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- Ökosystemdienstleistungen (1)
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- Poliklinik für Kieferorthopädie, Präventive Zahnmedizin und Kinderzahnheilkunde (10)
- Institut für Community Medicine (9)
- Institut für Hygiene und Umweltmedizin (9)
- Institut für Biochemie (8)
- Institut für Pharmazie (8)
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (8)
- Institut für Diagnostische Radiologie und Neuroradiologie (7)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (6)
- Institut für Geographie und Geologie (5)
Retinale Gefäßverschlüsse sind nach der Diabetischen Retinopathie die zweithäufigste Gefäßerkrankung des Auges. Seit der Erstbeschreibung eines Zentralvenenverschlusses im Jahr 1855 durch Liebreich sind zahlreiche Therapien erprobt worden, von denen sich aber nur wenige in der klinischen Routine etablieren konnten. In dieser Arbeit werden niedermolekulare Heparine und unfraktioniertes Heparin bezüglich des Effektes auf die Visusentwicklung und auf das Auftreten neovaskulärer Komplikationen verglichen. Hierzu wurden retrospektiv die Krankenakten von 63 Patienten, die in den Jahren 2006 bis 2008 aufgrund eines retinalen Venenverschlusses stationär behandelt wurden, ausgewertet. Eine Rubeosis iridis (14,3% vs. 55,6%) und ein Sekundärglaukom (9,5% vs. 55,6%) traten bei Zentralvenenverschlüssen in der mit niedermolekularem Heparin behandelten Gruppe signifikant seltener auf. Somit konnte für diese Patientengruppe eine Überlegenheit der niedermolekularen Heparine gegenüber unfraktioniertem Heparin gezeigt werden. Die Visusentwicklung verlief hingegen in der mit unfraktioniertem Heparin behandelten Patientengruppe vorteilhafter, allerdings ohne statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Therapiegruppen hervorzubringen. Ob dies Ausdruck einer Überlegenheit des unfraktionierten Heparins ist, ließe sich mit einer Studie mit größerem Stichprobenumfang klären. Um aber eine Therapieempfehlung für eine der Substanzen aussprechen zu können sind randomisierte placebokontrollierte Studien notwendig. Damit hierbei auch eventuelle negative Effekte der Antikoagulation erfasst werden können, sollte in solchen Studien Wert auf die Quantifizierung von retinalen Hämorrhagien gelegt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde der Zusammenhang zwischen Kriegserlebnissen und der Prävalenz posttraumatischer Symptomatik von ehemaligen deutschen Schülersoldaten und HJ-Angehörigen, die während des Zweiten Weltkrieges im Einsatz waren, untersucht. Zusätzlich sollte die heutige Lebensqualität sowie das Kohärenzgefühl der Betroffenen im Vergleich zu einer altersentsprechenden Referenzgruppe überprüft werden. Die Stichprobe setzte sich aus 103 Probanden zusammen. Neben der Erhebung soziodemographischer Daten kamen verschiedene Selbstbeurteilungsverfahren aus dem testpsychologischen Bereich zum Einsatz. Angaben zu den eigenen Kriegserlebnissen und der heutigen Belastung durch posttraumatische Symptome wurden mithilfe der mPDS erfasst. Die Erhebung der Lebensqualität und des Kohärenzgefühls erfolgte mit dem SF-12 Fragebogen zum Gesundheitszustand bzw. dem SOC-Fragebogen. Zusätzlich wurden zwei qualitative Fragen in Hinblick auf damalige Ressourcen gestellt. Die Ergebnisse zeigen, dass trotz des berichteten hohen Ausmaßes an Traumatisierung lediglich zwei Studienteilnehmer zum Zeitpunkt der Untersuchung die vollständigen Symptome für eine Posttraumatische Belastungsstörung aufweisen. Im Vergleich zu einer altersentsprechenden Referenzgruppe bestand hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität kein signifikanter Unterschied. Bezüglich des Kohärenzgefühls erreichte die untersuchte Stichprobe hochsignifikant höhere Werte für die Gesamtskala und die Subskalen als die Vergleichsstichprobe. Die Antworten auf die offen gestellten Fragen zu damaligen Hilfen bzw. möglichen positiven Aspekten verweisen einerseits auf die große Bedeutung der der sozialen Unterstützung durch Kameraden und Vorgesetzte beigemessen wird; bezüglich eigener, hoffnungsgenerierender Kognitionen in der Kriegssituation wurden retrospektiv sowohl der „Glaube an den Endsieg“ als auch das „Hoffen auf das Kriegsende“ nahezu gleichwertig genannt. Zu den positiven Seiten der Zeit als minderjähriger Soldat zählten die Studienteilnehmer vor allem das Sammeln von Lebenserfahrung sowie das Erlernen von Selbstständigkeit. Zusammenfassend konnte die durchgeführte Untersuchung das hohe Ausmaß an erlebter Traumatisierung, dem auch deutsche Kindersoldaten des Zweiten Weltkrieges ausgesetzt waren, belegen. Die sehr hohe Teilnehmerzahl verweist auf die (überdauernde) Bedeutung für die ehemaligen minderjährigen Soldaten, auch wenn eine heutige Belastung im Sinne einer psychischen Störung nicht vorliegt. Weiterhin konnte die vorliegende Studie trotz des hohen Grades an potentiell traumatisierenden Erlebnissen keine aktuelle Minderung der Lebensqualität bei den Betroffenen feststellen. Ein möglicher protektiver Faktor könnte das hoch ausgeprägte Kohärenzgefühl bei den Studienteilnehmern sein.
In der präventiven Gesundheitsvorsorge bei Vorschulkindern stellt der Zahnärztliche Kinderpass in Mecklenburg-Vorpommern nach der Einführung im Jahr 2004 eine Möglichkeit zu einer lückenlosen Dokumentation der Zahnkarriere und dadurch zur Verbesserung der Mundzahngesundheit bei den Kleinstpatienten dar. In einer Querstudie wurden im Februar 2009 alle Zahnärzte in MV anhand eines Fragebogens zu diesem Sachverhalt befragt. Ein Anteil von 17,86% aller angeschriebenen Praxen ließ sich zur Teilnahme bewegen. Der Analyse der Umfrageergebnisse lagen Daten mit hoher Aussagequalität zugrunde, denn darin waren nahezu alle Zahnärzte mit der Fachrichtung oder dem Schwerpunkt „Kinderheilkunde“ erfasst. Durch hohe Repräsentativität der Umfrageergebnisse für das Bundesland Mecklenburg-Vorpommern konnten in der Promotionsarbeit Lösungsvorschläge zielorientiert erarbeiten werden. Die Studie offenbarte insgesamt eine positive Resonanz bei der betroffenen Patientengruppe. Die Eltern, die insgesamt ein gutes Mitführungsverhalten aufweisen (57,7% bringen in zu mehr als 75% der Arztbesuche mit), messen dem Zahnärztlichen Kinderpass eine hohe Bedeutung bei (86,5% stufen ihn als wichtig bis hilfreich ein). Diese Umfragewerte sind sehr wichtig für die präventive Vorsorge. Nahezu jeder dritte Behandler (72,1%) gibt an, dass sich die Mitarbeit der Kleinpatienten durch den Kinderpasseinsatz verbessert hat und 61,4% sehen einen erkennbaren Fortschritt bei der Mundgesundheit. Auch das Konsultationsverhalten hat sich verbessert (57,2%). 81,4% der Zahnärzte setzen das Gesundheitsheft bei jeder Kleinkindbehandlung oder zumindest häufig ein und nutzen dabei den bereitgestellten Befunddokumentationsteil (90,3%). 92,2% der behandelnden Zahnärzte werten den Zahnärztlichen Kinderpass als eine sinnvolle Methode zur präventiven Vorsorge. Sowohl Zahnärzte als auch ihre Patienten sind vom Nutzen des eingeführten Zahnärztlichen Kinderpasses überzeugt sind und bescheinigen eine erkennbare Verbesserung der Mundgesundheit bei Kleinkindern durch seine Verwendung. Diese positiven Effekte begrenzen sich leider nur auf die Gruppe der Eltern und Zahnärzte, die den Kinderpass auch tatsächlich mitführen und nutzen. Der gegenwärtig niedrige Nutzungsgrad des Zahnärztlichen Kinderpasses ist nicht konzeptionell verursacht, sondern vielmehr durch die Strukturschwäche des Gesundheitssystems auf dem Gebiet der Prävention sowie einer starken Interessensgruppenbildung bedingt. Bei einem Nutzungsgrad von etwas mehr als 20% kann eine optimale Versorgung des Milchgebisses nicht gewährleistet werden. Das kann durch verschiedene Maßnahmen verbessert werden. Z.B. eine zielgerichtete Informationspolitik der Zahnärztekammer zum Thema Zahnärztlicher Kinderpass. Grundsätzlich ist auch eine generelle Zuordnung der Kinderzahnbehandlung zu einer festgelegten Behandlergruppe nach dem Vorbild der Kieferorthopädie oder Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie denkbar. Ein weiteres Verbesserungspotential bietet die interdisziplinäre Nutzung und die Verteilung des Zahnärztlichen Kinderpasses. 66,5% der Befragten erkennen noch keine besondere Bedeutung des zahnärztlichen Kinderpasses für Gynäkologen, Pädiatern oder Hebammen. Sie gehören aufgrund des intensiven Kontakts zu den Eltern in der Initialphase der Kleinstkindbehandlung zu der prädestinierten Aufklärungs- und Verteilungsquellen. Durch geeignete Motivationsmaßnahmen (z.B. Boni- oder Budgeterweiterung) kann die Verbreitung des Zahnärztlichen Kinderpasses an dieser Stelle sehr schnell gesteigert werden. Die Einbeziehung der Hausärzte in den Aufklärungs- und Verteilungsprozess verspricht eine weitere Optimierung. Durch solche Maßnahmen wäre die benötigte interdisziplinäre Arbeit verschiedener Fachärzte ermöglicht, die für die optimale Versorgung des Milchgebisses notwendig ist. Ein weiterer Ansatzpunkt liegt in der Motivationssteigerung und Aufklärung der Patienten. Hier wäre die Verwendung klassischer Bonusmodelle bei den Krankenkassen und ein fachübergreifender Kinder-Gesundheitspass, das die Vielzahl existierender Gesundheitshefte vereint, denkbar. Dies würde zum einen zur Entwirrung bei der Verwendung einer Vielzahl existierender Gesundheitspässe in Deutschland sowohl bei Patienten als auch bei Ärzten führen und darüber hinaus zum besseren Informationsaustausch unter verschiedenen Fachgebieten beitragen. Der Zahnärztliche Kinderpass ist in seiner Struktur ein hervorragendes Instrument für die Verbesserung der Mundgesundheit bei Kleinstkindern. Das nächste Ziel soll eine deutliche Erhöhung des Nutzungsgrades sein.
Die Evaluation des Einflusses der Antibiotika Linezolid und Tigecyclin auf die Mikrozirkulation im Rahmen einer akuten experimentellen Endotoxinämie war Ziel unserer Arbeit. Das Monitoring der Vitalparameter erfasste Herzfrequenz, mittleren arteriellen Blutdruck, Atemfrequenz und Körpertemperatur über die gesamte Dauer des Experiments. Mit Hilfe der Intravitalmikroskopie ermittelten wir in postkapillären mesenterialen Venolen die temporäre und permanente Leukozyten-Adhärenz nach Anfärben mit Rhodamin sowie das Ausmaß der Plasmaextravasation aus dem Gefäß in das Interstitium mittels FITC-markiertem Albumin. Zudem wurden die Konzentrationen pro- und antiinflammatorischer Zytokine aus Serumproben zu Beginn und am Ende des Versuches ermittelt. Durch die experimentelle Endotoxinämie kam es tendenziell zu einem Blutdruckabfall in den LPS-belasteten Gruppen, durch hämodynamische Stabilisierung mit Hilfe von Volumentherapie wurde dieser allerdings begrenzt. An den drei Mikroskopierzeitpunkten befanden sich alle Gruppen auf etwa gleichem Blutdruck-Niveau. Des Weiteren führte die LPS-Applikation zu einem Anstieg der Herz- und Atemfrequenz. Die Körpertemperatur wurde auf konstant 36°C gehalten. Aus den Untersuchungsergebnissen ist abzuleiten, dass die beiden Antibiotika keinen Einfluss auf die Makrohämodynamik haben. Zudem zeigte sich in unseren Messungen unter Endotoxinämie ein erwarteter Anstieg aller gemessenen Zytokinspiegel (TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-6 und IFN-γ), welche weder von Linezolid noch von Tigecyclin beeinflusst wurden. Die endotoxämischen Bedingungen erzeugten typische pathophysiologische Veränderungen im Gebiet des Mesenteriums: eine gesteigerte Leukozytenaktivierung und Adhäsivität am Endothel sowie die daraus bedingte Reduktion des Rollerflows. Die Therapie mit Tigecyclin konnte eine signifikante Zunahme der adhärenten Leukozyten im Vergleich zur Kontrollgruppe nicht verhindern, erzielte allerdings eine signifikante Abnahme der Anzahl der „Sticker“ im Vergleich zur LPS-Gruppe. Dementsprechend konnte die Tigecyclin-Applikation den Roller-Flow signifikant verbessern, erreichte aber nicht das statistische Niveau der Kontrollgruppe. Linezolid konnte hatte ebenfalls die Leukozytenaktivierung vermindern, jedoch ohne eine statistische Signifikanz zu erzielen. Zusammenfassend bewirkte der Einsatz des Antibiotikums Tigecyclin eine signifikante Verminderung der Leukozytenaktivierung in der intestinalen Mikrozirkulation, was die Evaluation dieses Medikamentes für die eine immunmodulatorische Therapie der Sepsis in weiterführenden tierexperimentellen und klinischen Studien sinnvoll erscheinen lässt. Linezolid zeigte eine nur tendenzielle Abnahme der Leukozyten-Endothel-Interaktion, was jedoch in weiteren Studienmodellen evaluiert werden sollte.
