächen in 5 Sektoren ein: Inzisalkantenbereich, mesiale Randleiste, distale Randleiste, Tuberkulum und Mittelfläche der Facies lingualis. Die statistische Auswertung erfolgte mit Hilfe von SPSS® 14.0 durch eine explorative Datenanalyse und gepaarte Stichprobentests (t-Tests, Konfidenzintervall 0,95). Ergebnisse: Die mittlere Fehlerstreuung betrug durchschnittlich 233,4µm. Bei den absoluten maximalen Messwerten stellten wir fest, dass in allen Sektoren signifikante Unterschiede (p<0,01, a=0,05) vorhanden sind bis auf die distale Randleiste und den Tuberkelbereich (p=0,552, a=0,05). Die Inzisalkante zeigte signifikant die größten Abweichungen (p<0,01, a=0,05). Bei den absoluten Mittelwerten waren im Tuberkelbereich signifikant die größten Messwerte zu verzeichnen (p<0,001, a=0,05). Die Unterschiede zwischen Inzisalkante, mesialer Randleiste und Mittelfläche waren nicht signifikant (p>0,05, a=0,05). Diskussion: Der Tuberkelbereich wird seit langem zur Klassifikation herangezogen. Wir stellten fest, dass dieser am inkonstantesten ist. Es ist nicht davon auszugehen, dass der obere seitliche Schneidezahn eine verkleinerte Form des oberen mittleren Schneidezahns ist, er ist in seiner Ausprägung noch variabler. Beim Vergleich der Oberflächenmorphologie ergaben sich erwartungsgemäß große interindividuelle Unterschiede und eine hohe Standardabweichung. Feststellungen von Regelmäßigkeiten würden eine Vereinfachung der Verfahrenstechnik bei der Herstellung konfektionierter lingualer Systeme bedeuten. Wir stellten fest, dass der mittlere Bereich und die mesiale Randleiste konstantere Regionen sind. Der Tuberkelbereich zeigte bei allen Messungen signifikant die größten Abweichungen. Zusammenfassung: Für die Befestigung voll konfektionierter lingualer Systeme kommen am ehesten der mittlere Bereich und die mesiale Randleiste in Betracht. Zu prüfen ist, ob diese Flächen für einen stabilen Verbund ausreichend sind. Der obere mittlere und der obere seitliche Schneidezahn sind grundsätzlich verschiedene Zähne mit gleichem Aufgabengebiet.
In der vorliegenden Arbeit wurden 49 Patienten aus der Klinik und Poliklinik für Orthopädie und Orthopädischen Chirurgie der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald nach Kniegelenksarthroskopie oder Implantation einer Knietotal-endoprothese durchschnittlich 20 Monate postoperativ klinisch und hinsichtlich ihrer propriozeptiven Fähigkeit nachuntersucht. Bei diesem Patientengut erfolgten bereits in engem zeitlichen Kontext prä- und postoperative Untersuchungen. Zusätzlich wurde eine zweimalige klinische und propriozeptive Analyse von 8 kniegesunden Probanden innerhalb von rund 15 Monaten durchgeführt. Die Messung der Propriozeption erfolgte durch Analyse des Bewegungssinnes mittels Bestimmung der Wahrnehmungsschwelle des Bewegungsbeginnes. In der kniegesunden Probandengruppe zeigten sich innerhalb des Unter-suchungszeitraumes keine Veränderungen der Detektionsschwellen. Dieses Ergebnis wurde als eine hohe Reliabilität des gewählten Messverfahrens gewertet. In einer Korrelationsanalyse zwischen den Pausenzeiten (Scheinbewegung), die der eigentlichen Bewegung der Messeinrichtung vorangestellt waren und als Maß für die Erwartungshaltung der Patienten angenommen wurden, und den beobachteten Detektionsschwellen konnten keine Abhängigkeiten zwischen den beiden Variablen belegt werden, so dass für diese Arbeit die Erwartungshaltung der Patienten als zusätzlicher Einflussfaktor auf die Propriozeption ausgeschlossen werden konnte. Klinisch wurden außer einem statistisch signifikanten Anstieg des Knee – Society – Score auf der nicht operierten Seite der Endoprothesengruppe (84 vs. 89/100 Punkten) und einem signifikanten Anstieg des Lysholm – Score auf der operierten Seite der Arthroskopiegruppe (78 vs. 88/100 Punkten), keine Verbesserungen der klinischen Ergebnisse gefunden. Die Detektionsschwellen der Endoprothesen- und Arthroskopiegruppe zeigten mittelfristig keine signifikanten Veränderungen zu den durchgeführten Voruntersuchungen. Es konnten für die Patienten mit implantierter Endoprothese Detektionsschwellen von 2,3°, für die Arthroskopiegruppe von 1,4° beidseits beobachtet werden. Beim Vergleich beider Patientengruppen fiel die deutliche Unzufriedenheit der arthroskopierten Patienten hinsichtlich der postoperativen Aktivität und Schmerzempfindens auf (3,5/3,6 vs. 4,4/4,8 von 5 Punkten). Auffällig war weiterhin die deutlich bessere postoperative Normalisierung der Propriozeption bei der Arthroskopiegruppe. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass sich die größte Verbesserung der Detek-tionsschwellen, wie auch der klinischen Ergebnisse, bei der Endoprothesen- und Arthroskopiegruppe, in einem zeitlichen Rahmen bis 6 Monate postoperativ vollzieht. Im Zeitraum danach verbessern sie sich zwar nicht mehr, es können aber auch keine Verschlechterungen aufgewiesen werden. Als Erklärung hierfür kommt vermutlich der positive Einfluss der postoperativen Physiotherapie in Frage. In der Zeit bis 6 Monate postoperativ werden die Patienten noch physiotherapeutisch beübt oder sie wenden die erlernten Techniken in dieser Phase noch konsequent an. Es kann daher zu einer Verbesserung der klinischen Ergebnisse und der Propriozeption kommen. Danach fehlt dieser positive Einfluss, die Techniken werden relativ schnell verlernt oder nicht angewandt, so dass sich die Propriozeption nicht weiter verbessern kann.
A fluorescent lamp driven with an 'instant start electronic control gear' starts in a glow mode. In the glow mode, which lasts typically for tens of milliseconds, the cathode fall exceeds hundreds of volts. This causes high energy ion bombardment of the electrode which heats the electrode, and induces a transition from glow to arc mode. In the arc mode the electrode emits thermionically and the cathode fall drops to the 12 – 15 V range. Unfortunately, the high energy ion bombardment during the glow mode leads also to intense sputtering of electrode material, including tungsten as well as emitter. Thus, instant started fluorescent lamps often suffer from early failures due to coil fracture. Therefore, the investigation of tungsten erosion during instant start is necessary and was the main goal of this work.
