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Microbial infections can be either caused by a single species or complex multi-species consortia. One of the most prominent opportunistic human pathogens leading to mono- or mixed-species infections is the Gram-negative bacterium Pseudomonas aeruginosa. Understanding the molecular basis of its adaptation to infection-related stresses is an essential prerequisite for the prevention and treatment of P. aeruginosa infections. We therefore employed state-of-the-art proteomics approaches to elucidate the molecular adaptation mechanisms of P. aeruginosa to infection-related conditions. Moreover, structure, function and interaction of complex microbial consortia containing P. aeruginosa and causing catheter-associated urinary tract infections were investigated by metaproteomics analyses. Our investigations revealed that the adaptation of P. aeruginosa during infection is either based on gene expression changes caused by environmental signal integration or by gene mutations leading to a selective advantage in a particular host environment. In study I, investigating the proteome response of P. aeruginosa biofilms to the clinical relevant antibiotic ciprofloxacin, global changes in the protein profile were observed. Ciprofloxacin induced the expression of proteins involved in the Lex-induced SOS-response, drug efflux pumps and gene products of the ciprofloxacin-responsive prophage cluster and repressed the expression of porins and DNA-binding proteins. In study II the transcriptome and proteome of two clonal P. aeruginosa lineages during long-term colonization of cystic fibrosis (CF) patient’s lungs were analyzed. Point mutations in global regulator genes, i.e. retS, gacS, and gacA, were identified by genomic sequencing. Inactivation of RetS, found two years after the initial colonization, induced the expression of genes involved in chronic infections and coding for the type 6-secretion system (T6SS). Additional mutations in the GacS/GacA two-component regulatory system (TCS) were found to repress the expression of T6SS proteins and to induce the expression of proteins belonging to the type 3-secretion system (T3SS). In study III we elucidated the niche-specific adaptation of P. aeruginosa isolates from different infection sites by investigating their protein expression patterns and glucose metabolic fluxes. We could show that isolates from the urinary tract express a higher amount of proteins involved in the acquisition of micronutrients (i.e. iron) and carbohydrates compared to isolates from the CF lung. In study IV 16S rDNA sequencing and metaproteomics were employed to demonstrate that the investigated CAUTI-related biofilms consisted of two to five different species with one or two species dominating the mixed community. Following this line of research, we investigated in study V structure and function of a biofilm of a long-term catheterized patient, which was predominantly composed of P. aeruginosa and Morganella morganii, but also contained a minor proportion of the obligate anaerobe Bacteroides sp.. The comparison of in vivo and in vitro protein expression profiles of P. aeruginosa and M. morganii indicated that iron and carbohydrates are the major growth-limiting factors in the bladder. These results indicate different nutritional strategies of the two pathogens in the bladder environment. A comparison of urinary protein profiles of healthy persons and catheterized patients suggested that the human innate immune system is induced by CAUTIs. Moreover, numerous proteins involved in nutritional immunity, e.g. iron-, calcium- and magnesium-binding proteins, were found to be more abundant in the urine of catheterized patients. A follow-up (meta)proteomics study (study VI) aiming at the elucidation of interspecies interactions during multi-species infections indicated that the urease-positive uropathogen Proteus mirabilis induces the precipitation of metal ions by urine alkalization and thereby limits the availability of these important micronutrients for other co-infecting bacteria. This limitation seems to be sensed by the P. aeruginosa PhoP-PhoQ two-component system (TCS) leading to an increased resistance to antimicrobial peptides and biofilm-forming capacity of the pathogen. Also during co-cultivation of P. aeruginosa with Staphylococcus aureus a slight increase in the expression of the PhoP-PhoQ TCS and the alkaline protease could be observed (study VII). In study VIII a combined metagenomics and metaproteomics approach was employed to investigate structure and function of the lichen Lobaria pulmonaria, a complex consortium consisting of a fungus, an algal partner, cyanobacteria, and a highly diverse bacterial microbiome. The results presented in this work contribute to a better understanding of the manifold and complex bacterial adaptation mechanisms to infection-related and environmental stress and thereby foster the development of novel treatment and prevention strategies.
This thesis revolves around a new concept of independence of algebras. The independence nicely fits into the framework of universal products, which have been introduced to classify independence relations in quantum probability theory; the associated product is called (r,s)-product and depends on two complex parameters r and s. Based on this product, we develop a theory which works without using involutive algebras or states. The following aspects are considered: 1. Classification: Universal products are defined on the free product of algebras (the coproduct in the category of algebras) and model notions of independence in quantum probability theory. We distinguish universal products according to their behaviour on elements of length two, calling them (r,s)-universal products with complex parameters r and s respectively. In case r and s equal 1, Muraki was able to show that there exist exactly five universal products (Muraki’s five). For r equals s nonzero we get five one parameter families (q-Muraki’s five). We prove that in the case r not equal to s the (r,s)-product, a two parameter deformation of the Boolean product, is the only universal product satisfying our set of axioms. The corresponding independence is called (r,s)-independence. 2. Dual pairs and GNS construction: By use of the GNS construction, one can associate a product of representations with every positive universal product. Since the (r,s)-product does not preserve positivity, we need a substitute for the usual GNS construction for states on involutive algebras. In joint work with M. Gerhold, the product of representations associated with the (r,s)-product was determined, whereby we considered representations on dual pairs instead of Hilbert spaces. This product of representations is - as we could show - essentially different from the Boolean product. 3. Reduction and quantum Lévy processes: U. Franz introduced a category theoretical concept which allows a reduction of the Boolean, monotone and antimonotone independence to the tensor independence. This existing reduction could be modified in order to apply to the (r,s)-independence. Quantum Lévy processes with (r,s)-independent increments can, in analogy with the tensor case, be realized as solutions of quantum stochastic differential equations. To prove this theorem, the previously mentioned reduction principle in the sense of U. Franz and a generalization of M. Schürmann’s theory for symmetric Fock spaces over dual pairs are used. As the main result, we obtain the realization of every (r,s)-Lévy process as solution of a quantum stochastic differential equation. When one, more generally, defines Lévy processes in a categorial way using U. Franz’s definition of independence for tensor categories with inclusions, compatibility of the inclusions with the tensor category structure plays an important role. For this thesis such a compatibility condition was formulated and proved to be equivalent to the characterization proposed by M. Gerhold. 4. Limit distributions: We work with so-called dual semigroups in the sense of D. V. Voiculescu (comonoids in the tensor category of algebras with free product). The polynomial algebra with primitive comultiplication is an example for such a dual semigroup. We use a "weakened" reduction which we call reduction of convolution and which essentially consists of a cotensor functor constructed from the symmetric tensor algebra. It turns dual semigroups into commutative bialgebras and also translates the convolution exponentials. This method, which can be nicely described in the categorial language, allows us to formulate central limit theorems for the (r,s)-independence and to calculate the correponding limit distributions (convergence in moments). We calculate the moments appearing in the central limit theorem for the (r,s)-product: The even moments are homogeneous polynomials in r and s with the Eulerian numbers as coefficients; the odd moments vanish. The moment sequence that we get from the central limit theorem for an arbitrary universal product is the moment sequence of a probability measure on the real line if and only if r equals s greater or equal to 1. In this case we present an explicit formula for the probability measure.
Liu–II coal pit is a typical example of China’s deep coal mines which is seriously threatened by groundwater inrush from the underlying carboniferous Taiyuan limestone formation. An exhaustive data set of this confined aquifer exists. The aquifer lies 45 m∼ 60 m below the major coal seam. A traditional artesian aquifer test has been performed in order to assess the hydraulic properties, e.g. transmissivity (T) and storage coefficient (S). This artesian aquifer test is conducted with four simultaneously operating production wells while the discharge of each production well varied with time. The results of this test suggest that the aquifer is heterogeneous. Therefore, the according problems are: (1) how to analyze the artesian aquifer test with linearly declining discharge; (2) how to deal with multiple production wells in an aquifer test; (3) how to adequately consider aquifer heterogeneity. Thus, the objective of this thesis is to solve these problems. 1) As opposed to classical above-ground pumping tests, it is difficult to control the discharge rate of the production well in a deep mine artesian aquifer test since the hydraulic pressure is extraordinary high. Moreover the discharge rate won’t descend rapidly to zero, thus the analytical solution of Jacob and Lohman (1952) type curve for the artesian aquifer test will not be applicable. It is more reasonable to analyze the test as a pumping test with variable discharge. It is considered to rebuild a hydrogeological conceptual model which is similar with Theis (1935) model but with the variable discharge. A general equation for any discharge variability is given. Its application for the linearly declining discharge is presented subsequently, and a type curve of this equation with linearly declining discharge is given as well. After that, a simple numerical model is built by FEFLOW to simulate an artificial pumping test with the linearly declining discharge by assigning different parameter sets for transmissivity and storage coefficient. The type curve method is applied to evaluate transmissivity and storage coefficient for the linearly declining discharge well. The deviation between the given values of transmissivity and storage coefficient in FEFLOW and the values of those calculated by matching point are sufficiently small. Thus, when the discharge of production well declines linearly, a type curve method as an empirical method is reasonable and gives satisfactory values of these hydrogeological parameters. 2) In some cases, it is necessary to conduct a pumping test (or an artesian aquifer test) with several pumping wells (or production wells) which work simultaneously in order to discharge maximum quantity of groundwater. Normally, the superposition method or numerical simulation is applied to analyze the test result. However, a new approach called “Well Generalization Method” is defined and analyzed in this thesis. It is an easy–to–use approach for hydrogeologist to estimate the aquifer parameters while conducting an aquifer test. Since the key point of this approach is using a generalization well to substitute the pumping (or production) wells, it is obvious that this approach will generate the estimated error of parameters. Accordingly, several scenarios are analyzed and discussed based on the artificial type aquifer designed in FEFLOW. A homogeneous aquifer and a heterogeneous aquifer which is generated by geostatistical stochastic simulation technique (see 3)) are discussed separately. As a result, this approach is feasible and applicable under some conditions when the calculated observation well is arranged more than about 2.5 times the scale of the multi–pumping–wells field away from the center of the multi–pumping–wells field, furthermore, the maximum deviation of drawdown resulting from these observation wells will be less than 0.5 m, and the estimated value of transmissivity will be 0.44% smaller than real value. 3) Finally aquifer heterogeneity is addressed, in order to check the introduced method for applicability under realistic conditions. It has been described that aquifer heterogeneity plays a major role in hydrodynamic processes (e.g. de Marsily et al., 1998). Geostatistics which is considered as a useful tool for characterizing the spatial variability of transmissivity is applied to solve this problem. Based on the results of the artesian aquifer test conducted in Liu–II coal pit, a model of spatial variability of transmissivity is developed. Sequentially, the variogram model is applied in ordinary kriging to interpolate the transmissivity distribution, and in sequential Gaussian simulation to simulate a random field of transmissivity data in order to reflect its small scale variability. A comparison of the results of estimation and simulation of transmissivity indicates that the simulated values better reflect the spatial variability, reversely, the estimated values are much smoother.
Adjuvante Poetry-Therapie in der Psychiatrie : eine Analyse von 50 Poetry-Gruppentherapiesitzungen
(2015)
Problem: In dieser Doktorarbeit werden 50 protokollierte Gruppentherapiestunden in der Psychiatrie aus den Jahren 1985 bis 1987 von SCHRÖDER (unveröff.), in denen Poetry-Therapie (PT) angewendet wird, in mehreren Ebenen analysiert. Methode: Die ersten 25 PT-Gruppenstunden werden in der geschlossenen Psychiatrie, die letzten 25 Stunden in der offenen Psychiatrie durchgeführt. Nach dem reihum Vorlesen eines vom Therapeutenteam ausgewählten dichterischen Textes folgt ein teils freies, teils vom Gruppentherapeuten strukturiertes Gruppengespräch über den zuvor gelesen Text. Währenddessen protokolliert der Gruppentherapeut anfangs schematisch, in späteren Stunden detailliert das PT-Gruppengespräch. Der PT-Gruppenstunde schließt sich eine ca. 15minütige Therapeutenteambesprechung ohne Anwesenheit der Patienten an. In den Gesprächsprotokollen lässt sich ein regelmäßiger PT-Gruppengesprächsverlauf beobachten, der in dieser Arbeit zu der Entwicklung einer Fünf-Phasen-Regel führt: Phase 1: Interpretation des Textes, Phase 2: Bewertung des Textes oder des Protagonisten, Phase 3: Einbringen von eigenen Erlebnissen in Bezug auf Inhalt des Textes, Phase 4: Gruppengespräch löst sich vom Text, Phase 5: Austausch von Erfahrungen, Gefühlen, Meinungen, Erinnerungen, Wünschen und Hoffnungen unabhängig vom Text. Des Weiteren ist bei der Bearbeitung der Gesprächsprotokolle eine Klassifizierung der ausgewählten Texte entstanden: in sehr gute, gute, mittelmäßige PT-Literatur. Die Einteilung erfolgt anhand von 10 Bewertungskriterien. Abschließend wird mithilfe der statistischen Tests von Kendalls Tau und Goodman und Kruskals Gamma überprüft, ob eine Korrelation zwischen der Literaturklassifizierung und der Fünf-Phasen-Regel existiert. Ergebnis: Es werden die einzelnen PT-Texte, die Gruppentherapieverläufe, die anschließende Teambesprechung sowie tabellarisch das Erreichen der verschiedenen Gesprächsphasen mit Gesprächsauszügen dargestellt. 75% der sehr gut geeigneten Literatur, 64% der gut geeigneten und 45% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu einer guten Entwicklung des Gesprächs (Gesprächsphasen 4 und 5). 25% der sehr guten Literatur, 36% der guten und 54% der mittelmäßig geeigneten Literatur führen zu gering entwickelten Gesprächen (Gesprächsphasen 2 und 3). Es zeigt sich keine statistisch signifikante Korrelation zwischen angewendeter Literaturklassifizierung und Gesprächsentwicklung nach der Fünf- Phasen-Regel. Diskussion: Eine solche oder ähnliche Einteilung bei angewendeter dichterischer PT findet sich bisher nicht in der Literatur, wohl aber testpsychologische Untersuchungen, die einen Erfolg adjuvanter PT mit verhaltenstherapeutischen Texten in der Behandlung z.B. von Depression, von Panikstörungen und zur Suizidprophylaxe, etc. verzeichnen. Aufgrund von Effektivität und Kostenersparnis sollte über einen breiteren Gebrauch von adjuvanter Poetry-Therapie in Deutschland nachgedacht werden.
AGnES in der Regelversorgung - Umsetzung des § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V im Bundesmantelvertrag AGnES (AGnES: Arztentlastende, Gemeinde-nahe, E-Healthgestützte, Systemische Intervention) ist ein vom Institut für Community Medicine der Univeritätsmedizin Greifswald entwickeltes Modell zur Entlastung von Hausärzten, bei dem Hausbesuche auf speziell fortgebildete nicht-akademische Fachkräfte delegiert werden. Die Hausbesuche werden ohne Anwesenheit des Arztes durchgeführt und sollen gerade im ländlichen Raum Ärzte entlasten und dem Ärztemangel entgegenwirken. AgnES wurde von 2005 bis 2008 in mehreren Bundesländern erprobt. Im Jahr 2008 wurde im Rahmen einer Pflegereform (Pflege-Weiterentwicklungsgesetz) auch § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V ergänzt. In dieser Norm werden die Behörden der Selbstverwaltung im Gesundheitswesen (in diesem Fall die Kassenärztliche Bundesvereinigung, der Spitzenverband Bund der Krankenkassen und der Bewertungsausschuss) verpflichtet, Regelungen zur Vergütung von Hausbesuchen nicht ärztlicher Fachkräfte zu erlassen. Der Bundesgesetzgeber verfolgte mit der Schaffung dieser Norm gerade das Ziel, das AGnES-Projekt oder ein inhaltlich gleichwertiges, wissenschaftlich evaluiertes und breit erprobtes Delegationsmodell in der Regelversorgung der Gesetzlichen Krankenversicherung zu verankern. Die Selbstverwaltung im Gesundheitswesen hat hierfür 2009 einerseits den Bundesmantelvertrag durch eine Anlage ergänzt, die sog. Delegationsvereinbarung. Außerdem wurde der Einheitliche Bewertungsmaßstab als Leistungs- und Vergütungskatalog der Gesetzlichen Krankenversicherung um Abrechnungspositionen für nicht-ärztlich durchgeführte Hausbesuche erweitert. Delegationsvereinbarung und EBM bleiben weit hinter dem vom Gesetzgeber gemeinten AgnESProjekt zurück. Die Delegationsvereinbarung verstößt deshalb in vielfältiger Hinsicht gegen den Vorrang des Gesetzes. Sie lässt sich unter anderem hinsichtlich der bis Ende 2014 vorgenommenen Beschränkung auf unterversorgte Gebiete (§ 2 Abs. 2), der Einschränkung der infrage kommenden Patientengruppen (§ 3 lit. a) und b)), des Anstellungszwanges der Praxisassistentinnen bei den Praxen (§ 4 Abs. 2), der Notwendigkeit der ärztlichen Einzelfallanordnung (§ 5 Abs. 1 S. 1, Abs. 2 S. 2), den zugelassenen Ausgangsqualifikationen der Fachkräfte (§ 6 S. 2 lit.a)) und vor allem hinsichtlich der Dauer der Fortbildung und ihrer Inhalte u.a. (§ 7 Abs. 2) nicht mit dem von § 87 Abs. 2b S. 5 SGB V vorgegeben Anforderungen vereinbaren. Die Regelungen der Delegationsvereinbarung verfehlen nicht nur die vom parlamentarischen Gesetzgeber gestellten Anforderungen, sondern werden auch den anderen Beteiligten nicht gerecht: Durch die zu niedrig festgelegten Qualifikationsanforderungen wird die Sicherheit der Patienten möglicherweise gefährdet. Zudem werden durch die zu restriktiven Voraussetzungen, welche Patientengruppen überhaupt von Praxisassistentinnen versorgt werden dürfen, unnötig viele Patienten ausgeschlossen. Hinsichtlich der Praxisassistentinnen wird die Chance vertan, einen großen Schritt hin zur Steigerung der Attraktivität der Heilhilfsberufe zu unternehmen und diesen den Stellenwert im Gesundheitssystem einzuräumen, den sie in den anderen europäischen Ländern bereits haben und wo sowohl finanzielle als auch personelle Probleme mit Hilfe der Praxisassistentinnen abgefedert werden können. Schließlich werden die Regelungen der Delegationsvereinbarung und des EBM auch den Vertragsärzten nicht gerecht. Ihnen steht die dringend notwendige Entlastung bis Ende 2014 nur in unterversorgten Gebieten zur Verfügung, die notwendige Attraktivitätssteigerung des Hausarztberufes bleibt auf der Strecke. Schließlich sind Zahl und Schwierigkeitsgrad der delegierbaren Leistungen aufgrund der potentiell ungenügenden Qualifikation der Praxisassistentinnen nach der Delegationsvereinbarung und damit ihre Entlastungswirkung deutlich in Frage gestellt, wollen nicht Hausärzte und Praxisassistentinnen Gefahr laufen, deshalb haftungsträchtige Behandlungsfehler zu begehen.
