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Hintergrund: Für Psoriasis konnte ein positiver Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen gezeigt werden, die Assoziation zu subklinischer Atherosklerose wird allerdings kontrovers diskutiert. Ziel dieser Studie war es, die Assoziation zwischen Psoriasis und der Intima-Media-Dicke (IMT) sowie der Plaque-Prävalenz der Aa. carotides zu analysieren. Methoden:Für die Studie wurden 1987 Datensätze von Männern und Frauen zwischen 25-88 Jahren aus der populationsbasierten Study of Health In Pomerania (SHIP) genutzt. Es wurde der querschnittliche Zusammenhang zwischen Psoriasis und IMT sowie der Plaque-Prävalenz der Aa. carotides anhand linearer und logistischer Regression untersucht. Die Regressionsmodelle waren adjustiert für konfundierende Variablen wie Alter, Geschlecht, Rauchstatus, Alkoholkonsum, Taillenumfang, körperliche Aktivität, systolischer Blutdruck, HbA1c, Gesamt/HDL-Cholesterin und Einnahme von Antihypertensiva, ASS sowie lipidsenkender Medikation. Ergebnisse: Psoriasis zeigte eine Assoziation mit der IMT, aber nicht mit der Plaque-Prävalenz. Nachdem für die konfundierenden Variablen adjustiert wurde, zeigte sich ein mittlerer Unterschied der IMT zwischen den Probanden mit und ohne Psoriasis von 0.016 mm (95% CI: 0.004 mm - 0.028 mm, p < 0.01) und für die Plaque-Prävalenz ein Odds Ratio von 1.12 (95% CI: 0.85 - 1.47). Schlussfolgerung: Die Ergebnisse unserer Studie weisen darauf hin, dass Psoriasis mit einer erhöhten IMT assoziiert ist und demzufolge zu dem atherosklerotischen Prozess und nachfolgenden kardiovaskulären Ereignissen beitragen könnte.

Der Rezeptor für oxidiertes LDL (LOX-1) und die endotheliale NO-Synthase spielen bei der Entstehung und dem Voranschreiten der Arteriosklerose eine wichtige Rolle. Viele Faktoren, welche die Expression von LOX-1 und eNOS beeinflussen, wurden identifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von Mediatoren im Blut auf die Expression von LOX-1 und eNOS beim akuten Koronarsyndrom untersucht. Hierfür wurden Patienten während einer Koronarangiographie Serumproben aus der Aorta sowie dem Koronarsinus entnommen. Es erfolgte die Inkubation der Serumproben mit humanen venösen Endothelzellen der Nabelschnurvene (HUVEC) für vier Stunden. Die LOX-1 Expression zeigte sich beim akuten Koronarsyndrom auf Proteinebene signifikant erhöht, auf mRNA-Ebene ließen sich keine Unterschiede in der Expression nachweisen. Hierfür können posttranslationale und –transkriptionale Effekte verantwortlich sein. Korrespondierend zu diesem Ergebnis zeigte sich mit steigender Konzentration von oxidiertem LDL die LOX-1 Proteinexpression beim akuten Koronarsyndrom erhöht. Im Trend nahm die LOX-1 mRNA-Expression bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL unter Statintherapie ab. Auch für die eNOS zeigten sich ähnliche Ergebnisse. Auf Proteinebene kam es zu einer signifikant erhöhten eNOS-Expression bei Zellen, die mit Serum von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden. Auf mRNA-Ebene zeigt sich auch hier kein Unterschied in der Expression verglichen zur Kontrollgruppe. Zugrunde liegen könnte ein negativer Rückkopplungsmechanismus. Durch einen beim akuten Koronarsyndrom entstehenden NO-Mangel könnte die Expression der eNOS erhöht werden. Für die Effekte auf die LOX-1 und eNOS-Expression sind Mediatoren im Blut verantwortlich. Außerdem konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die Konzentration von oxidiertem LDL mit der LOX-1 Proteinexpression bei HUVEC, die mit Seren von Patienten mit akutem Koronarsyndrom behandelt wurden, korreliert. Auf mRNA-Ebene ließ sich dieser Zusammenhang nicht nachweisen. Im Trend zeigte sich jedoch bei steigender Konzentration an oxidiertem LDL eine abnehmende mRNA-Expression von LOX-1 unter einer Statintherapie. In der Bestimmung kardiovaskulärer Risikofaktoren mittels Durchflusszytometrie zeigten sich beim akuten Koronarsyndrom signifikant erhöhte Konzentrationen an sP-Selektin und und tPA, sowohl in den arteriellen als auch in den venösen Serumproben. sP-Selektin gehört