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Arteriosklerose und ihre Komplikationen sind wesentliche Ursachen der MortalitĂ€t in Industrienationen. Der âoxidized-LDL-receptor-1â (LOX-1), der wichtigste endotheliale Rezeptor fĂŒr proatherogenes oxLDL, ist essentiell an Entstehung und Progression der Arteriosklerose beteiligt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Modulation von LOX-1 durch vasoaktive Substanzen in einem Modell endothelialer Dysfunktion in vitro zu untersuchen. Die Genexpressionsanalyse von eNOS diente zur Validierung des Zellkulturmodells. BK, PGI2 und Adenosin wurden als negative Regulatoren der LOX-1-Expression postuliert. AuĂerdem wurde die Beteiligung von drei Proteinkinasen an der Regulierung von LOX-1 im Bradykinin-Signalweg durch spezifische Hemmung betrachtet. Es wurden Bradykinin und Prostacyclin als reprĂ€sentative periphere Vasodilatatoren und Adenosin als kardialer Vasodilatator gewĂ€hlt und ihr Einfluss auf die Expression von LOX-1 und eNOS in HUVEC nach 4 und 12 Stunden mittels RT-PCR und Western Blot quantifiziert. In einem ViabilitĂ€tstest gab es keinen Hinweis auf zytotoxische Kombinationen der Testsubstanzen. Es konnte gezeigt werden, dass BK und PGI2 eine TNF-α induzierte Ăberexpression von LOX-1 senken. Es konnte des Weiteren gezeigt werden, dass BK und PGI2 eine TNF-α induzierte Downregulation von eNOS wieder aufheben. ZusĂ€tzlich lieĂ sich nachweisen, dass Adenosin eine TNF-α induzierte Ăberexpression von LOX-1 senken kann. Eine Beteiligung von p38MAP-Kinase und PI3-Kinase bei der Signaltransduktion der von Bradykinin induzierten Effekte lieĂ sich nicht nachweisen. In TNF-α induzierten HUVEC unter Rho-Hemmung konnte Bradykinin eine LOX-1 Hochregulierung verhindern. Eine Wirkung von Bradykinin auf einen Rho-Kinase-abhĂ€ngigen Signalweg der LOX-1-Expression ist somit wahrscheinlich. Eine Beteiligung von BK, PGI2 und Adenosin an der Modulation von LOX-1 konnte in dieser Arbeit nachgewiesen werden und ist in vivo besonders im Rahmen von PrĂ€- und Postkondi-tionierungsprozessen von Interesse. In murinen Modellen lieĂ sich eine Reduktion der InÂŹfarktgröĂe in AbhĂ€ngigkeit der LOX-1-AktivitĂ€t bereits nachweisen. Auch in hypertensiven Ratten zeigte Bradykinin einen Einfluss auf die ventrikulĂ€re LOX-1-Proteinexpression. Der Zusammenhang von BK, PGI2, Adenosin und LOX-1 sowie der beteiligten SignalÂŹÂŹkaskaÂŹden ist ein Aspekt kardiologischer Grundlagenforschung mit therapeutischem Potenzial.
Hintergrund: FĂŒr Psoriasis konnte ein positiver Zusammenhang mit kardiovaskulĂ€ren Erkrankungen gezeigt werden, die Assoziation zu subklinischer Atherosklerose wird allerdings kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war es, die Assoziation zwischen Psoriasis und der Intima-Media-Dicke (IMT) sowie der Plaque-PrĂ€valenz der Aa. carotides zu analysieren. Methoden:FĂŒr die Studie wurden 1987 DatensĂ€tze von MĂ€nnern und Frauen zwischen 25-88 Jahren aus der populationsbasierten Study of Health In Pomerania (SHIP) genutzt. Es wurde der querschnittliche Zusammenhang zwischen Psoriasis und IMT sowie der Plaque-PrĂ€valenz der Aa. carotides anhand linearer und logistischer Regression untersucht. Die Regressionsmodelle waren adjustiert fĂŒr konfundierende Variablen wie Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Alkoholkonsum, Taillenumfang, körperliche AktivitĂ€t, systolischer Blutdruck, HbA1c, Gesamt/HDL-Cholesterin und Einnahme von Antihypertensiva, ASS sowie lipidsenkender Medikation. Ergebnisse: Psoriasis zeigte eine Assoziation mit der IMT, aber nicht mit der Plaque-PrĂ€valenz. Nachdem fĂŒr die konfundierenden Variablen adjustiert wurde, zeigte sich ein mittlerer Unterschied der IMT zwischen den Probanden mit und ohne Psoriasis von 0.016 mm (95% CI: 0.004 mm - 0.028 mm, p < 0.01) und fĂŒr die Plaque-PrĂ€valenz ein Odds Ratio von 1.12 (95% CI: 0.85 - 1.47). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse unserer Studie weisen darauf hin, dass Psoriasis mit einer erhöhten IMT assoziiert ist und demzufolge zu dem atherosklerotischen Prozess und nachfolgenden kardiovaskulĂ€ren Ereignissen beitragen könnte.