Einleitung: Die Internationale Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit (ICF) der Weltgesundheitsorganisation (WHO) mit seinem zugrunde liegenden bio-psycho-sozialen Modell wurde 2001 in Deutschland vom Gesetzgeber aufgegriffen und im Sozialgesetzbuch IX verankert sowie in das Zentrum rehabilitativer Bemühungen gestellt. Durch eine Vielzahl möglicher Erkrankungsfolgen charakterisieren unterschiedliche Behandlungs-konzepte, Struktur- und Prozessmerkmale die Umsetzung der gesetzlichen Rahmenbedingungen in den verschiedenen Phasen neurologischer Rehabilitation. Bei der Erfassung der Ergebnisqualität in der neurologischen Rehabilitation gibt es eine Reihe ungeklärter Fragestellungen. Material und Methoden: In vier empirischen Studien wurden Strukturen und Prozesse in der ambulanten neurologischen Rehabilitation in Deutschland sowie patientenbezogene Assessmentverfahren untersucht. Ergebnisse und Diskussion: In einer eigenen Untersuchung von Struktur- und Prozessdaten einer repräsentativen Stichprobe ambulanter Einrichtungen der Neurorehabilitation zeigen sich im Ergebnis vergleichbare strukturelle Voraussetzungen der Einrichtungen, die zumeist durch die Rahmenempfehlungen zur ambulanten neurologischen Rehabilitation der Bundesarbeitsgemeinschaft für Rehabilitation (BAR) und entsprechende Versorgungsverträge bedingt sind. Unterschiedliche konzeptionelle Ausrichtungen führen zu unterschiedlichen Prozessen. Es ergeben sich dabei deutliche Hinweise auf Unterschiede formaler sowie inhaltlicher Konzepte zur Umsetzung des sozialrechtlichen Rehabilitationsauftrags zwischen verschiedenen Rehabilitationseinrichtungen. Grundsätzlich zeigt sich ein oft noch ungenutztes Potenzial in der Kontextarbeit, dem durch den Einbezug des unmittelbaren personellen und materiellen Sozialraums der Rehabilitanden in die Therapie begegnet werden könnte. Bei der Untersuchung patientenbezogener Assessments zeigt sich, dass zur globalen Erfassung von Teilhabe der Index zur Messung von Einschränkungen der Teilhabe (IMET) gut geeignet ist. Die Studienergebnisse zum Selbstständigkeits-Index für die Neurologische und Geriatrische Rehabilitation (SINGER) sprechen für eine gute Eignung in der ambulanten Neurorehabilitation und eine eindeutige Überlegenheit des SINGER als Assessmentinstrument gegenüber den bisher am weitesten verbreiteten Instrumenten Barthel-Index (BI) und Funktioneller Selbstständigkeitsindex (FIM). Die Resilienzskala (RS-13) besitzt auch bei ambulanten neurologischen Rehabilitanden akzeptable psychometrische Eigenschaften und kann daher auch in der ambu-lanten neurologischen Rehabilitation eingesetzt werden. Die Beachtung des Resilienz-Konstrukts mit Blick auf therapeutische Interventionen, die auf eine Verbesserung der psychischen Widerstandsfähigkeit abzielen, erscheinen aufgrund einer Assoziation mit dem Reha-Outcome sinnvoll. Die zur Ergebnismessung eingesetzte Marburger Kompetenz Skala (MKS) erweist sich nur als bedingt geeignet. Jedoch kann der Vergleich von Selbst- und Fremdbeurteilung im Therapieprozess systematisch genutzt werden. Fazit: Die ambulante neurologische Rehabilitation in Deutschland stellt innerhalb der Rehabilitationsforschung ein Forschungsgebiet mit spezifischen Fragestellungen dar. Die bestehenden Strukturen und Prozesse zielen auf die Umsetzung des gesetzlich verankerten Rehabilitationsauftrages ab. Zur Erfassung des Rehabilitationsergebnisses existieren mittlerweile eine Reihe geeigneter patientenbezogener Assessmentverfahren. Um ihre vollen spezifischen Vorteile zu entfalten, muss die ambulante Neurorehabilitation zu einem Behandlungssetting ausgebaut und weiterentwickelt werden, in dem evidenzbasiert nicht mehr nur an Funktionen und Aktivitäten sondern übergeordnet an der Teilhabe und selbstbestimmter Lebensführung der Rehabilitanden behandelt wird. Hierzu besteht jedoch noch Forschungsbedarf.
In this thesis an artificial enzyme cascade consisting of an ADH from Lactobacillus kefir, a CHMO from Acinetobacter sp. NCIMB 9871 and lipase A from Candida antarctica has been investigated for the biocatalytic synthesis of the bulk chemical ε-caprolactone as well as several derivatives for their direct utilization as polymer building blocks. Due to major limitations, which hamper such a biocatalytic route, the first addressed demand in this work was the improvement of the stability of the CHMO. By structure-guided engineering, distinctively improved variants concerning the resistance against oxidation as well as temperature stability without compromising the catalytic activity were successfully created. Due to the incomplete knowledge of the mechanisms that lead to thermal and/or oxidative inactivation of enzymes, this study illustrates that the selection of mutations for increased protein stability is still hard to predict. Thus, these results can serve as a basis for further stability studies on this enzyme class to give better insights into the underlying mechanisms, which determine the stability of an enzyme. Such a highly stabilized biocatalyst will pave the way for the successful use of flavin-dependent enzymes for industrial applications. A further aim of this thesis was dedicated to the second major hurdle en route to polyester precursors represented by the product inhibition and enzyme deactivation caused by ε-caprolactone, particularly at higher concentrations. To overcome this limitation, we developed an elegant solution in which the ε-caprolactone produced by the one-pot two-step enzymatic method is directly subjected to ring-opening polymerization using the unique lipase A from Candida antarctica. Applying this enzyme cascade in a whole cell biocatalysis in combination with an improved cofactor regeneration approach, the problem of product inhibition problem was efficiently solved leading to the formation of oligo-ε-caprolactone at more than 20 g/L when starting from 200 mM cyclohexanol. By a process development approach through solvent engineering it was found that biotransformations proceed much faster in an isooctane-containing biphasic solvent system when using free enzymes. Finally, the improved enzyme cascade was applied for the synthesis of chiral substrates and provided access to functionalized chiral compounds in high yields (up to >99%) and optical purities (up to >99%ee). By subsequent enzymatic enantioselective ring-opening of the enantiopure monomers, oligomeric lactones were successfully synthesized, which can be directly serve as building blocks for the polymer industry.
Ziel der Dissertation war die Untersuchung der physiologischen Adaptation von Staphylococcus aureus an Vancomycin und Linezolid mit Hilfe der Proteom-Analytik und die Entwicklung neuer Methoden für Proteom-Untersuchungen. Für die Untersuchung der Vancomycinstress-Antwort im ersten Teil der Doktorarbeit wurden alle vier Subproteome mit insgesamt sechs verschiedenen Methoden untersucht. Es konnte mehr als die Hälfte des theoretischen Proteoms quantifiziert werden, die Arbeit ist damit eine der umfassendsten Proteom-Studien, die bisher in S. aureus durchgeführt wurden. Es wurden verschiedene Enzyme der Biosynthese von Aminosäuren, die im Peptidoglykan-Vorläufer-Pentapeptid vorkommen, nach Vancomycin-Stress in signifikant erhöhter Menge nachgewiesen. Das ist ein Hinweis auf eine erhöhte Peptidoglykan-Synthese, wie sie auch in S. aureus Stämmen mit verminderter Vancomycin-Sensitivität beobachtet werden kann. Die Abundanz SaeRS-kontrollierter Virulenzfaktoren war nach Vancomycin-Stress vermindert. In der Vancomycin-Studie wurden extrazelluläre Proteine mit einer Trichloressigsäure (TCE)-Fällung gefällt, diese Methode ist in der Proteom-Analytik weit verbreitet. Die TCE-Fällung hat verschiedene Nachteile. Nach der Fällung muss das entstandene Pellet mehrfach gewaschen werden, hierbei kommt es zu Verlusten und die Reproduzierbarkeit sinkt. Aufgrund dieser Nachteile wurde im zweiten Teil der Dissertation ein neues Protokoll zur Anreicherung verdünnter Proteine entwickelt. Grundlage war das kommerziell erhältliche Festphasenextraktions-System StrataClean, das ursprünglich zur Entfernung von Proteinen aus PCR-Ansätzen entwickelt wurde. Im Rahmen der Doktorarbeit wurde die StrataClean-Extraktion für die gel-freie Proteom-Analytik optimiert. Der wichtigste Schritt war eine Präinkubation der StrataClean-Partikel in Salzsäure, um Kontaminationen an den Partikeln quantitativ abzubauen. Mit dem optimierten Protokoll konnten Proteine auch aus sehr stark verdünnten Lösungen (20 µg Protein in 200 ml Flüssigkeit) mit hoher Effizienz reproduzierbar angereichert werden. Diese hoch-effiziente Anreicherung ist mit keinem anderen etablierten Protokoll möglich. Zudem konnte gezeigt werden, dass die StrataClean Fällung Proteine unabhängig von ihren biophysikalischen Eigenschaften anreichert. Daher ist die StrataClean-Aufreinigung auch für absolute Quantifizierungsansätze interessant. Als weitere Anwendung können StrataClean-gebundene Proteine für mehr als 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert werden. Das ermöglicht den Versand von Proteinproben auf dem normalen Postweg ohne aufwendige Kühlsysteme. Im dritten Teil der Doktorarbeit wurde die Linezolid-Adaptation von S. aureus USA300 analysiert. In Wachstumsversuchen konnte gezeigt werden, dass nach Linezolid-Zugabe zu exponentiell wachsenden Zellen bei OD 0.5 die Wachstumsrate sofort abnahm. Bei OD 1.6 – 2 trat ein temporärer Wachstumsarrest auf, dessen Dauer von der zugegebenen Linezolid-Konzentration abhing. Nach diesem Wachstumsarrest, der bis zu 15 Stunden anhielt, fingen die Zellen wieder an sich zu teilen. Es konnte gezeigt werden, dass die Linezolid-Konzentration im Medium während des kompletten Versuches konstant blieb. Die Hauptanpassung an Linezolid war eine verstärkte Expression der Gene ribosomaler Proteine und eine daraus folgende erhöhte Akkumulation der ribosomalen Proteine. Zudem konnte eine generelle Abnahme der Menge integraler Membranproteine und sekretierter Proteine festgestellt werden, auch wenn die Expression der codierenden Gene zunahm. Mittels elektronenmikroskopischer Analysen konnte gezeigt werden, dass die Zellen nach Linezolid-Zugabe deutlich größer wurden. Als weitere morphologische Auswirkung von Linezolid-Stress war die Dicke der Zellwand um den Faktor vier erhöht und es wurden Defekte in der Zellteilung beobachtet. Insbesondere nach Wiederaufnahme des Wachstums gab es zahlreiche zelluläre Strukturen, die mehrere, zum Teil falsch positionierte, Septen hatten. Mit Fluoreszenz-Mikroskopie wurde bewiesen, dass sich das Chromosom, das im normalen Wachstum das Cytosol ausfüllt, nach Linezolid-Zugabe komprimierte und den Kontakt zur Membran verlor. Eine Verbindung zwischen Chromosom und Membran wird durch Transertions-Komplexe gebildet. Transertion bezeichnet die simultane Transkription, Translation und Translokation integraler Membranproteine, dabei werden Komplexe aus Chromosom, mRNA, Ribosom, dem entstehendem Protein und den membranständigen SEC-Proteintransportern gebildet. Aus der Kombination der Ergebnisse wurde geschlossen, dass durch die Linezolid ausgelöste Translations-Hemmung die Transertionskomplexe aufgelöst werden und dadurch die Protein-Translokation vermindert wird. Auch die Defekte in der Zellteilung können so erklärt werden, da so das Chromosom eine Struktur-gebende Funktion für die Zellteilung verliert. Bisher war nicht vollständig bekannt, wie die strukturelle Ordnung in der Zellteilung von Staphylokokken entsteht.
Während des Replikationszyklus der Herpesviren vermittelt ein heterodimerer Proteinkomplex, welcher als nuclear egress complex (NEC) bezeichnet wird, den Transport neu synthetisierter Nukleokapside vom Zellkern ins Zytoplasma. Ziel dieser Arbeit war es, die molekularen Grundlagen des viralen Kernaustritts weiter aufzuklären und funktionelle Domänen in den NEC-Komponenten, welche beim Pseudorabies Virus als pUL31 und pUL34 bezeichnet werden, zu ermitteln. Bereits durchgeführte Analysen konnten zeigen, dass die Transmembrandomäne des pUL34, die für die Verankerung des NEC an der Kernmembran verantwortlich ist, bei HSV-1 und PrV durch heterologe Sequenzen ausgetauscht werden kann, ohne dass dabei die Proteinfunktion während des viralen Kernaustritts inhibiert wird. Beim PrV pUL34 kann sogar eine Substitution der 50 C-terminalen Aminosäuren toleriert werden, wohingegen die Substitution 100 C-terminaler Aminosäuren zum Funktionsverlust des Proteins führt. Zur Identifikation möglicher funktioneller Domänen im C-Terminus des PrV pUL34 wurde das Protein in der vorliegenden Arbeit zwischen 50 und 100 C-terminalen Aminosäuren schrittweise verkürzt. Dabei konnte gezeigt werden, dass eine Deletion von 85 C-terminale Aminosäuren keine Beeinträchtigung der Proteinfunktion verursachte, wohingegen die weitere Deletion und Substitution von 90 Aminosäuren den viralen Kernaustritt blockierte. Somit konnte ein funktionell wichtiger Bereich des Proteins auf die Aminosäuren 172 bis 176 eingegrenzt werden. In dieser Region befindet sich die Sequenz 173RQR175, die einem RXR-Motiv entspricht, das als Signalsequenz für den Transport von Membranproteinen an die innere Kernmembran beschrieben wurde. Die in der vorliegenden Arbeit durchgeführte Analyse konnte jedoch zeigen, dass es sich hierbei um ein Arginin basierendes ER-Lokalisierungssignal handelt, welches die Anreicherung von Proteinen im endoplasmatische Retikulum (ER) und der damit verbundenen Kernmembran vermittelt. Neben der konservierten C-terminalen Hälfte des PrV pUL34 wurde in dieser Arbeit auch der N-Terminus analysiert. Bereits durchgeführte Studien beim PrV pUL34 ergaben dabei, dass die ersten 161 Aminosäuren für die Interaktion mit pUL31 und damit für die NEC-Bildung verantwortlich sind. In der vorliegenden Arbeit konnte die pUL31-Interaktionsdomäne auf den Bereich von Aminosäure 5 bis 161 eingegrenzt werden. Zur Analyse wichtiger Aminosäuren oder Motive innerhalb der Interaktionsdomäne beim PrV pUL34 wurden in der vorliegenden Arbeit gezielt konservierte Aminosäuren zu Alanin ausgetauscht und die Auswirkungen auf die Bildung des NEC und der Funktion während einer Infektion analysiert. Dabei konnten zwei konservierte Motive identifiziert werden, die für die NEC-Bildung wichtig sind. Zum Einen wurde ein Motiv bestehend aus einer Glutaminsäure (E) und einem Tyrosin (Y) (EY-Motiv) detektiert, welches bereits in anderen pUL34-Homologen als essentiell für die Bildung eines funktionellen NEC beschrieben wurde. Für ein zweites Motiv bestehend aus einem Asparagin (N), einem Threonin (T) und einem Glycin (G) (NTG-Motiv) zeigte sich, dass N und G für die Funktion des NEC wichtig sind. Zusätzlich zu diesen beiden Motiven konnte ein konserviertes Asparagin an Position 103 identifiziert werden, welches zwar nicht für die Bildung des NEC benötigt wird, aber für die Funktion während des Kernaustritts essentiell ist. In dieser Arbeit wurde auch die zweite Komponente des NEC, das pUL31, untersucht. Dabei konnte die Funktion eines vorhergesagten Kernlokalisierungssignals (nuclear localization signal, NLS) im N-Terminus des Proteins bestätigt werden. Außerdem wurde ein Kernexportsignal (nuclear export signal, NES) identifiziert, welches eine wichtige Rolle bei der Knospung der Nukleokapside an der inneren Kernmembran während des Kernaustritts spielt. Hierfür wurden in dieser Studie die entsprechenden Bereiche im N- bzw. C-Terminus von pUL31 deletiert, was die Bildung eines funktionellen NEC und somit den Transport der Kapside aus dem Kern verhinderte. Ausgehend von vorherigen Untersuchungen am PrV pUL31, kann dabei spekuliert werden, dass der Bereich des NLS im N-Terminus neben der Lokalisierung im Zellkern möglicherweise auch für eine Funktion bei der Oligomerisierung von NECs bzw. pUL31-Molekülen wichtig ist. Der Bereich im C-Terminus, welcher das NES beinhaltet, scheint hingegen für die Komplexbildung mit pUL34 relevant zu sein. Zusammenfassend führten die hier durchgeführten Analysen in den beiden NEC-Komponenten pUL31 und pUL34 zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen des herpesviralen Kernaustritts. Da es bisher noch nicht gelungen ist eine Kristallstruktur des NEC zu ermitteln, sind Mutagenesestudien eine wichtige Methode funktionelle Domänen zu identifizieren. Die Aufklärung der NEC-Struktur kann in Kombination mit den bereits durchgeführten Mutagenesestudien das Verständnis der Funktion dieses Komplexes weiter komplettieren.
Ziel der Arbeit war es, die arteriellen Gefäßdurchmesser der gesamten arteriellen Becken-Bein-Strombahn zu ermitteln und mit personenbezogenen Faktoren und kardiovaskulären Risikofaktoren zu korrelieren. Weiterhin sollte die Prävalenz von Gefäßstenosen aufgezeigt und die Verteilung der arteriellen Abgangsvarianten des Unterschenkels untersucht werden. Als Untersuchungsmethode kam die kontrastmittelgestützte MRA zum Einsatz. Das Kollektiv setzte sich aus 770 männlichen Probanden der SHIP-Studie zusammen Die Gefäßdurchmesser der Becken-Bein-Strombahn wurden in neun Segmenten bestimmt. Der Arteriendurchmesser des untersuchten Kollektivs nahm von proximal nach distal ab. Es zeigte sich eine Korrelation des Durchmessers mit der Körperoberfläche. Je größer die Köperoberfläche war, desto größer waren die Durchmesser der arteriellen Gefäße. Auch ein höheres Lebensalter war mit einem größeren Gefäßdurchmesser assoziiert. Die kardiovaskulären Risikofaktoren wie Nikotinabusus, hohes LDL-Cholesterin und hoher systolischer Blutdruck führten zur Verkleinerung des Gefäßdurchmessers. Ein hoher HDL-Cholesterinwert führte zur Zunahme des Durchmessers. Im gesamten Kollektiv traten Gefäßstenosen mit einer Prävalenz von 7,35 % auf. Am häufigsten waren diese in den Arterien des Unterschenkels lokalisiert. Erstmalig traten Stenosen in der vierten Lebensdekade auf. Die Stenoserate stieg dann altersabhängig an und lag in der neunten Lebensdekade bei 33 %. Abweichend vom häufigsten Typ 1A der Gefäßaufteilung in der Unterschenkelstrombahn kamen Varianten in 11 % der Fälle vor. Dabei lag in 85 % der Fälle dieselbe Abgangsvariante in beiden Beinen vor. In der vorliegenden Arbeit wurden zum ersten Mal die Durchmesser der Arterien der gesamten Becken-Bein-Strombahn simultan in allen Gefäßsegmenten vermessen und auf Einflussgrößen untersucht.
