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Ethics of Genetically Determined Chronic Diseases – Hereditary Chronic Pancreatitis as an Example
(2022)
Background: To deliver appropriate support to patients and their families, it is central to know
the needs of those affected by a disease. As a chronic disease, Hereditary Chronic Pancreatitis (HCP) usually accompanies those
affected for their lifetime and can lead to substantial psychological and social consequences
for the individuals affected and their families. Since the subjective experience of individuals
living with HCP has not yet been investigated, the current PhD thesis examines the ethical and
social issues which arise in the context of HCP.
Methods: To get a comprehensive overview of the ethical and social issues involved, different
methods were combined. A qualitative study with patients and their relatives was conducted
to acquire an understanding of living with HCP. Based on the issues identified, ethical and
conceptual analyses and a systematic review were conducted to supplement the empirical
findings.
Results: Twenty-four individual interviews and one focus group were conducted. The
participants described HCP as a continuous but unstable part of their lives. The ‘shifting
perspectives model’ by Paterson covers this experience adequately, but due to the shifting
character of HCP, the participants reported pathologization as a problematical issue in their
lives. Additionally, the study demonstrates that genetic testing has a wide influence in familial
contexts and is accompanied by normative issues, e.g. related to reproductive decisions. The
study revealed the broad range of ethical and social issues that those affected by HCP face. In
this context, patient advocacy organizations (PAOs) are seen as an important source of support by patients and their families.
Discussion: Given the various tasks ascribed to PAOs, it is unclear what roles PAOs have and
what responsibilities they bear. Although the conceptual analysis and the systematic review
provided an orientation about PAOs’ responsibility, no general answer can be given. Instead,
each PAO and its specific situation must be evaluated individually. Responsibility as a
relational concept can help to structure these situations and to understand the role of PAOs
in the healthcare sector and in current bioethical debates better.
Conclusion: The thesis provides empirical and conceptual findings on the ethical and social
issues in the context of a rare, genetically determined, chronic disease. It is important to
recognize these three dimensions and their interplay to deliver optimal care to those affected.
The results build a comprehensive starting point for healthcare professionals managing
genetically determined, chronic diseases, but more research is needed to bring the results of
this thesis into practice.
In dieser Doktorarbeit konnte in zwei verschiedenen experimentellen Modellen der chronischen Pankreatitis in C57BL/6 Mäusen gezeigt werden, dass die chronische Pankreatitis mit einem Gewichtsverlust und einer Verminderung der muskuloskelettalen Kraft assoziiert sind. Untersuchungen im Kleintier-MRT belegten eine signifikante Verminderung des Durchmessers des Quadrizepsmuskels in beiden Modellen. Auf Proteinebene fanden sich im Skelettmuskel von Mäusen mit chronischer Pankreatitis Expressionssteigerungen von growth differentiation factor 8 (GDF8) und Muscle RING-finger protein-1 (MuRF1). Auf mRNA Ebene konnten wir zeigen, dass Activin A und das transforming growth factor β (TGFβ) in beiden Modellen erhöht waren, wohingegen Follistatin und teilweise auch Inhibin A vermindert waren. Die Anzahl apoptotischer Zellen stieg im Quadrizepsmuskel in beiden Modellen signifikant an, was darauf schließen lässt, dass die Apoptose beim Muskelabbau eine Rolle spielt. Des Weiteren fanden sich in Mäusen mit chronischer Pankreatitis und Sarkopenie Veränderungen des Serummetaboloms und des Stuhlmikrobioms, die jedoch in Abhängigkeit des verwendeten Modells stark variierten. Modellübergreifend war eine Vermehrung von Akkermansia spp. in der chronischen Pankreatitis nachweisbar.