The density of neutral atomic tungsten is determined by laser-induced fluorescence (LIF) and optical emission spectroscopy measurements (OES). Investigations are performed on a low-pressure argon dc discharge and on commercial fluorescent lamps. To include the entire temperature profile along the electrode the diffuse and spot operation modes of the dc lamp are studied experimentally and theoretically. The measured dependencies of the cathode temperature along the coil on the discharge and heating parameters are compared with the calculated results. For the first time the tungsten erosion during instant start of commercial fluorescent lamps was experimentally investigated in this work. The erosion process could be related to sputtering. A reconstruction of the temporal evolution of the absolute tungsten population density of the ground state during the glow mode was presented. The sputtered tungsten density increases immediately with the ignition, reaches a maximum where the discharge contracts at the end of the glow mode, and decreases some milliseconds before the glow-to-arc transition takes place. The maximum tungsten density was observed within a region of a few hundred micrometers only located at the discharge attachment point. The main result achieved in this work is that during the whole glow mode tungsten is sputtered. Therefore, the lifetime of instant started fluorescent lamps can be enhanced by reducing the duration of the glow mode. Additionally, the need for the application of different types of diagnostics for the observation of lamp ignition was shown due to different results of LIF, AAS and OES: The observation of excited tungsten atoms by OES shows the maximum emission signal at the glow-to-arc transition whereas by LIF and AAS measurements of tungsten atoms in the ground state the maximum density is found during the whole glow mode. This can be explained by the fact that the intensity of the spontaneous emitted light is related not only to the density but also to the degree of excitation.
Den Ausgangspunkt für die vorliegende Arbeit bilden Versuche, in denen bei spontan hypertensiven Ratten durch neonatale Sympathektomie eine Senkung des arteriellen Mitteldrucks hervorgerufen wurde. Durch Nierentransplantation und bilaterale Nephrektomie konnte diese Blutdrucksenkung auf bis dahin unbehandelte Empfängertiere übertragen werden. Der renale Gefäßwiderstand der sympathektomierten SHR war dabei im Vergleich zu scheinbehandelten Kontrolltieren reduziert. Das Ziel der von uns durchgeführten Studie war es deshalb, mögliche Veränderungen in der Funktionsweise arterieller, renaler Widerstandsgefäße zu charakterisieren, die bei spontan hypertensiven Ratten an der Blutdrucksenkung durch neonatale Sympathektomie beteiligt sein können. Mit der Methode der Small-Vessel-Drahtmyographie wurde dazu das Konstriktions- und Dilatationsverhalten isolierter Segmente der distalen Interlobararterien ex vivo untersucht. Diese Gefäße entsprechen mit einem Durchmesser von etwa 150 µm den proximalen renalen Widerstandsarterien der spontan hypertensiven Ratten. Das Untersuchungsmaterial ist männlichen SHR im Alter von 12 Wochen entnommen worden. Die Tiere waren bis dahin einem von drei Vorbehandlungsschemata zugeordnet. Sie wurden entweder neonatal sympathektomiert, scheinsympathektomiert und mit Hydralazin antihypertensiv behandelt oder ausschließlich scheinsympathektomiert. Die entnommenen, isolierten Segmente der renalen Widerstandsgefäße wurden zunächst hinsichtlich ihrer Antwort auf die Depolarisation des Membranpotentials untersucht. Diese bestand in allen Vorbehandlungsgruppen aus einer Vasokonstriktion ähnlichen Ausmaßes. Kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven für die physiologischen Vasokonstriktoren Noradrenalin, Vasopressin und Endothelin-1 ergaben keine verminderte Reaktivität der distalen Interlobararterien nach Sympathektomie. Die Gefäßsegmente der sympathektomierten SHR verhielten sich supersensitiv gegenüber Noradrenalin und konstringierten nach Endothelin 1-Gabe stärker als die entsprechenden Gefäße der scheinbehandelten Tiere. Die Empfindlichkeit der Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion gegenüber extrazellulärem Kalzium war in der sympathektomierten Gruppe und bei den Kontrolltieren gleich groß. Auf die Aktivierung der L Typ-Kalziumkanäle mit S( ) BayK8644 reagierten die untersuchten Arterienabschnitte nach Sympathektomie und nach Hydralazin-Behandlung sensitiver als nach alleiniger Scheinbehandlung. Die endothelvermittelte, mit Acetylcholin ausgelöste Vasodilatation und die endothelunabhängige Relaxation der distalen Interlobararterien mit Nitroprussidnatrium zeigten bei den Tieren aller Vorbehandlungsgruppen ähnliche Ausmaße. Versuche mit L NAME und Indomethacin stehen im Einklang mit Befunden, die auf die Existenz eines endothelialen, Zyklooxygenase-abhängigen Konstriktionsfaktors und auf das Vorhandensein eines endothelialen, Zyklooxygenase- und Stickstoffmonoxidsynthase-unabhängigen relaxatierend wirkenden Faktors hindeuten. Die Wirkungen dieser Faktoren in den untersuchten Gefäßsegmenten der SHR wurden durch die neonatale Sympathektomie nicht beeinflusst. Aus den Ergebnissen lässt sich ableiten, dass die Senkung des renalen Gefäßwiderstandes nach neonataler Sympathektomie bei SHR wahrscheinlich nicht auf einer geringeren Reaktivität der distalen Interlobararterien gegenüber den untersuchten Vasokonstriktoren, nicht auf einer vergrößerten Fähigkeit dieser Gefäße zur Vasodilatation und nicht auf einem verminderten Einfluss extrazellulärer Kalziumionen auf die Vasokonstriktion beruht. In den durchgeführten Versuchen waren keine Veränderungen in der Funktion der proximalen renalen Widerstandsgefäße nachweisbar, die zur Erklärung der antihypertensiven Wirkung der Nierentransplantate sympathektomierter spontan hypertensiver Ratten herangezogen werden können.