In dieser Arbeit wurde LOX-1 der Ratte kloniert und rekombinant dargestellt. Es wurden polyklonale Antikörper gegen zwei Bereiche von LOX-1 generiert. Der zytosolische Bereich von LOX-1 wird in vitro phosphoryliert. IschĂ€mie fĂŒhrt im Rattenherzen zu vermehrter Expression von LOX-1. Vorbehandlung der Tiere mit Sildenafil kann diesen Effekt vermindern. LPS-Induzierte Sepsis fĂŒhrt im Rattendarm zu vermehrter Expression von LOX-1 auf mRNA-Ebene.
Der Rezeptor fĂŒr oxidiertes LDL (LOX-1) und die endotheliale NO-Synthase spielen bei der Entstehung und dem Voranschreiten der Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Viele Faktoren, welche die Expression von LOX-1 und eNOS beeinflussen, wurden identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von Mediatoren im Blut auf die Expression von LOX-1 und eNOS beim akuten Koronarsyndrom untersucht. HierfĂŒr wurden Patienten wĂ€hrend einer Koronarangiographie Serumproben aus der Aorta sowie dem Koronarsinus entnommen. Es erfolgte die Inkubation der Serumproben mit humanen venösen Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) fĂŒr vier Stunden. Die LOX-1 Expression zeigte sich beim akuten Koronarsyndrom auf Proteinebene signifikant erhöht, auf mRNA-Ebene lieĂen sich keine Unterschiede in der Expression nachweisen. HierfĂŒr können posttranslationale und âtranskriptionale Effekte verantwortlich sein. Korrespondierend zu diesem Ergebnis zeigte sich mit steigender Konzentration von oxidiertem LDL die LOX-1 Proteinexpression beim akuten Koronarsyndrom erhöht. Im Trend nahm die LOX-1 mRNA-Expression bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL unter Statintherapie ab. Auch fĂŒr die eNOS zeigten sich Ă€hnliche Ergebnisse. Auf Proteinebene kam es zu einer signifikant erhöhten eNOS-Expression bei Zellen, die mit Serum von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden. Auf mRNA-Ebene zeigt sich auch hier kein Unterschied in der Expression verglichen zur Kontrollgruppe. Zugrunde liegen könnte ein negativer RĂŒckkopplungsmechanismus. Durch einen beim akuten Koronarsyndrom entstehenden NO-Mangel könnte die Expression der eNOS erhöht werden. FĂŒr die Effekte auf die LOX-1 und eNOS-Expression sind Mediatoren im Blut verantwortlich. AuĂerdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Konzentration von oxidiertem LDL mit der LOX-1 Proteinexpression bei HUVEC, die mit Seren von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden, korreliert. Auf mRNA-Ebene lieĂ sich dieser Zusammenhang nicht nachweisen. Im Trend zeigte sich jedoch bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL eine abnehmende mRNA-Expression von LOX-1 unter einer Statintherapie. In der Bestimmung kardiovaskulĂ€rer Risikofaktoren mittels Durchflusszytometrie zeigten sich beim akuten Koronarsyndrom signifikant erhöhte Konzentrationen an sP-Selektin und und tPA, sowohl in den arteriellen als auch in den venösen Serumproben. sP-Selektin gehört zur Gruppe der AdhĂ€sionsmolekĂŒle, die durch EntzĂŒndungsreaktionen, wie sie beim akuten Koronarsyndrom vorliegen, auf aktiviertem Endothel induziert werden. tPA ist ein wichtiger Teil der Blutgerinnung und dient als Indikator fĂŒr die Störung der Fibrinolyse. AuĂerdem kommt es durch tPA zur Freisetzung von Mediatoren, die durch Aktivierung des inflammatorischen Systems zur Entwicklung der Arteriosklerose beitragen. FĂŒr sVCAM-1, Interleukin-8 und MCP-1 konnten in dieser Arbeit keine signifikant erhöhten Konzentrationen beim akuten Koronarsyndrom nachgewiesen werden, obwohl andere Arbeitsgruppen bereits positive ZusammenhĂ€nge nachweisen konnten. Es bleibt weiteren Studien vorbehalten, die Rolle dieser Mediatoren auf die LOX-1 Expression mit spezifischen Hemmstoffen zu untersuchen. Mit steigender LOX-1 mRNA- und Proteinexpression nimmt die tPA-Konzentration ab. UrsĂ€chlich scheint eine bei erhöhter LOX-1-Expression vorliegende gestörte Gerinnung mit Ausbildung prothrombotischer Effekte zu sein.