zur Gruppe der Adhäsionsmoleküle, die durch Entzündungsreaktionen, wie sie beim akuten Koronarsyndrom vorliegen, auf aktiviertem Endothel induziert werden. tPA ist ein wichtiger Teil der Blutgerinnung und dient als Indikator für die Störung der Fibrinolyse. Außerdem kommt es durch tPA zur Freisetzung von Mediatoren, die durch Aktivierung des inflammatorischen Systems zur Entwicklung der Arteriosklerose beitragen. Für sVCAM-1, Interleukin-8 und MCP-1 konnten in dieser Arbeit keine signifikant erhöhten Konzentrationen beim akuten Koronarsyndrom nachgewiesen werden, obwohl andere Arbeitsgruppen bereits positive Zusammenhänge nachweisen konnten. Es bleibt weiteren Studien vorbehalten, die Rolle dieser Mediatoren auf die LOX-1 Expression mit spezifischen Hemmstoffen zu untersuchen. Mit steigender LOX-1 mRNA- und Proteinexpression nimmt die tPA-Konzentration ab. Ursächlich scheint eine bei erhöhter LOX-1-Expression vorliegende gestörte Gerinnung mit Ausbildung prothrombotischer Effekte zu sein.

Der Biokomplex “Reaktionsmuster in Vertebratenzellen” (RiV) besteht aus elektronenmikroskopisch nachweisbaren Partikeln, die stressinduziert sezerniert werden. Der Transkriptionsfaktor NF-kappa B ist bei inflammatorischen Prozessen und insbesondere auch bei der endothelialen Dysfunktion von Bedeutung. Ich habe die Hypothese untersucht, dass RiV-Partikel die zytokin-induzierte Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) und des „Lectin-like oxidized“-LDL-Rezeptors-1 (LOX-1) in humanen umbilikalen venösen Endothelzellen (HUVEC) reduziert. Nach einer Inkubationszeit von vier Stunden wurde die TNF-alpha-induzierte mRNA-Expression von ICAM-1, VCAM-1 und LOX-1 unter dem Einfluss von RiV über eine reduzierte Translokation von NF-kappa B signifikant vermindert. Nach einer Inkubationszeit von 16 Stunden zeigte sich eine gesteigerte mRNA-Expression bei Exposition mit RiV durch eine Neusynthese der mRNA im Vergleich zu TNF-alpha-behandelten Endothelzellen. Die Oberflächenexpression blieb unverändert. Unter dem Einfluss von RiV auf TNF-alpha-stimulierte HUVEC wurde das Shedding von sICAM-1 und sE-Selektin induziert. RiV hatte keinen relevanten Einfluss auf die Expression der endothelialen NO-Synthase, eNOS. Der Biokomplex RiV enthält thermosensitive und thermostabile Komponenten.

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Rosuvastatin auf die eNOS-Expression (endotheliale NO-Synthase), LOX-1, dem Rezeptor für oxidiertes LDL, und verschiedene Adhäsionsmoleküle (ICAM-1, VCAM-1) in humanen Endothelzellen analysiert. Rosuvastatin zeigte keine physiologisch relevante Abnahme der Zellviabilität. In Hinblick auf die eNOS-mRNA- und Proteinexpression führte Rosuvastatin zu einer signifikanten Verbesserung sowohl unter normalen physiologischen als auch unter inflammatorsichen Bedingungen, ausgelöst durch eine Koinkubation mit TNF-alpha. Auch war es in der Lage, die Aktiviät der endothelialen NO-Synthase signifikant zu erhöhen. Eine Inkubation humaner Endothelzellen mit TNF-alpha resultierte in einer signifikanten Expressionserhöhung von LOX-1 sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene, welche durch eine gleichzeitige Gabe von Rosuvastatin sogar noch ausgeprägter ausfiel. Trotz dieser vermehrten Expression führte die Inkubation mit Rosuvastatin aber zu einer signifikant verminderten Aufnahme von oxLDL in die Zellen. Diese statinvermittelten Effekte ließen sich durch einen Inhibitor der Rho-assoziierten Proteinkinase (Y27632) imitieren. Des Weiteren konnte diese Arbeit zeigen, dass Rosuvastatin die Oberflächenexpression von ICAM-1 und VCAM-1 signifikant vermindert, wohingegen auf mRNA-Ebene eine Expressionssteigerung zu beobachten war. Untersuchungen im Rahmen dieser Arbeit konnten klären, dass dieser Widerspruch auf ein vermehrtes Shedding der löslichen Proteine zurückzuführen ist. Rosuvastatin vermittelt diese Effekte auf die Adhäsionsmoleküle möglicherweise durch das Eingreifen in den NF-kappaB-Signalweg, da es sowohl Effekte auf die Degradation von IkappaB-alpha als auch die Translokation der NF-kappaB-Untereinheit p50 ausübt.