In der vorliegenden prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie sollte der NMDA-Rezeptor-Antagonist Dextromethorphan hinsichtlich der pr¨a;emptiv analgetischen Wirkung bei herzchirurgischen Patienten, die sich einer aortokoronaren Bypassoperation oder einem operativen Aortenklappenersatz mit medianer Sternotomie unterzogen, untersucht werden. Die demografischen Daten zeigten keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Die Verumgruppe (n = 68) erhielt am Abend vor der Operation und am Operationstag zus¨a;tzlich zur ¨u;blichen Pr¨a;medikation jeweils 60 mg Dextromethorphan. Die Kontrollgruppe (n = 66) erhielt stattdessen ein Placebopr¨a;parat. Die Operation wurde in totaler intraven¨o;ser Allgemeinan¨a;sthesie und Herz-Lungen-Maschinen-Technik durchgef¨u;hrt. Die Narkose wurde nach Applikation von 0,5 mg/kg KG Morphin und 1 g Metamizol unmittelbar nach der Operation beendet. Zu definierten Messzeitpunkten (6, 18, 30, 42, 54 und 66 Stunden postoperativ) wurden der Schmerzmittelbedarf anhand einer PCA-Pumpe, die Schmerzintensit¨a;t mittels visueller Analogskala in Ruhe und bei Bewegung, der Sedierungsgrad und die Zufriedenheit protokolliert. Sowohl die Anzahl der angeforderten wie auch die Anzahl der applizierten Morphinboli zeigten in beiden Gruppen ein Minimum im ersten Messintervall. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant. Der maximale Morphinbedarf zeigte sich im zweiten Messintervall (6 bis 18 h postoperativ). Hier gab es ebenfalls keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen. Die Zufriedenheit der Patienten war im letzten Messintervall (54 bis 66 h postoperativ) am gr¨o;ßten. Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen. Hinsichtlich des Geschlechts ließ sich in dieser Untersuchung kein signifikanter Unterschied beim Schmerzmittelbedarf nachweisen. Der erhoffte Morphineinspareffekt als Folge einer pr¨a;emptiven Analgesie vermittelt durch Dextromethorphan konnte nicht nachvollzogen werden.
Ausgehend von der Tatsache, dass eine effiziente Kompressionstherapie mittels Kompressionsstrümpfen ein fester Bestandteil der konservativen Therapie einer CVI ist, sollte anhand der vorliegenden Studie untersucht werden, welchen Einfluss das Kompressionsmaterial selbst auf die Hautoberfläche hat und in wie weit materialbezogene Beschwerden die Patientencompliance beeinflussen können. Der Einfluss von Kompressionsmaterialien auf die Hautoberfläche lässt sich dabei über die Registrierung von Veränderungen des Funktionszustandes der Hautbarriere objektivieren. Als Funktionsparameter der Hautbarriere dienen dabei der TEWL, die Hautfeuchtigkeit und die Hautrauhigkeit. Ein Verlust der Barrierefunktion der Haut zeigt sich in einer Zunahme des TEWL und der Hautrauhigkeit sowie Abnahme der Hautfeuchtigkeit und führt zu Exsikkation des SC, einhergehend mit dem Beschwerdebild der trockenen Haut. Zur vergleichenden Überprüfung materialassoziierter Beschwerden wurden 42 Patienten mit CVI unterschiedlicher Ausprägung doppelverblindet in eine Gruppe A mit Tragen eines herkömmlichen Kompressionsstrumpfes und eine Gruppe B mit Tragen eines Kompressionsstrumpf mit integrierter harnstoffhaltiger Pflegeemulsion eingeteilt und über eine Trageperiode von 7 Tagen hinsichtlich der Funktionsparameter der Hautbarriere beobachtet. Resultierend konnten wir in der Patientengruppe mit A eine signifikante beziehungsweise hoch signifikante Verschlechterung der Hautbarrierefunktion nachweisen. Demgegenüber konnte in der Patientengruppe B gezeigt werden, dass es unter Verwendung eines pflegeintegrierten Kompressionsstrumpfes zur Aufrechterhaltung der Hautbarriere mit Verhinderung signifikanter Austrocknungserscheinungen der Haut gekommen ist. Die Patientencompliance als schwer messbarer Parameter zeigt bei 7tägiger Trageperiode keine signifikanten Unterschiede.
Einleitung: In dieser Studie wurden die antidepressiv wirksamen Medikamente Amitriptylin, Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin auf ihre peripheren vasoaktiven Eigenschaften hin untersucht, da sie in der klinischen Anwendung häufig zu Blutdruckveränderungen führen. Material und Methoden: Es wurden in-vitro-Untersuchungen an endothelintakten und endothelfreien Rattenaorten durchgeführt. Wir ermittelten die Effekte der Antidepressiva in kumulativer Dosierung auf mittels KCl, Phenylephrin und Prostaglandin F2α präkontrahierte Aortenringe. Weiterhin wurden die zugrunde liegenden vasoaktiven Mechanismen im Hinblick auf die NO cGMP-Signaltransduktion, den second-messenger cAMP und die Beteiligung von K+ Kanälen sowie Adrenozeptoren näher untersucht. Ergebnisse: Alle vier Antidepressiva haben direkte Effekte auf die Rattenaorta in vitro. Sie dilatieren konzentrationsabhängig vorkontrahierte Aortenringe; pEC50 nach Vorkontraktion mit Phenylephrin (0,1 µM): Amitriptylin (6,98±0,13), Fluoxetin (6,11±0,05), Tranylcypromin (5,33±0,05), Venlafaxin (4,45±0,08) (n=8); mit KCl (20 mM): Amitriptylin (4,89±0,11), Fluoxetin (6,00±0,06), Tranylcypromin (4,99±0,30), Venlafaxin (5,02±0,07) (n=7). Hohe Konzentrationen an Tranylcypromin führen nach Vorkontraktion mit PGF2α zu einer weiteren Kontraktion endothelintakter Aorten. Gegenüber den Kontrollexperimenten führte die Hemmung des NO-cGMP-Signalweges, der cAMP-Produktion sowie die Blockade von K+-Kanälen und Adrenozeptoren zu Verschiebungen der Dosis-Antwort-Kurven der Antidepressiva. Amitriptylin, Fluoxetin und Venlafaxin hemmen die Kontraktionsantwort von Aortenringen auf adrenerge Einflüsse, Tranylcypromin verstärkt diese hingegen. Diskussion: Amitriptylin interagiert mit der pharmakomechanischen Kopplung im glatten Gefäßmuskel, indem es die Aortenringe durch eine antagonistische Wirkung an α1 Adrenozeptoren relaxiert. Auch Venlafaxin interagiert mit Adrenozeptoren. Fluoxetin, Tranylcypromin und Venlafaxin wirken über die elektromechanische Kopplung durch eine K+-Kanal-Aktivierung vasodilatierend. Die Relaxation der glatten Gefäßmuskulatur durch die antidepressiven Medikamente ist teilweise abhängig von der Integrität des Endothels, da insbesondere eine Aktivierung der endothelabhängigen Induktion der NO-cGMP-Signalkaskade durch die Antidepressiva stattfindet. Die zusätzlich vasokonstriktive Wirkung von Tranylcypromin lässt sich durch seine bekannte Interaktion mit dem Prostaglandin-Stoffwechsel erklären. Die Relaxation der Rattenaorta in vitro und das Auftreten hypotensiver Verläufe bei klinischer Anwendung der untersuchten Antidepressiva kann durch die in dieser Studie gezeigten direkten peripheren vaskulären Effekte dieser Medikamente mit erklärt werden.
Ziel der Arbeit war es, ein Probenkollektiv zu etablieren und die Expression, Lokalisation und Funktion pharmakologisch und physiologisch relevanter Membrantransporter systematisch zu untersuchen. Dafür wurde aus 70 humanen Plazenten mRNA, Protein und genomische DNA isoliert. Im Anschluss konnte die mRNA-Expression der Membrantransporter ABCB1 (P-gp), ABCC1 (MRP1), ABCC2 (MRP2), ABCC3 (MRP3), (ABCC5), ABCG2 (BCRP), SLC10A6 (SOAT), SLC22A4 (OCTN1), SLC22A5 (OCTN2), SLC22A11 (OAT4) und SLCO2B1 (OATP2B1) bestimmt und hinsichtlich ihrer Assoziation mit dem Gestationsalter und dem Geschlecht analysiert werden. Dabei zeigte sich eine signifikante gestationsabhängige Expressionsabnahme für das P-gp, BCRP, OATP2B1 und OAT4, darüber hinaus war die Expression von MRP1 in Plazenten männlichen Feten im Vergleich zu weiblichen Feten deutlich erhöht. Da fast alle Organe, mit Ausnahme der Leber, Niere und Gehirn, auf eine Carnitinaufnahme aus dem Blut angewiesen sind, spielen Carnitintransporter wie das SLC22A4 (OCTN1) und SLC22A5 (OCTN2) eine entscheidende Rolle: In der Plazenta sind sie bei der Versorgung des Fetus mit L-Carnitin unabdingbar. Auf mRNA-Ebene konnte in diesem Zusammenhang zunächst keine gestationsabhängige Expressionsänderung gezeigt werden, obwohl der Fetus zum Ende der Schwangerschaft einen deutlich erhöhten Carnitinbedarf hat. Die daraufhin durchgeführte Bestimmung der korrespondierenden OCTN2-Proteinexpression, die interessanter Weise nicht mit den mRNA-Werten korrelierte, zeigte tatsächlich eine erhöhte Transporterexpression zum Ende der Schwangerschaft hin. Für das OCTN2 wurden weiterhin Untersuchungen zum Einfluss eines bekannten Promotorpolymorphismus, dem -207G>C, der in anderen Studien mit der OCTN2 Expression assoziiert werden konnte, durchgeführt. Hier zeigte sich, dass diese genetische Variante zwar die mRNA Expression des Transporters beeinflusst, sich dieser Effekt aber wiederum nicht auf die Proteinebene übersetzt, so dass anzunehmen ist, dass die plazentare OCTN2 Expression auch von nicht transkriptionellen Faktoren (z.B. miRNA) bestimmt wird. Mit Blick auf die anderen untersuchten Transporter zeigte sich in vielen Fällen eine Korrelation in der Expression bestimmter Efflux- und Aufnahmetransporter. Ein Beispiel für ein solches Transporterpaar war dabei das BCRP und OATP2B1,das in der Folge weiter untersucht wurde, wobei insbesondere ein mögliches funktionelles Zusammenspiel im Mittelpunkt stand. Aufbauend auf der apikalen Expression des BCRP und der basalen des OATP2B1, wurde ein, auf MDCKII-Zellen basiertes, in vitro Zellsystem verwendet, um die Bedeutung dieser Transporter für den transzellulären Transport von Substanzen wie E1S und DHEAS zu zeigen. In der Tat war ein gerichteter Transporter dieser Substanzen nur zu beobachten, wenn beide Transporter in den Zellen exprimiert wurden. Diese Ergebnisse sind bezüglich der Hormonsynthese durch die Plazenta von Bedeutung, da diese während der Schwangerschaft einen zentralen Syntheseort darstellt, aber einige Vorläufermoleküle nicht selber synthetisieren kann. Zusammengefasst bietet die vorliegende Arbeit ein umfassendes Bild über die Regulation wichtiger physiologischer und auch pharmakologischer Membrantransporter im letzten Drittel der Schwangerschaft. Darüber hinaus konnte für ausgewählte Transporter das Zusammenspiel (OATP2B1 und ABCG2) und die Regulation (OCTN2) näher charakterisiert werden.
Reduziert die ultraschallgestützte Markierung vor Radiofrequenz-Denervation lumbaler Facettengelenke die intraoperativ applizierte Strahlendosis? Im Untersuchungszeitraum 01.01. 2007 bis 31.12.2008 wurden an der Klinik für Orthopädie und orthopädische Chirurgie insgesamt 101 Patienten an 756 Facetten-gelenken eine Radiofrequenzenervierung durchgeführt. Als Standardoperations-methode wurde die Thermodenervation mittels Radiofrequenztechnik [ungepulst] und einem Strom mit 500 KHz, einer Temperatur von 80°C durchgeführt. Die Randomisierung und Gruppenzuordnung erfolgte über den Untersuchungszeitpunkt. Gruppe A: Im Untersuchungszeitraum 01.01.2007-31.12.2008 wurden alle Patienten, die den Einschlußkriterien entsprachen, der Gruppe A zugeordnet. Bei diesen 57 Patienten mit 374 behandelten Facettengelenken erfolgte ausschließlich eine radiologisch kontrollierte Positionierung der Applikationskanüle. Gruppe B: Im Untersuchungszeitraum 01.01.2008 bis 31.12.2008 wurden alle Patienten, die den Einschlußkriterien entsprachen, der Gruppe B zugeordnet. Bei diesen 25 Patienten mit 200 behandelten Facettengelenken erfolgte präoperativ zusätzlich zum Procedere wie bei Gruppe A beschrieben eine sonographische Markierung des Facettengelenkes und des Kanüleneintrittspunktes. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen in Bezug auf Alter, Geschlecht und Eingangsvoraussetzungen (body-mass-index (BMI), NAS) und Operationszeit ergaben sich nicht (siehe Tabelle 4 und 5). Der präoperative ODI war in Gruppe B signifikant (p=0,04) höher als in Gruppe A. Der BMI unterschied sich in beiden Gruppen nicht signifikant (p=0,754). Kein Patient erlitt eine operationsbedingte Komplikation. Signifikante Unterschiede gab es in der Segmentverteilung bei den Segmenten =/< 2 und 4. Die Ergebnisse der vorgelegten Studie konnten nachweisen, dass die Durchleuchtungsdauer pro Segment durch die präoperative Markierung des Nadeleintrittpunktes signifikant reduziert werden konnte (p= 0,0103, zweizeitige Pr < Z bei 0.0105, t bei 0.0124). Es konnte ebenfalls nachgewiesen werden, dass die Anzahl der Durchleuchtungsbilder pro Segment durch die präoperative sonographische Markierung signifikant reduziert werden konnte (p=0,0001). Durch die präoperative sonographische Markierung der Facettengelenke sowie der Zielpunkte vor Facettendenervierung ist die Strahlenbelastung für den Patienten und Operateur signifikant zu reduzieren (Tab. 6 und 11). In Hinblick auf die Lebenszeitstrahlenbelastung kann somit eine erhebliche protektive Leistung erreicht werden. Es zeigte sich, daß das Verfahren keinen Einfluß auf die Operationsdauer hat. Die sonographische Markierung erfolgt bereits präoperativ, so das intraoperativ keine zusätzliche Zeit erbracht werden muss und so die operationbedingten Kosten unbeeinflusst bleiben. Die Nullhypothese kann somit angenommen werden. Die präoperative Ultraschallmarkierung ist ein geeignetes Verfahren zur Strahlendosisreduktion bei thermischer Facettendenervierung.