Das Apolipoprotein E wird mit verschiedenen Krankheiten wie Arteriosklerose, Herzinfarkt, Lungenembolie, Diabetes mellitus, Pneumonie, Tumore assoziert. Es interessierte, ob unterschiedliche Apo E-Genotypen, speziell das Apo E4, mit diesen Krankheiten im Zusammenhang stehen, und ob dies im Obduktionsgut seinen Niederschlag findet. Es wurde kein statistisch signifikanter Einfluà der E4-AllelprÀsenz auf das Auftreten von Arteriosklerose, Herzinfarkt gefunden. Dagegen waren die mÀnnlichen E4-AlleltrÀger hÀufiger an Beinvenenthrombosen oder an Lungenembolien erkrankt im Vergleich zu Personen, die dieses Allel nicht hatten.
Der Biokomplex âReaktionsmuster in Vertebratenzellenâ (RiV) besteht aus elektronenmikroskopisch nachweisbaren Partikeln, die stressinduziert sezerniert werden. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa B ist bei inflammatorischen Prozessen und insbesondere auch bei der endothelialen Dysfunktion von Bedeutung. Ich habe die Hypothese untersucht, dass RiV-Partikel die zytokin-induzierte Expression von zellulĂ€ren AdhĂ€sionsmolekĂŒlen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und des âLectin-like oxidizedâ-LDL-Rezeptors-1 (LOX-1) in humanen umbilikalen venösen Endothelzellen (HUVEC) reduziert. Nach einer Inkubationszeit von vier Stunden wurde die TNF-alpha-induzierte mRNA-Expression von ICAM-1, VCAM-1 und LOX-1 unter dem Einfluss von RiV ĂŒber eine reduzierte Translokation von NF-kappa B signifikant vermindert. Nach einer Inkubationszeit von 16 Stunden zeigte sich eine gesteigerte mRNA-Expression bei Exposition mit RiV durch eine Neusynthese der mRNA im Vergleich zu TNF-alpha-behandelten Endothelzellen. Die OberflĂ€chenexpression blieb unverĂ€ndert. Unter dem Einfluss von RiV auf TNF-alpha-stimulierte HUVEC wurde das Shedding von sICAM-1 und sE-Selektin induziert. RiV hatte keinen relevanten Einfluss auf die Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS. Der Biokomplex RiV enthĂ€lt thermosensitive und thermostabile Komponenten.