Das Endothel stellt eine Barriere und zugleich Verbindung zwischen intra- und extravasalem Raum dar. Es ist wesentlich an der Regulation des Gefäßtonus beteiligt. Über die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) wird dabei die endothelabhängige Vasodilatation gesteuert. Die Beeinflussung der Endothelzellen durch kardiovaskuläre Risikofaktoren (Hypertonie, Rauchen, Diabetes, Hyperlipidämie) kann zur Entstehung atherosklerotischer Läsionen führen. Die Wirkung dieser Risikofaktoren geht auf freie Sauerstoffradikale zurück, die zu einer endothelialen Dysfunktion führen. Diese ist das wesentliche pathogenetische Korrelat in frühen Stadien der Atherosklerose. Ein zentraler Ausgangspunkt in der Atherogenese ist die Adhäsion von Leukozyten am Endothel. Der Kontakt verläuft in mehreren Schritten, wobei in jeder Phase, vom Anheften der Leukozyten an die Gefäßwand bis zur Zellmigration aus dem Lumen in die Gefäßwand, Adhäsionsmoleküle beteiligt sind. Einzelne Adhäsionsmoleküle, die zur Gruppe der Immunglobuline und der Selectine gehören, stehen im Mittelpunkt der Untersuchungen. Bei der behandelten Fragestellung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Hypertonie an der Entstehung atherosklerotischer Gefäßveränderungen maßgeblich beteiligt ist. Wir prüften die Hypothese, dass bei Patienten mit einer koronaren Herzkrankheit die Konzentration von Adhäsionsmolekülen im Plasma erhöht ist. Es wurde die Konzentration von sVCAM-1 (soluble vascular adhesion molecule-1), sICAM-1 (soluble intercellular adhesion molecule-1) und sL-Selectin bei zwei Gruppen von essentiellen, nichtdiabetischen Hypertonikern mit normaler Nierenfunktion bestimmt. Die Einteilung in Patientengruppen mit und ohne KHK erfolgte anhand eines koronarangiografischen Befundes, der innerhalb des letzten Jahres vor Studienbeginn erhoben wurde. Diese Koronarangiografie wurde im Rahmen der bisherigen Diagnostik und Therapiekontrolle, nicht jedoch extra wegen dieser Studie durchgeführt. Im Plasma von 44 Hypertonikern mit und 40 Patienten ohne KHK wurden die Adhäsionsmoleküle sVCAM-1, sICAM-1 und sL-Selectin bestimmt und miteinander verglichen. Ebenso gingen in die Auswertung weitere Laborparameter und anamnestische Daten ein, die zum Risikoprofil einer KHK gehören. Weiterhin wurden durch Diskriminanzanalyse und Regression diejenigen Risikofaktoren und/oder Laborparameter ermittelt, die unsere Gruppe der Patienten mit KHK (am besten) charakterisieren. Die Fall- (KHK-Patienten) und Kontrollgruppe (Hypertoniker ohne KHK) waren bezüglich des Alters, des Body-Mass-Index und des systolischen Blutdruckes vergleichbar. Hinsichtlich des diastolischen Blutdruckes unterschieden sich beide Gruppen signifikant. Auch die Lipidparameter Lp(a) und HDL-Cholesterol und inflammatorische Marker (vWF und CRP mit p=0,053) waren in den Gruppen signifikant unterschiedlich. Die Konzentration der löslichen Adhäsionsmoleküle sICAM-1, sVCAM-1 und sL-Selectin waren bei Hypertonikern mit einer KHK gegenüber der Vergleichsgruppe ohne KHK im Trend erhöht. Diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. Hypertone Patienten mit einer angiografisch gesicherten KHK haben eine signifikant höhere Konzentration von Homocystein im Plasma (p<0,05). Aus den Diskriminanzanalysen kann abgeleitet werden, dass neben dem