Nach Einführung eines neuen, kommerziell erhältlichen Fortifiers auf der neonatologischen Intensivstation der Universitätsklinik Greifswald wurde ein gehäuftes Auftreten metabolischer Azidosen beobachtet. Ein unausgeglichenes Anionen-Kationen-Verhältnis des neuen Fortifiers wurde in der Vorläuferstudie von Korinekova et al. als Ursache der hohen Rate metabolischen Azidosen diskutiert und die Komposition des Fortifiers modifiziert. Ziel der vorliegenden Dissertation war die Inzidenz metabolischer Azidosen, die Gewichtsentwicklung und die Knochendichte von Frühgeborenen unter der Ernährung mit dem modifizierten Fortifier im Vergleich zum Standardfortifier in einer doppelblinden, randomisierten Studie zu untersuchen. Es lag kein signifikanter Unterschied zwischen der Inzidenz der metabolischen Azidose beider Studiengruppen vor. Dennoch zeigten die Studiendaten, dass metabolische Azidosen bei bei 27% der VLBW, die mit supplementierter Muttermilch ernährt wurden, auftraten. Die studienübergreifende Analyse der Daten aus der Vorläuferstudie von Korinekova et al. und der vorliegenden Studie zeigten eine deutlich negative Beeinflussung von Gewichtsentwicklung und Knochenmineralgehalt durch die Säure-Basen-Imbalance. Wachstumsrate und Knochendichte waren bei den Frühgeboren mit metabolischer Azidose im Vergleich zu den Frühgeborenen ohne Azidose signifikant vermindert. Eine optimale Gewichtsentwicklung stellte sich bei ausgeglichenem Säure-Basen-Haushalt ein. Die bestehende hohe Rate metabolischer Azidosen unter Verwendung von Muttermilchsupplementen in der Neonatologie erfordert eine weitere Optimierung der Frühgeborenennahrung.
Zusammenfassung Entsprechend der Fragestellung der vorliegenden Arbeit war es Ziel, den Metall-Keramik- Verbund von vier Titankeramik-Systemen mit denen konventionell erprobter Metall- Keramiksysteme (NE- und hochgoldhaltiger Legierungen) unter Berücksichtigung unterschiedlicher Oberflächenkonditionierungen mittels ISO-Biegetest nach DIN 9693 (1990) zu vergleichen, um darzustellen, ob die Haltbarkeit nach keramischer Verblendung genauso sicher zu bewerten ist, wie von den Nichtedelmetall- und Edelmetall-Systemen bekannt. Es wurden zu diesem Zweck gegossene Probekörper in den Abmessungen 0,4 x 5 x 30 mm aus Reintitan Grad 1 (Dentaurum, Ispringen) entsprechend des ISO-Biegetestes erstellt und mit den Verblendkeramiken Vita- (VITA, Bad Säckingen), Duceratin- (Ducera, Rosbach), Tibond- (Detrey, Dreieich) sowie Tyspar-Titankeramik (Jeneric Pentron Deutschland, Kusterdingen) nach Herstellerangaben verblendet. Als Vergleichssysteme kamen die Legierungen Wiron 88, Wiron 99 (beide BEGO, Bremen) und D egudent U (DeguDent, Hanau) mit den Verblendkeramiken Vita VMK 68 und Vita Omega (beide VITA, Bad Säckingen) zum Einsatz. Als Oberflächenkonditionierungen pro Metall-Keramik-System mit je 10 Testkörpern kamen Sandstrahlungen mit 50 μm, 125 μm und 250μm, eine nur plangeschliffene Oberfläche mit einer 1200er Metallografie-Nassschleifscheibe (NSS), eine mit Rocatec (3M-ESPE, Seefeld) und eine mit 250 μm sandgestrahlte und mit Silicoater MD (Heraeus-Kulzer, Haunau) vorbereitete Oberfläche zur Anwendung. 1.) Die untersuchten Titan-Keramik-Systeme haben den Test nach ISO 9693 nicht bestanden. Wurde die Auswertung mit dem REM statt im Lichtmikroskop durchgeführt, stiegen die Bedeckungsgrade erheblich, führten aber nur bei der Kombination Duceratin-Titan (MKK 2) zum Bestehen des Testes mit mehr als 50 % Bedeckungsgrad im mittleren Probendrittel. 2.) Die getesteten Titan-Keramik-Systeme erreichten in der lichtmikroskopischen Auswertung signifikant nicht die Bedeckungsgrade von konventionellen und bewährten Metall-Keramik- Systemen auf NEM- (MKK 5 – MKK 7) und EM-Basis (MKK 8 – MKK9). 3.) Der Einfluss konventioneller Konditionierungsverfahren (Sandstrahlen) der Metalloberfläche war bei lichtmikroskopischer Auswertung signifikant gegenüber Oberflächenvorbereitungen mit „Silicoater MD“, „Rocatec“ und „1200er NSS“ auf die Keramikbedeckung bei den Titanverblendsystemen (MKK 1 bis MKK 4) und den NEM- Systemen (MKK 5 – MKK 7). Erfolgte die Auswertung im REM war auch bei der Kombination Duceratin-Titan (MKK 2) eine Bedeckung zwischen ca. 70 bis 80 % für „Silicoater MD“ und „Rocatec“, bei den NEM-Systemen (MKK 5 – MKK 7) ein Bedeck- ungsgrad zwischen ca. 90 bis 100 % zu messen. Die EM-Systeme (MKK 8 – MKK9) zeigen im LiMi eine signifikant niedrigere Bedeckung, sind in der REM-Auswertung jedoch unbeeinflusst. 4.) Tribochemisch anorganische Strahlbeschichtung (Rocatec) und organisch silikatische Konditionierung (z.B. Silicoater MD) verschlechtern den Metall-Keramikverbund; außer bei NE- und NEM-Legierungen signifikant und sind daher abzulehnen. 5.) Eine alleinige lichtmikroskopische Auswertung der abgescherten Oberflächen erbringt keine sichere Aussage über den realen Bedeckungsgrad und die Bruchcharakteristik. Von der LiMi-Auswertung des Bedeckungsgrades indirekt ohne metrische Werte auf den Verbund zu schließen, muss unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten abgelehnt werden. 6.) Der ISO-Biegetest war von seiner Durchführung zwar in Bezug auf die Probekörperherstellung standardisierbar, nicht aber in allen Einzelheiten der Testdurchführung, was Druck, Biegegeschwindigkeit und Einfluss des E-Moduls betrifft. Der Verbund Metall-Keramik wurde über den Bedeckungsgrad definiert, somit ist kein Rückschluss auf die Verbundqualität möglich. Eine lichtmikroskopische Auswertung der verbliebenen Keramikbedeckung erbrachte signifikant schlechtere Werte als die REM- Auswertung. Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass die Titan-Keramik-Systeme den originären Biegetest nach alter ISO-Norm nicht bestehen und damit im Widerspruch zu anderen Tests, z.B. Schwickerath-Test aus aktueller Norm und der täglichen Praxis stehen. Mit unter 10 % Keramikbedeckung auf den Verbundflächen besteht ein signifikanter Unterschied zu den konventionellen NE- und NEM-Legierungen.
Zwei bedeutende Erkrankungen des Wirtschaftsgeflügels, die weltweit zu hohen Verlusten führen können, sind die Newcastle Krankheit und die aviäre Influenza. Mit der Verfügbarkeit des reversen genetischen Systems für das Newcastle Disease Virus (NDV) wurde es möglich, NDV als Vektor für einzelne Proteine, z.B. des aviären Influenzavirus (AIV) zu nutzen und so Viren zu generieren, die als Impfvirus gegen beide Krankheiten einen Schutz vermitteln. Um zu untersuchen, ob die Insertionsposition eines Transgens in das NDV-Genom einen Einfluss auf die Höhe der Expression des Fremdproteins hat, wurde das Hämagglutinin-Protein (HA)-Gen eines hochpathogenen (HP) AIV Isolates in die intergene Region zwischen den Genen für das Phosphoprotein (P) und das Matrixprotein (M), M und das Fusionsprotein (F) oder F und des Hämagglutinin-Neuraminidase Proteins (HN) des attenuierten NDV Clone 30 inseriert. Zusätzlich wurden Virusrekombinanten untersucht, die ein HPAIV Neuraminidase (NA)-Gen zwischen den NDV Genen F und HN alleine oder in Kombination mit dem HA im Insertionsort zwischen NDV P und M trugen. Die Quantifizierung der Expression der HA- und NA-spezifischen mRNA wurde mit Hilfe der Northern Blot Analyse durchgeführt. Die HA-Proteine wurden zusätzlich durch die Massenspektrometrie identifiziert und durch die SILAC (stable isotope labelling with amino acids in cell culture)-Technik quantifiziert. Dabei zeigte sich, dass die HA Expression auf Transkript- und Proteinebene am höchsten war, wenn das HA-Gen zwischen NDV F und HN inseriert wurde, sich jedoch nur moderat von den anderen untersuchten Insertionsorten unterschied. Daraus kann gefolgert werden, dass die Wahl der intergenen Region zum Einbau des Fremdgens im Genomabschnitt zwischen P und HN nur einen geringfügigen Einfluss auf dessen Expression hat. Durch die simultane Integration von HA und NA in das NDV-Genom konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass NDV zwei Transgene und damit eine Vergrößerung des Gesamtgenoms um über 3 kb toleriert und dabei effizient repliziert Zusätzlich wurde untersucht, ob die gleichzeitige Insertion des NA- und HA-Gens zu einer Steigerung der Immunantwort und folglich zu einem verbesserten Schutz vor einer hoch virulenten aviären Influenzainfektion führt. Dazu wurden drei verschiedene NDV/AIV Rekombinanten generiert, bei denen das HA-Gen zwischen NDV P und M und/oder das NA-Gen zwischen NDV F und HN inseriert wurden. Die Schutzwirkung der Rekombinanten wurde gegen drei verschiedene HPAIV des H5 Subtyps in Hühnern bestimmt. Hierbei zeigte sich, dass die Schutzwirkung vor einer letalen HPAIV-Infektion durch die Insertion beider AIV Oberflächenproteingene in das NDV Genom nicht besser war als bei alleiniger AIV HA Expression. Daraus kann geschlossen werden, dass die NA-Antikörper nur einen geringen Beitrag bei der Abwehr einer HPAIV Infektion leisten. Im dritten Teil dieser Arbeit wurden durch die Sequenzierung des Gesamtgenoms des lentogenen Impfvirus Clone 30 mit Hilfe des Genome Sequenzers (Roche) neun Sequenzunterschiede im Vergleich zum ursprünglichen rekombinanten NDV (rNDV) detektiert. Durch Mutagenese der betreffenden Nukleotide konnte ein NDV generiert werden, das in seiner Sequenz dem Wildtypvirus Clone 30 entspricht. Die Virulenz und Eignung als in ovo Impfvirus des resultierenden Virus (rNDVGu) wurde im Vergleich zu den Virusrekombinanten rNDV, rNDV49, das durch einzelne Punktmutationen im F- und HN-Gen charakterisiert ist, und dem Wildtypvirus NDV Clone 30 untersucht. Bei der Bestimmung der Virulenz durch Ermittlung des intracerebalen Pathogenitätsindex (ICPI) konnte eine Reihung der Viren mit abnehmender Virulenz vorgenommen werden: NDV Clone 30 > rNDVGu > rNDV ~ rNDV49. Die geringere Virulenz des rNDVGu im Vergleich zum Ausgangsvirus Clone 30 deutet auf das Vorhandensein von Unterspezies in dem plaquegereinigtem NDV Clone 30 und die daraus resultierende Beeinflussung der Virulenzeigenschaften hin. Nach in ovo Applikation der drei hergestellten rekombinanten NDV und des Wildtypvirus NDV Clone 30 konnte gezeigt werden, dass das Wildtypvirus für Hühnerembryonen eine höhere Virulenz besitzt als die Virusrekombinanten. Die geschlüpften Küken waren vor einer Infektion mit hochpathogenem NDV geschützt, jedoch entsprachen die Schlupfraten nicht den Anforderungen für eine in ovo Vakzine. Diese Untersuchungen zeigten aber auch, dass mit Hilfe der in ovo Applikation eine deutlichere Unterscheidung der Restvirulenz lentogener NDV mit ähnlichen ICPI-Werten möglich ist.
Theoretischer Hintergrund: Bei High Utilisern oder Heavy Usern handelt es sich um eine Patientengruppe, die eine erhöhte Inanspruchnahme insbesondere stationärer Leistungen im psychiatrischen Gesundheitssystem aufweist und damit einen bedeutsamen Kostenfaktor darstellt. Seit über 20 Jahren werden Analysen zu Unterschieden im Erleben und Verhalten der Menschen aus den neuen bzw. alten Bundesländern publiziert. Entgegen der anfänglichen Erwartung zeigte sich überwiegend, dass Ostdeutsche nicht stärker von psychischen Beschwerden betroffen sind als Westdeutsche. Obschon das Phänomen der High Utilisation bereits seit den 1980er Jahren wissenschaftlich untersucht wird, liegen bisher keine Studien zu Ost-West-Differenzen bei Heavy Usern vor. Fragestellung: Ziel der vorliegenden Arbeit war daher zu ergründen, ob und inwiefern sich Unterschiede zwischen ostdeutschen und westdeutschen High Utilisern in der Inanspruchnahme stationärer Leistungen, der allgemeinen und spezifischen Psychopathologie, der psychosozialen Funktionsfähigkeit, der Lebensqualität, im subjektiven Gesundheitszustand sowie in den Bedürfnissen zeigen. Methodisches Vorgehen: Die Daten der vorliegenden Arbeit entstammen der multizentrischen NODPAM-Studie. Insgesamt gingen 350 Probanden aus den vier Klinikstandorten Ravensburg, Regensburg, Stralsund und Ulm in die Ost-West-Analyse ein. Diese waren durchschnittlich knapp 42 Jahre alt, etwa zur Hälfte weiblich und litten zu 58% primär unter einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis sowie zu 37% unter einer primär affektiven Störung. Als Erhebungsinstrumente dienten das Camberwell Assessment of Need, die Brief Psychiatric Rating Scale, die Hamilton Depression Scale, das Manchester Short Assessment of Quality of Life, der EQ-5D, die Skala zur Erfassung des Funktionsniveaus sowie die Symptom-Checkliste. Die interessierenden Gruppenvergleiche wurden mittels unabhängiger t-Tests gerechnet, eine Kontrolle moderierender Einflüsse erfolgte anschließend durch die Berechnung logistischer Regressionsanalysen. Ergebnisse: Es zeigten sich insgesamt signifikante Ost-West-Differenzen. Während die westdeutschen High Utiliser längere stationäre Aufenthalte aufwiesen, wurden die ostdeutschen Heavy User häufiger stationär behandelt. Lediglich hinsichtlich der kumulierten Liegedauer zeigten sich nach Berücksichtigung moderierender Faktoren keine Differenzen mehr. Darüber hinaus waren die ostdeutschen High Utiliser psychisch deutlich schwerer belastet sowie depressiver, ängstlicher, phobischer, unsicherer im Sozialkontakt, stärker von somatoformen Symptomen betroffen, zwanghafter, aggressiver, in einem geringeren Ausmaß psychosozial funktionsfähig sowie unzufriedener mit ihrer Lebensqualität und ihrem subjektiven Gesundheitszustand, außerdem berichteten sie mehr unerfüllte Bedürfnisse in relevanten Lebensbereichen. Lediglich im Bereich schizophrener Positivsymptomatik und in der Anzahl erfüllter Bedürfnisse konnten nach Kontrolle moderierender Einflüsse keine Ost-West-Differenzen mehr gefunden werden. Diskussion: Die gefundenen Differenzen führen zu dem Schluss, dass ost- und westdeutsche Heavy User nicht der gleichen Population entstammen. Die Befunde werden vor dem Hintergrund der psychiatrischen Versorgung in den neuen und den alten Bundesländern diskutiert. Es ist davon auszugehen, dass die mangelhafte ambulante und komplementäre Versorgung in Ostdeutschland in eine stationäre Kompensation mündet, die High Utilisation strukturell befördert.