Ziel: Es soll die Haeufigkeit von Pankreasgangvarianten und ihre klinische Relevanz in einer epidemiologischen Kohortenstudie unter Nutzung der nicht-invasiven sekretinstimulierten Magnet-Resonanz-Cholangio-Pancreatographie (sMRCP) untersucht werden. Material und Methoden: 995 Freiwillige, 457 Frauen und 538 Maenner, wurden prospektiv mittels sMRCP untersucht. Hierbei wurde eine Navigator-getriggerte T2-gewichtete 3D-Turbo-Spin-Echo-MRCP nach der Gabe von 1 IE/kg Sekretin an einem 1,5-Tesla-MR-Tomographen erstellt. Zwei Reader evaluierten die Bilddaten auf ihre anatomischen Pankreasgangvarianten. Zusaetzlich wurden die exokrine Pankreasfunktion sowie morphologische Zeichen einer chronischen Pankreatitis wie Anomalitaeten des Hauptganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten untersucht und mit den Gangvarianten korreliert. Ergebnis: 93,2% aller sMRCP waren von diagnostischer Bildqualitaet. Invariante Pankreasgangtypen wurden in 90,4% (n=838/927) der Faelle beobachtet. Ein Pancreas divisum fand sich in 9,6% (n=89/927). Anomalitaeten des Hauptpankreasganges, Seitenasterweiterungen und Parenchymzysten fanden sich in 2,4%, 16,6% und 27,7% der Faelle und waren nicht signifikant haeufiger bei Vorliegen eines Pancreas divisum (p=0,122; p=0,152; p=0,741). Des Weiteren fand sich keine Assoziation zwischen den Pankreasgangvarianten und einer Einschraenkung der exokrinen Pankreasfunktion (p=0,367). Schlussfolgerung: Die sMRCP ermoeglicht die Bestimmung der Haeufigkeit von anatomischen Pankreasgangvarianten einschließlich des Pancreas divisum. Das Pancreas divisum ist nicht mit den morphologischen Zeichen einer chronischen Pankreatitis oder einer Einschraenkung der exokrinen Pankreasfunktion assoziiert.
Mit der Entwicklung von sanften Ionisierungsverfahren wie der MALDI ist es seit Ende der 1980er Jahre möglich, Proteine und Peptide effizient in die Gasphase zu überführen, zu ionisieren und einer massenspektrometrischen Untersuchung zuzuführen. Dennoch bleibt die massenspektrometrische Proteomanalyse aufgrund seiner hohen Komplexität und hohen Konzentrationsunterschiede von bis zu 10 Zehnerpotenzen eine Herausforderung. Wegen ihrer leichten Zugänglichkeit werden Körperflüssigkeiten wie Plasma und Serum in der Medizin routinemäßig für diagnostische Zwecke eingesetzt. Die Entwicklung von Biomarkern aus Plasma und Serum wird allerdings durch die extrem unterschiedlichen physiologischen Konzentrationen verschiedener Plasmaproteine sehr erschwert. Die Zusammensetzung des menschlichen Plasmas ist in zahlreichen Studien intensiv analysiert worden, wohingegen für das Rind bis auf einige 2D-elektrophoretische Kartierungen nur wenige Studien vorliegen. Das im Vergleich zu Humanproben geringere Interesse an Proben z.B. bovinen Ursprungs zeigt sich auch am Mangel spezifischer Reagenzien zu deren Analyse und führt zu einer vergleichsweise schlechten Dokumentation der Zusammensetzung boviner Plasmen. Für eine detaillierte Analyse des bovinen Plasmaproteoms wurde daher ein dreistufiger Arbeitsablauf entwickelt. In einem ersten Schritt sollte die Proteinkonzentration im Ausgangsmaterial angeglichen werden. Dazu wurden zwei Methoden miteinander verglichen. Die bei humanen Proben angewandte Standardmethode der Extraktion von Albumin mit CB-modifizierten Matrizen ergab keine zufriedenstellende Bindungsspezifizität für BSA und ist daher für das Rind und andere getestete Nutztiere nicht anwendbar. Im Gegensatz dazu führte die Egalisierung mittels CPLL zu der gewünschten Angleichung der Proteinkonzentration und zu einer deutlichen Erhöhung der Ausbeuten an identifizierten Proteinen in der MS-Analyse. Der zweite Schritt des Arbeitsablaufes dient der Reduktion der Probenkomplexität durch Fraktionierung der Proben mit den folgenden drei Verfahren: (i) die SDS-PAGE mit anschließendem In-Gel-Verdau („geLC-MS“), (ii) die gelfreie präparative isoelektrische Fokussierung („offgeLC-MS“) der Plasmaproteine oder (iii) die Fraktionierung der proteolytischen Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung. Die dabei erhaltenen Fraktionen wurden im dritten Schritt durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS analysiert. Alle drei Fraktionierungsstrategien führten nochmals zu einer verbesserten Ausbeute an Proteinidentifizierungen, wobei sich die gelfreie Peptidfokussierung als leistungsfähigstes Verfahren erwies. Die drei Fraktionierungsmethoden sind teilweise komplementär, da von den insgesamt 296 identifizierten Proteinen lediglich 96 in allen drei Ansätzen mittels MS nachweisbar waren. Nach einer weiteren Shotgun-Analyse mit einer anderen Protease wurde aus allen verfügbaren Daten schließlich ein Gesamtkatalog von 480 bovinen Plasmaproteinen erstellt. Während der Plasmaproteomstudie wurde auf Basis einer Zufallsbeobachtung eine alternative Methode zur Abreicherung von abundanten Serumproteinen entwickelt. Die Verdünnung oder Dialyse von Serumproben führte bei leicht sauren pH-Werten reproduzierbar zur Bildung eines Niederschlags, in dem die Konzentrationen der einzelnen Proteine ähnlich ausgeglichen schienen wie nach einer Extraktion mit CPLL. Das Präzipitat wurde mittels qualitativer und quantitativer MS näher charakterisiert. Im Vergleich mit einem parallel analysierten CPLL-behandeltem Serum wurde eine ähnlich effiziente Entfernung von BSA aufgezeigt. Die Proteinzusammensetzung beider Präparate erwies sich jedoch nach Analyse mittels 1D und 2D Gelelektrophorese und nLC-MALDI-TOF/TOF MS als signifikant unterschiedlich. Bezüglich der Abreicherung von abundanten und der Anreicherung von weniger abundanten Proteinen wiesen beide Verfahren unterschiedliche Profile auf, die nach Einführung einer Isotopenmarkierung mittels quantitativer MS charakterisiert wurden. Beide Verfahren waren exzellent reproduzierbar. Für eine eingehende Analyse des Präzipitats wurden nach erfolgtem tryptischen Verdau die Peptide durch präparative gelfreie Fokussierung fraktioniert und die Fraktionen sowohl durch nLC-MALDI-TOF/TOF MS als auch mit einem Orbitrap Massenspektrometer analysiert. Auf diese Weise konnten im Präzipitat insgesamt 306 Proteine identifiziert werden. Die GO-Analyse zeigte, dass darin typische Plasmaproteine angereichert sind. Die Methode eignet sich damit hervorragend als Ergänzung zum CPLL-Verfahren. Virusbedingte Erkrankungen von Wildtieren und Nutztieren werden zunehmend auch unter dem Aspekt der Übertragbarkeit auf den Menschen betrachtet. Zu solchen Erregern mit zoonotischem Potential gehören auch die zur Gattung Henipavirus zählenden Arten Hendravirus (HeV) und Nipahvirus (NiV). Das Matrixprotein dieser Viren ist für den vollständigen Zusammenbau des Viruspartikels und den Budding-Prozess bei der Virusfreisetzung verantwortlich und unterliegt einer nukleo-zytoplasmatische Passage. Welche Interaktionen zwischen Virus und Wirt während dieses Prozesses genau ablaufen und welche zellulären Faktoren dabei eine Rolle spielen, ist bisher nicht bekannt. Um solche Faktoren zu identifizieren wurden daher Proteinkomplexe charakterisiert, die durch Affinitätsreinigung mit Strep-markiertem HeV M isoliert wurden. Dabei wurde die Interaktion von ANP32B mit HeV M mit Hilfe der MALDI-TOF/TOF MS nachgewiesen und durch weitere Analysen bestätigt. So gelang in reziproken Co-Immunpräzipitationen die Fällung des jeweils anderen Bindungspartners und in fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen wurde gezeigt, dass M nur bei Anwesenheit des ANP32B im Zellkern akkumuliert. Dies wurde für HeV M und NiV M sowohl in transfizierten als auch in virusinfizierten Zellen nachgewiesen. Die Unterdrückung der ANP32B Expression in infizierten Zellen hatte keinen Einfluss auf den Budding-Prozess, so dass die Hypothese, die nukleo-zytoplasmatische Passage des M-Proteins sei essentiell für die Virusfreisetzung, nicht bestätigt werden konnte.
The Institute of German Dentists [Institut der Deutschen Zahnärzte (IDZ)] conducted four national cross-sectional surveys of oral health in the German resident population [German Oral Health Studies, "Deutsche Mundgesundheitsstudien", (DMS)]: in 1989 (DMS I, only West Germany), 1992 (DMS II, only East Germany), 1997 (DMS III), and 2005 (DMS IV). In this study, the first two surveys (1989/92) were merged to achieve comparability with the last two studies. The Studies of Health in Pomerania (SHIP) are two independent regional cross-sectional population-based studies conducted during 1997-2001 (SHIP-0) and 2008-2012 (SHIP-Trend) in northeast Germany. In this thesis, we addressed three main questions: First, we aimed to explore the relative contributions of clinical oral health variables assessing caries, periodontal status, and prosthetic status to self-perceived oral health by means of an age-specific approach in DMS IV. Second, we aimed to assess the changes of dental health in West and East Germany between 1989 and 2005 in DMS I-IV. Third, we aimed to evaluate the changes of periodontal status and number of teeth within the last decade based on data from the DMS and the SHIP studies. To explore the associations of self-perceived oral health with clinical oral health variables, we developed separate multinomial logistic regression models for adults and seniors in DMS IV by using stepwise methods. To assess the changes of dental health in West and East Germany between 1989 and 2005, we applied regression models and assessed associations between region, survey year, their interactions and variables assessing dental disease status (number of missing, filled, decayed and sound teeth, the DMFT-index and the probability of having ≤20 teeth), adjusting for potential risk factors for caries. To assess changes of periodontal status in Germany, prevalences, percentages and numbers of teeth affected were defined. In summary, the number of unreplaced teeth showed the strongest association with self-perceived oral health in adults and was the second variable to enter the model for seniors during the stepwise selection process. Between 1997 and 2005, the number of missing teeth considerably decreased in DMS but East Germans had consistently more missing teeth than West Germans in each survey year. Further, during the last decade, the periodontal status significantly improved in SHIP and in West German adults, which might translate into a even higher tooth retention in the future.
Problem: Die effektive Reinigung der Wurzeloberfläche von bakteriellen und mineralisierten Belägen spielt eine entscheidende Rolle bei der Behandlung parodontaler Entzündungen. Die Überprüfung des Behandlungserfolgs und das Auffinden subgingivalen Zahnsteins während einer geschlossenen Behandlung ist in der täglichen Praxis und insbesondere für junge Kollegen eine Herausforderung. Neue Möglichkeiten könnten Neuentwicklungen, wie das in dieser vorliegenden Arbeit untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® bieten. Es vereint die Eigenschaften Konkremente auf der Wurzeloberfläche zu detektieren und direkt zu entfernen. Ziel: Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung eines geeigneten in vitro Modells für die Untersuchung des Ultraschallgerätes PerioScan® hinsichtlich der Sensitivität, Spezifität, Abtragsleistung und Detektionszeit jeweils ohne oder mit Verwendung der Detektionsfunktion für subgingivalen Zahnstein bei einem unerfahrenen oder erfahrenen Behandler. Methode: Als Behandler dienten einerseits eine unerfahrene Studierende der Zahnmedizin aus dem ersten klinischen Jahr (STUDI) und auf der anderen Seite eine Dentalhygienikerin (PROFI) mit einer entsprechenden 12-jährigen Berufserfahrung. Bei dem untersuchten Ultraschallgerät PerioScan® (Sirona Dental Systems, Bensheim, Deutschland) handelt es sich um ein konventionelles, piezoelektrisches Ultraschallgerät (-DET) für die Entfernung supra- und subgingivaler Konkremente. Das Gerät verfügt zudem über eine spezielle Detektionsfunktion (+DET), die es dem Behandler ermöglicht ohne Instrumentenwechsel, nicht sichtbare, subgingivale Konkremente zu detektieren und direkt zu entfernen. Das neuentwickelte Modell verfügte über die Möglichkeit, extrahierte Zähne vergleichbar mit dem klinischen Vorgehen im Rahmen einer geschlossenen Parodontitistherapie ohne Einblick des Behandlers zu bearbeiten. Die Wurzeloberflächenbearbeitung konnte mittels des Modells ohne störende Einflüsse, wie einem Sprühnebel oder Trübungen, digital aufgezeichnet werden. Als Probenkörper dienten extrahierte humane Zähne, die in spezielle Haltevorrichtungen eingearbeitet wurden und so eine schnelle, unkomplizierte Bearbeitung als auch eine anschließende lichtmikroskopische Auswertung ermöglichten. Ergebnisse: Es konnte erfolgreich ein Modell für die Untersuchung des PerioScan® Ultraschallgerätes entwickelt und etabliert werden. Hinsichtlich des Abtrags von Konkrementen haben sowohl der STUDI als auch PROFI sowohl mit +DET als auch -DET einen deutlichen Abtrag erzielen können STUDI-DET: 29,8 %, STUDI+DET: 23,0 % und PROFI-DET: 15,3 %, PROFI+DET: 11,7 %. Hinsichtlich der Restkonkrementmenge oder Abtragsmenge gab es zwischen den Detektionsmethoden innerhalb der Behandler keine signifikanten Unterschiede. Die Unterschiede zwischen den Behandlern waren signifikant (p<0,05), so hat der STUDI unabhängig von der Detektionsmethode einen höheren Konkrementabtrag erzielt und ohne Detektion einen höheren Wert STUDI-DET: 9,6 %, PROFI-DET: 7,1 % für die Menge an Restkonkrementen. In Bezug auf die ursprünglich zur Verfügung stehende Konkrementmenge hatte der STUDI mit und ohne Detektionsfunktion einen vergleichbaren prozentualen Abtrag erzielt STUDI-DET: 73,3 %, STUDI+DET: 71,8 %. Der PROFI hat wiederum einen prozentualen Abtrag mit signifikanten Unterschied (p<0,05) hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion erzielt PROFI-DET: 76,5 %, PROFI+DET: 59,9 %. Zwischen den Behandlern gab es hinsichtlich des Abtrags keine signifikanten Unterschiede. Bei den benötigten Detektionszeiten gab es keinen signifikanten Unterschied bei der Nutzung der Detektionsfunktion STUDI-DET: 79,0 s, STUDI+DET: 73,0 s und PROFI- DET: 25,0 s, PROFI+DET: 20,5 s. Zwischen den Behandlern war der Unterschied zu Gunsten des PROFI unabhängig von der Detektionsmethode signifikant (p<0,05). Schlussfolgerung: Das in der Studie untersuchte Ultraschallgerät PerioScan® zeigt unabhängig von der Detektionsfunktion gute Abtragsleistungen bei der Reduktion subgingivalen Zahnsteins. Es konnten sowohl für einen unerfahrenen als auch erfahrenen Behandler keine signifikanten Vorteile hinsichtlich der Nutzung der Detektionsfunktion in Bezug auf die Restkonkrementmenge, Konkrementabtrag bzw. Detektionszeit ermittelt werden. Das entwickelte in vitro Modell eignet sich sehr gut, um die Wurzeloberflächenreinigung mit einem Ultraschallgerät zu untersuchen und zu dokumentieren. Eine Auswertung hinsichtlich der Sensitivität und Spezifität bedarf einiger weiterer Entwicklungsschritte, insbesondere bei der Lokalisation der Spitze und Auswertungssoftware.
Die Katarakt ist weltweit eine der häufigsten Erblindungsursachen und die Kataraktoperation eine der meist durchgeführten Operationen überhaupt. Ziel dieser Studie ist es, die Qualität der Kataraktchirurgie an der Augenklinik Greifswald mittels Auswertung der operativen Ergebnisse und Patientenzufriedenheit festzuhalten. In dieser Studie wurden retrospektiv 342 Augen, die 2006 in der Augenklinik Greifswald Katarakt operiert wurden, untersucht. Die prä-, intra- und postoperativen Daten wurden in Qualitätsbögen der AOK festgehalten und danach statistisch ausgewertet mit Hilfe des exakten Tests nach Fisher sowie des Symmetrietest nach Bowker. Es zeigte sich präoperativ ein Visus von durchschnittlich 0,35 sowie eine Refraktion im Mittel von -0,16dpt Sphäre, -0,72dpt Zylinder und eine Achse von 53,5°. Bei einem Durchschnittsalter von 74,7 Jahren hatten 69,9% der Patienten Herz-Kreislauferkrankungen und 29% Diabetes mellitus. Bei uns wurden 75% der Operationen in peribulbärer und 24% in retrobulbärer Anästhesie durchgeführt. Bei 98% traten keine operativen Komplikationen auf. Der postoperative Visus betrug durchschnittlich 0,8 und somit hat sich bei 95,6% der Augen der Visus durch die Operation verbessert. Die Differenz zwischen post- und präoperativen Visus war statisch signifikant abhängig von operativen Komplikationen, vom postoperativen Befund, op-relevanten ophthalmologischen Erkrankungen und visusrelevanten Veränderungen. Postoperativ zeigt sich eine mittlere Refraktion in der Sphäre von -0,24dpt, -0,92dpt Zylinder in 80,8° Achse. Die gemittelte Differenz zwischen berechneter Zielrefraktion und postoperativem sphärischem Äquivalent betrug -0,3dpt. Somit waren die Patienten postoperativ gering myoper als geplant. Die Patientenbefragung fiel insgesamt sehr gut aus. Über 90% der Patienten waren mit dem Ergebnis der Operation zufrieden und konnten nach der Operation ihren Alltag wieder besser bewältigen. Knapp 90% der Patienten fühlten sich nach der Operation auf der Straße wieder sicherer und ihnen fiel das Lesen nach der Operation leichter. Die Zufriedenheit der Patienten war signifikant beeinflusst vom postoperativen Visus, der Differenz zwischen post- und präoperativem Visus, postoperativem Befund und visusrelevanten Veränderungen. Die Patientenzufriedenheit ist gerade wichtig bei elektiven Operationen und gelockerter Operationsindikation wie bei der Kataraktchirurgie. Durch den Anstieg der Lebenserwartung ist auch zusätzlich ein weiterer Anstieg der Kataraktoperationen in den nächsten Jahren zu erwarten. Die Qualitätsbögen geben eine gute Übersicht über den Operationserfolg, die Refraktion und Zufriedenheit der Patienten. Jedoch wäre zur besseren Beurteilung der postoperativen Befunde und der Langzeitzufriedenheit der Patienten eine weitere Unter-suchung zu einem späteren Zeitpunkt, als bei uns nach durchschnittlich 59 Tage, sinnvoll.