Der demographische Alterungsprozess der Gesellschaft verschärft die Probleme der sozialen Sicherungssysteme. Gesundheitsreformdiskussionen und begrenzte finanzielle Ressourcen intensivieren den Bedarf an epidemiologischen Daten über den zahnmedizinischen Status. Ziel der Studie war es, zu untersuchen, ob es Unterschiede im Zahnstatus älterer Menschen in zwei europäischen Ländern, Großbritannien und Deutschland, gibt und zu welchem Ausmaß verschiedene Historien fachlicher Überzeugung und professionellen Handelns sowie differente Versorgungssysteme sich im Zahnstatus reflektieren können. Bevölkerungsrepräsentative Stichproben zweier epidemiologischer Querschnittsstudien von Erwachsenen im Alter von 65-80 Jahren wurden evaluiert. Die finale Stichprobe aus Großbritannien umfasste 518 Probanden der „National Diet and Nutrition Survey - people aged 65 years and over“ (NDNS; Alter: 72,6 ± 4,4 Jahre). Der Stichprobenumfang aus Vorpommern in Nordost-Deutschland betrug 982 Probanden, basierend auf der „Study of Health in Pomerania“ (SHIP-0; Alter: 72,1 ± 4,4 Jahre). Die Datenbasis beruht auf einer zahnmedizinischen Untersuchung sowie einem Interview. Die Datenanalyse erfolgte durch Berechnung von Häufigkeitsverteilungen auf Zahn- und Personenebene. Zusätzlich wurden die Probanden auf Kieferebene unter Berücksichtigung der Anzahl und der topographischen Verteilung der vorhandenen Zähne in sechs Gruppen klassifiziert und die Häufigkeiten der Art der prothetischen Versorgung bestimmt. Voruntersuchungen hinsichtlich der Anzahl der Zähne beweisen die Repräsentativität der SHIP-0-Daten für den Osten Deutschlands. Die Prävalenz für Zahnlosigkeit ist in Großbritannien (46,3%) höher als in Nordost-Deutschland (37,9%, p=0,002). Der Anteil der Zahnlosen aus dem Häufigkeitsmuster der Anzahl vorhandener Zähne herausgenommen, wird annähernd eine Normalverteilung der Zahnzahl für die britische Stichprobe und eine rechtsschiefe Verteilung für die deutsche Stichprobe deutlich. Britische Bezahnte haben mit einem Median von 17 Zähnen (IQR=11) signifikant mehr natürliche Zähne als die Population Vorpommerns (Median=10 Zähne, IQR=13, p<0,001). Probanden mit einem stark reduzierten Restgebiss von 1-3 Zähnen (Gruppe 2) zeigen den größten Unterschied in der Prävalenz bezüglich der Anzahl und der Lokalisation der Zähne im Stichprobenvergleich (p<0,001). Der am häufigsten verbleibende Zahntyp ist sowohl im Oberkiefer als auch im Unterkiefer der Eckzahn; erste und dritte Molaren sind die am häufigsten fehlenden Zähne in beiden Geschlechtern und Ländern. Der Hauptunterschied zwischen den beiden Populationen ist die signifikant höhere Prävalenz unterer Schneidezähne im Vergleich zu unteren Eckzähnen in der britischen Stichprobe. In beiden Ländern tragen mehr als 90% der zahnlosen Probanden eine totale Prothese im Oberkiefer und im Unterkiefer. Bezahnte mit 1-3 Zähnen in einem Kiefer als auch die Situation einer großen Zwischenlücke und Freiendlücken sind in Großbritannien eher durch Kunststoffprothesen oder nicht versorgt. In der deutschen Stichprobe überwiegen in diesen Lückengebisssituationen klammerverankerte Modellgussprothesen und Doppelkronen- oder Geschiebeprothesen. Kombinierter Zahnersatz ist in der britischen Stichprobe nicht vorhanden. Kleine Lücken im Front- und Seitenzahnbereich sind bei den deutschen Probanden mehrheitlich durch Brücken versorgt. In Großbritannien hingegen bleiben kleine Lücken im Seitenzahnbereich häufig unversorgt, im Frontzahnbereich werden sie oftmals durch Kunststoffprothesen ersetzt. Das Vorhaben, Unterschiede im Zahnstatus im Hinblick auf die gegebenen Rahmenbedingungen erklären zu wollen, kann im Ansatz realisiert werden, da zahnärztliche Leistungen in Gesundheitssysteme eingebettet sind, deren komplexe Strukturen über lange Zeiträume gewachsen sind. Doch die vergleichenden Analysen zwischen beiden europäischen Staaten belegen, dass durch den Einfluss der unterschiedlichen politischen, sozialen und kulturellen Bedingungen die Populationen in höherem Alter deutliche Unterschiede hinsichtlich Zahnzahl und prothetischem Status aufweisen.
Zahlreiche Studien bestätigen einen Zusammenhang zwischen dem Cholesterolstoffwechsel des Gehirns und der Pathogenese der Alzheimer-Demenz (AD). Eine besondere Rolle soll dabei dem ABCA1-Transporter zukommen. Im Rahmen unserer Studie untersuchten wir an 79 Gehirnproben nichtdementer Probanden die Expression des ABCA1-Transporters und korrelierten dies mit Faktoren, die in der Pathogenese der AD eine Rolle spielen sollen: Alter, Geschlecht, Plaqueanzahl, ApoE-Genotyp, insbesondere des ApoE4-Allels, P-Glykoprotein sowie Abeta1-40 und Abeat1-42. Dabei wurden gesondert untersucht Hippocampus, Mark, Kortex und Leptomeninx. Wir detektierten eine signifikante Abnahme ABCA1-Expression beim Vergleich der Gruppe der 55-64jährigen mit der Altersgruppe der 65-74jährigen Probanden in der Leptomeninx bei höherem Lebensalter. Desweiteren konnte für den Kortex gezeigt werden, dass Träger des ApoE 2/4-Genotyps signifikant weniger ABCA1 exprimieren als Träger des ApoE 3/3 und ApoE 4/4- Allels. Auch konnte für die Leptomeninx gezeigt werden, dass ein signifikanter Zusammenhang besteht zwischen der Ablagerung von Abeta1-42 in den Gefässen und der ABCA1-Expression in den Gefässen.
Bei Berufstauchern und anderen in Überdruckatmosphäre arbeitenden Berufsgruppen stellen dysbarische Osteonekrosen eine ernst zu nehmende Komplikation dar. Es liegen Untersuchungen vor, die belegen, dass es auch innerhalb der Gruppe der Sporttaucher zum Auftreten dieser Komplikation kommt. Sporttauchen ist als Freizeittauchen ohne Dekompressionsphasen definiert (Nullzeittauchen). Bei 15 Probanden im Alter von 21 - 48 Jahren wurde der Knochenstoffwechsel während eines fünftägigen Sporttauchurlaubes, mittels biochemischer Knochenmarker analysiert. Die circadiane Serumkonzentration des carboxyterminalen Telopeptids des Typ-I-Kollagens zeigte einen signifikanten Anstieg (p = 0,0001) um 100% nach einem stattgefundenen Tauchgang. Die Analyse des Pyridinium- Quervernetzungspeptid (PYD) in proteingebundener und freier Form im Serum bestätigte dieses Ergebnis ebenfalls signifikant. Die circadiane Konzentration des carboxyterminalen Prokollagen Typ-I-Propeptids (CICP) zeigte rund 20 h nach absolvierten Tauchgängen ein signifikantesAbsinken um 29% (p = 0,04). Die Analyse der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BAP) im Serum ergab ein nicht signifikantes Absinken um 16%. Weder die Konzentrationsverläufe der Serummarker, noch die der CrossLaps (U-CL/Cr) sowie der Pyridinium crosslinks, Pyridinoline (U-PYD/Cr) und Deoxypyridinoline (U-DPD/Cr) im Urin zeigten ein akkumulierendes Verhalten während der Testperiode. Aufgrund der gewonnenen Daten ist auch bei moderatem Nullzeittauchen mit einem deutlich gesteigerten Knochenabbau und einer Reduktion des Knochenaufbaus zu rechnen. Um das natürliche osteogene Potential zu fördern und damit einem durch das Tauchen ausgelösten Knochenmassenverlust entgegen zu wirken, wird für Tauchsportler ein regelmäßiges Krafttraining empfohlen.