Der Stellenwert der Methodenvalidierung hat seit Einführung der Akkreditierung nach DIN EN 45000 ständig zugenommen und ist mittlerweile als Nachweis dafür, dass eine Methode für Ihren Einsatzzweck geeignet ist und die an sie gestellten Forderungen erfüllt, in allen akkreditierten Laboratorien unabdingbar. Der Bedarf an einer benutzerfreundlichen, eigens für das klinisch-analytische Labor entwickelten EDV Lösung für diesen Zweck, gilt als Anregung für die Entwicklung eines Add-Ins (Abacus) für MS Excel, welches sich besonders dieser Fragestellung annimmt. Abacus erweitert die Funktionen des Tabellenkalkulations- programms MS Excel, mit insgesamt 51 Modulen in drei Kategorien: Methodenvalidierung quantitativer, semiquantitativer und qualitativer Untersuchungsverfahren, Qualitätskontrolle (einschließlich RiliBÄK 2008) und laborrelevante parametrische und nichtparametrische statistische Funktionen. Als Vorlage für die Methodenvalidierungs- und Qualitätskontrollprotokolle galten aktuelle Empfehlungen der relevanten Fachgesellschaften und Expertengruppen (z.B. CLSI, IFCC, CAP, CLIA ´88, FDA, ICH, EURACHEM, RiliBÄK und DIN) sowie anerkannte Publikationen. Die Software deckt weite Bereiche des klinischen Labors ab, einschließlich der Klinischen Chemie, Hämatologie, Urinanalyse, Immunologie, Serologie, Mikrobiologie, Molekularbiologie und Chromatographie. Die nahtlose Integration in die Excel Umgebung ermöglicht die Bearbeitung der Daten in einem weitgehend bekannten Umfeld und vermeidet daher lange Lernphasen. Berichte sind einheitlich, enthalten alle gesetzlich und behördlich geforderten Angaben, werden mit Hilfe der, in den frei editierbaren internen Datenbanken enthaltenen, Leistungskenndaten für Richtigkeit, Präzision und Gesamtfehler automatisch ausgewertet und folgen dem „WYSIWYG“ Prinzip. Um auch statistisch ungeschultem Personal die Verwendung zu erleichtern, besteht ein hoher Grad an Automatisierung, vor allem für situationsbedingte Entscheidungsabläufe. Ferner ermöglichen die ausführliche Dokumentation (einschließlich einem umfassenden Glossar), die ausgearbeiteten Beispieldateien und ein Dateneingabeassistent den schnellen Einstieg in die Software. Bedingt durch interne Fehlerroutinen ist das Programm sehr robust mit einer geringen Fehlerträchtigkeit und einem hohen Grad an Zuverlässigkeit. Hinzu kommt, dass die statistischen und mathematischen Algorithmen unabhängig getestet und deren Richtigkeit bestätigt wurden. Die ressourcensparende Programmarchitektur sorgt zudem für eine hohe Leistung bei minimaler Systembelastung. Die Bedienung ist, aufgrund der weitläufigen Automatisierung, der einheitlich strukturierten Eingabemasken und der programmspezifischen Funktionstastenbelegung, durch ein hohes Maß an Effizienz gekennzeichnet. Der modulare Aufbau des Codes bewirkt, dass Module, ohne Einfluss auf die Funktionalität des Programms, problemlos ersetzt, entfernt oder ausgetauscht werden können. Änderungen im Rahmen von Korrekturen oder Verbesserungen sind dadurch weitgehend ohne großen Aufwand durchführbar. Der Datenaustausch gestaltet sich durch die Quelldatenentkoppelung der Berichte als problemlos. Zusammenfassend kann daher gesagt werden, dass sich Abacus durch ein hohes Maß an Kompatibilität, Benutzerfreundlichkeit und Zuverlässigkeit auszeichnet und somit ein sinnvolles Software Werkzeug für klinisch-analytische Laboratorien darstellt. Vermutlich liegt darin auch der Grund für den erfolgreichen Einsatz der Software, sowohl in akademischen als auch in niedergelassenen medizinischen Laboratorien.
Die zunehmende Prävalenz von Übergewicht und Adipositas ist mit einer Reihe von Begleiterkrankungen und sozioökonomischen Problemen verbunden. Daher besteht die Notwendigkeit die Folgen und Interaktionen dieser Entwicklung zu erforschen. Neben einer Reihe von Wechselwirkungen zwischen Adipositas und entzündlichen Erkrankungen, konnten aktuelle Studien auch Zusammenhänge mit Parodontalerkrankungen nachweisen. Grundlage dieser Arbeit ist die epidemiologische Longitudinalstudie Study of Health in Pomerania. Die Analyse und der Vergleich der Daten von SHIP 0 und SHIP 1 konnten Wechselwirkung zwischen Adipositas und Parodontitis nachweisen. Ziel dieser Arbeit ist es, die Tendenzen und Entwicklungen der Interaktionen zwischen den zentralen Parametern zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass ansteigende BMI- und WHR-Werte mit hohen Leukozyten, Fibrinogen und hs-CRP-Konzentrationen verbunden sind. Zu dem konnten mit steigender Konzentration der Akute-Phase-Proteine (hs-CRP, Fibrinogen) eine verstärkte Progression des Attachmentverlustes registriert werden. Es wurde keine deutliche Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen der Progression parodontaler Erkrankungen (dargestellt durch Attachmentverlust, Plaque- und Blutungswerte) und erhöhtem BMI bzw. WHR festgestellt. Lediglich bei Probanden mit sehr starker Ausprägung der Parodontitis wiesen erhöhte BMI-Werte einen negativen Einfluss auf das Attachment auf. Zusätzlich ist der Einfluss sehr hoher BMI- bzw. WHR-Werte auf chronische Parodontalerkrankungen deutlich stärker als der Einfluss von leicht erhöhten Werten. Darüber hinaus zeigte sich, dass mit zunehmendem BMI das Zahnverlustrisiko signifikant steigt. Die Entzündungsmediatoren modifizieren dabei die Adipositas-Parodontitis-Beziehung. Hohe Konzentrationen von hs-CRP, Fibrinogen und Leukozyten scheinen ein wichtiges Bindeglied in den Wechselwirkungen von Fettleibigkeit und chronischen Zahnbetterkrankungen zu sein. Zusammenfassend konnte kein Beweis für Adipositas als unabhängigen Risikofaktor für Parodontitis erbracht werden. Die Ergebnisse zeigen jedoch deutlich, dass Interaktionen zwischen den Parametern bestehen, und diese durch proinflammatorische Entzündungsmediatoren modifiziert werden.
Entwicklung eines freien Perforator- Fett- Faszienlappens der Arteria epigastrica inferior (DIEAPA) mit geringem Entnahmedefekt zur mikrochirurgischen Rekonstruktion eines Volumendefektes bei querer Gesichtsspalte Einleitung: In der Gesichtschirurgie stellt die Rekonstruktion von reinem Fettgewebe in einer Menge, welche die Möglichkeiten der freien autologen Fettgewebstransplantation mittels Mikrokanülen nach Coleman übersteigt eine besondere Herausforderung dar. In der folgenden Dissertation soll die Entwicklung eines Perforatorgefäß gestielten freien Fett- bzw. Fett- Fascienlappens der Arteria epigastrica inferior und seine erfolgreiche klinische Anwendung zur Volumenrekonstruktion bei einer seltenen Form der queren Gesichtsspalte beschrieben werden. Materieal und Methodik: In anatomischen Studien wurden an 5 formalinfixierten Leichen, davon 2 männliche und 3 weibliche pro Seite jeweils ein periumbilicaler Fett- Fascienlappen gestielt an einem Perforatorgefäß von ca. 2mm präpariert und gehoben. Ein freier Fettlappen der A. epigastrica inferior (DIEA: deep inferior epigastric atery) wurde endoskopisch assistiert gewonnen. In klinischen Studien wurden an 20 Patienten, die sich zur Durchführung von Bauchdeckenreduktionsplastiken in unserer Klinik einfanden, kontinuierliche intra- und postoperative Messungen der interzellulären Sauerstoffkonzentrationen und Gewebetemperaturen mittels Licox Sonden durchgeführt, um den Einfluß der Perforatorgefäße der A. epigastica inferior auf den periumbilikalen Fettpannus zu quantifizieren. Eine Messung erfolgte bei einer Bauchdeckenplastik mit geringer Hautresektion, die endoskopisch assistiert und unter Schonung der lateralen Perforatorgefäße durchgeführt wurde. Bei einer 19 jährigen Patientin mit eine seltenen Form der queren Gesichtsspalte, führten wir eine Volumenrekonstruktion der rechten Gesichtsseite mittels freien Perforatorgefäß gestielten Fett- Fascienlappens der A. epigastica inferior durch. Die Volumenstabilität des mikrochirurgisch anastastomosierten Fettlappens wurde über 2 Jahre mittels Ultraschalluntersuchungen, postoperativen MRTs sowie fotodokumentatorisch nachuntersucht. Ergebnisse: In einem Radius von ca. 8cm um den Bauchnabel herum fanden sich unsymmetrisch 2 bis 5 die Faszie des Muskulus obliquus externus perforierende Gefäße, die nach Präperation in den Muskulus rectus abdominis mikrochirurgisch relevante Gefäßkaliber von mehr als 2 mm aufwiesen. Die intra- und postoperativen interzellulären Sauerstoffkonzentrationen im periumbilikalen Fettpannus zeigten einen massiven Abfall nach Absetzung der Perforatorgefäße der A. epigastrica inferior bei den Bauchdeckenreduktionsplastiken. Ein Perforator gestielter Fett- Fascienlappen der A. epigastrica inferior (DIEAPA) konnte endoskopisch assistiert mit minimalem Entnahmedefekt gehoben und zur Augmentation der Wange bei einer Patientin mit queren Gesichtsspalte eingesetzt werden. Das Transplantat wurde zwei Jahre nachkontrolliert und eine Volumenabnahme von ca. 30% festgestellt werden. Diskussion: Die Entwicklung des perforatorgestielten Fett- Fascienlappens aus der vorderen Bauchregion, sowie seine klinische Anwendung sind nach unserem Wissen in der Literatur noch nicht beschrieben worden und stellen in der rekonstruktiven Chirurgie eine Möglichkeit der autologen Weichgewebeaugmentation mit kaum sichtbaren Entnahmedefekt dar.
Die zunehmende Lebenserwartung der Bevölkerung sowie die Verschiebung der Alterspyramide hin zum älteren Menschen werden zu einem exponentiellen Ansteigen der Häufigkeit von Schenkelhalsfrakturen führen. Eine wichtige Rolle für das Ergebnis der operativen Therapie haben die bestehenden Nebenerkrankungen zum Zeitpunkt der Schenkelhalsfraktur. Das perioperative Management dieser Nebenerkrankungen ist ein integraler Bestandteil der Therapie der Schenkelhalsfraktur. Wir untersuchten Risikofaktoren, die die perioperative Morbidität und Mortalität beeinflussen.
In this thesis wave propagation in the whistler wave frequency range ωci≤ω≤ωce in the linear magnetized plasma experiment VINETA is investigated. The plasma is generated by a helicon antenna and has a diameter of about 10 cm. Whistler waves are launched by a loop antenna with a diameter of 4.5 cm and the fluctuating magnetic field is mapped by Ḃ-probes. Experiments are carried out for plasma parameters γ≤1/ √ 2 under which the only transversal polarized wave according to plane wave dispersion theory is the whistler wave. Due to the small collision frequencies ν≪1 cyclotron damping of whistler waves in this parameter regime is dominant and depends only on the electron plasma-β. The influence of the inhomogeneous plasma profile and excitation by a loop antenna is investigated by measurements of the fluctuating magnetic field perpendicular to the ambient magnetic field in azimuthal and radial axial planes. A mode characterized by the number of wave lengths m in the azimuthal direction is found. The mode structure is modified by the specific shape of the plasma density profile. Profiles with a homogeneous density inside the plasma radius are found to posses a comparably simple mode structure. An agreement in the mode structure of full-wave simulations in three dimensions, including a Gaussian density profile and excitation of the wave by a loop antenna, with the experimental results is found. Conclusions on the spatial structure of the excited mode are drawn using the simulations which predict excitation of an m=2 mode. The wave is found to be ducted within the plasma radius over a wide parameter range. A Helmholtz decomposition of the simulations electric field exhibits the fluctuating space charge as the dominant source for the electric field, while the contribution due to induction is negligible. The magnetic field is given partially by the electron and displacement current. Both contributions to the magnetic field are of the same order of magnitude. The frequency dependency of the excited modes spatial damping increment is investigated using measurements of the magnetic fluctuations along the symmetry axis of the plasma. In order to illustrate the parameter dependency, the electron plasma-β is varied over two orders in magnitude in the range β = 4·10-4 - 2.4·10-2. The experimental result for the spatial damping increment of the mode yields a strong damping for wave frequencies ω/ωce > 0.5 at maximum plasma-β, which shifts to higher frequencies with decreasing β. The parameter dependency of the damping for a fixed frequency is studied in an axial ambient magnetic field gradient. In both cases an excellent agreement between the experimental result and predictions for cyclotron damping from plane wave dispersion theory is found.