Blutdruck (systolisch und diastolisch) die antihypertensive und lipidsenkende Therapie sowie der sL-Selectin-Wert die Zugehörigkeit eines Patienten zur Gruppe der an KHK Erkrankten bestimmt. Wenngleich diese Ergebnisse keine Rückschlüsse auf pathophysiologische Zusammenhänge gestatten, können sie als Bestätigung der Arbeitshypothese gewertet werden, wonach sowohl der Blutdruck als auch die Adhäsionsmoleküle an der Entstehung der KHK beteiligt sind. Die multiple Regression brachte zum Ausdruck, dass neben dem systolischen Blutdruck, Alter und Homocysteinwert signifikant mit den sVCAM-1 Werten assoziiert sind. Der Zusammenhang zwischen sVCAM-1 und Homocystein kann über eine mögliche Lipidoxidation erklärt werden. Als Konsequenz aus diesen Ergebnissen rückt die Bestimmung von oxidiertem LDL in den Blickpunkt für weitere Untersuchungen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich in das Spektrum der vielfältigen Untersuchungen zur endothelialen Dysfunktion und zur Rolle der Adhäsionsmoleküle in der Atherogenese eingliedern. Die zunehmende Häufung von kardiovaskulären Risikofaktoren und deren Folgen für Gesundheit und Lebensqualität unterstreicht die Notwendigkeit, der Erforschung pathophysiologischer Grundlagen und der Prävention von Gefäßschädigungen weiterhin große Bedeutung einzuräumen. Dabei kann die Beurteilung der endothelialen Funktion ein Bestandteil einer exakten Evaluation des kardiovaskulären Risikos werden. Die Messung der löslichen Bestandteile von Adhäsionsmolekülen stellt dabei eine aussagekräftige und relativ leicht messbare Größe dar. Bei der Interpretation der Daten ist jedoch stets der Einfluss weiterer Risikofaktoren und Confounder zu beachten.

Tissue Factor (TF) ist eine gerinnungsaktive Substanz. Eine erhöhte monozytäre TF - Aktivität ist in arteriosklerotischen Plaques sowie auf zirkulierenden Blutmonozyten (MO) im akuten Myokardinfarkt nachgewiesen. ACE - Hemmer hemmen beides. Ziel dieser Arbeit ist die Evaluierung eines Effektes von Angiotensin II (All) und dem selektiven A II -Rezeptorantagonisten Losartan auf die monozytäre TF - Expression in vitro. Menschliche MO werden über einen Ficoll - Dichtegradienten und eine Fibronektinadhärenzmethode aus Buffy Coats isoliert. Diese werden mit rekombinanten Angiotensin II und Losartan stimuliert und maximal 48 Stunden kultiviert. Bestimmt werden die Prokoagulatorische Aktivität, die TF -Konzentration mit einem Faktor Xa sensitiven Assay und eine spezifische TF - mRNA mittels reverse Transkriptase - PCR. Mit allen drei Methoden ist ein signifikanter Effekt von AII auf die monozytäre TF - Synthese nachweisbar, wobei das Maximum der TF - mRNA bei 3 Std und der TF - Aktivität sowie des TF - Proteins bei 6 Std nachweisbar ist. Losartan zeigt keinen Einfluss auf TF, hemmt aber die A II - Wirkung. Die hier untersuchte monozytäre TF - Expression ist geringer als die in der Literatur beschriebene von Makrophagen und zeigt einen anderen zeitlichen Verlauf. Während ihrer Differenzierung regulieren MO ihr Renin - Angiotensin -System herauf. Die A II - vermittelte TF - Synthese nicht - differenzierter MO dürfte somit bei der Arteriosklerose und der akuten Gerinnungsstörung im akuten Myokardinfarkt eine eher geringere Bedeutung als die von Makrophagen oder die von anderen Botenstoffen haben.