In magnetisierten Plasmen kommt dem Verständnis von magnetischen Fluktuationen eine tragende Rolle hinsichtlich der Plasmadynamik zu. Diese Fluktuationen treten in Form linearer und nichtlinearer Wellenphänomene oder auch als Änderung der magnetischen Topologie auf. Im Rahmen der vorliegenden Dissertation wurde der Einfluß von niederfrequenten elektromagnetischen Wellen und der von topologischen Magnetfeldänderungen durch magnetische Rekonnektion auf die Dynamik der Ionen experimentell untersucht. In dem linearen magnetisierten Laborexperiment VINETA wurden kinetische Alfvénwellen angeregt und durch detaillierte Messung der Dispersion mittels magnetischer Fluktuationsdiagnostiken eindeutig identifiziert. Für das Verständnis des Dispersionsverhaltens müssen die Berandung der Wellen und der Einfluß von Stößen einbezogen werden. Mittels laserinduzierter Fluoreszenz (LIF) wurde die Ionenenergieverteilungsfunktion (IEVF) gemessen. Dabei wurde das Schema dahingehend erweitert, daß bei periodischen Störungen des Plasmas phasenaufgelöste Messungen der IEVF durchgeführt werden können. Die elektrischen Felder der durch vergleichsweise kleine magnetische Störungen angeregten linearen Alfvénwellen sind jedoch in der Regel zu klein, um einen signifikanten Einfluß auf die Ionendynamik zu nehmen. Anders verhält es sich jedoch bei einem stark nicht-linearem Anregungssschema: Die Welle-Teilchen Wechselwirkung konnte für nichtlineare Anregung Alfvénischer Wellen durch amplitudenmodulierte Helikoneigenmoden mittels LIF nachgewiesen werden. In dem toroidalen Experiment VTF kann magnetische Rekonnektion periodisch und unter reproduzierbaren Bedingungen angetrieben werden. Diese Voraussetzungen ermöglichen systematische Untersuchungen der Rückwirkung magnetischer Rekonnektion auf die Ionendynamik mittels LIF. Dabei ist es zum ersten Mal gelungen, eine Ionenheizung als Folge von Rekonnektion direkt nachzuweisen. Ferner konnte gezeigt werden, daß diese Heizung stark lokalisiert ist und nur am magnetischen X-Punkt, dem Ort der Rekonnektion, auftritt. Mittels zeitaufgelöster Messungen konnte ein kausaler Zusammenhang zwischen der Rekonnektionsrate und der Ionenheizung gezeigt werden. Desweiteren wurden starke nicht-thermische Komponenten der IEVF diagnostiziert, die mit der beobachteten Ionenheizung korrelieren. Numerische Simulationen, basierend auf einem kinetischen Einteilchenbild, zeigen einen Transfer von magnetischer Energie zu kinetischer Energie der Ionen, der konsistent mit dem experimentell beobachteten Anstieg der Ionentemperatur ist.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde zum Nachweis von Tumorzellen beim multiplen Myelom eine PCR-Methode getestet, die mit Hilfe der tumorklonspezifischen rekombinierten Immunglobulinsequenzen eine hochspezifische Gensequenz als Nachweisziel hat. Diese Methode kann zur Verlaufskontrolle, zur Therapieevaluation und zur Tumornachsorge genutzt werden. Zur Identifikation des Klons wurden VH-Familien-spezifische Primer für die höher konservierten Bereiche der Leader- und FR3 -Region sowie für die JH- und C-Region verwendet. Dieser PCR-Ansatz wurde im Vorfeld bei Patienten mit CLL bereits etabliert. Insgesamt konnte bei 20 von 26 untersuchten Myelompatienten das VDJ-Genrearrangement bestimmt und der jeweils beteiligten VH-Familie zugeordnet werden. Wegen der vermutlich zu stark mutierten Gensequenz war bei sechs Patienten die Identifikation des Myelomklons nicht möglich. Von 18 Myelomklonen wurden 17 erfolgreich sequenziert und analysiert. Bei einem Klon konnte trotz mehrerer Versuche keine eindeutige Sequenz bestimmt werden. Eine eindeutige Festlegung des beteiligten VH-Gens war aufgrund gleichrangiger Homologie im Genbankvergleich bei sieben Patienten nicht möglich. In den Sequenzanalysen wurde mit einer durchschnittlichen Mutationsrate von 0,092 eine hohe Anzahl somatischer Mutationen nachgewiesen, wodurch der Anteil der nicht analysierbaren Myelomklone erklärt werden kann. Nach Synthese und Kontrolle der Tumorklon-spezifischen ASO-Primer sowie Optimierung der Taqman-Sonden wurden bei zwei klinisch interessanten Patienten Verlaufskontrollen durchgeführt, bei denen sowohl Knochenmark als auch Blut untersucht wurde.
In dieser Arbeit wurde LOX-1 der Ratte kloniert und rekombinant dargestellt. Es wurden polyklonale Antikörper gegen zwei Bereiche von LOX-1 generiert. Der zytosolische Bereich von LOX-1 wird in vitro phosphoryliert. Ischämie führt im Rattenherzen zu vermehrter Expression von LOX-1. Vorbehandlung der Tiere mit Sildenafil kann diesen Effekt vermindern. LPS-Induzierte Sepsis führt im Rattendarm zu vermehrter Expression von LOX-1 auf mRNA-Ebene.
Verschiedene Strategien sind heute in der Entwicklung, um mit Hilfe von RNA Molekülen die genetische Information auf Transkriptebene zu korrigieren. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob Twinribozyme durch den Austausch kleiner RNA Fragmente das Potential zur RNA Reparatur und ortsspezifischen RNA Funktionalisierung besitzen. Das Hairpinribozym katalysiert je nach Stabilität des Ribozym-Substrat-Komplexes die Spaltung bzw. die Ligation seines Substrats. Twinribozyme wurden durch Verknüpfung von zwei Hairpinribozymeinheiten entwickelt. Die Spaltung eines RNA Substrates an den zwei katalytischen Stellen produziert drei Fragmente: beide äußeren binden fest an das Twinribozym, während die Bindung des mittleren Fragments durch einen Vier-Nukleotid-Loop im Ribozymstrang destabilisiert wird. Dies fördert dessen Dissoziation gegenüber dessen Rückligation. Die Zugabe eines so genannten Reparaturoligonukleotids, das stabil an das Twinribozym anstelle des mittleren Fragments bindet, begünstigt dessen Assoziation zum Ribozym und dessen Ligation zu den übrigen Substratfragmenten. Das Ergebnis ist ein um vier Nukleotide verlängertes Reparaturprodukt. Dies stellt ein Modell für die Reparatur einer Vier-Nukleotid-Deletion auf mRNA Ebene dar. Erstes Ziel dieser Arbeit war es, die bestehende Reaktion kinetisch und thermodynamisch zu charakterisieren. Weiter wurde das Potential von Twinribozymen für die Reparatur anderer RNA Defekte und die ortsspezifische RNA Funktionalisierung untersucht. Schließlich wurde die Twinribozym vermittelte Reparaturreaktion in Zellkulturen getestet. Beim ursprünglichen Vier-Nukleotid-Deletionsmodell wurden unter äquimolaren Konzentrationen aller Fragmente und bei 10 mM Magnesiumchlorid und 37 °C 35 % Reparaturprodukt erhalten. Kinetische Untersuchungen jeder Einzelreaktion konnten zeigen, dass die Tamdemkonfiguration des Twinribozyms die Spalt- und Ligationseigenschaften nicht beeinträchtigt. In thermodynamischen und kinetischen Bindungsuntersuchungen von Modellduplexen, die der Austauschregion ähneln, wurde gezeigt, dass die Struktur des Ribozym-Substrat-Komplexes den Austausch der mittleren Fragmente stark fördert. Eine Voraussetzung zur biophysikalischen und biochemischen Untersuchungen