Der Hintergrund der vorliegenden Arbeit war, dass zwar mehrere epidemiologische Studien eine J- bzw. U-förmige Assoziation zwischen Alkoholkonsum und GesamtmortalitĂ€t bzw. der MortalitĂ€t und MorbiditĂ€t von kardiovaskulĂ€ren und cerebrovaskulĂ€ren Erkrankungen gezeigt hatten, jedoch nur wenige Daten ĂŒber eine Assoziation mit subklinischer Atherosklerose vorliegen. Ziel der Arbeit war, den Zusammenhang zwischen tĂ€glichem Alkoholkonsum und der Intima-Media-Dicke (IMD) der A.carotis an Teilnehmern der bevölkerungsbasierten Study of Health in Pomerania (SHIP) zu untersuchen. Die IMD ist nicht nur ein Indikator fĂŒr subklinische atherosklerotische LĂ€sionen in der GefĂ€Ăwand, sie ist darĂŒber hinaus ein Surrogat-Marker fĂŒr eine generalisierte Atherosklerose sowie fĂŒr ein erhöhtes Risiko bezĂŒglich kardiovaskulĂ€rer und cerebrovaskulĂ€rer Erkrankungen. Die Basiserhebung der SHIP ist eine Querschnittsuntersuchung, die nach Altersklassen zwischen 20 und 79 Jahren stratifiziert eine zufĂ€llig erhobene Bevölkerungsstichprobe aus den StĂ€dten Greifswald, Stralsund und Anklam sowie 29 umgebenden Gemeinden untersucht. Bei insgesamt 1230 MĂ€nner und 1190 Frauen, die jeweils Ă€lter als 45 Jahre waren, wurde die IMD der A. carotis communis mittels B-Bild-Sonographie gemessen. Der tĂ€gliche Alkoholkonsum wurde in Computer-untersĂŒtzten Interviews anhand des Alkoholkonsums des Wochentags bzw. des Wochenendes vor dem Interviews ermittelt und geschlechtsspezifisch in Kategorien ĂĄ 20 g bei MĂ€nnern bzw. ĂĄ 5 g bei Frauen eingeteilt. Die VerlĂ€sslichkeit der Angaben wurde anhand der CDT und GGT sowie des LĂŒbecker Alkohol- und Abusus- Screening Tests (LAST) ĂŒberprĂŒft. Bei MĂ€nnern kann die Assoziation zwischen der IMD der A. carotis communis durch einen J-förmigen Kurvenverlauf beschrieben werden, wĂ€hrend hingegen bei Frauen keine signifikante Assoziation nachgewiesen werden konnte. Im absteigenden Schenkel der Kurve haben Studienteilnehmer mit zunehmendem tĂ€glichen Alkoholkonsum eine signifikante oder zumindest grenzwertig signifikante geringere IMD als Probanden, die keinen Alkohol trinken. Das Minimum der Kurve wird erreicht bei einem tĂ€glichen Alkoholkonsum von 61-80 g/d, wĂ€hrend bei tĂ€glichem Alkoholkonsum von mehr als 80 g/d die Kurve wieder ansteigt. Der Kurvenverlauf bleibt nach Adjustierung im wesentlichen in seiner J-förmigen Konfiguration unverĂ€ndert. Die Adjustierung erfolgte fĂŒr die ebenfalls als Risikofaktor fĂŒr Atherosklerose geltenden Co-Variablen: Alter, systolischer Blutdruck, Diabetes mellitus, Nikotinabusus, LDL-HDL-Cholesterin-Ratio und ungesundem Lebenswandel, definiert als ungĂŒnstige ErnĂ€hrungsgewohnheiten und fehlende körperliche BetĂ€tigung in der Freizeit. Eine lineare Regressionsanalyse zeigt nach Adjustierung fĂŒr die genannten Risikofaktoren einen statistisch signifikanten Abfall der IMD um 0,009 mm/Zunahme des Alkoholkonsums um 20 g/d. Diese Assoziation verliert ihre statistische Signifikanz, wenn eine weitere Adjustierung des Regressionsmodells fĂŒr HDL-Cholesterin und Fibrinogen als Marker fĂŒr inflammatorische Prozesse vorgenommen wird. Somit wurde gezeigt, dass bei MĂ€nnern ein Alkoholkonsum invers assoziiert ist mit der IMD der A. carotis als Surrogat-Marker fĂŒr generalisierte Atherosklerose bzw. eines erhöhten Risikos fĂŒr kardiovaskulĂ€re und cerebrovaskulĂ€re Erkrankungen. Dabei liegt jedoch die Menge des tĂ€glich zu konsumierenden Alkohols deutlich oberhalb der Schwelle, bei der schwerwiegende alkoholbedingte Erkrankungen bzw. OrganschĂ€den zu erwarten sind.