Das sympathische Nervensystem ist an der Regulation des Herz-Kreislaufsystems beteiligt und beeinflusst die Struktur und Funktion von Widerstandsgefäßen. Die Arbeit untersucht chronische Effekte der sympathischen Innervation auf die Freisetzung reaktiver Sauerstoffspezies und deren Regulation des Gefäßtonus anhand des Modells der neonatalen Sympathektomie. Untersucht wurde Gewebe von 11-14 Wochen alten Wistar-Ratten. Es erfolgten pharmakologische und physiologische Untersuchungen isolierter mesenterialer und intrarenaler Widerstandsarteriensegmente sowie aortaler Gefäßsegmente mit Hilfe der Small-Vessel-Draht-Myographie sowie Untersuchungen zur vaskulären NADPH-Oxidase-mRNA-Expression und NADPH-Oxidaseaktivität mittels real-time-RT-PCR und Lucigenin-verstärkter Chemilumineszenz. Zur Beurteilung von Geschlechtsdi-morphismen hinsichtlich der untersuchten Prozesse wurden Tiere beider Geschlechter in die Studie einbezogen. Die Kalium-induzierte Vasokonstriktion zeigt sich durch chronische Sympathektomie bei mesenterialen Gefäßsegmenten erniedrigt, was auf geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe infolge der Sympathektomie hindeutet. Weitere Untersuchungen zeigten neben einer Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente chronisch sympathektomierter männlicher Tiere, an der sowohl Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelte Prozesse beteiligt sind, auch eine Noradrenalin-Supersensitivität renaler Gefäßsegmente weiblicher Tiere und mesenterialer Gefäßsegmente, die unter anderem Alpha1-Adrenorezeptor, nicht aber Alpha2-Adrenorezeptor getragen ist. Die endothelvermittelte und endothelunabhängige Vasodilatation wurden unter Applikation von Acetylcholin und Nitroprussidnatrium untersucht und zeigte sich durch chronische Sympathektomie unbeeinflusst. Weitere Small-Vessel-Myographie-Experimente erfolgten zur Beurteilung der Bedeutung von ROS für die Modulation Agonist-induzierter Vasokonstriktion und -dilatation von Widerstandsarterien chronisch sympathektomierter Wistar-Ratten. Der Einsatz des Radikalfängers Tiron lässt jedoch keine allgemeingültigen Aussagen zur ROS-abhängigen Modulation der Gefäßfunktion zu. Lediglich bei renalen Gefäßsegmenten männlicher und mesenterialen Gefäßsegmenten weiblicher sympathektomierter Tiere schwächte sich nach Tirongabe bei erstgenannter Gruppe die maximale Kontraktionsantwort, bei zweitgenannter Gruppe die endothelunabhängige Vasodilatation leicht ab. Experimente zu Veränderungen des Gefäßtonus durch H2O2 zeigten sowohl eine direkte durch H2O2 ausgelöste Kontraktion, als auch die Verstärkung prokontraktiler Mechanismen durch H2O2, wobei die Empfindlichkeit der Gefäße gegenüber H2O2 nicht durch chronische Sympathektomie beeinflusst wurde. Die Untersuchungen zum Einfluss chronischer Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität zeigten weder an renalen, mesenterialen, noch aortalen Gefäßsegmenten unter Inhibierung anderer ROS-produzierender Systeme mit Rotenon, Allopurinol und L-NAME, Veränderungen in der NADPH-Oxidaseaktivität durch chronische Sympathektomie. Auch hatte chronische Denervierung keinen eindeutigen Einfluss auf die NADPH-Oxidase-Expression, lediglich der NOX2-mRNA-Gehalt intrarenaler Arteriensegmente weiblicher sympathektomierter Tiere war niedriger als der scheinbehandelter Kontrollen. Die differenzierte Betrachtung der Ergebnisse lässt zwischen beiden Geschlechtern bezüglich der Gefäßfunktion keine globalen Aussagen zu. Vergrößert, gegenüber der weiblichen Versuchsgruppe, war die Kalium-induzierte Vasokonstriktion mesenterialer Gefäßsegmente scheinsympathektomierter männlicher Tiere, vermindert die maximale Noradrenalin-induzierte Vasokonstriktion renaler Gefäßsegmente sympathektomierter männlicher Tiere im Vergleich zu weiblichen. Außerdem war die NADPH-Oxidase-abhängige Superoxidbildung in Aortengewebe männlicher Tiere und der NOX2-mRNA-Gehalt bei renalen Gefäßsegmenten scheinsympathektomierter männlicher gegenüber weiblicher Tiere verringert. Aus den Ergebnissen lassen sich Hinweise ableiten, dass chronisch sympath-ektomierte Tiere möglicherweise einen geringeren Gehalt an kontraktilem Gewebe der Gefäßmuskulatur aufweisen. Außerdem beruht die bekannte Noradrenalin-Supersensitivität chronisch denervierter renaler Gefäßsegmente männlicher Tiere, auf Alpha1- wie auch Alpha2-Adrenorezeptor-vermittelten Prozessen, die von chronisch denervierten renalen Gefäßen weiblicher Tiere und mesenterialen Gefäßen unter anderem auf Alpha2-, nicht aber auf Alpha1-Adrenorezeptoren-vermittelten Prozessen. Der eher diskrete Einfluss des Radikalfängers Tiron auf die Gefäßfunktion, der geringe, wenn überhaupt vorhandene Einfluss der Sympathektomie auf die Expression der NADPH-Oxidase-Isoformen und die fehlenden Effekte der Sympathektomie auf die NADPH-Oxidaseaktivität sprechen dafür, dass ROS-abhängige Prozesse, wenn überhaupt nur eine untergeordnete Bedeutung für die Denervierungssupersensitivität kleiner Widerstandsarterien haben.
Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den Haupttodesursachen in der westlichen Bevölkerung. Die Morbidität und Mortalität der Herzinsuffizienz und ischämischer Erkrankungen sind trotz vielfältiger Therapieansätze weiterhin sehr hoch. Bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie (DCM) konnte hinsichtlich der Genexpression des Carnitin-Transporters OCTN2 eine deutliche Reduktion festgestellt werden. Diese korrelierte signifikant mit einer verminderten Ejektionsfraktion (EF) und stellt somit einen möglichen Risikofaktor für die Entwicklung bzw. Progression einer DCM dar. Physiologisch ist die OCTN2-vermittelte Carnitin-Aufnahme von besonderer Bedeutung für die Energiegewinnung der Zelle über die Betaoxidation. Zusätzlich zu dieser endogenen Verbindung können jedoch auch zahlreiche Arzneistoffe, wie Mildronat, von OCTN2 transportiert werden und die Carnitin-Aufnahme hemmen. Ein Ziel der vorliegenden Untersuchungen war es demzufolge, den Einfluss einer verminderten OCTN2-Funktion auf die Entwicklung einer DCM, anhand hämodynamischer Analysen (MRT und Konduktanz-Katheter-Technik) zu überprüfen. Dafür wurden Mäuse, die homo- oder heterozygot eine Mutation im Octn2-Gen (Slc22a5) aufwiesen (sogenannte juvenile viscerale Steatose-Mäuse) und entsprechende Kontrolltiere als Modell verwendet. Die heterozygot-defizienten Tiere unterschieden sich dabei sowohl hinsichtlich des Gehalts an freiem Carnitin im Serum und im Herzgewebe als auch hinsichtlich der hämodynamischen Parameter (wie z. B. EF, LVRI und dP/dtmin) nur wenig von den Kontrollen. Die Modulation des Carnitin-Spiegels durch pharmakologische Intervention mit Mildronat ging zwar mit einer Verminderung des Carnitin-Spiegels einher, resultierte jedoch nicht in einer pathophysiologisch veränderten Herzfunktion. Interessanterweise deuten einige kardiale und molekularbiologische Parameter (wie z. B. EF und NT-proBNP-Gehalt) unter Hemmung des OCTN2 tendenziell sogar auf eine leicht verbesserte Herzfunktion hin. Außerdem wurde in diesem Tiermodell auch der Einfluss der OCTN2-Funktion und damit der Carnitinversorgung für das Ausmaß der Gewebeschädigung beim akuten Myokardinfarkt untersucht. Diese Untersuchungen zeigten ebenfalls keine negativen Auswirkungen bei verminderter OCTN2-Funktion. Sie sprachen im Gegenteil für eine protektive Wirkung eines reduzierten Carnitin-Spiegels hinsichtlich Ischämie-bedingter kardialer Schädigungen. So zeigte sich ein deutlicher Gendosis-Effekt hinsichtlich Carnitin-Spiegel und Infarktareal, der durch Carnitin-Applikation teilweise wieder aufgehoben werden konnte. Insgesamt ist aus den Untersuchungen zur kardialen Bedeutung von OCTN2 hervorgegangen, dass eine moderate Beeinträchtigung der Transportfunktion und damit der Carnitin-Spiegel keinen negativen Einfluss auf die Herzfunktion besitzt.
Seit jeher fortwährender Bestandteil von kindertraumatologischen Lehrbüchern ist das Paradigma, dass Kinder nach Traumata mit Knochenbruchfolge grundsätzlich keine physikalischen Therapien benötigen. Diese Denkweise spiegelt sich in der gängigen allgemeinen Praxis der Kinderchirurgen wider. Zu der therapeutischen Fragestellung, ob Kinder nach frischen Frakturen eventuell doch eine Rehabilitation benötigen, gestalteten wir eine retrospektive Analyse der in dem Zeitraum von 2008 bis 2013 in der Universitätsklinik für Kinderchirurgie Greifswald behandelten suprakondylären Humerusfrakturen (n = 90), Femurschaftfrakturen (n=40), Kniegelenksverletzungen (n= 34) sowie Tibiaschaftfrakturen (n = 88). Dazu haben wir nach Durchsicht sämtlicher Krankenakten die betroffenen Familien telefonisch anhand eines Fragebogens zu den im Krankenverlauf unternommenen Behandlungen, Therapien und ihren Erfahrungen befragt. Den telefonisch nicht erreichbaren Patienten ist der Fragebogen postalisch mit der Bitte um Beantwortung zugesandt worden. Zur Auswertung der gesammelten Daten haben wir den exakten Test nach Fisher, einen Signifikanztest, herangezogen. Danach ist die Nullhypothese („Routinemäßig angeordnete Rehabilitationsmaßnahmen haben bei Kindern keine Auswirkung auf den Verlauf“) bestätigt worden. Schlussfolgend kann festgehalten werden, dass Physiotherapiemaßnahmen bei Kindern eigentlich nicht notwendig sind. Allerdings kann bei den veränderten sozioökonomischen Umständen mit möglicherweise Hemmung des natürlichen Bewegungsdrangs der Kinder durch Fernsehen und Computerspielen sowie häufig einer Überprotektion durch übervorsichtige Eltern heute nicht selbstverständlicherweise von den natürlichen Zuständen ausgegangen werden, auf denen die Lehrbuchmeinungen beruhen. Von daher halten wir es für empfehlenswert, die Indikationen zur Verordnung von physikalischen Therapien nach Trauma zukünftig großzügiger zu stellen. Eine prospektive wissenschaftliche Evaluation von professionellen und speziell auf die besondere Situation des verletzten Kindes zugeschnittenen Rehabilitationsmaßnahmen wäre sehr vorteilhaft, um die Erkenntnisse von deren positiven Auswirkungen auf den Heilungsverlauf im Ärztekollektiv weiter zu verbreiten und zu stärken.
Koronare Drug-eluting Stents sind röhrenförmige, netzartig aufgebaute, medizinische Implantate aus meist metallischen Grundkörpern, die zur Vermeidung eines erneuten Gefäßverschlusses mit Wirkstoff beschichtet sind. Derzeit finden die Beschichtungen der Stents typischerweise über speziell entwickelte Einzelbeschichtungsverfahren statt, die es ermöglichen, die feingliedrige und fragile Struktur der Implantate zu beschichten. Wesentliche Nachteile dieser Verfahren liegen allerdings in hohen Materialverlusten und geringer Fertigungs¬menge, die zu hohen Produktionskosten führen. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, inwieweit die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung von Stents eingesetzt werden kann. Die Wirbelschichttechnologie stellt ein etabliertes Verfahren zur Beschichtung von Partikeln im Großmaßstab mit geringen Verlusten dar. Obwohl in der Literatur das Verhalten verschiedener Partikel (Größe, Form, Dichte) in der Wirbelschicht beschrieben ist, wurde das Verhalten von netzartig aufgebauten Hohlkörpern noch nicht untersucht. Inwiefern sich die Wirbelschichttechnologie zur Beschichtung der fragilen Stents eignet, ist daher nicht vorhersagbar. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine Beurteilung hinsichtlich der Anwendbarkeit des Wirbelschichtverfahrens zur Beschichtung von Stents erfolgen. Dazu wurde das Fluidisierungs-verhalten der Körper unter Verwendung verschiedener Anströmböden untersucht. Darüber hinaus wurde der Einfluss der Prozessparameter, verschiedener Beschichtungsrezepturen und Stenttypen auf die Qualität der Beschichtung untersucht. Dazu wurden die beschichteten Körper hinsichtlich Homogenität und Defekte der Oberfläche, ihrer Robustheit gegenüber mechanischen Einflüssen, der Schichtverteilung und Gehaltsgleichförmigkeit und des Wirkstofffreisetzungsverhaltens untersucht. Im Rahmen dieser Arbeit konnten die Stents den Partikel der Geldart- Klasse D zugeordnet werden und die Beschichtungen der Stents erfolgte unter Verwendung eines speziell angefertigten konisch ausgeformten Anströmbodens. In Versuchen mit verschiedenen Beschichtungsmaterialien war es möglich typischer Weise auftretende Beschichtungsdefekte und präventive Gegenmaßnahmen zu identifizieren. So zeigte sich, dass es unter Verwendung von wässrig dispergierten Beschichtungsmaterialien die Bildung von Brücken oder Schwimmhäuten ausblieb, während diese typischer Weise unter Verwendung von organisch gelösten Beschichtungsrezepturen auftraten. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass es durch Anpassung der Prozessparameter möglich war Beschichtungen mit hoher Qualität zu erzeugen. Dabei wurden unabhängig von der Lackrezeptur leichter Abrieb, Risse oder Deformationen der Stentgrundkörper vor allem an den Stentenden beobachtet, da die Stents während des Beschichtungsprozesses einer starken mechanischen Belastung ausgesetzt waren. In Versuchen mit unterschiedlichen Auftragsmengen beziehungsweise Prozesszeiten und unterschiedlich langen Stents konnte gezeigt werden, dass die Defekte unter gleichbleibenden Bedingungen mit zunehmender Prozesszeit und abnehmender Stentlänge zunehmen. Zudem zeigte sich, dass auch die Prozessparameter und Flexibilität der Beschichtung Einfluss auf den Anteil defekter Stents nimmt. Durch Adaptierung des Beschichtungsprozesses ist es entsprechend möglich die Defekte zu reduzieren. In der Regel wurde ein etwas höherer abluminaler Schichtauftrag erzielt, wobei die Schicht homogen über die gesamte Stentlänge verteilt war. Es resultierten üblicherweise Abscheideraten des Beschichtungslackes von 40 - 50 % und darüber hinaus konnten durch die gleichzeitige Beschichtung einer hohen Stückzahl von Grundkörpern Fertigungsmengen von umgerechnet bis zu 25 Stents pro Minute erreicht werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Wirbelschichttechnologie ein vielversprechendes Verfahren zur Beschichtung von Stents im Großmaßstab darstellt, das in Bezug auf Ausbeute und Fertigungsmenge den derzeit herkömmlich verwendeten Beschichtungstechnologien überlegen ist, wobei die Qualität der erzeugten Beschichtungen vergleichbar mit der Beschichtungsqualität herkömmlich beschichteter Stents ist.
Ausgangspunkt dieser Fall- Kontroll- Studie bildete die Frage, welche Risikofaktoren für das Kurzzeit- und Langzeit-Outcome eines frühgeborenen Kindes bedeutend sind und ob sich diese in den letzten zehn Jahren verändert hat. Hierzu wurden 372 Kinder und ihre Mütter hinsichtlich mütterlicher Erkrankungen, postnatale Anpassung, kindliche Erkrankungen und neurologisches Outcome der Kinder untersucht. Als Risikofaktoren für ein schlechtes neurologisches Follow-up wurden das Gestationsalter, eine AP, mütterliche Infektionen und die kindliche Multimorbidität nachgewiesen. Bei der Mortalität spielten neben dem Geburtsgewicht das Gestationsalter und ein niedriger arterieller Nabelschnur- pH-Wert wichtige Rollen. Weitere mütterliche Erkrankungen zeigten keinen signifikanten Einfluss auf das Outcome der Kinder 2005 zeigten sich bei einer Mortalitätsrate von 9,1% eine erhöhte kindliche Morbidität und ein reduziertes neurologisches Outcome. Im Vergleich dazu konnte 2011 bei geringerer Mortalitätsrate eine Verbesserung des kindlichen Outcomes erreicht und die Morbiditätsrate um 50% reduziert werden. Grund dafür sind moderne Therapiemöglichkeiten und verbesserte zentralisierte perinatale Versorgungsstrukturen, dennoch stellt die Behandlung von Frühgeborenen und die daraus resultierenden Probleme Neonatologen weiterhin vor schwierige Aufgaben.
This thesis investigates the biocatalytic synthesis of amines and amino alcohols. The applicability and economic feasibility of biocatalysis for chiral amine synthesis is reviewed and the findings were compared to established chemical processes using relevant process parameters (TON, TOF and STY). This review clearly showcases the potential of biocatalysis for the synthesis of chiral amines and provides a valuable guide for synthetic chemists who want to benefit from these new opportunities. Next, biocatalysis is applied for the synthesis of an amino alcohol with two stereocentres: A novel route for the synthesis of all four stereoisomers of 4-amino-1-phenylpentane-2-ol is presented. Enzymes were applied to install both stereocentres successively, which allowed the selective synthesis with high yields and optical purities. A small scale preparative asymmetric transamination yielded one amino alcohol stereoisomer selectively. The approach presented in this thesis provides a valuable option for the synthesis of this compound class as it is highly selective, step efficient and circumvents the need for protecting groups as well as transition-metal catalysis. The substrate scope of an (S)-selective amine transaminase (ATA) was altered in order to expand the applicability for amino alcohol synthesis. Protein engineering was conducted to enlarge the small binding pocket. Small scale preparative synthesis of the 1,2-amino alcohol (R)-phenylglycinol exemplifies the applicability of the evolved variants for the asymmetric synthesis of this compound. The designed variants expand the collection of ATAs that are suitable for the synthesis of amino alcohols with bulkier substituents. To deepen the understanding of ATAs further, a class III TA family wide analysis (which includes (S)-selective ATAs) is presented. After comparing the active site architectures and performing literature research amino acids were identified that correlate with the reaction- and substrate specificity of the enzymes within this family. This information is compiled in a sequence-function matrix, which allows the prediction of the main activity of biochemically uncharacterised enzymes from their sequence. These insights provide a better understanding of the activity determining residues in (S)-ATAs and class III TAs in general.