Die Pankreatitis ist gekennzeichnet durch den Selbstverdau des Organs. Dabei werden pankreatische Proteasen aktiviert und es entstehen lokale Entzündungsherde. Diese aktivieren die Immunantwort durch Ausschüttung pro- inflammatorischer Mediatoren und der Rekrutierung von Immunzellen in das geschädigte Gewebe. Als erste Schutzinstanz reagiert das angeborene Immunsystem inklusive der Neutrophilen, Granulozyten und Makrophagen. Es ist bekannt, dass diese Immunzellen Mustererkennungsrezeptoren nutzen, um die Infektion zu erkennen. Zu diesen gehören die Toll-like Rezeptoren, welche u.a. über den MyD88/IRAK Signalweg den Transkriptionsfaktor NF-κB aktivieren können. In dieser Signalkaskade existiert ein negativer Feedback Regulator IRAK-M, auch bekannt als IRAK-3. Dieser ist in der Lage die Signalweiterleitung zu inhibieren. In dieser Arbeit wurde untersucht ob und inwieweit IRAK-M Einfluss auf den Verlauf einer experimentell induzierten Pankreatitis in Mäusen hat. Bisherige Studien zeigten die Expression von IRAK-M in verschiedenen Zelltypen und Geweben, jedoch nicht im Pankreas sowie den Azinuszellen. In dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass IRAK-M in Pankreasgewebe sowie isolierten Azini von C57BL/6 Mäusen exprimiert wird. Die Stimulation von isolierten C57BL/6-Azinuszellen mit CCK hatte eine Expressionserhöhung von IRAK-M zur Folge. Es konnte zudem gezeigt werden, dass Toll-like Rezeptoren (TLR), insbesondere 2, 3, 4 und 9, in bzw. auf Azini exprimiert werden. Die TLR1, 2, 3, 7 und 9 zeigten ein höheres Expressionslevel in den Azinuszellen der defizienten Tiere. Die Caerulein induzierte akute Pankreatitis zeigte einen milderen Verlauf in Bezug auf die Schweregradmarker Amylase und Lipase im Serum der IRAK-M -/- Tiere sowie einen geringen lokalen pankreatischen Schaden. Die Entzündungsreaktion erhöhte die MPO-Aktivität in der Lunge der defizienten Tiere. Zudem zeigten die Tiere eine erhöhte T-Zellaktivierung und Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine wie TNFα und IL12 sowie des anti-inflammatorischen Zytokins IL10. Tendenziell wanderten mehr Neutrophile, M1- sowie M2- Makrophagen in das Pankreasgewebe während der Entzündung. Der Transkriptionsfaktor NF-κB konnte nach 8h akuter Pankreatitis, transloziert im Zellerkern, vermehrt in den IRAK-M defizienten Tieren nachgewiesen werden. Die Untersuchung von IRAK-M -/- BMDM zeigte, dass das Zytokin Milieu zur Differenzierung des M1 -Phänotyps dominierend war. Zudem lag eine verstärkte Phagozytose vor und die Makrophagen wiesen eine verstärkte Sekretion und Expression von TNFα, IL6, IL10 und IL12 auf. Nach 3d schwerer akuter Pankreatitis (SAP) wurde eine höhere Konzentration an Serumlipase sowie ein stärkerer pankreatischer Schaden beobachtet. Die MPO-Aktivität in der Lunge der defizienten Tiere war vermindert. Dennoch konnten vermehrt pro-inflammatorische Zytokine wie TNFα, IL6, IL12 und MCP1 im Serum gemessen werden. Die T-Zellen der defizienten Tiere zeigten zudem eine erhöhte Aktivierung. Die Visualisierung von infiltrierten Zellen im Pankreas zeigte keine Unterschiede. Der Vergleich der beiden experimentellen Pankreatitis-Modelle zeigte, dass die Caerulein induzierte Pankreatitis bei den IRAK-M -/- Tieren zu einer lokal begrenzten Entzündung im Pankreas führte. Wohingegen die Pankreatitis nach Gangligatur einen deutlich stärkeren Schaden aufwies und in einer signifikant erhöhten Zytokinsekretion resultierte. Der Vergleich von IL6 zeigte, dass die defizienten Tieren das 14-fache ins Serum sekretieren nach SAP, während die Kontrolltiere nur einen Anstieg um das 4,5- fache zeigten. Somit lässt sich zusammenfassen, dass eine kontrollierte und in Maßen ablaufende Immunantwort protektiv bzw. förderlich für den Krankheitsverlauf ist. Andererseits kann eine überschießende Immunantwort zu systemischen Komplikationen sowie Multiorganversagen führen. IRAK-M nimmt dabei eine regulierende Rolle ein und verhindert u.a., dass die Immunreaktion überschießt.