Innerhalb eines Jahres wurden 55 Frühgeborene der perinatologischen Abteilung des Zentrums für Kinder- und Jugendmedizin des Universitätsklinikums Greifswald der Ernst-Moritz-Arndt Universität Greifswald hinsichtlich der Antikörperbildung auf hexavalente Impfstoffe untersucht. Die Einteilung erfolgte in drei Gruppen mit einer Zuordnung entsprechend dem Geburtsgewicht. Die Grundimmunisierung begann gemäß kalendarischem Alter nach vollendetem zweiten Lebensmonat und umfasste drei Impfstoffgaben des Priming. Es erfolgten Antikörper-Bestimmungen vor Beginn der ersten Impfung und vier Wochen nach der dritten hexavalenten Impfung. Nach Abschluss der ersten drei Impfungen im Rahmen der Grundimmunisierung mit einem hexavalenten Kombinationsimpfstoff erreichten mehr als 94 % der Frühgeborenen einen ausreichenden Impfschutz gegen Tetanus, Diphtherie, Hepatitis B, FHA und Poliomyelitis Typ 1, 2 und 3. Etwa ein Fünftel der Impflinge bildete keine ausreichenden PRP-Antikörper im Langzeitschutz und ein Zehntel keine ausreichenden PT-Antikörper. Frühgeborene sollten wie reife Neugeborene ab vollendetem zweiten Lebensmonat mit Kombinations-Impfstoffen geimpft werden. Für alle Frühgeborenen wäre eine zusätzliche hexavalente Impfung innerhalb des ersten Lebensjahres zu empfehlen, um einen ausreichenden Impfschutz gegen Hämophilus influenzae Typ b im Langzeitschutz, Pertussis und bei sehr kleinen Frühgeborenen mit einem sehr niedrigen Gestationsalter und Geburtsgewicht auch gegen Hepatitis B zu erreichen.
Der klinische Erfolg einer Arzneimitteltherapie wird maßgeblich durch pharmakokinetische Eigenschaften eines Arzneistoffes bestimmt. Dieser ist unter anderem vom Transport und der Verteilung des Arzneistoffes in die Zielkompartimente abhängig. Während der Einfluss intestinal exprimierter Transportproteine auf die Absorption eines Arzneistoffes nach oraler Gabe bereits umfassend untersucht wurde, ist die Beteiligung dieser Proteine bei der Verteilung von Xenobiotika in die jeweiligen Wirkkompartimente ist bisher weniger umfassend untersucht. Ein Beispiel ist die pulmonale Penetration eines oral verabreichten Arzneistoffes. Es gibt erste Hinweise, die auf eine Beteiligung von Transportproteinen an der Akkumulation von beispielsweise Makrolidantibiotika in der Lunge schließen lassen. Ziel dieser Arbeit war, die Expression von für den Arzneimitteltransport wichtigen Proteinen in unterschiedlichen Kompartimenten der Lunge und gleichzeitig den Einfluss dieser auf die Verteilung von Arzneistoffen in die pulmonale Epithelialflüssigkeit und die bronchoalveolären Lavagezellen zu untersuchen. Die klinisch indizierte Kombinationstherapie eines Makrolides mit Rifampicin zur Eradikation von Rhodococcus equi in Fohlen bietet eine geeignete Grundlage dafür. Zur Auswertung pharmakokinetischer Untersuchungen entwickelten und validierten wir eine Flüssigchromatographie-Tandemmassenspektrometrie (LC-MS/MS)-Methode. Diese ermöglichte die Quantifizierung von Clarithromycin, 14-Hydroxyclarithromycin, Rifampicin und dessen Hauptmetaboliten 25-O-Desacetylrifampicin sowohl in den Proben der tierexperimentellen Studien als auch in den Zelllysaten der in vitro-Untersuchungen. In zwei Interaktionsstudien an gesunden Fohlen sollte der Einfluss einer chronischen Komedikation von Rifampicin, einem Induktor der Genexpression von ABC-Transportern, auf die Verteilung der Makrolide Tulathromycin bzw. Clarithromycin in die pulmonalen Kompartimente untersucht werden. Hierbei stellten wir nach Rifampicingabe eine deutliche Abnahme der Akkumulation beider Makrolide in den pulmonalen Kompartimenten fest. Die mittels TaqMan®-Methoden durchgeführten Genexpressionsuntersuchungen ergaben den unerwarteten Befund einer fehlenden Induktion der mRNA von ABCB1 und ABCC2 durch Rifampicin. Für Clarithromycin ist bekannt, dass es ein Substrat von ABCB1 und ABCC2 ist. In in vitro-Transportstudien an überexprimierenden Zellmodellen sowie Vesikeln transfizierter Zellen zeigten wir, dass Tulathromycin keine Affinität zu den genannten Transportproteinen besitzt. Somit konnten die pulmonalen Auswärtstransporter nicht ursächlich sein für den Verlust an Makrolidkonzentration an ihrem Wirkort. Gleichzeitig sank die orale Bioverfügbarkeit von Clarithromycin signifikant um mehr als 90% wohingegen die Bioverfügbarkeit von Tulathromycin nur um 25% sank. Dieser drastische Verlust an Bioverfügbarkeit von Clarithromycin konnte weder allein mit einem gesteigerten intestinalen Efflux noch durch den gesteigerten hepatischen Metabolismus des CYP3A4-Substrates erklärt werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Beteiligung anderer intestinaler Aufnahmemechanismen hin. Die anschließend durchgeführte Studie zur Untersuchung der akuten Interaktion von Clarithromycin und Rifampicin erbrachte ähnliche Ergebnisse bezogen auf die pulmonalen Kompartimente. Die orale Absorption war jedoch um „nur“ 70% reduziert. Den Unterschied von etwa 20% in der Veränderung der oralen Absorption von Clarithromycin verglichen zur chronischen Therapie konnten wir mit der nach akuter Komedikation ausbleibenden Induktion von ABCB1, ABCC2 und dem Biotransformationsenzym CYP3A4 begründen. Auffallend waren die verdoppelten Verhältnisse der Konzentration von Clarithromycin in der Epithelialflüssigkeit verglichen zum Plasma sowohl nach chronischer als auch nach akuter Komedikation. Die weiteren Transportuntersuchungen an transfizierten Zellen zeigten einen inhibitorischen Einfluss von Clarithromycin auf alle Vertreter der organic anion transporting polypeptide (OATP-) Familie (OATP1B > OATP1B1 > OATP1A2 > OATP2B1). In den direkten Akkumulationsversuchen stellte sich Clarithromycin jedoch nicht als Substrat der genannten Transportproteine dar. Wir konnten somit verdeutlichen, dass die klinisch indizierte Kombinationstherapie aus Makroliden und Rifampicin zur Elimination des pathogenen R. equi mit einer drastischen Absorptionsminderung von Clarithromycin verbunden ist und die Akkumulation im pulmonalen Zielkompartiment deutlich beeinträchtigt ist. Dennoch werden in der pulmonalen Epithelialflüssigkeit und den bronchoalveolären Lavagezellen therapeutisch ausreichend hohe Konzentrationen erreicht. Wir konnten im Vergleich der akuten und der chronischen Interaktion der Antibiotika die Beteiligung von intestinalen Transportmechanismen, die durch Rifampicin modulierbar sind, nachweisen. Die detaillierte Aufklärung der beteiligten Transportproteine bietet Ansatzpunkte für zukünftige Forschungsarbeiten.
Mit der vorliegenden Arbeit wurden über einen Zeitraum von sechs Jahren zwei unabhängige, kleinräumige Windwürfe im Nationalpark Vorpommersche Boddenlandschaft (2000 bis 2005) und im Müritz Nationalpark (2002 bis 2007) ökofaunistisch untersucht. Dabei wurde die Coleopterenfauna von drei Windwurfflächen sowie drei ausgewählten Referenzflächen aus verschiedenen Straten beprobt. Zur Erfassung der xylobionten Coleopteren et Diversa kamen verschiedene Fallensysteme in den unterschiedlichen Straten zur Anwendung (Bodenfallen und Schlitzfallen in allen Jahren; Kronenfallen, Fensterfallen, Farbschalen sowie Käferzuchten und Handaufsammlungen nur teilweise in einzelnen Jahren). Insgesamt konnten 82.981 Coleopteren (exkl. Staphylinidae) aus 708 Arten und 80 verschiedenen Familien ermittelt werden. Dabei zeigte sich besonders in den ersten Jahren nach dem Windwurf eine große Attraktivität der Windwurfgebiete auf xylophage Coleopterenarten. Erst im weiteren Verlauf kam es zu einer Abnahme der Xylophagen zu Gunsten von verschiedenen Pilz- und Mulmbesiedlern. Im gesamten Untersuchungszeitraum ließen sich kaum Unterschiede der Coleopterenzoenosen zwischen dem Windwurf und der entsprechenden Vergleichsfläche herausstellen. Durch den direkten Vergleich mit einer benachbarten Referenzfläche verdeutlichte sich, dass vor allem regionale Einflüsse, insbesondere das Arteninventar der umgebenden Flächen, für die rasche Besiedlung von Bedeutung waren. Als typische Leitarten der Windwurfsukzession erwiesen sich verschiedene Vertreter der Borkenkäferfamilie (Scolytiden), welche auf den Windwurfflächen mit insgesamt etwa 12.500 Individuen aus 44 verschiedenen Arten (entspricht etwa 13 %!) vertreten waren. Dennoch ließen sich keine expandierenden Kalamitäten forstrelevanter Coleopteren ausmachen, lediglich im Darßwald kam es zu einer Gradation des Buchdruckers Ips typographus und seiner Begleitarten, welche im dritten Jahr nach dem Sturmereignis ihren Gipfel erreichte. Für viele Käferarten stellten gerade die Windwurfflächen ein wichtiges Refugium als Lebensraum mit der Möglichkeit zum genetischen Austausch dar. Dabei spielen gerade diese kleinräumigen und mosaikartig verteilten Bereiche der Windwurfareale eine bedeutende Rolle als Trittsteine für die Ausbreitung seltener Coleopteren, was sich sehr eindrucksvoll anhand der ermittelten Zahl der gefährdeten Arten in dieser Untersuchung abzeichnete. Insgesamt konnten 124 Arten aus 49 Familien in der Roten Liste Deutschlands sowie 72 faunistisch bedeutsame Funde für Mecklenburg-Vorpommern erbracht werden. Mit der vorliegenden Arbeit zum Windwurfgeschehen im Norddeutschen Tiefland konnten somit einerseits verschiedene biologische Aspekte, wie die Betrachtung der Phänologie, die Zusammensetzung der Coleopterenzoenosen sowie der Nachweis neuer bzw. seltener Arten aufgezeigt werden. Andererseits wurde herausgestellt, dass diese kleinräumigen Windwürfe kaum eine forstwirtschaftliche Relevanz haben, da es zu keiner lang anhaltenden und sich vergrößernden Kalamität einzelner Schadinsekten (bes. aus der Familie der Scolytiden) kam.
1 Akuter kombinierter akustischer und Immobilisationsstress führt im Mausmodell zu einer HPA-Achsenaktivierung mit Anstieg von Corticosteron im Plasma und transienter Leuko- und Lymphozytopenie, zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems und zu Apoptosen des Epithels im terminalen Abschnitt des Ileums, mit vermutlich konsekutiver, bakterieller Translokation in die Blutbahn, die zu Veränderungen im Tryptophanmetabolismus, im Sinne einer Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase führt. 2. Der Sympathikus interagiert bei der Reaktion des Organismus auf Stress eng mit der HPA-Achse und dem Magen-Darm-Trakt. Die HPA-Achse wiederum hat über CRF Einfluss auf die Integrität der Darmbarriere. Zusätzlich reguliert der Sympathikus direkt die Durchblutung und den Tonus des Darmes und hat Einfluss auf die lokale Immunität des Darmes. 3. Mit Hilfe des Ergotaminderivates Reserpin, das 24 Stunden nach subkutaner Applikation zu einem signifikanten und langanhaltenden Abfall des Noradrenalinspiegels im Plasma von sowohl gestressten als auch ungestressten BALB/c Mäusen führte, wurde der Einfluss des Sympathikus auf die stressinduzierten Veränderungen der HPA-Achse und Darmbarriere bewertet. 4. Ein Einfluss der Sympathikolyse auf die HPA-Achse konnte hierbei nicht gezeigt werden, da weder der stressinduzierte Anstieg des Corticosterons noch die Leuko- und Lymphozytopenie durch Reserpin verhindert werden konnten. 5. Einen weiteren, so vorher nicht bekannten, Corticosteron-Anstieg 8 Stunden nach Stressbeginn deuteten wir als durch bakterielle Translokation hervorgerufen. Da sich dieser Peak durch Reserpinbehandlung nicht aufheben ließ, scheint die stressinduzierte bakterielle Translokation durch Sympathikolyse nicht verhinderbar zu sein. Bei genauerer Untersuchung der stressinduzierten Darmbarrierestörung anhand der fluoreszenzmikroskopischen Darstellung der Transsudation von Evans Blue in die Submukosa des Ileums und der durch mikrobielle Produkte hervorgerufenen systemischen Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase, zeigte sich ebenfalls kein protektiver Effekt der Sympathikolyse. 6) Durch einen Zufallsbefund zeigte sich, dass weibliche BALB/c Mäuse, die 4 Wochen zuvor Transportstress ausgesetzt wurden, auf die akute Stresssitzung mit einer verminderten HPA-Achsenantwort und damit assoziierten fehlenden Darmbarrierestörung reagierten, obwohl sie am Ende der Adaptationsphase nur unwesentliche Unterschiede in den untersuchten Stressparametern Gewicht, Plasmacorticosteronkonzentration und Leuko- und Lymophozytenzahl aufwiesen. Diese langanhaltende, zentrale Abschwächung der HPA-Achsensensibilität wird vermutlich über adaptive, inhibitorische monoaminerge Signalwege reguliert, da bei fehlender Sympathikusaktivierung eine HPA-Achsenantwort zu beobachten ist. 7. Zusätzlich lassen die Ergebnisse einen Zusammenhang zwischen HPA-Achsenaktivierung und Darmbarrierestörung vermuten. Als Ursache hierfür erscheint ein CRF- und Mastzell-vermittleter Mechanismus wahrscheinlich. 8. Bereits Routinetätigkeiten wie der Transport von Labortieren beeinflussen basale Stressparameter langfristig und können dadurch die Vergleichbarkeit von Experimentalergebnissen kommerziell erworbener und selbst gezüchteter Mäuse stark einschränken.