von RNA Molekülen ist ihre ortsspezifische Markierung. Dies wird für bis zu 80 Nukleotide lange RNA Stränge durch chemische Synthese erreicht. Längere modifizierte RNA Moleküle werden mühsam durch Ligation mehrerer Stränge synthetisiert. Eine andere Möglichkeit besteht darin, native RNAs durch in situ Hybridisierung zu markieren. Keine Methode steht somit zur Verfügung, um in vitro Transkripte oder native RNAs intern und kovalent zu modifizieren. Ein synthetisches Substrat konnte ohne Ausbeuteverluste mit verschiedenen Fluoreszenzmolekülen, die chemisch in das Reparaturoligonukleotid eingebaut wurden, mit dem Twinribozym markiert werden. Verschiedene Transkripte wurden ebenfalls erfolgreich mit dem Twinribozym funktionalisiert. Drei verschiedene Modelle wurden untersucht: die Markierung der Transkripte resultierte entweder in einer Verlängerung um vier Nukleotide, in der Einführung von drei Einzelbasenmutationen oder in gar keinem Sequenzunterschied. Um die Ribozymzugänglichkeit der Zielsequenzen zu verbessern wurden erhöhte Temperaturen sowie DNA Oligonukleotide verwendet, die an das Transkript im Bereich der Flanken zur Ribozymbindungssequenz binden. Markierungsausbeuten von jeweils 53, 47 und 11 % wurden erzielt. Die potentielle Anwendung von Twinribozymen für die therapeutische RNA Reparatur erfordert eine effektive Zellaktivität. In vitro Versuche konnten zeigen, dass Twinribozyme unter zellähnlichen Bedingungen aktiv sind. Ein Versuch, die bestehende in vitro Reaktion in menschlichen Zellkulturen durchzuführen und das Reparaturprodukt nach Zelllyse nachzuweisen, scheiterte, da das Ribozym während der Analyse nicht deaktiviert werden konnte. Weiter wurde ein Luciferasereportergen durch die Einführung verschiedener Mutationen so deaktiviert, dass ein neues entwickeltes Twinribozym die Fehler auf mRNA Ebene reparieren sollte. In vitro Versuche mit kurzen synthetischen Substraten zeigten, dass das Ribozym die Fehler effizient prozessiert. Reparaturansätze mit den mutierten Transkripten lieferten aber Reparaturausbeuten unter 1 %, möglicherweise wegen der schlechten Ribozymzugänglichkeit der langen Transkripten. Durch Lumineszenzzellversuche konnte leider keine RNA Reparatur nachgewiesen werden. Twinribozyme erlauben den Austausch kurzer RNA Fragmente innerhalb synthetischer RNAs und Transkripte und akzeptieren dabei modifizierte Sequenzen. Dies öffnet Twinribozymen den Weg als molekulares Werkzeug für die RNA Reparatur und die ortsspezifische RNA Funktionalisierung. Die Erarbeitung von Möglichkeiten, die schlechte Zugänglichkeit der Zielsequenzen zu umgehen, sowie der Erhalt positiver Zellversuche werden über die Verwendung dieses potentialreichen RNA Werkzeugs entscheiden.
Das Ziel dieser Studie ist die Entwicklung eines Instrumentariums zur Abschätzung der präventiven Ergebnisqualität in einer Zahnarztpraxis auf Basis epidemiologischer Daten (Study of Health in Pomerania, SHIP-0) zum Vergleich altersgruppenspezifischer Zahnverlustkurven. Aus den Praxisakten von vorher definierten Monaten wurden über einen Zeitraum von zwei Jahren Patientengruppen gebildet in denen randomisiert eine Stichprobe je 5-Jahres-Alters- und Geschlechtsstratum gezogen wurde. In sieben Praxen wurden aus der Praxisdokumentation Praxisprofile bezüglich der Zahnzahl der Patienten (20-74 Jahre) erstellt und mit der SHIP-0-Population verglichen. Weiterhin wurde der altersspezifische Zahnverlust der Probanden in den Praxen und bei SHIP-0 mittels der negativ-binomialen Regression modelliert und die angepassten Zahnverlustkurven verglichen, um den Einfluss der Zahnarztpraxis auf den Zahnverlust zu beschreiben. Die Daten von 1497 Praxispatienten und 3990 SHIP-0-Probanden wurden ausgewertet. Die Effektstärke wurde operationalisiert als Inzidenzraten-Ratio (IRR). Die IRR für den Zahnverlust zeigen für alle Zahnarztpraxen einen protektiven Effekt (IRR=0,38-0,68; p<0,001) im Vergleich zu den SHIP-0-Probanden. Anhand des Vergleichs des altersabhängigen Zahnverlustes im Praxisprofil mit einem Referenzprofil aus den bevölkerungsrepräsentativen SHIP-0-Daten kann die grundsätzliche Eignung dieses Instruments für das Qualitätsmanagement und Benchmarking bestätigt werden. Weiterführend sollten die Vergleiche für individuelle patientenseitige Risikofaktoren für Zahnverlust (u.a. sozioökonomischer Status, Rauchstatus) adjustiert und damit das erarbeitete Modell spezifiziert werden.
Parodontitis und der resultierende Zahnverlust sowie auch Osteoporose nehmen mit zunehmendem Alter eine beachtliche Stellung ein. Um einer erhöhten Prävalenz von Parodontalerkrankungen und Zahnverlust im Alter entgegenzuwirken, ist eine individuelle risikoorientierte Prävention und Therapie unerlässlich. Zurückliegende Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass bei Osteoporosepatienten eine parodontale Erkrankung aggressiver abläuft und schneller zum Zahnverlust führt als bei knochengesunden Personen. Ziel der vorliegenden Studie war es, unter Berücksichtigung bekannter Risikofaktoren den Zusammenhang von Knochenmetabolismus und Parodontalerkrankungen sowie Zahnverlust an einer repräsentativen Bevölkerungsgruppe darzustellen. Methoden: Grundlage der Untersuchungen war die Study of Health in Pomerania mit einem Probandenkollektiv von 4310 Männern und Frauen im Alter von 20 bis 80 Jahren. Als Maß für die Beurteilung des Knochenstoffwechsels wurden bei 4105 Probanden die renalen Konzentrationen der Desoxypyridinoline bestimmt. Die zahnmedizinischen Untersuchungsdaten beinhalteten die Dokumentationen zur Anzahl der verbliebenen Zähne sowie die durchschnittlich gemessenen Attachmentverluste. Individuelle Angaben und Risikofaktoren wurden dem computergestützten Interview entnommen. Zur Ermittlung der statistischen Zusammenhänge zwischen Knochenmetabolismus und Parodontitis bzw. Zahnverlust erfolgte mittels multiplen Regressionsanalysen. Die Auswahl der unabhängigen Einflussvariablen berücksichtigte relevante Risikofaktoren für die Pathogenese der Parodontitis: Alter, Geschlecht, Rauchen, Bildung, Diabetes mellitus und Zeitpunkt des letzten Zahnarztbesuches. Ergebnisse: Bei den Probanden der vorliegenden Studie ergaben sich keine signifikanten Zusammenhänge von renaler DPD-Konzentration und den klinischen Zeichen einer Parodontitis (Attachmentverlust). Bei den Berechnungen zur Analyse des Zusammenhanges Knochenstoffwechsel und Zahnverlust konnten statistische Signifikanzen nur für Frauen der Altersgruppe 61 bis 80 Jahre (p<0,05), nicht jedoch für Männer sowie Frauen der Altersgruppe 20 bis 60 Jahre, präsentiert werden. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen nur bei den postmenopausalen Frauen (Altersgruppe 61 bis 80 Jahre) annehmen, dass ein negativer Knochenstoffwechsel einen Risikofaktor für den Zahnverlust darstellt. Die Parodontitis scheint im vorliegenden Probandenkollektiv nicht von der DPD-Konzentration beeinflusst zu sein.