Neben verschiedenen gesundheitsfördernden Eigenschaften hat das Flavonoid Phloretin eine süßkraftverstärkende Wirkung. Es ist nicht nur in der Pharma- und Kosmetikindustrie, sondern auch als Aromastoff für die Lebensmittelproduktion von Interesse. Bislang gab es kein vielversprechendes, biotechnologisches System zur Herstellung von Phloretin. Die Extraktion aus Pflanzen führt aufgrund niedriger und schwankender Konzentrationen zu einer schlechten Verfügbarkeit. Chemisch synthetisiertes Phloretin hingegen kann aufgrund der „Europäischen Aromenverordnung“ nicht als „natürlicher Aromastoff“ deklariert werden. Daher ist Phloretin als „natürlicher Aromastoff“ relativ teuer und für die Aromenindustrie kaum nutzbar. Ziel dieser Arbeit war es, einen effizienten Weg zur biotechnologischen Produktion von Phloretin zu finden. Als Substrat sollte bevorzugt Naringenin eingesetzt werden. Obwohl ähnliche Reaktionswege in der Literatur beschrieben wurden, konnte mit ausgewählten filamentösen Pilzen in Ganzzellbiokatalysen keine Phloretinbildung beobachtet werden. Es gibt jedoch auch Bakterien, die in der Lage sind, die Zielreaktion auszuführen. Da es sich hierbei ausschließlich um obligate Anaerobier handelt, eignen sich diese Stämme kaum für die biotechnologische Produktion von Phloretin. Außerdem erfolgt in diesen Bakterien die Zielreaktion als Teil des Naringeninabbaus, das entstehende Phloretin wird abgebaut. Über die Zielreaktion im anaeroben Bakterium Eubacterium ramulus lagen bereits Informationen aus anderen Forschungsarbeiten vor, darunter auch ein Sequenzfragment vom N-Terminus der Chalconisomerase (CHI). Die CHI katalysiert die Isomerisierung von Naringenin zu Naringeninchalcon. Aus der Literatur ging hervor, dass E. ramulus die Zielreaktion von Naringenin über Naringeninchalcon zum Phloretin durchführen kann, aber dass außer der CHI ein weiteres Enzym beteiligt ist. Das genetische Potential von E. ramulus sollte genutzt werden, um einen rekombinanten Mikroorganismus zu generieren. Nach der Sequenzierung des Genoms von E. ramulus konnte die N-terminale Sequenz in der vorliegenden Arbeit genutzt werden, um in silico das Gen der CHI zu identifizieren. Da vermutet wurde, dass für die Reduktion von Naringeninchalcon zu Phloretin eine Enoatreduktase (ERED) verantwortlich ist, wurde über eine BLAST-Analyse ein konserviertes Motiv für Enoatreduktasen ermittelt, mit dem im Genom von E. ramulus das Gen einer ERED in silico identifiziert wurde. Die Gene wurden anschließend in E. coli kloniert. Für die CHI konnte eine sehr gute Überexpression und enzymatische Aktivität in zellfreien Biokatalysen nachgewiesen werden. Der Aktivitätsnachweis ermöglichte auch die Aufreinigung der CHI aus dem Proteinrohextrakt. In der Diplomarbeit von M. Thomsen wurde die Aufreinigung optimiert. Der Aufreinigungsprozess beinhaltete eine Anionenaustauschchromatographie, hydrophobe Interaktionschromatographie und Gelfiltration und führte zu einer sehr hohen Reinheit der CHI. Das aufgereinigte Enzym wurde anschließend biochemisch charakterisiert. Außerdem wurden mit dem rekombinanten Stamm (mit Genen für CHI und ERED) Versuche im Ganzzellsystem mit Naringenin durchgeführt. Dabei wurde festgestellt, dass die Reaktion zum Zielprodukt Phloretin empfindlich gegenüber Sauerstoff ist. Unter anaerober Atmosphäre konnte in diesem System eine höhere Phloretinbildung beobachtet werden. Da die CHI in vorherigen Untersuchungen keine Sensitivität gegenüber Sauerstoff gezeigt hatte, wurden in der Diplomarbeit von C. Peters Expression und Aktivität der ERED unter diesem Aspekt näher untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die Expression der ERED unter anaeroben Bedingungen erfolgen sollte, das Enzym ist jedoch auch unter Anwesenheit von Sauerstoff aktiv. Die in der Literatur beschriebenen Ansätze zur Entwicklung von biotechnologischen Verfahren zur Phloretinproduktion basieren vor allem auf dem Einsatz pflanzlicher Gene und führten bisher nur zu geringen Produktkonzentrationen. In der vorliegenden Arbeit ist es gelungen, ein neues System zur biotechnologischen Produktion von Phloretin zu entwickeln, mit dem eine höhere Ausbeute erzielt werden kann. Basierend auf den neu identifizierten Genen aus E. ramulus, die erfolgreich in E. coli exprimiert wurden, wird das Problem der rekombinanten Expression eukaryotischer Gene in Prokaryoten umgangen. Im Vergleich zu E. ramulus ist E. coli in der Biotechnologie bereits etabliert und relativ unempfindlich gegenüber Sauerstoff. Außerdem findet der Phloretinabbau, wie er in E. ramulus und in verwandten Bakterien ablaufen würde, in E. coli nicht statt. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass es für die Weiterentwicklung der industriellen Biotechnologie vorteilhaft ist, das enorme Potential des bakteriellen Stoffwechsels durch Gentechnik nutzbar zu machen. Durch diese Strategie wird „nachhaltige Biokatalyse auf neuen Wegen“ in der Flavonoidbiotechnologie ermöglicht.
A slice is an intersection of a hyperplane and a self-similar set. The main purpose of this work is the mathematical description of slices. A suitable tool to describe slices are branching dynamical systems. Such systems are a generalisation of ordinary discrete dynamical systems for multivalued maps. Simple examples are systems arising from Bernoulli convolutions and beta-representations. The connection between orbits of branching dynamical systems and slices is demsonstrated and conditions are derived under which the geometry of a slice can be computed. A number of interesting 2-d and 3-d slices through 3-d and 4-d fractals is discussed.
This thesis investigated dielectric barrier discharges (DBDs) in N2-O2 gas mixtures at atmospheric pressure, with a focus on the gas discharge physics. The main goal was to evaluate whether possible control mechanisms exist that can manipulate the breakdown and the development of DBDs, especially for pulsed operation. To examine the pre-breakdown phase, the actual breakdown and the main DBD development, DBDs in a double-sided, single filament arrangement with a 1 mm discharge gap were investigated by means of electrical and optical diagnostics with high resolutions. Spectrally- and temporally-resolved iCCD pictures (2D in space), spectrally- and spatio-temporally-resolved streak camera and CCS images (1D in space) were simultaneously recorded accompanied by a full electrical characterisation with fast voltage and current probes. Sinusoidal- and pulsed-driven DBDs were found to have a qualitatively similar spatio-temporal development, i.e. a cathode-directed ionisation front (v ~ 10^6 m/s, positive streamer mechanism), followed by a transient glow-like phase in the gap. For sinusoidal operation, the slope of the applied voltage is flat (dU/dt ~ 1 V/ns) compared to pulsed operation (dU/dt ~ 100 V/ns). Thus, during the longer pre-phase of the sine-driven DBD, many more charge carriers were generated, in contrast to the pulsed-driven DBDs, where the pre-phase is limited by the short voltage rise time. Consequently, just before the breakdown occurs, the charge carrier density is higher for sine-driven DBDs, i.e. the positive streamer starts in a highly pre-ionised environment, which leads to a lower propagation velocity. In addition to limiting the pre-phase (lower pre-ionisation), the steep voltage slope of the pulsed DBD amplifies the streamer breakdown because the applied voltage rises significantly during its propagation. Therefore, the transferred electrical charge and the electrical power of a single DBD can be controlled by the applied voltage amplitude, but only in pulsed operation. In addition to the effects of different voltage slope steepness, the pulse width is an excellent parameter in the pulsed operation to set the pre-ionisation, by shifting the DBDs into the after-glow of the previous discharge using asymmetrical HV pulse waveforms. The subsequent DBDs ignite in different pre-ionised conditions, defined by the residual charge carrier densities in the gap that originated from the previous DBD. The breakdown characteristics of these DBDs could be controlled down to the fundamental level. This thesis has described for the first time four different breakdown regimes in single filament DBDs for 0.1 vol% N2 in O2 and connected them to the processes during their pre-phases. The “classic” DBD development (a cathode-directed streamer followed by a transient glow discharge) could be controlled in a certain range, followed by a transition first to a breakdown regime featuring a simultaneous propagation of a cathode- and an anode-directed streamer, and finally to a reignition of the previous DBDs without any propagation, just by reducing the pulse width (time between two subsequent DBDs), i.e. increasing the pre-ionisation level. All differences between the DBDs at rising and falling slopes could be explained by the different pre-conditions in the gap. The O2 concentration in the N2-O2 gas mixtures offers another way of controlling the pre-ionisation. Due to the electron attachment as a consequence of the electronegativity of oxygen, the electron density decreases for higher O2 admixtures. Furthermore, the differences in the first Townsend ionisation coefficient and in the photo-ionisation between N2 and O2 influence the DBD behaviour as well. To some extent, some of the reported effects achieved by varying the pulse width at a fixed O2/N2 ratio were also observed for a fixed pulse width and changing O2 concentration. Hence, the response of the DBD properties to changing pre-ionisation levels seems to be a general principle of DBD control. Additional effects of the O2/N2 ratio, such as an increasing DBD inception jitter or higher streamer velocities, were also reported. Finally, a reverse of the effects induced by the O2 admixture such as DBD emission duration or DBD inception delay, was observed for O2 concentrations below 0.01 vol%, and were especially pronounced at a pressure of 0.5 bar. For 0.1 vol% O2 in N2, a minimal electron recombination rate was found, which can be explained by the different decay and recombination rates of positive nitrogen and oxygen ions. These different rates effect the charge carrier dynamics and consequently, the pre-ionisation in the gap. In conclusion, this investigation has highlighted the importance of volume memory processes on the breakdown and development of single filament DBDs at elevated pressures.
Selbst bei intensiv erforschten Modellorganismen ist die Funktion von mindestens einem Drittel der codierten Proteine bis heute vollkommen unbekannt. Dies trifft auch auf das Gram-positive, fakultativ pathogene Bakterium Staphylococcus aureus zu. Mit 25.000 Molekülen pro Zelle ist das alkalische Schock Protein Asp23 eines der abundantesten Proteine in S. aureus. Abgesehen davon, dass die Expression von asp23 unter alkalischen Schock Bedingungen induziert ist, weshalb es seinen Namen erhielt, und dass es alleinig σB-abhängig transkribiert wird und somit gut als Marker für σB-Aktivität geeignet ist, war über Asp23 zu Beginn dieser Arbeit nichts bekannt. Das asp23-Gen liegt in einem tetracistronischen Operon. Bestandteil dieses Operons sind außerdem opuD2, das für einen Transporter für Osmoprotektantien codiert, und SAOUHSC_02442 und SAOUHSC_02443, die beide für Membranproteine unbekannter Funktion codieren. Interessanterweise enthalten sowohl Asp23 als auch SAOUHSC_02443 eine DUF322-Domäne. DUF322-Domänen sind in Gram-positiven Bakterien sehr konserviert und kommen normalerweise in mehreren Kopien pro Genom vor. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen zeigten, dass das cytoplasmatische Protein Asp23 nahe der Membran lokalisiert ist. Dabei konnte Asp23 entlang der gesamten Membran nachgewiesen werden. Auffällig war jedoch, dass in sich teilenden Zellen die Stellen frei von Asp23 blieben, wo sich das neue Septum gebildet hat. Nur in Zellen, die sich vermutlich in einem fortgeschrittenen Stadium der Zellteilung befanden, konnte auch am Septum Asp23 nachgewiesen werden. Da für Asp23 selbst keine Transmembrandomänen vorhergesagt werden, wurde untersucht, ob eines der im asp23-Operon codierten Membranproteine an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt ist. Dazu wurden Deletionsmutanten der drei Gene opuD2, SAOUHSC_02443 und SAOUHSC_02442 konstruiert und die Lokalisation von Asp23 in diesen Mutanten fluoreszenzmikroskopisch untersucht. Ein eindeutiger Einfluss auf die Lokalisation von Asp23 konnte nur für die Deletion von SAOUHSC_02443 nachgewiesen werden. Mittels BACTH-Analyse konnte außerdem eine direkte Interaktion zwischen SAOUHSC_02443 und Asp23 gezeigt werden. SAOUHSC_02443 ist somit maßgeblich an der Verankerung von Asp23 an der Membran beteiligt und wurde deshalb als „Asp23 membrane anchoring protein“, kurz AmaP, benannt. Mithilfe des BACTH-Systems wurden zudem alle theoretisch möglichen Interaktionen zwischen den im asp23-Operon codierten Proteinen untersucht. Dabei konnten Selbstinteraktionen von allen vier Proteinen, OpuD2, AmaP, SAOUHSC_02442 und Asp23, nachgewiesen werden und eine Interaktion zwischen SAOUHSC_02442 und der Membrandomäne von AmaP. Die Selbstinteraktion von AmaP wird über dessen Membrandomäne vermittelt. Für die Selbstinteraktion von Asp23 ist hingegen dessen DUF322-Domäne in Kombination mit dem C-Terminus wichtig. Die Interaktion zwischen Asp23 und AmaP konnte nur dann nachgewiesen werden, wenn AmaP intakt war, was dafür spricht, dass AmaP eine von seinem Membranteil abhängige Quartärstruktur einnehmen muss, um die Bindungsstelle für Asp23 zu bilden. Da neben der mittels BACTH-Analyse gezeigten Selbstinteraktion von Asp23 auch Ergebnisse von Gelfiltrationsexperimenten dafür sprachen, dass Asp23 polymere Strukturen ausbildet, wurde Asp23 mit einem Strep-tag in Escherichia coli exprimiert, gereinigt und mittels Elektronenmikroskopie visualisiert. So konnte gezeigt werden, dass Asp23 in vitro spiralig gewundene, bis zu mehrere Mikrometer lange Filamente bildet. Im Zuge einer strukturellen Charakterisierung der Filamente wurden drei Punktmutationen in Asp23 identifiziert (K51A, E106A, K117A), die die Filamentbildung in vitro beeinträchtigten. In einer vergleichenden Transkriptionsanalyse der asp23-Deletionsmutante und des Wildtyps konnten 16 in der asp23-Mutante hochregulierte Gene identifiziert werden. Darunter waren viele Gene, die zum Vancomycin-Stimulon gehören. Mittels Northern Blot konnte das Ergebnis der DNA-Microarray-Analysen bestätigt werden. Zudem konnte so gezeigt werden, dass die in der asp23-Mutante hochregulierten Gene auch in der amaP-Mutante hochreguliert sind, in der Asp23 vorhanden, aber delokalisiert ist. Die phänotypische Charakterisierung deutet somit ebenso wie die Lokalisation von Asp23 auf eine Zellwand-assoziierte Funktion hin.
Staphylococcus aureus can be a harmless colonizer of the human body, which colonizes about 20-30% of the population. If S. aureus overcomes the outer physical barrier of the body, comprised of the skin and mucous surfaces, it can also cause severe diseases such as endocarditis, pneumonia, or sepsis. S. aureus possesses a variety of secreted and surface bound virulence factors to mediate attachment and invasion into the host, to disseminate an infection and to modulate and evade the immune system. But not only the huge amount of virulence factors turn S. aureus into a dangerous human pathogen, also its resistances to a broad spectrum of commonly used antibiotics make infections hard to treat. During the last years it became apparent that S. aureus can be internalized by as well as replicate and persist in professional and non-professional phagocytic cells. It is suggested that the intracellular compartment protects S. aureus from antibiotic treatment and the immune system. To accomplish the adaptation to the intracellular compartment, S. aureus needs to regulate its gene expression by regulatory systems. One of these regulators is the alternative sigma factor SigB, which directly and indirectly regulates the expression of about 200 genes in vitro. However, the stimuli leading to the activation of SigB in S. aureus are barely known and also its role during an infection varies, depending on the S. aureus strain and infection model used. Therefore, the importance of SigB during the early adaption of S. aureus to the intracellular environment should be elucidated using a cell culture infection model. First, the existing cell culture infection workflow had to be modified to improve the data analysis and to increase the yield of identified proteins to comparatively monitor the adaption reaction of S. aureus HG001 and its isogenic ΔsigB mutant to the intracellular milieu of S9 human bronchial epithelial cells. The proteome analysis in conjunction with RT-qPCR analysis of the wild type and the ΔsigB mutant revealed a fast and transient activation of SigB directly after internalization. Quantitative analysis of the intracellular bacterial titer demonstrated a requirement of SigB for intracellular replication. Differences in the proteome composition of the ΔsigB mutant in comparison to the wild type after internalization reflected the different growth rates, resistance to antibiotics and toxic compounds, adaptation to oxidative stress, and protein quality control mechanisms. The accessory gene regulator (Agr) is like SigB also a global regulator of gene expression in S. aureus. To elucidate possible benefits in the intracellular survival of the co-occurrence of S. aureus wild type and Δagr mutant cells, like it can be found in sites of an infection, a co-infection assay was established. With the co-infection assay the simultaneous and competitive intracellular survival in comparison to the individual intracellular survival was followed for three days post-infection (p.i.). The single and the co-infection revealed that the wild type was able to replicate more efficiently during the first hours p.i. than the Δagr mutant, but the mutant was able to survive more efficiently. The extracellular proteome of S. aureus represents the key compartment for virulence factors. Virulence factors are secreted or bound to the surface of the S. aureus cell. With the infection workflow applied in this study, secreted proteins are lost during the enrichment of the intracellular bacteria for proteome analysis. Therefore, no information about the levels or the regulation of virulence factor expression can be acquired in the cell culture infection model using cell sorting approaches. Hence, the extracellular proteome of S. aureus was analyzed in vitro from shake flask experiments. To get a comprehensive overview of the regulatory impact of different global regulators onto the secretome, S. aureus LS1 mutants lacking the global regulators Agr, SarA and SigB were compared to the respective wild type. Additionally the protein level of the secretome of the well characterized and frequently used S. aureus strains 6850, CowanI, HG001, LS1, SH1000, and USA300 was comparatively analyzed. This project was performed in collaboration with the group of Prof. Löffler from the Institute of Medical Microbiology in Jena. The data of the extracellular proteome generated in this thesis were combined with phenotypic and toxicity data to explain strain differences in invasiveness, cytotoxicity, phagosomal escape, and intracellular persistence in infection experiments.
We presented the prevalence of MIH in Dubai/UAE for the first time, which represents a developed Middle Eastern city and compared it to results obtained from Greifswald/Germany, which represents a developed European city. The results have shown that the prevalence of MIH in Dubai/UAE is higher than Greifswald/Germany. However, in comparison to the literature, the prevalence of MIH in Dubai is lower than other Middle Eastern cities. Furthermore, we have shown that there is a higher caries level associated with MIH in Dubai. This is also true in Greifswald, Germany and other international studies. In addition, we have reported the prevalence of caries and fluorosis in Dubai and compared them to Greifswald and the previous studies in Dubai. Nevertheless, caries values presented in this study and previous studies indicate that strong attention is required from health authority to this topic. This research provides a strong and comparable source of information on the prevalence of MIH in Dubai for other studies, since it followed strictly all methodological and clinical standards suggested for the assessment and diagnosis of MIH, which are the EAPD criteria. The findings presented in this study require particular attention from the local health authorities and general practitioners for such developmental defect to facilitate early and adequate diagnosis and treatment. This could be achieved by implementing continuing education courses on MIH detection, diagnosis, and treatment for general practitioners. Furthermore, this study has the potential to trigger new studies that would help in understanding the MIH etiology.