Untersuchungen zur Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im klarzelligen Nierenzellkarzinom
(2011)
Mit einer steigenden Anzahl der Neuerkrankungen in den letzten 20 Jahren ist das Nierenzellkarzinom in Deutschland die dritthäufigste bösartige Erkrankung des Urogenitaltrakts. 75 % dieser malignen epithelialen Tumoren sind klarzellige Nierenzellkarzinome. Trotz des technischen Fortschritts in der Medizin ist die Diagnose Nierenzellkarzinom noch häufig ein sonografischer Zufallsbefund, denn klinische Symptome sind initial meist unspezifisch. Nach einer Tumornephrektomie erleiden 30 bis 40 % der Patienten ein Rezidiv, wobei zirka 2/3 in den ersten zwei Jahren nach Primärtherapie beobachtet werden. Spätmetastasen können beim Nierenzellkarzinom charakteristischerweise auch nach mehr als 15 Jahren auftreten. Diese Fakten legen nahe, dass eine frühzeitige Diagnosestellung den Erfolg einer entsprechenden Behandlungsstrategie mitbestimmt. Dieser Arbeit vorausgegangene Proteomanalysen zeigten eine differentielle Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im klarzelligen Nierenzellkarzinom. Auf der Grundlage der gefundenen tumorassoziierten Enzymalteration wurden im Rahmen dieser Arbeit Gewebeproben von 20 Patienten mit klarzelligem NZK molekularbiologisch untersucht um den Expressionsunterschied des Enzyms Nicotinamid N-Methyltransferase zu verifizieren. Pro Patient wurde die Expression der Nicotinamid N-Methyltransferase im Tumorgewebe sowie im makroskopisch unauffälligen Nierenrandgewebe analysiert. Der Nachweis der NNMT erfolgte anhand folgender Methoden: semiquantitative RT-PCR, quantitative real-time-PCR (SYBR® Green I- sowie TaqMan®-Assays), Western Blot, Immunhistochemie. Alle Untersuchungsmethoden bestätigten eine erhöhte Expression der NNMT im klarzelligen NZK im Vergleich zum Kontrollgewebe, wobei ein statistisch signifikanter Unterschied in der Western Blot-Analyse am deutlichsten war. Ein Zusammenhang zwischen der NNMT-Expression und Tumorstadium beziehungsweise Grading wurde weder auf Protein- noch auf RNA-Ebene gefunden. Mögliche Forschungsansätze könnten unter anderem die Untersuchung genetischer Polymorphismen, Mutationsanalysen, die Korrelation von NNMT-Genexpression und HNF-1beta-Genexpression im Nierenzellkarzinom sowie die Interaktion der NNMT in Angiogeneseprozesse bieten.
Phosphines are highly versatile ligands for transition metal catalysts because of wide tuning abilites of their stereoelectronic properties. Bulky and basic phosphines, to a smaller extend also π-acidic phosphites were intensively studied whereas dicoordinated trivalent phosphorus compounds were comparatively little investigated in this respect. In part this may go back to the limited stability of many P=C compounds, in the case of the stable benzazaphosphole to low stabilityof complexes with non-zero-valent transition metals. With the availability of suitable chelate complexes this problems may be overcome. Because biaryl phosphines proved particularly useful as chelate ligands this work is focused on the development of convenient syntheses of new biaryl-type N-heterocyclic or functionally aryl substituted 1,3-benzazaphosphole P,N- P,P- and P,O-chelate ligands and the characterization of their structures. The pivotal point was to find an applicable synthetic route to the title ligands. Because currently transition metal catalyzed cross-coupling reactions are a hot field in catalytic research, the initial target of my work was the investigation of the applicability of suitable biaryl coupling reactions on 1,3-benzazaphospholes. There are several types of transition metal catalyzed biaryl couplings. One reaction, which is currently in the main focus by use of non-toxic and air stable coupling partners, often allowing water as environmental friendly solvent, is the Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling of an aryl halide with an arylboronic acid. To apply the Suzuki coupling to the synthesis of biaryl-type benzazaphospholes, the synthesis of either benzazaphosphol-2-boronic acids or reactive 2-halogen-benzazaphospholes have to be performed. Because of the successful introduction of functional groups in position 2 of benzazaphospholes via lithiation and reaction with electrophiles, the 2-lithiation of suitably available N-substituted benzazaphospholes and introduction of boryl groups or halogen by reaction with boronic acid esters or with a halogenating reagent like dibromoethane appeared as a realistic route and was chosen for closer study. N-Neopentyl-benzazaphosphole was selected by its relatively easy access and N-mesityl-benzazaphosphole as a N-aryl representative. From the two principal methods developed to synthesize 1,3-benzazaphospholes, only the synthesis and reduction of o-aniline phosphonic acid esters to o-phosphinoanilines and subsequent [4+1] cyclocondensation is promising to access N-substituted 2-CH benzazaphospholes. My first investigations targeted to improve the synthesis of the benzazaphosphole precursors. The invention of a Cu- instead of the earlier used Pd-catalyzed P-C coupling allows a more economical access to anilinophosphonates which were then transformed to 2H-1,3-benzazaphospholes by the established orthoformamide cyclocondensation. Several attempts of the coupling with careful control of dryness of all reagents and solvents were made in order to obtain pure 1,3-benzazaphosphole-2-boronic acid ester and, after mild hydrolysis, to isolate 1,3-benzazaphosphole-2-boronic acid. The coupling worked with N-mesityl-1,3-benzazaphosphole 13e, but the benzazaphosphol-2-boronic acid could not be obtained in pure form because of easy B-C bond cleavage during crystallization, certainly by the two ‘OH groups. For attempts with a reverted methodology, the synthesis of a 2-bromo-substituted benzazaphosphole was studied, which should be coupled with (hetero)arylboronic acids via Suzuki-Mijaura reaction. However, the 2-bromo-benzazaphosphole also could not be obtained in pure form, and a coupling experiment with phenyl boronic acid and catalysis with ligand free Pd/C failed. Therefore, other routes to biaryl-type benzazaphospholes were envisaged. Direct C-H functionalization has emerged over the past few years as an attractive strategy to enhance molecular complexity. This holds also for π-excess-type heterocycles like indoles, benzoxazoles or purines which allow direct CH-arylation in 2-position. These reactions generally involve palladium based catalysts and in some cases rhodium catalysts. In a series of experiments the catalytic arylation, heteroarylation and later also alkylation were studied with 1,3-benzazaphospholes 13a-e as precursors. The initial studies were carried out with iodobenzene, keeping similar reaction conditions as for 2-CH arylation of indoles. Then transition metal catalysts, bases and conditions were varied. The necessity and influence of a catalyst was established by blind experiments without transition metal catalyst which led to strong decrease of the reactivity. However, the transitional metal catalyzed reactions of N-substituted-1,3-benzazaphosphole with aryl- and heteroaryl halides did not give the desired 2-aryl-substituted 1,3-benzazaphosphole biaryl ligands but revealed a novel oxidative addition at the P=C double bond. In the presence of moisture benzazaphospholine-P-oxides are formed. Further exploration of the scope of this reaction showed that it is applicable to several functionally substituted aryl halides and heteroaryl halides. As besides PdX2 (X = Cl, OAc) also Pd(0)(PPh3)4 was found active as catalyst, it can be assumed, that the reaction occurs via a Pd(0) species and oxidative addition of the aryl halide at Pd(0). Because Pd(0) will coordinate stronger to the π-acidic benzazaphosphole than Pd(II) it is assumed that in the first step small equilibrium amounts of a Pd(0)benzazaphosphole complex will be formed which undergo the oxidative addition and then react to benzazaphospholium salt and furnish back a Pd(0) complex with 1,3-benzazaphosphole ligand. The benzazaphospholium salts are highly sensitive to moisture and react with traces of water to form benzazaphospholine-P-oxides 20 and acid, neutralized by the base. A cyclic species RR’P(OH)=CHR”, where the halogen is replaced by OH, may be assumed as intermediate which undergoes a rearrangement to the more stable RR’P(=O)-CH2R” tautomer, driven by the high P=O bond energy. After various investigations of the optimum conditions for the reaction, a number of new functionally substituted P-aryl or P-heteroaryl benzazaphospholine P-oxides and 1,3-dineopentyl-benzazaphospholine-3-oxide were isolated and characterized by 1H, 31P, 13C and HRMS data and two by crystallography. The biaryl-type 2-phenyl-1,3-benzazaphosphole is known since the earliest reports of these heterocycles, synthesized by cyclocondensation of 2-phosphinoaniline with benziminoester hydrochloride or in low yield with benzaldehyde. The latter method was further developed because of the compatibility of the aldehyde group with various donor functions. 2-Phosphinoaniline (12a) and 2-phosphino-4-methylaniline (12b) were heated with pyridine-2-carboxaldehyde under varied conditions, and a crucial role of acid catalyst was observed in the investigation. The results showed that the dehydrogenating cyclocondensation, if catalyzed by a suitable type and amount of acid catalyst, works well for primary phosphinoanilines 12a,b and a variety of reactive aldehydes, including N-heterocyclic and o- or m-functionally substituted arylaldehydes. In an equimolar ratio, on heating usually hydrogen is eliminated, at least formally, to furnish the aromatically stabilized 1H-1,3-benzazaphosphole ring systems of 35 whereas in other cases reductive side reactions occur, e.g. the N-CH2R substitution to 36 in reactions with two equivalents of aldehyde. Thus the synthesis of 1,5-dimethyl-1,3-benzazaphosphole (36a) was achieved by double cyclocondensation of 12b and formaldehyde in a 1:2 molar ratio. This provides the so far shortest way to synthesize N-substituted 1,3-benzazaphospholes and suggests, that the reaction is generally applicable in reactions with two equivalents of monoaldehyde. This puts the question if N-secondary o-phosphinoanilines such as N-neopentyl-2-phosphinoaniline (12d) can be cyclocondensed with aldehydes to benzazaphospholes or if a primary amino group is required. The successful experiment shows that cyclocondensation of N-secondary o-phosphinoanilines with suitable aldehydes is possible. N-Neopentyl-2-pyrido-1,3-benzazaphosphole was obtained in high yield. An interesting extension of the above reaction are cyclocondensations with compounds bearing two aldehyde groups. Double condensation of 12b with o-phthaldialdehyde was performed. It proceeded fast and gave tetracyclic-1,3-benzazaphosphole in high yield. Based on the NMR monitored primary formation of organoammonium phosphino glycolates from amines, phosphines and glyoxylic acid, followed by conversion to phosphinoglycines, it is assumed that the reaction proceeds by initial attack of the primary phosphino group of 12b at the carbonyl carbon atom of R-CHO, polarized with the help of the acid catalyst. The resulting P-C bonded secondary phosphine, containing an α-hydroxy group, may release water after transfer of a proton to oxygen in equilibrium, followed by attack of amine. This leads to formation of the dihydro-intermediate 34, observed by NMR reaction monitoring in several cases. Possible ways are releasing of H2 during reflux, directly giving 2-substituted NH-1,3-benzazaphospholes 35, or hydrogen transfer, connected e.g. with N-substitution leading to 1,2-disubstituted 1,3-benzazaphospholes 36. The second path is observed mainly when excess or double molar quantities of aldehydes are used at the start of the reaction. The two hydrogen atoms at P and C2 are consumed during the second condensation and formation of the NCH2R group and generate the P=C double bond. Finally, cyclocondensation of o-phosphinoanilines with aldehydes has proven as a useful method for the synthesis of biaryl type benzazaphosphole ligands. After thorough investigations, N-primary and secondary phosphino anilines were found cyclisable with various heteroaryl aldehydes upon refluxing in toluene in the presence of a suitable acid catalyst, and 11 new compounds were synthesized following this procedure and characterized by 1H, 31P, 13C NMR and HRMS data. For two compounds crystal structures were also obtained. First attempts to synthesize chelate complexes with the 2-(hetero)aryl-1,3-benzazaphospholes were started. A soluble 2-(o-diphenylphosphinophenyl)-1,3-benzazaphoasphole-Cr(CO)4 chelate complex was detected by NMR spectroscopy, whereas most products of the new ligands with Rh(COD) or NiCp complexes were insoluble in usual NMR solvents and require further efforts for synthesis and full analytical and structural characterization.
IL-10 drives the re-establishment of peritoneal macrophage populations in bacterial peritonitis
(2011)
The aim of this thesis work was to explore the physiological and functional properties of peritoneal macrophage populations in both the steady state and in inflammatory conditions. In the steady state there are two populations of macrophages in the peritoneum which I refer to as the R1 and R2 populations. The R1 cells are a rapidly turning over population which constitute around 20% of the peritoneal macrophages. I show that these cells have the capacity to efficiently present peptides on MHC-II to CD4+ T cells but that they are poor at phagocytosis. Monocytes transferred into the un-infected peritoneum give rise almost exclusively to this R1 population, suggesting that the R1 fate is the default pathway of monocyte development under steady state conditions. In contrast, the R2 population in the peritoneum turns over very slowly in the steady state and is composed of cells which are poor at the presentation of peptide to T cells but which are efficient at phagocytosis. Both of these populations are lost from the peritoneum within an hour of the induction of a poly-microbial peritonitis. A large fraction of the R2 population relocates from the peritoneal wash fraction to the omentum, the fate of the R1 population is less clear. Over the course of the next three days, the macrophage populations in the peritoneum are re-established. Transfer experiments using genetically marked cell populations demonstrated that neither the R1 nor the R2 populations which “disappeared” one hour after infection contributes to the re-established peritoneal wash fraction macrophage pool at day 3. While the re-established R1 population retains the functional properties and the FACS phenotype of the steady state R1 cells, the re-established R2-like population is clearly not identical to the R2 cells present in the pre-infection environment. In particular, this R2-like population can be split into two sub-populations which have non-identical functional properties. In this inflammatory situation monocytes transferred into the peritoneum now acquire the capacity to differentiate not only into R1-like cells but also into R2-like macrophages. I looked for the molecular basis driving this change of monocyte differentiation in the infected peritoneum by using a solid phase cytometry based ELISA procedure to examine the spectrum of cytokines produced in the peritoneum in response to poly-microbial infection. One of the most prominent cytokines produced early in infection is IL-10. To determine whether IL-10 is directly involved in assigning monocyte fate in the peritoneum I looked at the ability of mice carrying a targeted deficiency of either the IL-10 gene or of the IL-10 receptor gene to form the R2-like cells after infection. Neither mouse strain efficiently generates the R2-like population after infection. Adoptive transfer of genetically marked wild type or mutant monocytes into appropriate hosts demonstrated that the effect of IL-10 is not direct. Rather, the IL-10 responding cell produces a mediator which then directs monocyte fate. Thus, the bystander IL-10R deficient monocytes are driven by the mediator produced by wild type monocytes to generate R2 cells with high efficiency. The crucial role of this IL-10 dependent pathway was underscored by supplementation experiments. Mice carrying a targeted deficiency of the IL-10 gene fail to generate the R2 population during peritonitis. However, injection of IL-10 into these animals rescues the capacity to form the R2 population. In addition the normal default pathway of monocyte development in un-infected animals which leads to the R1 population is modulated by injection of IL-10 so that the monocytes can now differentiate into the R2 population. The work presented in this thesis describes the steady state populations of phagocytes in the un-infected peritoneum and the dynamics of these populations during the induction of peritonitis. It also uncovers an IL-10 dependent pathway which regulates the choice of monocyte developmental fate within the peritoneum.