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Rosuvastatin auf die eNOS-Expression (endotheliale NO-Synthase), LOX-1, dem Rezeptor fĂŒr oxidiertes LDL, und verschiedene AdhĂ€sionsmolekĂŒle (ICAM-1, VCAM-1) in humanen Endothelzellen analysiert. Rosuvastatin zeigte keine physiologisch relevante Abnahme der ZellviabilitĂ€t. In Hinblick auf die eNOS-mRNA- und Proteinexpression fĂŒhrte Rosuvastatin zu einer signifikanten Verbesserung sowohl unter normalen physiologischen als auch unter inflammatorsichen Bedingungen, ausgelöst durch eine Koinkubation mit TNF-alpha. Auch war es in der Lage, die AktiviĂ€t der endothelialen NO-Synthase signifikant zu erhöhen. Eine Inkubation humaner Endothelzellen mit TNF-alpha resultierte in einer signifikanten Expressionserhöhung von LOX-1 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene, welche durch eine gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin sogar noch ausgeprĂ€gter ausfiel. Trotz dieser vermehrten Expression fĂŒhrte die Inkubation mit Rosuvastatin aber zu einer signifikant verminderten Aufnahme von oxLDL in die Zellen. Diese statinvermittelten Effekte lieĂen sich durch einen Inhibitor der Rho-assoziierten Proteinkinase (Y27632) imitieren. Des Weiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass Rosuvastatin die OberflĂ€chenexpression von ICAM-1 und VCAM-1 signifikant vermindert, wohingegen auf mRNA-Ebene eine Expressionssteigerung zu beobachten war. Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit konnten klĂ€ren, dass dieser Widerspruch auf ein vermehrtes Shedding der löslichen Proteine zurĂŒckzufĂŒhren ist. Rosuvastatin vermittelt diese Effekte auf die AdhĂ€sionsmolekĂŒle möglicherweise durch das Eingreifen in den NF-kappaB-Signalweg, da es sowohl Effekte auf die Degradation von IkappaB-alpha als auch die Translokation der NF-kappaB-Untereinheit p50 ausĂŒbt.
Zusammenfassung (Abstract) der Dissertation (DC.Description.Abstract) Die genetisch determinierte Belastung ist ein unabhĂ€ngiger Risikofaktor fĂŒr koronare Herzerkrankung (KHK). Neben der Arteriosklerose spielt die Thrombusbildung bei KHK eine wesentliche Rolle. Der FVL 1691 G/A Genpolymorphismus wurde in einer Vielzahl von Untersuchungen als Risikofaktor fĂŒr venöse Thrombosen identifiziert. Methode. In diese prospektive Kohortenstudie wurden 975 Patienten eingeschlossen, die sich einer PTCA, Stentimplantation oder CABG unterzogen haben. Der Follow-up Zeitraum betrug 6.4 ± 1.8Jahre. PrimĂ€rer Endpunkt war der Tod, sekundĂ€rer Endpunkt major adverse cardiac events. Ergebnisse. TrĂ€ger des A-Allels waren 54 (5,5%) Patienten. Die GesamtmortalitĂ€t betrug 19,4%. Es verstarben 185 TrĂ€ger (20,1%) des GG-Genotyps und 4 TrĂ€ger (7,4%) des A-Allels (p= 0,06). Als Risikofaktoren fĂŒr die MortalitĂ€t wurden das Alter, Diabetes mellitus, Blutdruckamplitude, LDL-Cholesterolspiegel, Nikotinabusus, 3-GefĂ€Ă-KHK und linksventrikulĂ€re Ejektionsfraktion ermittelt. Es zeigte sich mit zunehmendem Alter ein Ăberlebensvorteil fĂŒr TrĂ€ger des A-Allels, diese Assoziation war aber statistisch nicht signifikant. Die Inzidenz des sekundĂ€ren Endpunktes betrug 54,1%. Die Art der Therapie, Alter, LDL-Cholesterolspiegel und eine verminderte Ejektionsfraktion waren unabhĂ€ngige Risikofaktoren, der FVL 1691 G/A Polymorphismus nicht. Schlussfolgerungen. Das FVL 1691 A-Allel ist nicht mit einer erhöhten MortalitĂ€t nach koronararteriellen Interventionen assoziiert ist. Ein geringeres MortalitĂ€tsrisiko mit zunehmendem Alter kann durch die vorliegende Studie nicht ausgeschlossen werden. Es bestand keine Assoziation zwischen dem FVL 1691 G/A Genpolymorphismus und kardiovaskulĂ€rer MorbiditĂ€t nach invasiver Koronartherapie. Background. Genetic determination is an independent risk faktor for CAD. The FVL 1691 G/A gene polymorphism is a risk marker for venous thrombosis. The aim of the present