Die Pankreatitis ist eine relativ häufige gastrointestinale Erkrankung deren Pathomechanismus bisher nicht vollständig geklärt wurde. Besonders die Rolle des Immunsystems scheint einen wichtigen Einfluss auf den Verlauf dieser Erkrankung zu haben. Gut charakterisiert ist bereits die initiale lokale Immunantwort. Zerstörte Azinuszellen setzten DAMPs (engl. damage-associated molecular pattern) frei, die wiederum eine Infiltration von Zellen des angeborenen Immunsystems in das Pankreasgewebe induzieren und aktivieren. Zu diesen Zellen gehören Makrophagen und Neutrophile. T-Zellen, welche zum adaptiven Immunsystem gehören, wandern nicht in das Pankreas ein, sie werden jedoch systemisch aktiviert. Vor allem Th2-Zellen (T-Helferzellen Typ2) und Tregs (regulatorische T-Zellen) werden im Verlauf einer Pankreatitis induziert. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Tregs während einer Pankreatitis nicht nur aktiviert werden, sondern ebenfalls eine höhere suppressive Kapazität besitzen.
Die genaue Rolle dieser antiinflammatorischen Immunantwort und im speziellen der Einfluss von Tregs sollte in dieser Arbeit mit Hilfe von DEREG Mäusen (engl. depletion of regulatory T cells) genauer charakterisiert werden. Durch gezielte Depletion von Tregs mittels DT (Diphtheria Toxin) kann die Auswirkung der Abwesenheit von Tregs im Pankreatitis-Mausmodell untersucht werden. Im akuten Modell kommt es zu einem systemischen Anstieg der T-Effektor-Immunantwort. Die Depletion von Tregs hat zudem eine Auswirkung auf den Schweregrad der Erkrankung. Unter Abwesenheit von Tregs sinkt im akuten Pankreatitis-Modell der pankreatische Schaden. Als eine mögliche Ursache konnte die Dysbalance der Treg/Th17 regulierten intestinalen Immunantwort identifiziert werden, welche zu einer Zerstörung der Darmbarriere führt und eine Translokation kommensaler Mikroorganismen ins nekrotische Pankreasgewebe initiiert.
Im chronischen Pankreatitis-Modell konnte gezeigt werden, dass die T-Zelldifferenzierung einen wichtigen Einfluss auf die Makrophagenpolarisation hat und dadurch den Verlauf der Chronifizierung der Pankreatitis mitbestimmt. Eine Depletion von Tregs in der chronischen Pankreatitis führt zu einer ungebremsten Th2-Antwort. Über die freigesetzten Zytokine, wie z.B. IL4, wird die Makrophagenpolarisation in Richtung der antiinflammatorischen Makrophagen verschoben. Diese Makrophagen induzieren über IL10 und TGFβ die Aktivierung ruhender PSCs (pankreatische Sternzelle) und regulieren somit Regenerationsprozesse. Kommt es zu einer Dysregulation dieser Makrophagenpolarisation, kann dieser Regenerationsprozess unkontrolliert erfolgen. Als Folge dessen kommt es nicht nur zu einer gesteigerten Aktivierung von PSCs, sondern auch zu einer exzessiven Kollagenproduktion, welche zu einer pathologische Fibrose führt. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen deutlich, dass Tregs einen entscheidenden Einfluss auf die Gewebeumstrukturierung des Pankreas haben. Eine Depletion von Tregs im chronischen Pankreatitis-Modell induziert über die Aktivierung antiinflammatorischer Makrophagen eine Expression von PSCs. Diese unkontrollierte Induktion führt zu einer gesteigerten Kollagenproduktion und Bildung von fibrotischem Pankreasgewebe unter gleichzeitigem Verlust von Azinuszellen. Diese exzessive Gewebeumstrukturierung resultiert in einem Funktionsverlust des exokrinen Gewebes. Mäuse deren Tregs depletiert wurden verloren im chronischen Pankreatitis-Modell bereits nach 14 Tagen signifikant an Gewicht.
Weitere wichtige Faktoren, die im Regenerationsprozess eine Rolle spielen, sind Wachstumsfaktoren. Genexpressionsanalysen und histologische Färbungen verdeutlichen, dass Tregs die Induktion von Wachstumsfaktoren mitbestimmen.
Zusammengefasst bedeutet dies, dass Tregs im akuten Pankreatitis-Modell die T-Effektor-Immunantwort supprimieren und dadurch den Verlauf der Pankreatitis verschlechtern. Im chronischen Pankreatitis-Modell sorgen Tregs dahingegen für eine Balance der Makrophagenpolarisation, und regulieren den Remodeling-Prozess, indem sie z.B. die Bildung fibrotischem Gewebes limitieren.