This thesis delves into some very important scientific challenges for the stellarator concept as a whole and W7-X in particular, namely, how one effectively interfaces the hot plasma with the material walls of the experiment, in special how the plasma heat and particle fluxes are controlled. The fundamental concept that will be used in W7-X for particle and heat exhaust is the island divertor. A number of theoretical and numerical studies have been performed to guide the design of the divertor components. The actual divertor components are in series production at this time, and are largely compatible with the expected heat loads. However, with the sophisticated codes now available, it has become clear that there are some, otherwise very attractive, operational scenarios that could lead to overloading of the W7-X divertors. At least one mitigation strategy was proposed but was until now not analyzed in sufficient detail. In this thesis, state-of-the-art codes are used to analyze this previously proposed mitigation strategy; they are also used to develop several alternative mitigation schemes, which may in the end be advantageous. The work performed here shows not only that it is conceivable to solve this already identified problem in new and arguably better ways but also that the W7-X coil set has enough degrees of freedom that many important long-pulse plasma effects can be effectively mimicked in short-pulse operation. This opens up a rich research program in the early phases of operation and may therefore lead to a significant acceleration of the scientific program to control and optimize the divertor operation in W7-X. The main scientific challenge for the island divertor operation in W7-X is that, since the divertor geometry is now fixed, the magnetic field structure must be adjusted to the divertor geometry, or additional plasma-facing components must be manufactured and installed. Well before this thesis work was done, such additional plasma-facing components were proposed. These are called scraper elements (SEs). As a part of this work, computer simu- lations were performed in order to obtain a better knowledge base regarding the SEs. To analyze the effect of the SE, edge plasma physics simulation code EMC3-Eirene, was used, in combination with state-of-the-art magneto hydrodynamic (MHD) equilibrium codes. This combination was computationally non-trivial and new, and it has led to important insights. One main result of this study is that the SEs significantly reduce the particle exhaust capabilities in steady state operation; this is a concern for W7-X. To test and further quantify this deleterious effect, physics experiments with a prototype SE should be performed as soon as possible, ideally in the first operation campaigns before the approximately two-year break needed to complete W7-X for steady-state operation. In 3 this first operation phase, however, the necessary combination of plasma parameters, heating power, and achievable pulse length is not accessible. This means, on the one hand, that the problem described will not be present in the first operation phase; on the other hand, the physics implications of installing an SE would appear not to be experimentally testable in that phase. One major finding of this thesis is that the coil system of W7-X is flexible enough to allow such an early experimental test. Different stages of high performance long-pulse discharge can be effectively mimicked in the experiment by a targeted use of the available coil sets. Thus, even in the early phases of the W7-X program one can assess both the protection capabilities of the SEs and their effects on particle exhaust and plasma performance in general. These mimic scenarios also have the potential to test other possibilities for divertor pro- tection besides the SE. Such strategies are addressed in this thesis. The two most promising strategies identified here can be classified as plasma shift and iota control. Both adjust the edge magnetic field to better fit the divertor geometry. This is done slowly but dynamically — i.e. during a long plasma discharge.
All-embracing human activities have transformed one-third to one-half of the Earth’s land surface. There is a strong correlation of human well-being with ecosystem function, including poverty alleviation programs as well as enhancements of the health sector. To assess and evaluate the progress and outcome of initiatives stringent periodic observation is necessary. The presented approach combines the strengths of remote sensing and GIS analysis with social research applications. The Bach Ma National Park as an area under investigation was designated as protected area in 1991 and extended in 2008. The national park is uninhabited, but in the surrounding buffer zones approximately 62000 to 79000 people live in rural areas and in mostly impoverished conditions. The comprehensive nature conservation efforts of the Vietnamese Government during the last two decades has led to growing forest coverage of both plantation and natural forests. Nevertheless, the decreasing biodiversity and ongoing illegal logging and hunting activities in the national park are seen as major threats to conservation initiatives in the future. The remote sensing component consists of an analysis of a time series of Landsat images with seven steps ranging from 1973 to 2010. The resulting land cover analysis had 13 different classes. The accuracy assessment revealed an overall accuracy ranging from 84 to 90%. The basis for the second monitoring component was the Landsat images. A total of 25 different landscape metrics on the landscape, class, and patch level were calculated by FRAGSTATS. The third monitoring component is itself divided into two parts. This part consists of a qualitative social research study with 26 expert interviews. The second part consists of 61 standardized questionnaires and an evaluation by SPSS. The assessment reveals a more or less stable forest cover, but with a considerable degradation process during the last four decades. Urban areas outside of the national park have increased in size considerably. For dense and medium forest patches an increasing fragmentation and isolation of patches was observed. Patches of natural forests and habitats of thousands of species have declined dramatically, a trend that is related to a decreasing core area characterised by its undisturbed conditions. The Landsat images and landscape metrics reveal the major differences between the national park and surrounding areas. Despite extensive alterations near the border, remaining forest patches in the national park are still bigger and less fragmented. Nevertheless, the third monitoring component revealed undiscovered changes in the forest beyond the possibilities of used images and metrics. It includes illegal logging and hunting activities. Non-timber forest products are similar to faunistic species collected for both the subsistence of the local residents and associated markets as important sources of income. Based on this bisection, local residents as well as certain strangers are responsible for the activities in the forest. The plan of national park management is to intensify existing monitoring and patrolling in the forest to limit the exploitation and impact in relevant zones. Furthermore, the importance of a network of protected areas has attracted increasing attention. The assessment of the questionnaires reveals that deforestation and also reforestation were the key aspects of historical land cover change. Additionally, for the local residents the conversion of forests into arable land as income alternative is of major importance. Capacity development is not only one priority of the Bach Ma management but also of the international community for all of Vietnam. The tourism industry, one of the most promising opportunities of recent years, stands to support both national park management as well as the local residents. For local residents the extraction of non-timber forest products is an essential portion of the income. The current pilot policy 126/QD-TTg in the extension zone of the national park and research on an appropriate sharing mechanism is of the utmost importance. The established and presented monitoring components are cost-effective and can be used to regularly assess the land cover change of a protected area. They can be implemented together or individually into existing monitoring schemes. A smart combination of pre-existing datasets is necessary to overcome the inconsequential amount of money for monitoring procedures. Supplemented by socio-economic monitoring and the demands as well as impacts of human activity need to be integrated. These extensive requirements for prospective monitoring are only feasible with comprehensive and reliable collaborations.
Mutualisms are ubiquitous in nature and shape whole ecosystems. Although species benefit by interacting with each other, they permanently act selfishly. As a consequence, the involved partners must balance gaining the maximal benefit while accepting a certain amount of costs. Changes in the environment, however, may alter selection pressures and lead to a shift in the relative costs and benefits for both involved species. Due to this complexity, many mutualisms and their underlying processes, such as the dependence of the involved species on each other, are only poorly understood. Moreover, in several so-called mutualistic interactions it is unclear if they are in fact beneficial for all partners because detailed cost-benefit analyses are missing. The aim of my thesis was to contribute to a better understanding of the basic principles of mammal-plant mutualisms with special emphasis on the interdependence of the involved species. Using the interaction between an insectivorous bat species (Kerivoula hardwickii) and carnivorous pitcher plants (genus Nepenthes) as a model system, I conducted a detailed cost-benefit analysis to test if the partners interact mutualistically and are strongly dependent on one another. I hypothesised that pitchers of these plants serve as high quality roosts for the bats while the bats in turn fertilise the plants via their nutritious faeces. For the involved species the costs of the interaction should be lower than the gained benefits, but general costs should increase in the absence of the partner. Over the course of my field research, I found the bats roosting in three Nepenthes species, but the bats occupied intact pitchers of only one species, Nepenthes hemsleyana. In Nepenthes bicalcarata and Nepenthes ampullaria, the bats used senescing or damaged pitchers whose high amount of digestive fluid had drained off. Thus, only N. hemsleyana was potentially able to digest bat faecal matter, and thereby benefit from the bats. My cost-benefit analysis showed that N. hemsleyana plants strongly benefited from their bat interaction partner: In feeding experiments the plants gained between 34% and 95% of their nitrogen from bat faeces, which significantly improved their growth, photosynthesis and survival. In contrast, plants without access to faeces could not fully compensate the induced lack of nutrients by using arthropod prey. Field observations revealed no obvious costs for the pitcher plant. N. hemsleyana pitchers occupied by bats did not differ in their lifespan from unoccupied ones as bats did not injure the plants’ tissue. The interaction was also advantageous for K. hardwickii because N. hemsleyana offered high quality roosts with a favourable microclimate and low parasite infestation risk. Consequently, bats roosting in N. hemsleyana pitchers were in better condition than those roosting in dead N. bicalcarata pitchers. Although N. hemsleyana pitchers are rare in the natural habitat, bats could easily find and identify them due to an echo reflector, which reduces time and energy costs for roost detection. Most N. hemsleyana plants continuously provided at least one intact pitcher meaning bats could return to the same plants over a period of several months or even years. The interaction between K. hardwickii and N. hemsleyana can be classified as an asymmetric facultative mutualism with stronger dependence of the plant partner. N. hemsleyana has outsourced arthropod capture and digestion to its mutualistic bat partner while arthropod attraction is strongly reduced. Contrastingly, several populations of K. hardwickii frequently use alternative roosts. Strong selective pressure on the plants could be the consequence to attract bats with a potential stabilising effect on the interaction: N. hemsleyana has to outcompete the involuntarily offered roosts of the other Nepenthes species in terms of quality and accessibility. My thesis revealed complex interdependencies in an animal-plant mutualism. This study exemplifies that rigorous cost-benefit analyses are crucial for the classification of interspecific interactions and the characterisation of how the involved species affect and depend on each other.
In der vorliegendenen Studie wurden Prädiktoren für technischen Erfolg und Komplikationsrate bei CT-gestützten perkutanen transthorakalen Lungenbiopsien malignitätssuspekter Tumoren untersucht. Dafür wurden retrospektiv von 2008 bis 2009 Daten von Lungenbiopsien in unserem Institut ausgewertet. Der Einfluß auf technischen Erfolg und die Komplikationsrate wurde hinischtlich interventionsassoziierter Faktoren (Läsionsdurchmesser, Zugangsweglänge, Pleurapassagen und Stanzbiopsienadelgröße), patientenassoziierter Faktoren (Alter, Geschlecht, emphysematische Veränderungen) untersucht. Weiterhin wurde der Einfluss des interventionellen Radiologen evaluiert. In die Auswertung eingeschlossen wurden 138 Patienten, welche von 15 verschiedenen interventionellen Radiologen bioptiert wurden. Die technische Erfolgsrate betrug 84,1% und war signifikant unterschiedlich zwischen den interventionellen Radiologen (Spannweite 25-100%; p<0,01). Interventionsassoziierte und patientenassoziierte Prädiktoren hatten keinen Einfluss auf die technische Erfolgsrate. Die Rate der Gesamtkomoplikationen betrug 59.4% mit 39,1% Minorkomplikationen und 21,0% Majorkomplikationen. Die Komplikationsrate wurde vom Läsionsdurchmesser und der Zugangsweglänge beeinflusst. Interventionalistenassoziierte Einflussgrößen waren ohne Signifikanz.
Das Engagement von Pädagogen wie Friedrich Wilhelm Foerster und Rudolf Steiner gegen Antisemitismus und Krieg ist heute fast vergessen. Die Arbeit geht der Frage nach, wie es dazu kommen konnte und untersucht dazu geschichtliche Vorgänge und medial gepflegte Erinnerungskultur. Mittels der Politischen Antizipation werden historische Ereignisse als Trends dargestellt.
Demenznetzwerke versuchen mithilfe regionaler Kooperationen eine moderne, sektorenübergreifende sowie multidisziplinär ausgerichtete Demenzversorgung aufzubauen. Diese Kooperationsmodelle werden seit einigen Jahren politisch und gesellschaftlich gefordert. Obwohl es in Deutschland bereits eine Vielzahl von Demenznetzwerken gibt, ist wenig über sie bekannt. Mit dem Ziel, den MmD so lange wie möglich ein selbstständiges Leben zu ermöglichen, fordern nationale Demenzleitlinien eine integrierte Versorgung von Menschen mit Demenz (MmD). Die vorliegende Dissertation untersucht, wie häufig MmD eine integrierte, spezialisierte Demenzversorgung in deutschen Demenznetzwerken erhalten und mit welchen Faktoren diese auf Seiten des MmD und Netzwerkes assoziiert ist. Die Dissertation geht im Kern der Frage nach, inwieweit Demenznetzwerke die Versorgung von Menschen mit Demenz verbessern und ob Demenznetzwerke ein Zukunftsmodell zur Versorgung von MmD darstellen könnten. In der multizentrischen, interdisziplinären Evaluationsstudie von Demenznetzwerken in Deutschland (DemNet-D) wurden 560 Bezugspersonen von Menschen mit Demenz in n=13 Demenznetzwerken über sozio-demografische und klinische Parameter sowie die Inanspruchnahme von medizinischen, pharmazeutischen, nicht-pharmakologischen Therapien sowie die Hilfsmittelversorgung des MmD befragt. Die Daten wurden mit deskriptiven und multivariaten Regressionsmodellen analysiert. Im Ergebnis erreichen MmD in Demenznetzwerken eine hohe Quote in der Konsultation von Hausärzten (93%) und Fachärzten für Neurologie/ Psychiatrie (74%). Mit einem Antidementivum werden 52% der MmD in den untersuchten NW versorgt. Bei nicht-pharmakologischem Therapien erhalten 24% der MmD Physiotherapie und 15% der MmD Ergotherapie. Die häusliche Versorgungssituation wird u.a. mit Mobilitätshilfen bei 59% der Nutzer von Demenznerzwerken unterstützt. Weibliches Geschlecht ist innerhalb der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung mit einer geringeren Versorgungsquote (OR 0.6) assoziiert. Die Antidementivaversorgung ist u.a. signifikant positiv mit der formalen Diagnose (OR 16.8) assoziiert. Bei nicht-pharmakologischen Therapien (OR 1.2) und Hilfsmitteln (OR 1.4) sind Komorbiditäten signifikant mit der Versorgung assoziiert. Eine medizinische Affiliation des Netzwerkes zeigt sich als positiver Einflussfaktor u.a. bei der neurologischen/ psychiatrischen Facharztversorgung (8.4) und der Versorgung mit Antidementiva (OR 3.7). Die vorliegenden Ergebnisse zeigen, dass MmD in Demenznetzwerken im Vergleich zu primärärztlicher Versorgung höhere Inanspruchnahme-Quoten erreichen. Sie zeigen nicht, ob MmD bedarfsgerecht versorgt werden oder auch ob sich Demenznetzwerke auf Institutionalisierungsraten auswirken. Die Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass Nutzer von Demenznetzwerken häufiger eine demenzspezifische Versorgung erhalten. Demenznetzwerke adressieren somit zentrale Forderungen u.a. der WHO.  
Global change, amongst others characterized by increasing temperatures, altered precipitation patterns, an increase of extreme climatic events and continued atmospheric depositions of pollutants, is expected to severely impact forest ecosystems worldwide. The complex interplay between different factors acting upon tree growth, combined with regional patterns in climatic change calls for a region specific evaluation of the possible consequences on forest ecosystems. For northeastern Germany regional climate models identify a rise in temperatures and a change in precipitation patterns. Drier summers and wetter winters together with an increase in extreme weather events are seen as the most pronounced changes that will occur during the 21st century. In this thesis I analysed past growth rates and climate-growth relationships in different stands of beech (Fagus sylvatica L.) and oak (Quercus robur L.) along a gradient of decreasing precipitation in a space for time approach. Special attention was paid to the influence of summer drought, soil waterlogging and the importance of site conditions in modulating the reactions to these climatic stressors. Departing from these retrospective analyses, future growth trends are modelled for beech, oak and Scots pine (Pinus sylvestris L.), based on projections of a regional climate model until the year 2100. Furthermore, I studied the influence of sudden and extreme shifts in hydrological conditions on the growth of oaks in a drained peatland that was subject to catastrophic rewetting. All analyses of this thesis are based on ring-width and wood anatomical features applying a variety of dendrochronological methods. The gradient approach revealed similar climate-growth relationships for beech and oak on drought exposed, sandy sites, where water availability during early summer was the main growth-limiting factor for both species. Decreasing precipitation rates towards the East are associated with higher drought susceptibility, especially for beech. As a result, competitive superiority of beech over oak decreases. In a drier future the competitive balance between the two species may shift (rank reversal). During the past decades beech has shown larger interannual growth variability and a higher number of growth depressions. These changes might indicate that increasing temperatures and climatic variability are already affecting its growth patterns and climate sensitivity. This is in line with the prospective modelling approach. According to our models, growth trends will turn negative for beech and oak towards the end of the 21st century, with beech showing the highest growth reduction (23% compared to the reference period 1971-2000). For pine, modelled growth rates show only minor changes. Whereas beech and oak shared a high common signal on the dry sites, the two species differed in high frequency ring patterns on the wet sites. On poorly drained, loamy soils beech, with its superficial root system, suffered from summer droughts. In contrast, on these sites ring-width of pedunculate oak was not correlated to summer moisture conditions resulting in differing interannual ring patterns between dry and wet sites. Wet periods with high soil water saturation did not have a negative influence on the growth of either species. Such a lack of response is not surprising for oak, which is generally known as rather tolerant to soil waterlogging, but it indicates an unexpectedly high tolerance of beech to stagnating wetness. Using the natural laboratory of an oak forest that suffered a catastrophic flooding I could show that slower grown trees that had likely been suppressed displayed a higher adaptive capacity compared with bigger, dominant trees. Many of the previously dominant individuals died within 18 years after the event. Trees that survived the groundwater rise displayed a typical ring pattern: growth was suppressed for a few years, but afterwards recovered and even surpassed previous growth rates, most likely as a result of competition release. The sudden hydrological change left a clear imprint in ring patterns and wood anatomical features in both the dying and the surviving trees. This differentiated imprint may be helpful for a better interpretation of growth patterns found in subfossil bog oaks, an important climate proxy of the Holocene. The insights gained from this thesis support existing concerns about drought induced growth decline for oak, but especially for beech. Changes in precipitation patterns might lead to wetter conditions during winter, but these will likely have only little effect on growth. Both s show rather high resilience to stagnating wetness. More likely, it are extreme events like prolonged droughts or heavy rainfalls that might breach thresholds in the ability of the two species to cope with too much or too little water. Such extreme events thus pose a strong risk to the future growth performance of both oak and beech.