Das Endothel stellt eine Barriere und zugleich Verbindung zwischen intra- und extravasalem Raum dar. Es ist wesentlich an der Regulation des GefĂ€Ătonus beteiligt. Ăber die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) wird dabei die endothelabhĂ€ngige Vasodilatation gesteuert. Die Beeinflussung der Endothelzellen durch kardiovaskulĂ€re Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen, Diabetes, HyperlipidĂ€mie) kann zur Entstehung atherosklerotischer LĂ€sionen fĂŒhren. Die Wirkung dieser Risikofaktoren geht auf freie Sauerstoffradikale zurĂŒck, die zu einer endothelialen Dysfunktion fĂŒhren. Diese ist das wesentliche pathogenetische Korrelat in frĂŒhen Stadien der Atherosklerose. Ein zentraler Ausgangspunkt in der Atherogenese ist die AdhĂ€sion von Leukozyten am Endothel. Der Kontakt verlĂ€uft in mehreren Schritten, wobei in jeder Phase, vom Anheften der Leukozyten an die GefĂ€Ăwand bis zur Zellmigration aus dem Lumen in die GefĂ€Ăwand, AdhĂ€sionsmolekĂŒle beteiligt sind. Einzelne AdhĂ€sionsmolekĂŒle, die zur Gruppe der Immunglobuline und der Selectine gehören, stehen im Mittelpunkt der Untersuchungen. Bei der behandelten Fragestellung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Hypertonie an der Entstehung atherosklerotischer GefĂ€ĂverĂ€nderungen maĂgeblich beteiligt ist. Wir prĂŒften die Hypothese, dass bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit die Konzentration von AdhĂ€sionsmolekĂŒlen im Plasma erhöht ist. Es wurde die Konzentration von sVCAM-1 (soluble vascular adhesion molecule-1), sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) und sL-Selectin bei zwei Gruppen von essentiellen, nichtdiabetischen Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion bestimmt. Die Einteilung in Patientengruppen mit und ohne KHK erfolgte anhand eines koronarangiografischen Befundes, der innerhalb des letzten Jahres vor Studienbeginn erhoben wurde. Diese Koronarangiografie wurde im Rahmen der bisherigen Diagnostik und Therapiekontrolle, nicht jedoch extra wegen dieser Studie durchgefĂŒhrt. Im Plasma von 44 Hypertonikern mit und 40 Patienten ohne KHK wurden die AdhĂ€sionsmolekĂŒle sVCAM-1, sICAM-1 und sL-Selectin bestimmt und miteinander verglichen. Ebenso gingen in die Auswertung weitere Laborparameter und anamnestische Daten ein, die zum Risikoprofil einer KHK gehören. Weiterhin wurden durch Diskriminanzanalyse und Regression diejenigen Risikofaktoren und/oder Laborparameter ermittelt, die unsere Gruppe der Patienten mit KHK (am besten) charakterisieren. Die Fall- (KHK-Patienten) und Kontrollgruppe (Hypertoniker ohne KHK) waren bezĂŒglich des Alters, des Body-Mass-Index und des systolischen Blutdruckes vergleichbar. Hinsichtlich des diastolischen Blutdruckes unterschieden sich beide Gruppen signifikant. Auch die Lipidparameter Lp(a) und HDL-Cholesterol und inflammatorische Marker (vWF und CRP mit p=0,053) waren in den Gruppen signifikant unterschiedlich. Die Konzentration der löslichen AdhĂ€sionsmolekĂŒle sICAM-1, sVCAM-1 und sL-Selectin waren bei Hypertonikern mit einer KHK gegenĂŒber der Vergleichsgruppe ohne KHK im Trend erhöht. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Hypertone Patienten mit einer angiografisch gesicherten KHK haben eine signifikant höhere Konzentration von Homocystein im Plasma (p<0,05). Aus den Diskriminanzanalysen kann abgeleitet werden, dass neben dem Blutdruck (systolisch und diastolisch) die antihypertensive und lipidsenkende Therapie sowie der sL-Selectin-Wert die Zugehörigkeit eines Patienten zur Gruppe der an KHK Erkrankten bestimmt. Wenngleich diese Ergebnisse keine RĂŒckschlĂŒsse auf pathophysiologische ZusammenhĂ€nge gestatten, können sie als BestĂ€tigung der Arbeitshypothese gewertet werden, wonach sowohl der Blutdruck als auch die AdhĂ€sionsmolekĂŒle an der Entstehung der KHK beteiligt sind. Die multiple Regression brachte zum Ausdruck, dass neben dem systolischen Blutdruck, Alter und Homocysteinwert signifikant mit den sVCAM-1 Werten assoziiert sind. Der Zusammenhang zwischen sVCAM-1 und Homocystein kann ĂŒber eine mögliche Lipidoxidation erklĂ€rt werden. Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen rĂŒckt die Bestimmung von oxidiertem LDL in den Blickpunkt fĂŒr weitere Untersuchungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich in das Spektrum der vielfĂ€ltigen Untersuchungen zur endothelialen Dysfunktion und zur Rolle der AdhĂ€sionsmolekĂŒle in der Atherogenese eingliedern. Die zunehmende HĂ€ufung von kardiovaskulĂ€ren Risikofaktoren und deren Folgen fĂŒr Gesundheit und LebensqualitĂ€t unterstreicht die Notwendigkeit, der Erforschung pathophysiologischer Grundlagen und der PrĂ€vention von GefĂ€ĂschĂ€digungen weiterhin groĂe Bedeutung einzurĂ€umen. Dabei kann die Beurteilung der endothelialen Funktion ein Bestandteil einer exakten Evaluation des kardiovaskulĂ€ren Risikos werden. Die Messung der löslichen Bestandteile von AdhĂ€sionsmolekĂŒlen stellt dabei eine aussagekrĂ€ftige und relativ leicht messbare GröĂe dar. Bei der Interpretation der Daten ist jedoch stets der Einfluss weiterer Risikofaktoren und Confounder zu beachten.
VaskulĂ€re Erkrankungen stellen in Deutschland und in anderen industrialisierten LĂ€ndern die hĂ€ufigsten Todesursachen dar. Neben traditionellen Risikofaktoren der Atherosklerose wie Hypertonus, Diabetes mellitus, HypercholesterinĂ€mie und Nikotinabusus, rĂŒckten in den vergangenen Jahren zunehmend genetische Faktoren der Atherosklerose in den Mittelpunkt des wissenschaftlichen Interesses. Pathophysiologisch spielt das Renin-Angiotensin-System (RAS) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Atherosklerose. Die AktivitĂ€t des zirkulierenden und wahrscheinlich auch des gewebsstĂ€ndigen ACE steht unter einer deutlichen genetischen Kontrolle. Dabei variiert die EnzymaktivitĂ€t zwischen den einzelnen Genotypen um den Faktor 20 bis 40. Das menschliche ACE-Gen ist auf Chromosom 17q23 lokalisiert und weist einen Insertions/Deletions-Polymorphismus auf. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es festzustellen, ob in der Basisstudie der Study of Health in Pomerania (SHIP-0), einer populationsbezogenen Querschnittsstudie im Nordosten Deutschlands, eine Assoziation zwischen dem ACE I/D-Polymorphismus und atherosklerotischen GefĂ€ĂwandlĂ€sionen besteht. Hierzu wurden sowohl subklinische Risikomarker wie die Intima-Media-Dicke (IMT) in der A. carotis als auch manifeste atherosklerotische VerĂ€nderungen wie Plaques und Stenosen untersucht. Von den 4310 Teilnehmern der SHIP-0-Studie wurde bei 4262 Personen (98,9%) der ACE-Polymorphismus bestimmt. Die gentechnische Analyse der DNA ergab, dass 1031 Personen (23,9%) den Genotyp II besitzen, 2131 Personen (49,4%) haben den Genotyp ID und 1100 (25,5%) der Untersuchten zeigen den