Zusammenfassung:
Die akute Pankreatitis ist eine der häufigsten nicht-malignen Erkrankungen bei hospitalisierten Patienten, der verschiedenste pathophysiologische Prozesse zugrunde liegen. Während sie in den meisten Fällen komplikationslos ausheilt, wird jedoch in ca. 10 – 20 % der Fälle eine schwere Verlaufsform mit Ausbildung von Nekrosen und häufig auch weiteren lokalen und systemischen Komplikationen beobachtet. Zu diesen gehört beispielsweise eine sekundäre Infektion der Pankreasnekrosen, wobei sowohl bakterielle als auch fungale Krankheitserreger auftreten können. Obwohl einzelne Prädiktoren für einen schweren Verlauf der akuten Pankreatitis identifiziert werden konnten, erlaubt die bisherige Datenlage jedoch noch keine sichere Identifikation der infizierten Nekrose.
Ziel dieser Arbeit ist daher die Identifikation von klinischen und paraklinischen Variablen, die als mögliche Prädiktoren der infizierten Pankreasnekrose dienen können. Des Weiteren soll untersucht werden, inwieweit eine infizierte Nekrose die Krankenhausverweildauer sowie die extrapankreatischen Komplikationen und die Mortalität beeinflussen. Hierzu wurden die Befunde von insgesamt 127 Patienten mit akuter nekrotisierender Pankreatitis über den Zeitraum von 2012 – 2018 retrospektiv aufgearbeitet. Bei 51 Patienten ließ sich eine infizierte Nekrose nachweisen, bei 21 Patienten war die Nekrose steril und bei 55 Patienten wurde die Nekrose wiederum weder punktiert noch drainiert.
Es fand sich ein signifikanter Zusammenhang der Entzündungsparameter Leukozyten, CRP und PCT sowie der Nierenretentionswerte Kreatinin und Harnstoff mit dem Vorhandensein einer infizierten Pankreasnekrose. Auch eine kompromittierte Blutgerinnung, ein verminderter Serumalbuminspiegel sowie ein reduzierter Hämatokrit wurden deutlich häufiger bei der inifizierten nekrotisierenden Pankreatitis beobachtet. Bei den Vitalparametern fand sich eine Assoziation zwischen erhöhter Herzfrequenz und erniedrigtem mittleren arteriellen Blutdruck. Begleitend war eine infizierte Nekrose deutlich häufiger mit einem respiratorischen und/oder renalen Organversagen vergesellschaftet.
Die Krankenhausverweildauer war bei Patienten mit infizierter Nekrose um beinahe das Dreifache verlängert, wobei die Verweildauer bei Nachweis grampositiver Bakterien im Punktat am längsten war. Ein signifikanter Einfluss auf die Mortalität konnte bei infizierter Pankreasnekrose nicht beobachtet werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass anhand von einfach zu erhebenden klinischen und laborchemischen Routineparametern die Identifikation einer Pankreasnekrose vorhergesehen werden kann. Welche Bedeutung einzelne Bakterienstämme auf den Verlauf der akuten nekrotisierenden Pankreatitis und ihre Komplikationen haben, muss in weiteren Analysen untersucht werden.
Die Regulation der adaptiven Immunantwort im Verlauf der schweren akuten Pankreatitis im Mausmodell
(2020)
Die akute Pankreatitis ist eine weit verbreitete gastrointestinale Erkrankung, die assoziiert sein kann mit Multiorganversagen und einer nicht unwesentlichen Mortalität. Die Pankreatitis beginnt mit einer sterilen Entzündung, die eine überschießende inflammatorische Immunantwort (SIRS) induzieren kann. Die dahinter stehenden Mechanismen sind bisher noch nicht verstanden und eine Behandlung aus diesem Grund schwierig.
Um die systemische Immunantwort während der Pankreatitis genauer zu untersuchen, wurde in dieser Studie in unterschiedlichen Mausstämmen (IL-12p40-, NLRP3- und IL-18 knockout Mäuse) eine akute Pankreatitis mittels Gangligatur und der Applikation von Caerulein induziert. Die Aktivierung der erworbenen Immunantwort wurde mittels durchflußzytometrischer Analyse der T-Zellen in der Milz gemessen. Die Differenzierung der T-Zellen zu Th1/Th2/Treg-Zellen wurde durch die Färbung der nukleären Transkriptionsfaktoren Tbet, Gata3 und FoxP3 und CD4+-Zellen untersucht.
Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Aktivierung des erworbenen Immunsystems abhängig von NLRP3 ist. Während der Pankreatitis zeigte sich eine klare Th2-Antwort in Abwesenheit einer Th1-Antwort. Diese Immunantwort war abhängig von IL-18 in Abwesenheit von IL-12. Die therapeutische Inhibition von NLRP3 zeigte eine deutliche Reduktion der T-Zell-Aktivierung und einen milderen Krankheitsverlauf der Pankreatitis.
Im Gegensatz zu anderen Arbeiten, die davon ausgehen, dass es erst zu einer überschießenden Inflammation (SIRS) und dann zu einer zu starken Gegenreaktion, Anti-Inflammation (CARS), kommt, konnte gezeigt werden, dass im Verlauf der Pankreatitis SIRS und CARS parallel verlaufen. Durch die Inhibition von NLRP3 kommt es zu einer milderen Immunantwort und milderen Krankheitsverlauf. Aus diesem Grund kann der Einsatz von Inhibitoren gegen NLRP3 ein guter therapeutischer Ansatz für den klinischen Alltag und bei der Behandlung der akuten Pankreatitis sein.
Die akute Pankreatitis ist durch eine vorzeitige intraazinäre Proteasen-Aktivierung gekennzeichnet, wobei diese im Verlauf der Erkrankung durch eine zunehmende Immunantwort mit in das Pankreas infiltrierenden Immunzellen ergänzt wird. Eine besondere Bedeutung hat die intrazelluläre Aktivierung der Serinprotease Trypsinogen, die in Abhängigkeit der lysosomalen Hydrolase Cathepsin B (CTSB) verläuft.
Wir konnten zeigen, dass verschiedene lysosomale Proteine (Cathepsin D (CTSD), Cathepsin C (CTSC)) nach pathologischem Stimulus in das sekretorische Kompartiment (Zymogengranula) umverteilt werden. Cathepsin D ist in der Lage, das Schlüsselenzym Cathepsin B zu aktivieren, indem es das Pro-Enzym zu aktivem Enzym spaltet. Der Ort dieser proteolytischen Aktivierung sind die sekretorischen Vesikel. Eine pharmakologisch induzierte Permeabilisierung der Lysosomen mit nachfolgendem Ausbleiben der Umverteilung der Enzyme in das sekretorische Kompartiment zeigte, dass die vorzeitige Zymogen-Aktivierung in der Frühphase der Pankreatitis erhalten geblieben ist und unabhängig vom Lysosom verläuft. Eine CTSB-Abhängigkeit bleibt jedoch bestehen. Ein Fehlen von CTSD in den Azinuszellen führt zu einem nur transient milderen Verlauf der akuten Pankreatitis, wie anhand von CTSDf/f/p48Cre/+ Mäusen demonstiert werden konnte, die einen Pankreas-spezifischen CTSD Knockout besitzen. Ein anhaltend milderer Verlauf der Pankreatitis fand sich in CTSD-/- Mäusen, der auf eine verminderte Sekretion pro-inflammatorischer Zytokine in Immunzellen zurückzuführen ist. Auch bei Defizienz von CTSC war der Schweregrad der akuten Pankreatitis milder, wie in CTSC-/- Mäusen experimentell demonstiert werden konnte. Ursächlich hierfür ist vor allem ein reduziertes Einwandern neutrophiler Granulozyten in das Pankreas und in die extrapankreatischen Organe (Lunge), die auf eine geringere Aktivität der Serinprotease Neutrophilen Elastase und verminderte Spaltung des Zell-Kontakt Moleküls E-Cadherin beruhen. Umgekehrt beeinflusste das Fehlen von CTSC in den Azinuszellen nicht die vorzeitige Proteasen-Aktivierung.
Unsere Arbeit unterstreicht die Bedeutung lysosomaler Enzyme in der akuten Pankreatitis und zeigt, dass diese Enzyme maßgeblichen Einfluss auf die Funktion von Immunzellen haben, die den Verlauf der Erkrankung wesentlich mitbestimmen. Unsere Arbeit zeigt außerdem, dass der primäre Ort der intrazellulären und vorzeitigen Proteasen-Aktivierung alleinig im sekretorischen Kompartiment stattfindet und nicht von einer Fusion mit dem lysosomalen Kompartiment abhängig ist.