An zwei modernen Dentaleinheiten der Firmen KaVo und Sirona aus dem ZZMK der Universität Greifswald wurde der endständige Einweg-Membranfilter „Germlyser® ENT“ auf seine Filterleistung untersucht, Kühl- und Spülwasser gemäß den RKI-Richtlinien mit Gesamtkoloniezahlen < 100 KBE/ml zu erzeugen. Im Verlauf der Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass die derzeit übliche Betriebswasseraufbereitung mit H2O2 keine zufriedenstellenden Ergebnisse liefert. Der Richtwert von 100 KBE/ml wurde bereits 2 d nach chemischer Intensivdekontamination überschritten. Die Wasseraufbereitung durch den Germlyser® ENT Membranfilter konnte an allen Arbeitsenden beider Dentaleinheiten für 7 d hygienisch einwandfreies Wasser produzieren. Die vom Filterhersteller angegebene Standzeit von 3 Monaten konnte allerdings nicht erreicht werden. Durch zusätzliche Desinfektion des Mikromotors an der KaVo Dentaleinheit konnte die Wasserqualität verbessert und die Standzeit des Filters verlängert werden. Die Gesamtkoloniezahl nach 28 d betrug 72 KBE/ml. Gerätekupplungen, Mikromotoren und Luft-Wasser-Spritzen, für die bisher keine Aufbereitungsmaßnahmen vorgesehen sind, konnten als mögliche Kontaminationsquelle für das Kühlwasser identifiziert werden. Die fehlende Filtrationsmöglichkeit am Spülbecherauslass zieht eine starke Verunreinigung des Spülbecherwassers nach sich. Als alleinige Wasseraufbereitungsmethode in Dentaleinheiten ist der Germlyser® ENT Membranfilter in seiner untersuchten Form daher nicht geeignet. Ergänzend zu systemischen Maßnahmen kann der Filter die Wasserqualität verbessern.
Vergleichende Analyse des Wachstums frühgeborener Kinder mit einem Geburtsgewicht </= 1500g, die in den Zeiträumen Juni 2001 bis Januar 2005 und Mai 2005 bis Dezember 2007 nach unterschiedlichen Standards ernährt wurden. Fragestellung: Wie hat sich das postnatale Wachstum der Frühgeborenen nach Einführung eines neuen, intensivierten Ernährungsstandard im Vergleich zu dem herkömmlichen Ernährungsstandard bzgl. des initialen Gewichtsverlustes/des Wiedererlangen des Geburtsgewichtes/ der Entwicklung von Körpergewicht, Körperlänge und Kopfumfang/der Körperzusammensetzung verändert? Nach Einführung des neuen, intensivierten Ernährungsstandard zeigte sich ein höheres Wachstum der frühgeborenen Kinder. Die Kinder erreichten die Phase des stabilen Wachstums früher und zeigten infolge dessen im postmenstruellen Alter von 36 Wochen ein signifikant höheres Wachstum bezüglich Körpergröße und Kopfumfang, nicht jedoch bezüglich Körperlänge. Die Inzidenz einer Sepsis sank tendenziell ab und die Körperzusammensetzung der Kinder bei Entlassung unterschied sich im Vergleich der beiden Ernährungsstandards nicht voneinander.
Das 3084 Aminosäuren umfassende innere Tegumentprotein pUL36 des zu den Herpesviren zählenden Pseudorabies Virus (PrV) stellt ein multifunktionelles Protein dar, das für die sekundäre Umhüllung der Nukleokapside im Zytoplasma essentiell ist. Darüber hinaus spielt es eine wichtige Rolle bei der frühen Phase der Replikation, d.h. dem Transport der Nukleokapside zum Zellkern und der Andockung an die Kernpore als Voraussetzung für die Freisetzung der viralen DNA in den Zellkern. Um die Rolle von PrV pUL36 während des viralen Replikationszyklus weiter aufzuklären, wurden funktionelle Regionen identifiziert und bekannte Motive und Regionen mittels gezielter Deletion bzw. Mutagenese untersucht. Zunächst wurden eine konservierte Deubiquitinylierungs (DUB)-Domäne und potentielle Leucin-Zipper-Motive im N-Terminus des Proteins, sowie eine Alanin- und Prolin-reiche Region im C-Terminus mittels gezielter Deletionen untersucht. Zusätzlich wurden durch ungerichtete Transposon-vermittelte Mutagenese Insertionsmutanten hergestellt. Die Funktionalität dieser Mutanten wurde durch Komplementierung einer UL36-negativen PrV Mutante untersucht. Mutierte Proteine, in denen essentielle Regionen betroffen waren, konnten den Replikationsdefekt der Virusmutante nicht kompensieren, während für Mutanten, die den Defekt komplementieren konnten, stabile Virusrekombinanten isoliert wurden. Die phänotypische Charakterisierung der Mutanten erfolgte mittels Plaquegrößenvergleich, Ein-Schritt-Wachstumskinetik und Ultrastrukturanalyse. Zusätzlich wurden einige Mutanten hinsichtlich des Replikationsverhaltens in vivo in einem Mausmodell untersucht. Um die Funktion von PrV pUL36 aufzuklären, ist es notwendig die intrazelluläre Lokalisierung von pUL36 zu kennen. Dazu wurden Immunfluoreszenz- und Ultrastrukturanalysen mit vier gegen unterschiedliche Bereiche des pUL36 gerichteten Antiseren durchgeführt. Auch die potentiellen Kernlokalisierungssignale (NLS) wurden hinsichtlich ihrer Funktion untersucht und die N-terminalen NLS-Motive 1/2 deletiert. Trotz der Funktionalität der essentiellen N-terminalen NLS-Motive 1/2 (Abb. 11) wurde pUL36 während der Virusreplikation niemals im Zellkern nachgewiesen, was darauf hindeutet, dass die Tegumentierung ausschließlich im Zytoplasma abläuft. Die NLS vermitteln also bei der Infektion keinen Kerntransport des pUL36. Die Bedeutung der NLS könnte aber mit dem Transport der Kapside entlang der Mikrotubuli zum Zellkern und dem Andocken an die Kernporen zusammenhängen. Im Gegensatz dazu spielen die Leucin-Zipper (Abb. 11) offenbar bei der sekundären Umhüllung eine Rolle. Sie sind möglicherweise an der Verbindung des inneren und äußeren Teguments beteiligt. Im N-Terminus von pUL36 konnte zwischen der Interaktionsdomäne mit dem Komplexpartner pUL37 und den Leucin-Zippern eine weitere wichtige Region (Abb. 11) identifiziert werden. Diese Region ist auch in die sekundäre Umhüllung im Zytoplasma involviert und könnte für den Transport der teilweise tegumentierten Nukleokapside zum Trans-Golgi-Netzwerk verantwortlich sein, wobei pUL36, nicht aber die pUL36-pUL37-Interaktion hierbei eine Rolle spielt. Die gleichzeitige Deletion der DUB-Domäne und der Alanin- und Prolin-reichen Region (Abb. 11) führte zu einem Defekt bei der sekundären Umhüllung, wohingegen die Alanin- und Prolin-reiche Region allein für die Replikation von PrV kaum eine Rolle spielt. Allerdings konnte die Deletion nicht ohne Funktionsverlust weiter vergrößert werden, so dass die angrenzenden Bereiche für die Funktion von pUL36 essentiell sein könnten. Die zentrale Region von Aminosäure 1540 bis 1987 (Abb. 11) grenzt an diese Alanin- und Prolin-reiche Region an und ist für die Funktion von pUL36 essentiell, was durch den Funktionsverlust nach Insertionsmutagenese (mit einer Ausnahme) in diesem Bereich demonstriert wurde. Demnach könnte diese Region eine Rolle während der frühen Phase der Infektion, wie z.B. beim Transport der Kapside zum Zellkern und/oder beim Andocken der Kapside an die Kernpore und der Freilassung der DNA in den Zellkern spielen. Der essentielle C-Terminus von pUL36 (Abb. 11) kann wahrscheinlich auf die Aminosäuren 3022 bis 3066 eingegrenzt werden, so dass nicht nur die letzten 6, sondern womöglich die endständigen 18 Aminosäuren für die Funktion von pUL36 nicht gebraucht werden.
Massenspektrometrie hat sich zur Methode der Wahl für die globale relative und absolute Proteinquantifizierung entwickelt. Da das vorhandene Methodenspektrum in der Anzahl der zu analysierenden Proben limitiert ist und bei der Vermeidung von Vorfraktionierungstechniken keine globale Analyse erlaubt, war es das Ziel dieser Dissertation das Methodenspektrum anhand von anschaulichen Beispielen zur physiologischen Proteomanalyse Gram positiver Bakterien zu erweitern. Dazu erstreckt sich diese Arbeit von der Erweiterung der Anwendungsmöglichkeiten der Isotopen markierten relativen Quantifizierungsmethode, über die Entwicklung eines globalen markierungsfreien relativen Quantifizierungsansatzes bis zur globalen absoluten Quantifizierung und weiter im speziellen der Stöchiometrie-Aufklärung eines Proteinkomplexes. Die Kombination aus 14N/15N metabolischer Markierung mit der GeLC-MS Technik erlaubt eine robuste relative Quantifizierung auf globaler Ebene. Durch die Verwendung eines internen 15N-markierten Referenzextraktes wurde eine bisher nicht erreichte zeitliche Auflösung von zehn Zeitpunkten bei der Untersuchung eines Nährstoffwechsels zwischen den bevorzugten Kohlenstoffquellen, Glukose und Malat, des Gram positiven Modellorganismus Bacillus subtilis erreicht. Dieses Experiment zeigte klar, dass die Anpassung an Malat als zweite Kohlenstoffquelle sehr schnell passiert. Im Gegensatz dazu findet die Anpassung an Glukose als zusätzliche Kohlenstoffquelle mit einer zeitlichen Verschiebung von ca. 45 Min. statt. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass die Anpassung an Malat hauptsächlich auf post-transkriptioneller Ebene geschieht und die Anpassung an Glukose auf transkriptioneller Ebene stattfindet. Die geringe Reproduzierbarkeit von Vorfraktionierungstechniken beschränkt ihre Anwendung während einer markierungsfreien Quantifizierung. Die eingeschränkte Kombinationsmöglichkeit mit Vorfraktionierungstechniken führt zu einer geringeren Anzahl an identifizierten und quantifizierten Proteinen, was durch den Einsatz von Ausschlusslisten mit optimierten Messparametern in wiederholten Messungen mit einer eindimensionalen Chromatographie ausgeglichen wurde. Im Vergleich zu einer einfachen Wiederholung der Messung konnte die Anzahl an identifizierten Peptiden um 32 % gesteigert werden. Der Ausschlusslistenansatz konnte anschließend erfolgreich für eine markierungsfreie globale Proteinquantifizierung der Stickstoffmonoxid (NO) Stressantwort des humanpathogenen Stapylococcus aureus eingesetzt werden. Die Ergebnisse wurden mittels paralleler Quantifizierung mit 14N/15N metabolischen Markierung verifiziert. Mit dem Ansatz wurden fast 50 % des gesamten Proteoms identifiziert und 70 % davon konnten mit einem zu dem Markierungsexperiment vergleichbaren Ergebnis quantifiziert werden. Die Proteomsignatur der NO-Stressantwort zeigte eine hohe Ähnlichkeit zu der von Antibiotika, die wie NO zu DNA-Strangbrüchen führen. Auch bei der absoluten Proteinquantifizierung kann nicht ohne Weiteres eine Vorfraktionierung eingesetzt werden. Durch die Verwendung einer „multiplexed LC-MS“ (LC-MSE) Methode wurde fast die Hälfte aller zytosolischen Proteine von B. subtilis mit einer hohen durchschnittlichen Sequenzabdeckung von 40 % identifiziert. Die Hi3-Methode ermögliche zusätzlich die absolute Quantifizierung fast aller identifizierten Proteine, die über fast vier Größenordnungen nachgewiesen werden konnten. Die Zuverlässigkeit des Ansatzes wurde für sechs Proteine mit der gut etablierten AQUA-Technik bestätigt. Mit der Hi3-Methode wurden zum einen absolute Proteomsignaturen für unterschiedliche Nährstoffsituationen erstellt, was auch Einblicke in die Regulation der Expression von Aminosäure-Biosynthese und –abbau-Enzyme ermöglichte. Zum anderen konnte gezeigt werden, dass die intrazelluläre Konzentration von ribosomalen und weiteren Wachstumsraten-abhängig benötigten Proteinen sich bei niedrigen Wachstumsraten nicht unterscheidet und erst ab einer Wachstumsrate von 0,8 Std.-1 linear ansteigt. Die vergleichsweise hohe Standardabweichung der Hi3-Methode (~30 %) erschwert ihre Anwendung bei der Bestimmung von nicht gradzahligen Protein-Komplex-Stöchiometrien. Deswegen wurde zur Analyse des RNA-Polymerase-Komplexes von B. subtilis der AQUA-Ansatz gewählt, der sich durch eine sehr geringe Standardabweichung auszeichnet (< 10 %). Dazu wurde ein Protokoll entwickelt, welches auf einer mTRAQ-Markierung der Referenzpeptide und des verdauten Komplexes beruhte. Es war so möglich die bekannte Stöchiometrie des Kernkomplexes RpoA:RpoB:RpoC 2:1:1 zu bestätigen und zusätzlich die zwei ω-Unterheiten und die σ-Faktoren σA und σB absolut zu bestimmen. Die Menge an σB im Komplex nahm nach Glukose-Hunger und Ethanol-Stress auf bis zu 5 % zu und es konnte gezeigt werden, dass sich die Menge einer ω-Unterheit (YloH) sich im gleichen Maße im Komplex ändert, wie die Menge an σA.