Genotyp DD. Insgesamt konnten in der Gesamtpopulation keine signifikanten Assoziationen zwischen dem ACE-Polymorphismus und der IMT nachgewiesen werden. Es fanden sich ebenfalls keine signifikanten ZusammenhĂ€nge zwischen dem Polymorphismus und klinischen Endpunkten wie vaskulĂ€ren Erkrankungen. In einem weiteren Schritt der Studie wurden Subgruppenanalysen durchgefĂŒhrt. Ausgeschlossen wurden Diabetiker und Raucher, um zu verhindern, dass diese Risikofaktoren der Atherosklerose den Effekt des ACE-Polymorphismus maskieren. Dabei zeigte sich, dass Stenosen der A. carotis (> 50%) bei mĂ€nnlichen Teilnehmern mit dem DD-Genotyp signifikant hĂ€ufiger nachweisbar waren als bei Teilnehmern mit dem II-Genotyp. Die Regressionsanalyse in dieser Subgruppe zeigte eine positive Assoziation zwischen dem D-Allel und dem Auftreten von Stenosen der A. carotis, mit einem 2,9fach (homozygote D-Allel-TrĂ€ger) bzw. 1,2fach (heterozygote D-Allel-TrĂ€ger) erhöhtem Risiko. EinschrĂ€nkend ist jedoch anzumerken, dass diese Subgruppenanalysen als explorative Pilotstudien zu verstehen sind, die das Ziel besitzen, Hypothesen zu formulieren. Sie sind aufgrund nicht ausreichender statistischer TrennschĂ€rfe (so genannte statistische Power) nicht geeignet, potentielle Assoziationen zu ĂŒberprĂŒfen. Die Ergebnisse der SHIP-Studie stehen somit im Einklang mit vier weiteren mittlerweile publizierten groĂen epidemiologischen Studien, die ebenfalls keine Assoziationen zwischen dem ACE-Genpolymorphismus und der IMT bzw. atherosklerotischen Plaques der A. carotis nachweisen konnten. Dennoch scheint eine, allerdings nur schwache Assoziation zwischen dem homozygoten DD-Genotyp des ACE-Polymorphismus und subklinischen atherosklerotischen GefĂ€ĂwandverĂ€nderungen zu bestehen, die Ă€hnlich der Assoziation zwischen ACE I/D-Polymorphismus und Myokardinfarkten bzw. ischĂ€mischen SchlaganfĂ€llen nur in Meta-Analysen nachgewiesen werden kann.
Tissue Factor (TF) ist eine gerinnungsaktive Substanz. Eine erhöhte monozytĂ€re TF - AktivitĂ€t ist in arteriosklerotischen Plaques sowie auf zirkulierenden Blutmonozyten (MO) im akuten Myokardinfarkt nachgewiesen. ACE - Hemmer hemmen beides. Ziel dieser Arbeit ist die Evaluierung eines Effektes von Angiotensin II (All) und dem selektiven A II -Rezeptorantagonisten Losartan auf die monozytĂ€re TF - Expression in vitro. Menschliche MO werden ĂŒber einen Ficoll - Dichtegradienten und eine FibronektinadhĂ€renzmethode aus Buffy Coats isoliert. Diese werden mit rekombinanten Angiotensin II und Losartan stimuliert und maximal 48 Stunden kultiviert. Bestimmt werden die Prokoagulatorische AktivitĂ€t, die TF -Konzentration mit einem Faktor Xa sensitiven Assay und eine spezifische TF - mRNA mittels reverse Transkriptase - PCR. Mit allen drei Methoden ist ein signifikanter Effekt von AII auf die monozytĂ€re TF - Synthese nachweisbar, wobei das Maximum der TF - mRNA bei 3 Std und der TF - AktivitĂ€t sowie des TF - Proteins bei 6 Std nachweisbar ist. Losartan zeigt keinen Einfluss auf TF, hemmt aber die A II - Wirkung. Die hier untersuchte monozytĂ€re TF - Expression ist geringer als die in der Literatur beschriebene von Makrophagen und zeigt einen anderen zeitlichen Verlauf. WĂ€hrend ihrer Differenzierung regulieren MO ihr Renin - Angiotensin -System herauf. Die A II - vermittelte TF - Synthese nicht - differenzierter MO dĂŒrfte somit bei der Arteriosklerose und der akuten Gerinnungsstörung im akuten Myokardinfarkt eine eher geringere Bedeutung als die von Makrophagen oder die von anderen Botenstoffen haben.