Acute pancreatitis is a common clinical inflammatory disease with variable severity from mild, self-limiting attacks to a severe lethal attack with a high mortality. In most of the cases, acute pancreatitis is either caused by gallstone obstruction or excessive alcohol consumption. Clinical symptoms include elevated levels (minimum 3 times than normal) of pancreatic enzymes such as amylase or lipase in serum. It is generally believed that earliest event in acute pancreatitis occur in acinar cells which includes premature protease activation and cytoplasmic vacuole formation. Premature trypsinogen activation has been considered as chief culprit as it can activate other proteases in a cascade like manner in acinar cells. Trypsin activity takes place in a biphasic curve with elevated levels at 1 h and 8 h in the initial stages up to 24 h in caerulein induced pancreatitis in mice. It has been shown that cytoplasmic vacuoles observed in pancreatitis are of autophagic nature. The role of autophagy for the disease onset and its role in trypsinogen is much of a debate. Hence, we studied the relation between autophagosome formation and trypsinogen activation in first 12h of pancreatitis. Although autophagosomes were found to be co-localised with trypsin in vivo, this was found to be a late event occuring only by 4 h. Substrate specific trypsin activity and western blotting from both sub-cellular fractions over the time course of pancreatitis and multiple fractions prepared from 1 h caerulein induced pancreatic tissue revealed that trypsin activity observed at 1 h occured in a zymogen enriched fraction. In line simultaneous confocal imaging of trypsin activity and autophagosome formation in hyperstimulated acini isolated from GFP-LC3 mice showed that both processes are independent and take place in parallel. Furthermore, protease inhibition by gabexate mesilate did not prevent autophagosome formation indicating that trypsinogen activation is not a prerequisite for vacuole formation. Even though, autophagosomes and active trypsin were found to be co-localised around 30 minutes to some degree upon cholecystokinin hyperstimulation, the earliest trypsin activation started to appear by 15 minutes and was independent of autophagosomes. The earliest active trypsin was found to be co-localised along with the cis-Golgi complex suggesting that the Golgi apparatus and its pre-condensed zymogen granules are the compartment responsible for the trypsinogen activation. 2) Protease activation in pancreatic acinar cells considered as the early hallmark event in the acute pancreatitis. However, the disease is aggravated by the infiltration of the leukocytes. Activated proteases mediate acinar cell injury and hereby cause the release of chemokines, which in turn attract inflammatory cells. Transmigrated inflammatory cells cause systemic damage that deteriorates the condition of the disease. Neutrophil elastase has been reported to be involved in the dissociation of cell-cell contact at adherens junctions by the extracellular cleavage of E-cadherin. This subsequently leads to transmigration of leukocytes into the epithelial tissue during the initial phase of experimental pancreatitis and aggravates the disease condition. On the other hand, pancreatic elastase substantially contributes to acinar cell necrosis. In this study, ZD0892, an orally bioavailable dual inhibitor against both elastases was tested for its efficacy to ameliorate severity in acute pancreatitis. ZD0892 orally fed mice showed increased survival compared to the control group in the taurocholate model of severe pancreatitis. In the initial stages of pancreatitis up to 24 h, the severity markers were found to be significantly lower in the inhibitor treated group. Treatment of mice with ZD0892 did not impede the defensive property of the leukocytes such as phagocytosis or oxidative burst. In caerulein induced pancreatitis, a mild form of acute pancreatitis, in rats, the local damage measured as serum amylase and lipase, wet dry ratio, and pancreatic myeloperoxidase levels were significantly lower in the inhibitor group. Systemic inflammatory parameters such as myeloperoxidase activity in lung was found to be significantly lower in the inhibitor fed rats. Inhibitor feeding resulted in lesser elastolytic activity compared to control group indicating that extracellular matrix was less damaged. Prophylactic treatment of pancreatitis with an orally available inhibitor with a dual specificity against pancreatic elastase and PMN-elastase was shown to ameliorate both local and systemic damage. Hence, in overall, ZD0892 treatment is proved to be beneficial to the mice and rats in experimental pancreatitis and should be considered for treatment in humans as the substance has been already studied in phase I and II trails for other indications.