Ein System zu Abscheidung intermetallischer Cu-Ti basierter Schichten durch Magnetronsputtern wurde entworfen, aufgebaut und plasmadiagnostisch charakterisiert. Die duale, extern schaltbare Leistungselektronik mit hoher Parallelkapazität erlaubt den Pulsbetrieb beider Magnetrons gegeneinander mit beliebiger Frequenz f, Tastgrad t_a/T und Pulsverzögerung t_d. Auf diese Weise kann neben konventionellen Pulsmodi (dual-MS: f = 4.6 kHz, t_a/T = 50 %) das Hochenergieimpulsmagnetronsputtern (dual-HiPIMS: f = 100 Hz, t_a/T = 1 %) realisiert werden. Außerdem können die unterschiedlichen Sputterausbeuten von Ti und Cu durch individuell einstellbare mittlere Entladungsströme kompensiert werden. Die Entladungscharakteristika zeigen besonders hohe temporäre Ströme (I > 50 A) während HiPIMS. Langmuir-Sondenmessungen bestätigen höhere Elektronendichten (n_e = 10^18 m^-3) und eine breitere Elektronenenergieverteilung im Vergleich zu dual-MS. Als Folge kommt es zur verstärkten Ionisierung und Anregung von Plasmaspezies, nachgewiesen durch optische Emissionsspektroskopie (OES). Spektral integrierte OES wurde zur Beschreibung der räumlich und zeitlichen Entladungsentwicklung herangezogen, während mittels Gegenfeldanalysator die für die Schichtbildung wichtige Ionengeschwindigkeitsverteilung zeitaufgelöst erfasst wurde. Die gewonnenen Schichten wurden röntgenographisch analysiert und deren Eigenschaften in Hinblick auf ihre Bildung unter verschiedenen Entladungsmodi gedeutet. Schichtdicke, Kristallinität und Dichte zeigen eine klare Abhängigkeit vom Entladungsmodus mit vorwiegend höherer Güte durch HiPIMS. Die Variation des mittleren Cu-Entladungsstromes erlaubt Einfluss auf die Schichtzusammensetzung, maßgeblich für praktische Anwendungen. Des Weiteren wurden Kompositschichten auf Basis von Cu-Nanopartikeln (Cluster) eingebettet in einem dielektrischen Matrixmaterial (TiO2) synthetisiert und untersucht. Zunächst wurde das Cu-Clusterwachstum durch ein neues Buffergas-Pulsverfahren zeitaufgelöst untersucht und die damit einhergehende Performance der Partikelquelle auf Basis eines einfachen Modells evaluiert. Als Resultat kann die Größen-/Massenverteilung und damit die Eigenschaften der Cluster auf einfache Weise beeinflusst werden. Schließlich wurden die Cu-TiO2-Kompositschichten in einem eigens angefertigten Co-Depositionssystem erstellt. Dabei werden die aus der Gasaggregationsquelle emittierten Cu-Cluster simultan zu reaktiv (mit O2) gesputtertem Ti abgeschieden. Separat abgeschiedene Cu-Cluster zeigen vorwiegend polykristallines fcc-Cu, dass an Luft oder unter Zugabe von molekularem O2 oberflächlich Cu2O ausbildet. Während auch das separat reaktiv abgeschiedene Ti Titandioxid (TiO2) bildet, weist das Cu im Nanokomposit grundlegende strukturelle Unterschiede auf: Im Komposit liegt kein metallisches Cu mehr vor, stattdessen ist es vollständig zu CuO konvertiert. Dies ist auf die Anwesenheit eines reaktiven Sauerstoffplasmas beim Co-Depositionsprozess zurückzuführen. Es konnte gezeigt werden, dass molekularer O2 lediglich eine diffusionsbegrenzte Menge Cu2O erzeugt, während entladungsaktivierte Sauerstoffspezies zur völligen Durchoxidation der Cu-Cluster zu CuO führt. Dies ist eine wichtige Erkenntnis für die zukünftige Herstellung ähnlicher Komposite.
Stellenbesetzungsprobleme im Bereich der ärztlichen Versorgung besonders in ländlichen Regionen Deutschlands bilden die Grundlage der vorliegenden Untersuchung. Dies betrifft auch speziell die chirurgischen Fachdisziplinen. Bei der Suche nach Ursachen rücken Umfeldfaktoren die die „work-life-balance“ betreffen, wie Arbeitszeitregelungen, die Möglichkeit zur Teilzeitarbeit, Weiterbildungsbedingungen, Kinderbetreuungsangebote und Ähnliches immer wieder in den Vordergrund. Ziel der Untersuchung ist es Informationen über Anbietermerkmale sowie Stellen- und Anforderungsprofile an potenzielle Bewerber zu erhalten sowie eine mögliche Veränderung dieser im Zeitverlauf zu untersuchen. Dazu wurden 1.200 Stellenanzeigen des Deutschen Ärzteblattes der Jahre 2003-2010 untersucht. Es wurden sowohl Strukturmerkmale, wie beispielsweise Klinikgröße und Trägerschaft, als auch Qualitätsmerkmale wie Weiterbildungsangebote, spezielle Offerten und Anforderungen erfasst. Eingeschlossen wurden Stellenanzeigen in denen Weiterbildungsassistenten, Ärzte im Praktikum und/oder Fachärzte für ausschließlich klinisch-ärztliche Tätigkeit in den Fachbereichen Chirurgie, Orthopädie sowie Unfallchirurgie gesucht wurden. Insgesamt nahmen die Angebote an Bewerber im Verlauf des Untersuchungszeitraums von 2003-2010 zu. Die erhobenen Strukturdaten lassen erkennen, dass gerade im ländlichen Raum und in kleineren Kliniken ein deutlich größeres Stellenbesetzungsproblem besteht. Es wird zunehmend, gerade auch von diesen Klinikbetreibern, versucht, mit berufsfremden und berufsnahen Angeboten mehr Bewerber zu akquirieren. Die Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass Kliniken vermehrt den Wert einer Stellenanzeige als „Verkaufsargument“ erkennen und die Stellen zunehmend attraktiver und umfassender präsentieren.
Because heavy metal ions prefer to bind sulfur, inspired by molybdopterin the main goal of this work was combining dithiolene binding moieties with optically active substituents with the aim to detect/capture metal ions, which could preferably bind to the dithiolene moiety of for instance MPT. Therefore a number of dithiolene based molecules mimicking the natural immediate coordination sphere composition of Mo and W dependent oxidoreductase enzymes were synthesized and characterized by NMR, MS, IR, X-ray crystallography, UV-Vis, EPR and electrochemical methods. In order to work at the lowest possible base concentration due to potentially base sensitive substituents and reaction partners, the procedure for the de-protection of the ligand precursors and the in situ complexation reaction was first optimized in course of the work and interim we explored the surprising fact that the ring opening reaction of the 1,3- dithiol-2-one system is fully reversible and can be controlled simply by adjusting the pH-value of the solution. Then, the coordination behavior of the de-protected ligands towards different metal ions, including biologically relevant ions like Cu+, Cu2+, Fe3+ was tested. As the optically active substituents necessarily possess interesting electronic properties, a second focus of this work was to utilize the developed ligand systems for MoCo and WCo models and to investigate their potential catalytic activity in the model oxotransfer reaction between DMSO and PPh3 in order to evaluate the substituent’s effect on the dithiolene binding moiety.
Die Hüftgelenksdysplasie wird seit Einführung der Hüftsonographie deutlich früher erkannt. Durch die sonographiegesteuerte Therapie ist sie bereits in den ersten Lebensmonaten gut behandelbar. Der Rückgang schwerer Dysplasieformen sowie eine Reduktion der Hüftoperationen im Kindesalter unterstreichen den Erfolg des generellen Screenings. In der hier vorliegenden retrospektiven, epidemiologischen Studie wurden die Ergebnisse der hüftsonographischen Untersuchungen an 288 Neugeborenen ausgewertet. Die Untersuchungen fanden im Zeitraum zwischen dem 01.06.2014 und 30.06.2015 statt und wurden in der ersten Lebenswoche, im Mittel am zweiten Lebenstag der Neugeborenen durchgeführt, sowie bei einem Teil der Säuglinge zur Verlaufskontrolle im Mittel nach 43 Tagen. Dysplastische Hüftveränderungen traten an der linken Hüfte doppelt so häufig wie an der rechten Hüfte auf. Bezüglich der Typisierung zeigte sich folgende Verteilung: (Typ Ia und Ib 34,1%, Typ IIa 61%, Typ IIc 2,1%, Typ D 2,3% und Typ IIIa 0,5%). Ein Anteil von 4,9% der Hüften wiesen den Hüfttyp IIc oder höher auf. Dies liegt über der für Deutschland angenommen Inzidenz von 2%-4%, entspricht aber der regionalen Inzidenz von ebenfalls 4,9%. Die Untersuchung der Interobserver-Varianzen, der gegenseitigen Kontrollen der Untersucher, wurde an den Erst- und Zweitsonogrammen durchgeführt und ergab eine hohe Korrelation und damit eine hohe Reliabilität. Die Ergebnisse der Kontrollen, die an den Erstsonogrammen durchgeführt wurden, wiesen eine höhere Korrelation auf, als jene, die an den Zweitsonogrammen erfolgten. Die Verlaufskontrollen zeigten eine rasche Befundverbesserung. Es konnte nachgewiesen werden, dass die tägliche Veränderung des α-Winkels unter Behandlung mittels Tübinger Hüftbeugeschiene größer war, als ohne Schienentherapie. Der Gesamtwinkel, die Summe aus α- und β-Winkel, blieb unter Ausreifung des Hüftgelenks konstant. Es kam jedoch zu einer Verlagerung der Grundlinie unter Therapie und konsekutiv zur Änderung der α- und β-Winkel zu Gunsten des α-Winkels. Für die richtige Winkelbestimmung und Typisierung ist die korrekte Einzeichnung der Grundlinie immens wichtig. Fehlerhaftes Positionieren der Grundlinie führt in den meisten Fällen zu einer positiveren Typisierung als es der reale pathologische Befund hergibt. Behandlungsbedürftige Hüftbefunde werden dadurch unter Umständen nicht erkannt. Aufgrund der hier ausgewerteten Befunde zeigt sich, dass ein zweizeitiges generelles Screening erforderlich ist, um alle Hüftgelenksdysplasien einer optimalen Therapie zuzuführen. Der erste Screeningzeitpunkt in der ersten Lebenswoche ermöglicht die frühzeitige typengerechte Therapie und nutzt das volle Wachstumspotential des Neu-geborenen in den ersten Lebenswochen. Dies verkürzt die Behandlungsdauer und reduziert die Anzahl schwerer Hüftdysplasien. Der zweite Zeitpunkt des generellen Screenings sollte zur U3 erfolgen, um initial kontrollbedürftige Hüftbefunde zu erfassen, Verschlechterungen der initial normalen Hüftbefunde zu erkennen und diese einer Behandlung zuzuführen. So würden einerseits Restdysplasien durch verspäteten Therapiebeginn vermindert und andererseits einer Übertherapie entgegengewirkt.
In this thesis, the first on-line mass measurements of the isotopes 52,53K have been performed. These measurements by multi-reflection time-of-flight mass spectrometry with the ISOLTRAP setup at ISOLDE/CERN are linked to previously measured masses of exotic Ca isotopes, which had shown an unexpected large neutron-shell gap at the neutron number N = 32 for the magic proton core Z = 20. The new measurements provide the first exploration of the N = 32 neutron-shell closure below the proton number Z = 20. With a measured empirical two-neutron shell gap of about 3MeV for 51K, the N = 32 gap is smaller as compared to that of 52Ca, which measures about 4MeV, but is still significantly present. This confirms that the nuclear shell effect measured for calcium isotopes is not a phenomenon purely raised by its closed-proton-shell configuration, but is also present in potassium isotopes that possess an open proton shell and an unpaired proton. The second main objective of this thesis was the development of new techniques for efficient mass separation in Penning traps and multi-reflection devices, because the success of nuclear mass measurements with high precision depends crucially on the purity of the ion ensemble. The two main difficulties that have been addressed are, first, when the masses of the ions of interest and the masses of contaminant ions are very similar, and second, when the contaminant ions are predominantly present in the beam from ISOLDE. For the removal of contaminant ions in a high-vacuum Penning trap with high resolving power, a new technique for mass separation has been developed. A simultaneous application of a dipolar radio-frequency field at the magnetron frequency of all ions (mass independent at leading order) and a quadrupolar radio-frequency field at the cyclotron frequency (highly mass dependent) of a chosen ion species provides a new way of ion purification. The result is that the magnetron radius of all ions is increased by the effect of the dipolar excitation, and, at the same time, the quadrupolar excitation leads to a conversion of the radial eigenmotions for the chosen species. The consequence of this simultaneous process is that the wanted ions move back to the trap axes while all other ions are radially ejected from the trap. The advantage of the new method is the simultaneous ejection of all unwanted species in a high vacuum, which otherwise have to be addressed by a dipolar excitation at different frequencies, or by use of complex waveforms if a broadband ejection is required. A comparable (general) broadband ejection as achieved by the new method was previously only achieved in buffer-gas filled Penning traps. Further technical developments were performed with ISOLTRAP’s multi-reflection time-of-flight mass separator. The goal was to improve on situations when dealing with highly contaminated beams from ISOLDE during on-line Penning-trap measurements. In such cases, the number of events obtained in a limited time can be very low for the reason that only a limited number of ions, which predominantly consist of contaminant ions, can be stored and separated in the multi-reflection device at a given time to avoid non-negligible Coulomb interactions between the ions. The situation at ISOLTRAP has been significantly improved by a more efficient use of the separation cycle of the multi-reflection device. The mass-separation cycle is by far shorter (on the order of 10 ms) than a Penning-trap mass measurement (on the order of seconds). Thus, the separation in the multi-reflection device has been decoupled from the Penning-trap mass measurement and is repeated rapidly, while the purified ions are accumulated, stored, and cooled in the preparation Penning trap of ISOLTRAP. The collected ions of interest can then be transferred to the precision-measurement trap. This method increases the possible ratio of the number of contaminant ions to ions of interest by up to two orders of magnitude, i.e. the ratio of the corresponding process durations. Additionally, space-charge problems in multi-reflection devices have been investigated by setting up an off-line apparatus at Greifswald. The dynamical effects of ions in multi-reflection devices under non-negligible Coulomb interactions have been investigated in order to search for possibilities for improvements on such situations. This resulted in a new method of manipulating the ion densities in the device. The ions move in a cloud with large spatial extend for the major part of the trapping time and can later be compressed to small bunches for high-resolution mass separation. Proof-of-principle measurement have been performed with a low number of stored ions, where successful isobar separation has been demonstrated.
The following work is describing the development of two innovative biosensors for the detection of biologically relevant molecules in the field of ecology and medical diagnostics. Biosensors have the particularity to possess a biological partner which recognizes the target molecule and a physical detection method responsible for the transformation of this biological interaction into measurable information. In the present case, both biosensors are designed following the same strategy and use a recombinant produced human receptor as biological partner and the surface plasmon resonance (SPR) technique to transform the biological interaction in quantitative information. The progesterone biosensor is aimed to detect and quantify substances with affinity to the human progesterone receptor. The recent discoveries that some chemicals present in low quantities in the ecosystem called endocrine disrupting chemicals (EDCs) have a negative impact on the aquatic life fitness raised concerns about the effects of these same molecules to the human health. In order to assess the effects of these EDCs, the use of classical analytical detection methods like high performance liquid chromatography (HPLC) or gas chromatography (GC) is not sufficient as these techniques only quantify a defined molecule without giving information about its biological activity. By integrating a recombinant human progesterone receptor, the progesterone biosensor can determine the biological activity of an unknown molecule or of a mixture of molecules in a real sample. In this work, two different yeasts – one methylotrophic (Hansenula polymorpha) and one non-methylotrophic (Arxula adeninivorans) - were selected as host for the recombinant protein production and their performances were compared. Different purification strategies were assayed and the binding activity of the purified progesterone receptor was then confirmed by enzyme like receptor assay (ELRA) and SPR. This led to the design of a first version of the biosensor with the immobilization of a progesterone-BSA ligand to the surface of a SPR chip and the use of a progesterone receptor mixed with the target molecule as sample. This competitive assay format was successfully utilized with a commercial progesterone-BSA ligand as target molecule and the next step will be the adaptation of this biosensor for real samples measurements. The HER-2 biosensor was developed as an answer for one of the most critical issue in the field of breast cancer diagnostics. In approximately 30 % of cancer cases, the transmembrane protein HER-2 can be found in large amount at the surface of the carcinoma cells and these cases are known to be particularly aggressive. Based on the amount of HER-2 protein at the surface of the cells, the pathologists established a scale with four levels to adapt the treatment to each patient. Although effective therapies have been developed to treat the HER-2 positive breast cancer, one of the major challenges remains the classification of breast sample in this scale as the only accepted determination methods are immunohistochemistry (IHC) and fluorescent in situ hybridization (FISH) which are only qualitative. In this work, a biosensor has been designed to quantify the amount of the HER-2 protein in a crude cell extract from a breast cancer tissue sample. To achieve this, the strategy is to utilize an antibody specifically targeted against the HER-2 protein and bound to a SPR chip. As the development of this biosensor necessitated the use of large amount of purified HER-2 protein, it was decided to produce recombinant full-length HER-2 in two different yeasts and to purify it by chromatography. This recombinant protein production required particular attention due to the membrane localization of HER-2. The structural integrity of the recombinant protein was confirmed by Western Blot and ELISA and different antibodies were bound to SPR chips in order to detect the HER-2 protein. After finding the conditions giving an optimal SPR signal, a protocol was developed to extract native HER-2 from breast tissue sample and the biosensor was assayed with this crude cell extract.