Ziel dieser Studie war es, die Häufigkeit chronischer zentraler Trommelfellperforationen in einer erwachsenen Population (n=1000) in Deutschland festzustellen. Zusätzlich sollten Risikofaktoren bestimmt werden, die zur Entstehung chronischer zentraler Trommelfellperforationen beitragen könnten. Es fanden sich 9 Personen mit einer chronischen zentralen Trommelfellperforation (1 Patient mit einer beidseitigen). Nach Altersstandardisierung (auf die neue europäische Normalpopulation) ergab sich eine Prävalenz von 0,45 %.
Zusammenfassung (Abstract) der Dissertation (DC.Description.Abstract) Die genetisch determinierte Belastung ist ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzerkrankung (KHK). Neben der Arteriosklerose spielt die Thrombusbildung bei KHK eine wesentliche Rolle. Der FVL 1691 G/A Genpolymorphismus wurde in einer Vielzahl von Untersuchungen als Risikofaktor für venöse Thrombosen identifiziert. Methode. In diese prospektive Kohortenstudie wurden 975 Patienten eingeschlossen, die sich einer PTCA, Stentimplantation oder CABG unterzogen haben. Der Follow-up Zeitraum betrug 6.4 ± 1.8Jahre. Primärer Endpunkt war der Tod, sekundärer Endpunkt major adverse cardiac events. Ergebnisse. Träger des A-Allels waren 54 (5,5%) Patienten. Die Gesamtmortalität betrug 19,4%. Es verstarben 185 Träger (20,1%) des GG-Genotyps und 4 Träger (7,4%) des A-Allels (p= 0,06). Als Risikofaktoren für die Mortalität wurden das Alter, Diabetes mellitus, Blutdruckamplitude, LDL-Cholesterolspiegel, Nikotinabusus, 3-Gefäß-KHK und linksventrikuläre Ejektionsfraktion ermittelt. Es zeigte sich mit zunehmendem Alter ein Überlebensvorteil für Träger des A-Allels, diese Assoziation war aber statistisch nicht signifikant. Die Inzidenz des sekundären Endpunktes betrug 54,1%. Die Art der Therapie, Alter, LDL-Cholesterolspiegel und eine verminderte Ejektionsfraktion waren unabhängige Risikofaktoren, der FVL 1691 G/A Polymorphismus nicht. Schlussfolgerungen. Das FVL 1691 A-Allel ist nicht mit einer erhöhten Mortalität nach koronararteriellen Interventionen assoziiert ist. Ein geringeres Mortalitätsrisiko mit zunehmendem Alter kann durch die vorliegende Studie nicht ausgeschlossen werden. Es bestand keine Assoziation zwischen dem FVL 1691 G/A Genpolymorphismus und kardiovaskulärer Morbidität nach invasiver Koronartherapie. Background. Genetic determination is an independent risk faktor for CAD. The FVL 1691 G/A gene polymorphism is a risk marker for venous thrombosis. The aim of the present
1,1-Bis(trimethylsilyloxy)ketene acetals represent useful synthetic building blocks which can be regarded as masked carboxylic acid dianions. In recent years, a number of cyclization reactions of 1,1-bis(trimethylsilyloxy)ketene acetals have been reported. Functionalized maleic anhydrides represent important synthetic building blocks, which have been employed, for example, in the synthesis of γ-alkylidenebutenolides, maleimides, 5-alkylidene-5H-pyrrol-2-ones. Substituted maleic anhydrides are available by Michael reaction of nucleophiles with parent maleic anhydride and subsequent halogenation and elimination. Oxalyl chloride is an important synthetic tool for the synthesis of O-heterocycles. 3-hydroxymaleic (1-3) anhydrides were synthesised by one-pot cyclization of 1,1-bis(trimethylsilyloxy)ketene acetals with oxalyl chloride using TMSOTf as a catalyst. The Me3SiOTf mediated reaction of 1,1-bis(trimethylsilyloxy)ketene acetals with 3-silyloxyalk-2-en-1-ones, such as (4), afforded 5-ketoacids, such as (5). Treatment of the latter with TFA in CH2Cl2 afforded pyran-2-ones, such as (6-8). It has been found that 1,1-bis(trimethylsilyloxy)ketene acetals can behave as dinucleophile. Functionalized benzo-azoxabicyclo[3.3.1]nonanones (9-12), were prepared by regio- and diastereoselective condensation of 1,1-bis(silyloxy)ketene acetals with isoquinolinium and quinolinium salts and subsequent regioselective and stereospecific iodolactonization. Our next target was the reaction of silyl ketene acetals with pyrazine and quinoxaline. These reactions provide a facile access to a variety of 2,3-benzo-1,4-diaza-7-oxabicyclo[4.3.0]non-2-en-6-ones and 1,4-diaza-7-oxabicyclo[4.3.0]non-2-en-6-ones (13-14). The second part of my research work was concentrated on bis(silyl enol ethers). The TiCl4-mediated [3+3] cyclization of 2,4-bis(trimethylsilyloxy)penta-1,3-diene with 3-silyloxyalk-2-en-1-ones afforded 2-acetylphenols (15), which were transformed into functionalized chromones (16). The Me3SiOTf-mediated condensation of the latter with 1,3-bis(silyl enol ethers) and subsequent domino ′retro-Michael–aldol–lactonization′ reaction afforded 7-hydroxy-6H-benzo[c]chromen-6-ones (17-18). With regard to our on going investigation with bis(silyl enol ethers), we significantly extended the preparative scope of the methodology. We have successfully developed regioselective cyclizations of unsymmetrical 1,1-diacylcyclopentanes, such as 1-acetyl-1-formylcyclopentane, and also studied cyclizations of 2,2-diacetylindane, 1,1-diacetylcyclopent-3-ene and 3,3-dimethylpentane-2,4-dione. In addition, the mechanism of the domino process was studied. We have synthesised spiro[5.4]decenones (19) and that were transfored into bicyclo[4.4.0]deca-1,4-dien-3-ones (20-21), by domino ′Elimination–Double-Wagner-Meerwein-Rearrangement′ reactions. The Lewis acid mediated domino ′[3+3]-cyclization-homo-Michael′ reaction of 1,3-bis-silyl enol ethers with unsymmetrical 1,1-diacylcyclopentanes, such as 1-acetyl-1-formylcyclopentane, allows an efficient one-pot synthesis of functionalized salicylates containing a halogenated side-chain (22-23). A great variety of substitution patterns have been realized by variation of the starting materials and of the Lewis acid. The mechanism of the domino process was studied.