Staphylococcus (S.) aureus kann viele unterschiedliche Infektionstypen verursachen. Infektionen mit S. aureus können sowohl lokal, als auch systemisch auftreten, und dann zu Bakteriämien oder sogar Sepsis führen. S. aureus ist ein prominentes Beispiel für die aktuelle Antibiotika-Krise. Resistenzen gegenüber zahlreichen Antibiotika erfordern neue Präventions- und Therapieansätze gegen S. aureus-Infektionen. Ideal wäre eine Antikörper-induzierende anti-S. aureus-Vakzine. Bisher sind jedoch alle Vakzinekandidaten in der klinischen Prüfung gescheitert. Aktuell wird daher von einigen Experten bezweifelt, dass S. aureus-spezifische Antikörper überhaupt protektiv wirken können. Dagegen werden nun Th17-Zellen als entscheidende Komponente des Immunsystems bei der Abwehr von S. aureus angesehen. Um die Rolle von Antikörpern bei S. aureus-Infektionen zu untersuchen, wurde in dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, um die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine zu quantifizieren. Eigens für diesen Zweck wurde eine Protein A-negative Mutante des S. aureus-Stamms USA300 hergestellt. Die Bakterien wurden unter Eisenlimitation kultiviert, da sich herausgestellt hat, dass sich dadurch mehr Informationen über die IgG-Bindung an S. aureus-Proteine erhalten ließen. Es wurden Seren von gesunden Probanden und von verschiedenen Patientenkohorten getestet. Die Daten zeigen, dass Erreger-spezifische Antikörper bei S. aureus-Bakteriämie und Zystischer Fibrose zumindest als Marker für die Protektion vor einem schweren Verlauf angesehen werden können. Die Information über die IgG-Bindung an acht S. aureus-Proteine erlaubte die Stratifizierung von Patienten, die während der Bakteriämie eine Sepsis entwickelten von solchen, die keine Sepsis entwickelten. Hinweise, dass die spezifischen Antikörper sogar protektiv wirken, zeigten Untersuchungen der Seren von Hyper-IgE-Syndrom-Patienten. Diese Patienten leiden häufig unter schweren S. aureus-Infektionen. Neben ihrem angeborenen Th17-Zelldefekt mangelte es ihnen auch an S. aureus-spezifischen IgG-Antikörpern. Es konnte gezeigt werden, dass die Substitution spezifischer IgG-Antikörper bei diesen immunkompromittierten Patienten vor neuen S. aureus-Infektionen schützt. Das heißt, dass diese Patienten trotz ihres Th17-Zelldefekts S. aureus besser abwehren können. Diese Daten verdeutlichen das mögliche Potenzial von IgG bei der Protektion vor S. aureus-Infektionen. Neben den beiden Rollen als Kommensale und als Pathogen, wird über eine dritte Rolle von S. aureus diskutiert: S. aureus als Allergen. Die Empfänglichkeit für eine S. aureus-Besiedlung ist bei Th2-dominierten Erkrankungen erhöht. Jedoch ist unbekannt, ob S. aureus aufgrund von Überlebensvorteilen so häufig bei diesen Erkrankungen vorkommt, oder ob das Bakterium sogar selbst diese Th2-dominierte Ausrichtung der Immunantwort durch Allergene induzieren kann. Deshalb sollte in dieser Arbeit nach S. aureus-Allergenen gesucht werden, die diese Qualität der Immunantwort induzieren können. IgG4 diente dabei als Surrogatmarker für eine Th2-Immunantwort. Die IgG4-Bindung aus Seren gesunder Spender an S. aureus-Proteine wurde untersucht. S. aureus-Serinproteasen (SplA bis SplF) stellten sich dabei als die dominanten IgG4-bindenden Proteine heraus. Deshalb wurde die adaptive Immunantwort auf die Spls genauer untersucht. Die IgG-Antwort auf Spls ist in Richtung IgG4 verschoben und Spl-spezifische T-Zellen sezernierten Zytokine, die typisch für eine Th2-Immunantwort sind. Insgesamt zeigen die Daten, dass bereits bei gesunden Probanden die Immunantwort gegenüber Spls in Richtung einer Typ 2 Inflammation verschoben ist. Spls scheinen in der Lage zu sein, durch die Induktion eines entsprechenden Zytokinprofils die Qualität der Immunantwort auf S. aureus zu modulieren. Bei entsprechend prädisponierten Menschen könnte die Immunantwort durch Spls in Richtung Th2 entgleisen. Dann würde allergenspezifisches IgE synthetisiert und eine Allergie ausgelöst werden. Patienten, deren Lunge mit S. aureus besiedelt/infiziert war, besaßen besonders viel Spl-spezifisches IgE. Eine adäquate Immunreaktion gegen S. aureus ist essentiell für die Abwehr des Mikroorganismus. Die Ergebnisse dieser Arbeit stellen heraus, dass S. aureus-spezifische Antikörper – entgegen der Meinung einiger Experten – einen positiven Beitrag leisten können, indem sie vor schweren Infektionsverläufen schützen. Es werden Vorschläge für die Zusammensetzung einer auf Antikörpern basierenden anti-S. aureus-Vakzine aufgezeigt. Aber die Immunreaktion gegen S. aureus kann auch pathologische Folgen haben. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Hypothese, dass S. aureus Allergien verursachen kann. Sie liefern außerdem starke Hinweise darauf, dass Spls dabei als Allergene eine Schlüsselrolle einnehmen. Diese Erkenntnis ist neu und unerwartet. Angesichts der weltweiten Bedeutung von Allergien, besonders von Asthma, muss die mögliche Rolle der Spls bei deren Pathogenese mit hoher Priorität weiter aufgeklärt werden.
Der Insulin-like growth factor I (IGF-I) vermittelt viele Effekte der hypothalamischen-hypophysären-Wachstumshormon (GH)-Achse und wirkt dabei auf verschiedenste Zellen. Die Entzündungsmarker hochsensitives C-reaktives Protein (hsCRP), Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl zeigen zum einen Entzündungs-zustände an und sind in dauerhaft erhöhter Konzentration mit einer erhöhten Mortalität assoziiert. Der Zusammenhang zwischen IGF-I beziehungsweise dem GH und den verschiedenen Entzündungsmarkern wurde schon in vielen Studien untersucht, allerdings bisher hauptsächlich bei Patienten mit einer gestörten somatotropen-Achse. Diese Studien berichteten für hsCRP und Interleukin-6 eine inverse Assoziation mit IGF-I und für Fibrinogen zum Teil widersprüchliche Ergebnisse mit Tendenz zu einer positiven Assoziation mit IGF-I. Die vorliegende Arbeit untersuchte die Assoziationen von IGF-I und dem Insulin-like growth facor binding Protein 3 (IGFBP-3) mit den Entzündungsmarkern hsCRP, Interleukin-6, Fibrinogen und Leukozytenzahl. Grundlage für die Analysen bildet die populationsbasierte Study of Health in Pomerania (SHIP) in der Region Nord-Ostvorpommern. Für die vorliegende Studie flossen Daten von 1687 Männern und 1793 Frauen im Alter zwischen 20 und 79 Jahren in die Analysen ein. Für die statistische Auswertung wurden adjustierte Varianzanalysen (ANOVA), Quantil-Regressionsmodelle und logistische Regressionsmodelle verwendet. ANOVA und Quantil-Regressionmodelle zeigten sowohl inverse Assoziationen zwischen IGF-I und hsCRP als auch positive Assoziationen zwischen IGF-I und Fibrinogen bei beiden Geschlechtern auf. Außerdem stieg die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Fibrinogenkonzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern an, wohingegen die Wahrscheinlichkeit für erhöhte hsCRP-Konzentrationen mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei Frauen sank. Die Wahrscheinlichkeit für erhöhte Interleukin-6-Konzentrationen sank mit steigenden IGF-I-Konzentrationen bei beiden Geschlechtern. Zwischen IGFBP-3 und den Entzündungsmarkern fanden sich keine signifikanten Assoziationen.
Die Messwertvariationen bei labortechnischen Messungen stellen für die klinische Praxis und die epidemiologische Forschung eine große Herausforderung dar. Unterschiedliche analytische Methoden könnten zu differierenden Messergebnissen führen. In dieser Studie wurde der Einfluss von zwei verschiedenen IGF-I und IGFBP-3 Assays auf bereits veröffentlichte epidemiologische Studien untersucht. Dabei wurden die Studienergebnisse, die auf dem bisherigen „Goldstandard“ der IGF-I Messung, dem Nichols Advantage Assay beruhten, mit denen des IDS iSYS Assay verglichen. Zweitgenannter entspricht dabei den sogenannten Keswick-Kriterien. Bereits veröffentlichte Studien wurden im Rahmen der Study of Health in Pomerania (SHIP) somit erneut auf Assoziationen zwischen IGF-I oder IGFBP-3 und Anthropometrie, subklinischen kardiovaskulären Erkrankungen sowie Mortalität und SNPs der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) untersucht. Dabei konnte gezeigt werden, dass zwischen den Ergbenissen der beiden Assays bezüglich der Assoziation von IGF-I mit subklinischen Endpunkten, wie IMT und LVMI, signifikante Unterschiede bestehen. Weiterhin zeigten die Analysen beider Assays hinsichtlich der Endpunkte Mortalität und SNPs identische Assoziationen. Mit dieser Studie soll nicht nur die Messungenauigkeit epidemiologischer Studien an sich, sondern insbesondere auch der Einfluss unterschiedlicher Messmethoden auf ein Studienergbenis aufgezeigt werden. Die Entwicklung von Laborstandards wie den Keswick-Kriterien sollte gefördert werden, um einen zuverlässigen Vergleich unterschiedlicher Messmethoden und damit verschiedener klinischer und epidemiologischer Studien zu gewährleisten. Einzelstudien sollten sorgfältig analysiert und interpretiert werden. Um die Reliabilität von Studien zu verbessern, eignen sich Metaanalysen. Letztlich sind nur interventionelle Studien dazu geeignet, die aufgestellten Hypothesen auch kausal zu begründen.
Der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-I) spielt eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel, indem er sowohl den Knochenauf- als auch den Knochenabbau fördert. Die Bindung an das IGF-Bindeprotein-3 (IGFBP-3) beeinflusst seine Bioverfügbarkeit und Fähigkeit, an den IGF-Zellrezeptor zu binden. Die beim Knochenstoffwechsel freigesetzten Knochenumbaumarker (BTM) können im Serum gemessen werden. Verschiedene, meist kleinere Studien brachten widersprüchliche Ergebnisse zum Zusammenhang zwischen IGF-I und verschiedenen BTM hervor. Ziel dieser Arbeit war es daher, die Assoziation zwischen IGF-I bzw. dem IGF-I/IGFBP-3 Verhältnis und drei BTM (PINP, CTX und BAP) in der erwachsenen Bevölkerung zu untersuchen. Datengrundlage bildete die Study of Health in Pomerania-1 (SHIP-1), das Follow-Up einer von 1997-2001 in Westvorpommern durchgeführten bevölkerungsbasierten Studie. Für die vorliegende Studie wurden die Daten von 2943 Teilnehmern (1463 Männer, 1481 Frauen) im Alter von 20-79 Jahren untersucht. Zur statistischen Analyse wurden Varianzanalysen und multivariabel-adjustierte Regressionsmodelle durchgeführt. Aufgrund der altersabhängigen Serumwerte für IGF-I und die BTM erfolgten die Berechnungen geschlechtsgetrennt für Männer über und unter 55 Jahren sowie für prä- und postmenopausale Frauen. Bei jüngeren Männern und prämenopausalen Frauen zeigte sich eine starke positive Assoziation zwischen IGF-I und dem Knochenaufbaumarker PINP sowie dem Knochenabbaumarker CTX. Dieser Zusammenhang stellte sich bei Berücksichtigung des IGFBP-3 umso signifikanter dar. Der Knochenaufbaumarker BAP war in beiden Gruppen nicht mit IGF-I korreliert. Bei Männern >55 Jahren und postmenopausalen Frauen ergaben sich z.T. positive, z.T. inverse oder U-förmige Zusammenhänge zwischen IGF- und den verschieden BTM. Diese Ergebnisse sind – ebenso wie die uneinheitlichen Ergebnisse ähnlicher vorheriger Studien – nicht eindeutig zu erklären. Möglicherweise spielen Sexualhormone, welche in dieser Studie nicht berücksichtigt wurden, in der älteren Bevölkerung eine entscheidendere Rolle für den Knochenstoffwechsel als das IGF-I. Es sind weitere, insbesondere auch longitudinale Studien nötig, um diese Zusammenhänge weiter zu erforschen. ¬¬
Hintergrund: Berechnungen von qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALYs) in Kosten-Nutzwert-Analysen basieren häufig auf Bewertungen von Gesundheitszuständen durch die Allgemeinbevölkerung. Die Ergebnisse verschiedener Studien zeigen jedoch Unterschiede in den Bewertungen zwischen verschiedenen Befragungskollektiven. Fragestellungen: Es wurde zum einen die Frage untersucht, inwieweit die Nutzwerte für EQ-5D Gesundheitszustände zwischen Befragungskollektiven differieren. Zum anderen wurde geprüft, welche Konsequenzen haben diese möglichen Unterschiede für die Koeffizienten zur Berechnung des EQ-5D Indexwerts und für die Berechnung des inkrementellen Kosten-Effektivitäts-Verhältnisses (ICER). Methoden: Es wurden lineare Regressionsanalysen mit schrittweiser Einbeziehung von Interaktionseffekten durchgeführt. Grundlage waren die Daten eines Surveys zur Bewertung von 42 EQ-5D-3L Gesundheitszuständen mit dem time trade-off (TTO)- und dem visual analogue scale (VAS-Verfahren durch Patienten mit muskuloskelettalen Erkrankungen, gesunde Freiwillige und medizinisches Personal. Zusätzlich wurde eine hypothetische Kosten-Nutzwert-Analyse unter Verwendung der Daten eines RCTs durchgeführt. Ergebnisse: Für beide Erhebungsverfahren wurden signifikante Interaktionseffekte in den Bewertungen einzelner Gesundheitszustände und in den ermittelten Regressionskoeffizienten identifiziert. Ausmaß und Richtung dieser Unterschiede variierten in Abhängigkeit vom Erhebungsverfahren und dem bewerteten Gesundheitszustand. Signifikante Unterschiede zeigten sich insbesondere bei schweren Gesundheitszuständen bzw. Koeffizienten, die starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität in den EQ-5D Dimensionen kennzeichneten. Im Rahmen der hypothetischen Kosten-Nutzwert-Analyse zeigte sich, dass geringe Unterschiede zwischen den Bewertungen zu deutlichen Unterschieden in den ICERs und zu unterschiedlichen Entscheidungen führen können. Basierend auf den Patiententarifen waren die ICERs am höchsten. Schlussfolgerungen: Trotz einiger Limitationen der Studie zeigen die Ergebnisse, dass sich die Bewertungen von EQ-5D Gesundheitszuständen zwischen Befragungskollektiven unterscheiden. Entscheidungsträger sollten sich daher bei der Interpretation der Ergebnisse von gesundheitsökonomischen Analysen mit verschiedenen Befragungskollektiven dieser möglichen Differenzen bewusst sein.
In den Jahren der Weimarer Republik erfuhr die ostpreußische Provinzialhauptstadt Königsberg i. Pr. einen tiefgreifenden städtebaulichen Wandel. Nach Analyse der funktionalen und symbolischen Bedeutung zahlreicher Großbauprojekte kommt die Studie zu dem Ergebnis, dass die 1919 entstandene Insellage der Provinz Ostpreußen sich nicht hemmend auf die Entwicklung Königsbergs i. Pr. auswirkte, sondern als Katalysator eines umfassenden Modernisierungsprozesses fungierte. Die Stadtverwaltung und das Oberpräsidium initiierten zusammen mit der hiesigen Kaufmannschaft in nur zehn Jahren einen komplexen Modernisierungsprozess, der auf eine Modernisierung der sozialen, vor allen Dingen aber (verkehrs-)technischen Infrastruktur abzielte und somit der Förderung von Handel und Gewerbe diente. Möglich war dies nur, weil die ostpreußische Provinzialhauptstadt nach der Abtrennung Ostpreußens vom Reich (1919) die besondere Aufmerksamkeit der Berliner Reichsregierung genoss. Diese wollte durch die Gewährung von Sonderkrediten neue wirtschaftliche Perspektiven in der Region schaffen und auf diese Weise eine Abwanderung der deutschsprachigen Bevölkerung eindämmen. Die Bemühungen waren also nicht nur ökonomisch motiviert, sondern dienten insbesondere dazu, Perspektiven für eine irgendwann zu vollziehende Grenzrevision zu schaffen. Trotz enormer politischer Divergenzen bemühte man sich aber auch frühzeitig nach dem Ersten Weltkrieg um eine konstruktive Lösung wirtschaftlicher Probleme und um eine Wiederbelebung der Handelsbeziehungen. Hier, aber auch als Drehkreuz im Flugverkehr zwischen Deutschland, den baltischen Staaten und der Sowjetunion, nahm Königsberg eine Brückenfunktion nach Osteuropa ein.
Die Arbeit beschäftigt sich mit den Bereichen Verkehrs- und Raumentwicklung sowie den demographischen und wirtschaftlichen Veränderungen. Dabei wurde mit der verknüpfenden Betrachtung zwischen alternativen Antriebskonzepten im Pkw-Markt und der Erzeugung von erneuerbaren Energien ein bisher nur wenig betrachtetes Forschungsfeld bearbeitet. Für eine derartige Betrachtung bieten sich die ländlichen Räume an, da der motorisierte Individualverkehr dort eine besondere Bedeutung besitzt. Die Mobilitätswende kann einen wichtigen Beitrag zur Regionalentwicklung für die Untersuchungsgebiete leisten, da so die regional erzeugte Energie als direkter Wertschöpfungsbeitrag vor Ort verbleibt. Darüber hinaus könnten die privaten Haushalte von einem nicht weiter steigenden Mobilitätsbudget profitieren. Somit kann die Mobilitätswende einen Beitrag zur Sicherstellung der verkehrsräumlichen Mobilität leisten und die Chancen zur Teilhabe am gesellschaftlichen Leben im ländlichen Raum verbessern. Aus ökologischen Gesichtspunkten erscheint die lokale Mobilitätswende ebenfalls vorteilhaft. Einerseits werden durch den Technologiewandel die Pkw-Emissionen gesenkt. Andererseits sinken die CO2-Emissionen durch die Verwendung regional nachhaltig erzeugter Energie. Für den erforderlichen Infrastrukturaufbau wurde ein Vorschlag gemacht, der einen Kompromiss zwischen Ausbauzielen, Kostenverträglichkeit und Flächenabdeckung darstellt.
Die Modulation TNFalpha-induzierter Chemokine in humanen endometrialen Stromazellen durch Heparine
(2015)
Die Gründe ungewollter Kinderlosigkeit können sehr vielschichtig sein und reichen im weiblichen Organismus von allgemeinen Risikofaktoren (z.B. Lebensalter) über anatomische Fehlbildungen, bis hin zu Autoimmunerkrankungen des Gerinnungssystems. Darüber hinaus können funktionelle Störungen im Hormonhaushalt oder im Immunsystem einen erfolgreichen Schwangerschaftsverlauf behindern. Trotz rasanter Fortschritte in der Kinderwunschbehandlung bleiben nach wie vor viele Paare kinderlos - ohne genau geklärte Ursache. Wie Forschungen belegen, liegt Schwangerschaftskomplikationen häufig ein Immunmilieu zugrunde, in welchem proinflammatorische Mediatoren überwiegen. Nachweislich bestehen erhöhte Werte von TNF -alpha, einem typischen Vermittler von Entzündungsreaktionen. An diesem Punkt stellen Heparine einen interessanten Therapieansatz dar, weil sie neben ihrer typischen, antikoagulatorischen Wirkung insbesondere auch antiinflammatorische Effekte vermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in vitro-Modell mit kultivierten endometrialen Stromazellen (ESC) untersucht, inwiefern Heparine die Produktion proinflam-matorischer Zytokine beeinflussen. Für die Experimente wurden folgende Zytokine gewählt, welche nachweislich im Endometrium vorkommen und durch TNF -alpha in ihrer Produktion gesteigert werden: IL-8, RANTES, GRO- alpha, ENA-78, IL-15, MCP-1, SDF-1 -alpha. Die Ergebnisse zeigten, dass unfraktioniertes Heparin (UFH) und niedermolekulare Heparine (LMWH) die TNF -alpha-vermittelten Effekte der Zytokinproduktion modulieren. Dabei bestand häufig eine Korrelation zwischen dem Ausmaß der Heparinwirkung und der Molekülgröße des jeweils verwendeten Heparins: Je größer das Molekül, desto stärker war der Effekt und umgekehrt. Ein alleiniger Effekt von Heparinen bei Fehlen von TNF -alpha zeigte sich nicht. Dies wurde zudem durch die Untersuchung verschiedener Signalwege (NF-kB, Erk, Akt) bestätigt. Im Einzelnen stellte sich der Einfluss von Heparinen, abhängig vom betrachteten Zytokin, sehr differenziert dar: In vier der sieben untersuchten Fälle wurde die durch TNF -alpha-induzierte Zytokinproduktion gesteigert (RANTES, ENA-78, IL-15, MCP-1). In einem Fall (IL-8) senkten Heparine die Expressionsraten und bei wiederum einem Zytokin (SDF-1 -alpha) hatten Heparine keinen Einfluss auf TNF- alpha-vermittelte Effekte. Insgesamt kann angenommen werden, dass Heparine das Potential haben, durch ihre antiinflammatorischen Eigenschaften die Zytokinproduktion im endometrialen Stroma moderat so zu verändern, dass günstigere immunologische Bedingungen für die Implantation sowie für Wachstum und Entwicklung des Embryos geschaffen werden. Eine derartige Immunmodulation stellt einen sinnvollen Therapieansatz in der Kinderwunschbehandlung dar.