In dieser Pilotstudie wurde der Einfluss eines elektiven chirurgischen Eingriffes auf das Immunsystem untersucht. Eingeschlossen waren 12 Patienten, die einen endoprothetischen Ersatz eines Hüftgelenkes erhielten. Um eine aus dem chirurgischen Eingriff resultierende Infektion auszuschließen, wurden Temperatur, Herzfrequenz und Blutdruck als klinische Parameter präoperativ sowie vom ersten bis zum sechsten Tag postoperativ bestimmt. Für die immunologischen Untersuchungen wurden den Patienten präoperativ sowie am ersten, dritten, sechsten und achten Tag postoperativ Blut entnommen. Die Anteile von Monozyten, Granulozyten und Lymphozyten wurde im Durchflusszytometer bestimmt. Zur Charakterisierung des Aktivierungsstatus wurde der Phänotyp der T-Zellen (CTLA-4 [CD152], CD25 und HLA-DR) immunzytochemisch analysiert. Die Funktionsfähigkeit der T-Zellen wurde in Proliferationsassays überprüft. Im Rahmen des hier beschriebenen chirurgischen Traumas wurde bei keinem der Patienten eine Infektion mit den erhobenen klinischen Parametern festgestellt. Im peripheren Blut wurden eine Expansion von Granulozyten- und Monozytenpopulationen sowie eine Reduktion der peripheren Lymphozyten respektive der T-Zellen festgestellt. Daraus resultierte aber keine Balanceverschiebung der T-Zellsubpopulationen. Die Expression der Aktivierungsmarker CD25 (früh) und HLA-DR (spät) auf T-Zellen veränderten sich über den gesamten Beobachtungszeitraum nicht signifikant. CD25 zeigte lediglich einen ansteigenden Trend am dritten Tag postoperativ. Im Gegensatz dazu wurde das funktionell inhibitorische Molekül CTLA-4 postoperativ vermehrt detektiert. Die Expression erreichte am sechsten Tag ihr Maximum mit 3,03% gegenüber 0,9% Basisexpression präoperativ. Im Gegensatz dazu waren bereits einen Tag nach dem Eingriff signifikant niedrigere Level an HLA-DR Moleküle auf Monozyten detektierbar. Über den tatsächlichen Aktivierungszustand der verschiedenen T-Zellpopulationen kann abschließend nur spekuliert werden. Die erhöhte CTLA-4 Expression könnte ein Indikator dafür sein, dass dieses inhibitorische Molekül ein sensitiverer Aktivierungsmarker als CD25 oder HLA-DR auf T-Zellen ist. Andererseits lässt sich nicht ausschließen, dass der höhere Anteil CTLA-4+ T-Lymphozyten auf einen Anstieg von regulatorischen T-Zellen im Blut, zum Beispiel durch Gewebsumverteilungen oder Proliferation, zurückzuführen ist. Dafür sprechen auch die durchgeführten Proliferationstest. In diesen konnte am dritten Tag postoperativ eine Verringerung der T-Zellproliferation festgestellt werden. Sie war unabhängig von den Eigenschaften des Stimulanz (Antigen-, APC- oder Kostimulation-abhängig). Es konnte in dieser Arbeit nicht eindeutig geklärt werden, ob diese reduzierte Expansion auf der verringerten T-Zellzahl basierte oder ob es sich um eine aktive Immunsuppression handelte. Zusammenfassend sprechen diese Ergebnisse für einen geringfügigen Einfluss des chirurgischen Eingriffes auf das Immunsystem. Die genauen Mechanismen konnten in der vorliegenden Arbeit nicht eindeutig geklärt werden. Allerdings deuten die Ergebnisse aus den Funktionstests darauf hin, dass die T-Zellen schwerfälliger auf Antigene jeglicher Art reagieren. Dies könnte zu einem erhöhten Infektionsrisiko nach Operationen beitragen.
Expression of the T cell regulatory molecule ICOS (CD278) and LICOS (CD275) on human blood cells
(2006)
Expression of the T cell regulatory molecule ICOS (CD278) and LICOS (CD275) on human blood cells Summary General bacterial infections, which can lead to the clinical picture of sepsis, are a major concern in intensive care units (ICU) and mortality remains high. Recent data have shown that, besides an overreaction of the immune system, also immunosuppression also plays a role in the pathogenesis of sepsis. Immunosuppression has been documented in patients with polytrauma, stroke and burn wounds, which all confer a high risk of severe bacterial infection. Moreover, it has been shown that T cells have an important role in sepsis. A shift of a Th1 dominated T cell response towards a Th2 response has been described as a potential mechanism of immune suppression in patients with sepsis. One of the molecules on the surface of T cells that is involved in the Th2-mediated immune response is the Inducible Costimulator of T cells (ICOS). Its ligand, LICOS, is expressed on the surface of B cells and monocytes. ICOS ligation induces the production of anti-inflammatory cytokines, especially of IL-10. However, nothing is known about the expression of ICOS on T cells and that of LICOS on APCs in patients with severe trauma and stroke. Therefore, in the present study, in a first step, a recombinant human LICOS-Ig fusion protein was generated, which was then used as an antigen for the generation of anti-LICOS monoclonal antibodies. In three fusion experiments, 5,000 primay clones were screened and a single hybridoma was obtained, which produced monoclonal antibodies that specifically reacted with recombinant LICOS, both in form of the LICOS-Ig fusion protein and on the surface of a cell line transfected with a full-length LICOS transgene. Since, it turned out that the antibodies did not bind with high affinity to wild type LICOS, as it is expressed on primary human blood cells, phenotypic analyses were carried out with another anti-LICOS monoclonal antibody, which had become commercially available. Next, the expression of HLA-DR, CD86, LICOS, and ICOS, on the surface of monocytes (CD14+), B cells (CD19+) and T cells (CD3+, CD4+) in whole blood was measured by flow cytometry. Six patients with severe trauma and nine stroke patients were compared with 32 healthy donors. On CD14+ monocytes from healthy donors, the expression levels of HLA-DR and CD86 were over 90%, while the expression of LICOS was much lower (7,5%). In critically ill patients, HLA-DR, CD86 and LICOS expression were strongly reduced. CD86 and HLA-DR were co-regulated, while HLA-DR and LICOS were not. In healthy donors, virtually all B cells expressed HLA-DR and the majority of them co-expressed LICOS (72%), while only a small fraction were CD86+ (14%). After trauma and stroke, HLA-DR, as well as LICOS expression on these cells remained normal; CD86 had a tendency towards being downregulated in most of the trauma patients, while most of the stroke patients exhibited normal CD86+ levels. The levels of HLA-DR and LICOS on T cells in trauma and stroke patients were low and very similar to those of healthy donors. The fraction of CD3+ T lymphocytes or their CD4+ subpopulation, which expressed measurable levels of ICOS (64% and 48%, respectively), did not change after stoke or trauma. However, within the ICOS+ T cell population two subpopulations could be distinguished: ICOSbright and ICOSdim T cells. Interestingly, the ICOSbright subpopulation, but not the ICOSdim and ICOSnegative subpopulations, was markedly increased in all trauma patients and in most of the stroke patients. Given that CD86 was co-regulated with HLA-DR on monocytes it appears that, similar to HLA-DR, CD86 expression could discriminate between patients with a low and high risk of sepsis. In contrast, because of its low basal expression on monocytes and its low signal-noise ratio, LICOS expression levels are not informative. Since ICOS expression on T cells is tightly connected to IL-10 secretion, the high proportion of ICOS bright cells in critically ill patients might contribute to the high IL-10 serum concentrations, which have been reported to be linked to immunosuppression in these patients.
SUMMARY To date, Staphylococcus aureus is the most common cause of nosocomial infections and the species is becoming increasingly resistant to antibiotics. Beyond this, S. aureus colonises the nasal mucosa of circa 35% of the healthy population, so-called carriers. Importantly, S. aureus nasal carriage is a major risk factor for the development of S. aureus infections, which are commonly caused by the colonising strain. This underlines the importance of host factors for the outcome of S. aureus-host interactions. Despite the clinical importance of nasal carriage, little is known about humoral immune responses triggered by colonisation. Therefore, this thesis was focussed on the anti-staphylococcal antibody responses of S. aureus carriers and noncarriers. Staphylococcal superantigens (SAgs) served as indicator antigens for our studies. SAgs are virulence factors with extraordinary variability in the species S aureus and act as extremely potent T cell mitogens. To date, 19 different SAg gene loci are known in the species S. aureus, but molecular-epidemiological studies on the distribution of these genes are limited. Therefore, we established five multiplex PCRs for the detection of all known SAgs. With this robust and high-throughput technique we analysed the SAg gene patterns of more than 300 isolates, including 107 nasal isolates of S. aureus carriers and 88 blood culture isolates of hospital patients from Western Pomerania. The SAg gene patterns were highly heterogeneous, which can be explained by their localisation on mobile genetic elements (MGE), such as genomic islands, pathogenicity islands, phages and plasmids. Most isolates (~80%) harboured SAg genes, on average five to six, and SAgs of the enterotoxin gene cluster (egc) were by far the most prevalent. Additionally, we observed a strict correlation between the presence of SAg genes and the T cell mitogenic potency of clinical isolates. SAg-encoding MGEs can be distributed by two distinct mechanisms: horizontal transfer by bacteriophages and vertical transmission to daughter cells. To investigate the distribution of SAg genes within the S. aureus population, we determined the clonal relationship of our isolates by spa genotyping. Interestingly, SAg-gene encoding MGEs were not randomly distributed, but rather closely linked to clonal lineages. Each clonal lineage was characterised by defined combinations of SAg genes. These data suggest that the simultaneous assessment of virulence gene profiles and the genetic background strongly enhances the discriminatory power of genetic investigations into the mechanisms of S. aureus virulence. Indeed, the comparison of virulence genes within each clonal complex indicated a role in invasiveness for some MGEs, e.g. the exfoliative toxin D-encoding pathogenicity island, while rendering it unlikely for SAgs. It is known that neutralising serum antibodies against the SAgs SEA, SEB, SEC, SED and TSST-1 are frequently present in healthy individuals. However, the neutralising antibody profiles against more recently described SAgs or complex SAg cocktails as secreted by clinical isolates had not been determined so far. Therefore, we screened more than 100 sera for their SAg neutralising capacity with a neutralisation assay. We observed a marked heterogeneity and surprisingly large “gaps” in the neutralising capacity. Interestingly, the egc SAgs were inhibited only rarely (5-10%), whereas between 32 and 86% of the tested sera neutralised “classical” SAgs. This “egc gap” in the SAg-neutralising antibody profiles of healthy individuals was unexpected, since egc SAgs are by far the most prevalent SAgs. We could demonstrate that the “egc gap” is probably not due to different T cell activating properties of egc SAgs compared to classical SAgs, but rather to a differential regulation of SAg gene expression. S. aureus carriers have an increased risk of developing an S. aureus bacteraemia, which is in most cases caused by the colonising strain. Intriguingly, a large prospective clinical trial revealed a considerably higher mortality in noncarriers with invasive S. aureus strains compared to carriers with invasive disease. To explain these paradoxical findings, we hypothesised that in carriers partial immunity against the colonising strain may contribute to their improved outcome. We used SAgs as strain-specific indicator antigens. Importantly, sera from persistent carriers neutralised SAgs of their colonising strain with significantly higher efficiency than sera from noncarriers. This antibody response was strain-specific, since the antibody response of carriers against other SAgs did not differ from that of noncarriers. Thus, colonisation with S. aureus confers a strong and strain-specific antibody response against staphylococcal SAgs. We suggest that in carriers neutralising antibodies directed against SAgs and other staphylococcal virulence factors confer partial protection during systemic infections. This could explain the better prognosis of carriers with S. aureus bacteraemia compared to noncarriers. Moreover, our data imply that the key to understanding the pathogenesis of S. aureus disease may lie in the identification of host factors rather than bacterial factors. Such host factors could be the immune status and gene polymorphisms that contribute to colonisation, susceptibility to infection and outcome of infection. Finally, while the treatment of S. aureus bacteraemia with pooled immunoglobulins was performed in the past without significant success, our findings on strain-specific antibody profiles suggest that therapies with customised cocktails of monoclonal antibodies could have a higher efficacy.
Hintergrund: Alkoholassoziierte Morbidität und Mortalität ist ein bedeutender Kostenfaktor im Gesundheitswesen. Daher sind genaue Kenntnisse über den Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Inanspruchnahme medizinischer Leistungen von Relevanz für alle Entscheidungsträger im Gesundheitswesen. Studien aus Japan, Kanada, Spanien und den USA zeigen, dass Personen mit riskantem Alkoholkonsum und Personen, die derzeit abstinent leben, seltener medizinische Hilfe in Anspruch nehmen als leichte Alkoholkonsumenten. Ziel dieser Arbeit ist es, diesen beschriebenen U-förmigen oder umgekehrt linearen Zusammenhang in der bundesdeutschen Allgemeinbevölkerung zu bestätigen. Außerdem werden zwei Erklärungsansätze geprüft, welche dem Befund einer höheren Inanspruchnahme medizinischer Leistungen bei abstinent lebenden Personen zugrunde liegen könnten. Methode: Die Daten wurden im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) und des Bundesgesundheitssurvey 1998 (BGS) erhoben und basieren auf Zufallsstichproben der erwachsenen Allgemeinbevölkerung. Die Studienregion der SHIP umfasst die Region Nordost-Vorpommern und erreichte mit N = 4.310 eine Ausschöpfungsquote von 69%. Der BGS umfasste das gesamte Bundesgebiet; N = 7.124 nahmen an der Untersuchung teil (Ausschöpfung 60%). In beiden Querschnittsstudien wurden mittels Fragebögen, computergestützten Interviews und medizinischen Untersuchungen Daten erhoben, welche mit Hilfe multivariabler statistischer Verfahren ausgewertet wurden. Ergebnisse: In der erwachsenen Allgemeinbevölkerung bestand eine höhere Nachfrage medizinischer Leistungen bei abstinent lebenden Personen als bei Konsumenten mit moderatem Alkoholkonsum. Darüber hinaus fand sich ein umgekehrter Zusammenhang zwischen Alkoholkonsum und der Inanspruchnahme medizinischer Leistungen. Zwei Hypothesen für die höhere Inanspruchnahme abstinent lebender Personen wurden untersucht. (1) Ehemalige Risikokonsumenten, die derzeit keinen Alkohol trinken, nahmen mehr ambulante Leistungen wahr als andere Abstinente. (2) Abstinent lebende Personen und Alkoholkonsumenten unterschieden sich hinsichtlich sozialer, lebensstil- und gesundheitsbezogener Risikofaktoren, welche mit einem schlechteren Gesundheitszustand und höherer Inanspruchnahme in Verbindung stehen. Die Berücksichtigung dieser Merkmale als konfundierende Variablen im statistischen Modell verdeutlichte, dass insbesondere alkoholassoziierte Erkrankungen, welche bei Abstinenten häufiger auftraten, für den Befund einer höheren Inanspruchnahme abstinenter Personen verantwortlich sind. Diskussion: Angesichts der vorliegenden Ergebnisse muss davon ausgegangen werden, dass die in internationalen Studien gefundene höhere Inanspruchnahme medizinischer Leistungen auf unberücksichtigte konfundierende Variablen sowie auf eine Fehlklassifikation der ehemaligen Risikokonsumenten zurückzuführen ist. Dieser Befund ist auch für die wissenschaftliche Evidenz zum protektiven Effekte des moderaten Alkoholkonsum von Relevanz, weil in den meisten Studien Konfundierung und Fehlklassifikation bei der Datenanalyse nicht ausreichen Berücksichtigung gefunden haben.