Proteolysis represents the final step in the life of a protein. It is one of the most important cellular processes assisted by chaperone systems and ensures an appropriate protein homeostasis. Protein degradation is essential for the removal of cytotoxic protein aggregates and mis-translated/mal-folded proteins, „unemployed“ and regulatory proteins to enable rapid cell adaptation to altering environmental conditions (Gottesman, 2003; Wiegert & Schumann, 2001; Parker, 1981; Stansfield et al., 1998; Drummond & Wilke, 2008; Goldberg, 1972; Gerth et al., 2008). The bacterial Clp (caseinolytic proteins) protease complexes are analogous to the eukaryotic 26S proteasome and consist of Hsp100/Clp proteins of the AAA+ superfamily and an associated barrel-like proteolytic chamber (e.g. ClpP). The Clp proteases seem to be responsible for the major protein turnover in low GC, Gram+ bacteria. The main goal of this thesis was to develop new methods and tools to investigate global proteolysis more precisely and to get a detailed understanding of protein degradation during starvation conditions and it´s regulation in low GC, Gram-positive bacteria. To analyse protein degradation under starvation conditions the well established glucose starvation model was used. In Bacillus subtilis it could be shown that approximately 200 proteins are selectively degraded in a glucose depletion induced stationary phase. Furthermore radioactive pulse-chase labelling experiments coupled with 2D-PAGE analysis revealed that mainly the ClpCP protease complex is involved in the degradation of proteins in the stationary growth phase. To investigate proteolysis in the human pathogen Staphylococcus aureus in the same way, a newly developed chemically defined medium was established suitable for radioactive pulse-chase labelling experiments under stable glucose starvation conditions. The degradation kinetics of individual 2D spots was significantly better resolved using 14C-BSA as an internal marker protein for the sample normalisation. A rather huge overlap was found within the functional protein classes that were degraded in B. subtilis and S. aureus the stationary phase. Among others, especially proteins involved in amino acid, nucleotide and cell wall biosynthesis were rapidly degraded, whereby not always the same and sometimes another enzymes from a biosynthetic chain were targeted for proteolysis. Despite the resolution power of the 2D-PAGE method, there are some drawbacks such as a limited "protein window" with regard to the molecular weight and isoelectric point, loss of low abundance proteins and a rather low reproducibility for time course experiments. Therefore a mass spectrometry based approach for the simultaneous detection of protein synthesis, accumulation and degradation was developed. This pulse-chase SILAC approach provides a very good reliability with a broad spectrum of proteins that can be analysed. Through the combination with ultracentrifugation even non-soluble and aggregated proteins could be analysed. Several hundred proteins were degraded in S. aureus during glucose starvation. Among them was the functional cluster of ribosomal proteins which is degraded in the early stationary phase. Furthermore proteins belonging to complexes were degraded with the same kinetic (e.g. NrdE, NrdF). In addition selective protein degradation took place according to functional categories (e.g., ribosomal proteins, biosynthetic, glycolytic enzymes) and not to regulatory groups (e.g. CcpA, SigB regulon).The investigation of a clpP deletion mutant in S. aureus revealed a greater susceptibility to aggregation, where the cells try to counteract with the expression of chaperones like GroEL/ES, ClpB and DnaK. The renaturation process is very ATP consuming and only takes place in energy rich phases of growth (e.g. from exponential to transient growth phase). Protein aggregation was found enhanced in the stationary phase. Furthermore, a higher GTP level compared to the wild-type probably resulted in a stronger CodY mediated repression with a rather low level of amino acids in clpP mutant cell. In addition substances like glycerol, which thermodynamically stabilise proteins in refolding processes (Maeda et al., 1996; Feng & Yan, 2008), were found in higher levels compared to the wild-type. A strong response to reactive oxygen species was detected in the clpP mutant strain, which is probably due to ROS production during the early stages of protein aggregation. Altogether, different methods were used for investigation protein degradation at a proteome-wide scale. Hundreds of degradation candidates were identified by gel-based and gel-free approaches in S. aureus wild-type cells. “Unemployed” proteins (e.g. ribosomal proteins, biosynthetic enzymes) were degraded and proteins particularly required and synthesized in glucose-starved cells such as TCA cycle enzymes were stable in the stationary phase. Investigation of the clpP mutant strain supports a proposed model for the pleiotropic phenotype and provides a deeper insight in the fine-tuned protein quality control and the important role of ClpP during starving conditions.
This thesis aims at bridging the gap of deficient understanding of effective buffer zone management. The overall research goal of the thesis is to evaluate buffer zone effectiveness and to identify factors influencing effective buffer zone management in forest biosphere reserves. To address the multi-facetted issue of buffer zone effectiveness an integrative research design was applied. To answer the raised research questions a combination of social science (quantitative and qualitative approaches) and natural science (remote sensing) was chosen. To gain global insights into buffer zone management (research question 1) the quantitative approach of social science research was chosen. As part of a global telephone survey of BR management conducted by the research project in which the thesis was embedded, BR managers were asked to evaluate different management aspects. Between July and December 2006, managers from 225 BRs in 79 countries were interviewed, which corresponds to an overall response rate of 42 %. Answers were statistically analyzed using SPSS 17.0. To obtain detailed information of factors influencing buffer zone management (research question 2) the qualitative social science research approach was applied. A case study was conducted in the Lore Lindu Biosphere Reserve, Sulawesi, Indonesia between March and May 2008. Following the snowball sampling approach 47 semi-structured interviews and seven group discussions were carried out representing the local, sub-national, and national level associated with the BR management. These interviews and discussions provide important insights into the institutional dimensions and their interaction within the context of BR management including e.g. implementation of rules and the distribution of responsibilities for buffer zone management. Interviews were conducted in the national language Bahasa Indonesia, fully recorded, and subsequently transcribed and translated into English. Analysis was carried out with ATLAS.ti to specify categories and to formulate theorems. To evaluate buffer zone effectiveness in terms of reducing deforestation in the core area of Lore Lindu Biosphere Reserve (research question 1), satellite image analysis was performed using a GIS. A time series of LANDSAT scenes from 1972, 1983, 1999, 2002, and 2007 was used to classify homogeneous areas of forest cover to ultimately detect deforestation. Deforestation rate was computed for the periods before and after management establishment in 1998. The combination of all three research methods provided important insights into buffer zone management of BRs. Thus, based on these findings, recommendations to improve buffer zone management (research question 3) could be drawn. Overall, the evaluation of buffer zones depicts their importance for BR management effectiveness. Analysis revealed buffer zone effectiveness as important success factor, while it explicitly depends on both the implementation of the BR concept at the national level and coordination of stakeholders on the local level. As more and more PAs create buffer zones to integrate the local people, they may face similar problems. The case study from Lore Lindu exhibited important preconditions for successful buffer zone management. From a methodological perspective the thesis calls for the need of integrated research approaches across disciplines to adequately assess both buffer zone and PA effectiveness. Generally, it is recommended to pay special attention to pre-Seville BRs in the future, since most of these BRs still lack the three zone scheme. Analysis of the case study area revealed particular weaknesses in implementing central elements for effective BR management, such as the four goals of the Seville Strategy, even 15 years after inauguration. Thus, the thesis shows that not only the quantity of PAs but also the quality of its management and thus effectiveness is an important indicator for global conservation targets. Finally, it can be summarized that the idea of establishing buffer zones within BRs and PAs in general, is the right way forward to enhance PA effectiveness and to achieve global reduction of biodiversity loss. Integrating the people living within and adjacent to PAs, must be given more attention in the future. Establishment of buffer zones, where this integration and cooperation is a necessity, should be the central conservation measure, not only within BRs but also within PAs in general.
Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der numerischen Lösung von Optimalsteuerungsproblemen. Dazu wird das Maximumprinzip verwendet, dessen Anwendung auf ein Mehrpunktrandwertproblem führt. Die Aufgabe bestand nun darin, ein Programmpaket zu entwickeln, mit dem solche Mehrpunktrandwertprobleme mit der Mehrzielmethode numerisch gelöst werden können. Dabei wurden verschiedene Anforderungen an das zu entwickelnde Programm gestellt, die bereits existierende Programmpakete nicht oder nur eingeschränkt erfüllen. Die Bedienung soll durch die Verwendung einer grafischen Oberfläche intuitiver und komfortabler gestaltet werden. Ein weiteres Ziel besteht in der Problemunabhängigkeit des Quellcodes, sodass der Quellcode unangetastet bleiben kann. Außerdem sollen für die Benutzung des Programms keine Programmierkenntnisse notwendig sein. Der Funktionsumfang soll im Vergleich zu bestehenden Implementierungen erweitert werden, um die Möglichkeiten der Mehrzielmethode besser ausnutzen sowie die Methoden an das jeweilige zu lösende Problem anpassen zu können. Zunächst werden theoretische Grundlagen der optimalen Steuerung und des Maximumprinzips beschrieben. Die Mehrzielmethode wird vorgestellt und erweitert, sodass mit dieser auch Mehrpunktrandwertprobleme gelöst werden können. Ferner wird auf die Umsetzung der weiteren verwendeten mathematischen Methoden eingegangen. Dazu gehören das Newtonverfahren inklusive Dämpfung und Broydenupdate, verschiedenene Anfangswertproblemlöser (Dormand-Prince- und Rosenbrock-Typ-Verfahren) und die Singulärwertzerlegung, mit der die linearen Gleichungsssysteme gelöst werden. Außerdem werden die Komponenten und Funktionen des Programmpakets beschrieben, beispielsweise die Entwicklung der grafischen Oberfläche. Um das Einlesen der Daten eines Optimalsteuerungsproblems aus der grafischen Oberfläche in das Programm zu ermöglichen, wurde ein Parser verwendet. Die Software enthält Funktionen zur Erstellung von Plots und dem Export von Problemdaten in ein PDF-Dokument. Des Weiteren wird beschrieben, inwieweit die implementierten Verfahren an die Anforderungen eines spezifischen Optimalsteuerungsproblems angepasst werden können. Abschließend werden vier in ihrer Gestalt und ihrem Schwierigkeitsgrad sehr verschiedene Optimalsteuerungsprobleme beispielhaft gelöst. Dazu gehören beispielsweise das als Optimalsteuerungsproblem formulierte Brachistochrone- sowie das Min-Energy-Problem. Anhand der Lösung des Rayleigh-Problems wird gezeigt, wie man die zur Verfügung gestellten Optionen des Programmpakets sinnvoll nutzen kann, um eine Lösung zu bestimmen, die ein aussichtsreicher Kandidat für eine optimale Lösung ist. Abschließend wird ein Wiedereintrittsproblem einer Raumkapsel in die Erdumlaufbahn betrachtet, welches eine besondere Herausforderung darstellt, da das Differenzialgleichungssystem sehr empfindlich reagiert und Lösungen nur für einen kleinen Bereich von Startwerten existieren.
Suchtprävention in der Grundschule - Effekte der Programme Eigenständig werden und Klasse2000
(2011)
Fragestellung: Anhand des Lebenskompetenzprogramms Eigenständig werden sowie des Suchtpräventions- und Gesundheitsförderungsprogramms Klasse2000 sollen die Effekte von Grundschulprogrammen sowohl auf Vorläufer des Einstiegs in den (problematischen) Substanzkonsum als auch auf das erste Experimentieren mit psychotropen Substanzen wie Zigaretten und Alkohol untersucht werden. Zusätzlich soll überprüft werden, inwieweit Klasse2000 aufgrund der angestrebten Korrektur rauchbezogener Normen zu iatrogenen Effekten in Form von Bullying sowie zu erwünschten Effekten in Form der Erhöhung der Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen führt. Methodik: Eigenständig werden sowie Klasse2000 begleiten die Kinder über die gesamte Grundschulzeit. Eigenständig werden umfasst 42 45- bis 90-minütige Einheiten (10 pro Schuljahr), die durch trainierte Lehrkräfte im Unterricht umgesetzt werden. Für Klasse2000 existieren Ausarbeitungen für 48 45- bis 90-minütige Einheiten (14 bis 15 pro Schuljahr), deren Durchführung sowohl durch Lehrkräfte als auch durch Klasse2000-Gesundheitsförderer im schulischen Alltag erfolgt. Zu Eigenständig werden wurde eine vierjährige quasiexperimentelle Kontrollgruppenstudie mit Messwiederholung in Sachsen durchgeführt. Daten zur Baseline und zu mindestens einem weiteren Befragungszeitpunkt lagen für 919 Schüler aus 50 Grundschulen vor. Aufgeteilt auf die Bedingungen „Teilnahme an Eigenständig werden“ und „Keine Teilnahme an Eigenständig werden“ wurden die Schüler anhand von Lehrkrafturteilen zu der Ausprägung ihrer Lebenskompetenzen sowie ihrer externalisierenden und internalisierenden Verhaltensauffälligkeiten, die als Vorläufer des späteren Substanzkonsums identifiziert werden konnten, mittels Mehr-Ebenen-Wachstumskurvenmodellen verglichen. Zur Überprüfung der Programmeffekte von Klasse2000 wurde eine vierjährige Kontrollgruppenstudie mit Messwiederholung in Hessen realisiert. Während in Klassen der Interventionsgruppe das Präventionsprogramm Klasse2000 kontinuierlich über den Verlauf der Grundschulzeit umgesetzt wurde, nahmen Klassen der Kontrollgruppe „lediglich“ am normalen Unterricht teil. Zur Beantwortung der Fragestellung, inwieweit sich Klasse2000 auf den Einstieg in den Substanzkonsum auswirkt, wurden die Ende der dritten Klasse als Nie-Raucher (N=1.027), Nie-Trinker (N=1.072) und gleichzeitig als Nie-Raucher und Nie-Trinker (N=979) identifizierten Schüler am Ende der vierten Klasse hinsichtlich der Inzidenz des Substanzkonsums verglichen. Hierzu wurden multiple hierarchische Poisson-Regressionen unter Kontrolle soziodemographischer Charakteristika sowie sozialer Einflussfaktoren berechnet. In die Analysen der Programmeffekte auf Bullying sowie die Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen gingen alle 1.096 Schüler, von denen Ende der dritten und vierten Klasse Daten vorlagen, mit ein. Die Auswertung erfolgte mittels deskriptiver Methoden und Regressionsverfahren. Ergebnisse: Die Teilnahme an Eigenständig werden führte im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer stärkeren Abnahme sowohl externalisierender als auch internalisierender Verhaltensauffälligkeiten (p<0,01). Eine besonders starke Abnahme konnte unter Schülern mit höheren Ausgangswerten hinsichtlich externalisierender Verhaltensauffälligkeiten beobachtet werden (p<0,01). Keine Programmeffekte ergaben sich hinsichtlich der Entwicklung von Lebenskompetenzen (p=0,22). Die Untersuchungen zu Klasse2000 ergaben signifikante Effekte auf den Einstieg in den Zigaretten- als auch den generellen Substanzkonsum, d. h. den Konsum von Zigaretten, Alkohol oder beidem (p=0,031 bzw. p=0,010). Die Number needed to treat wies einen Wert von 28 für den Zigaretten-, und einen Wert von 19 für den generellen Substanzkonsum auf. Hinsichtlich der Rate des Einstiegs in den heimlichen Alkoholkonsum unterschieden sich die Interventions- und die Kontrollgruppe nicht (p=0,092). In den weiterführenden Analysen bezüglich der möglichen Auswirkungen der angestrebten Korrektur rauchbezogener Normen konnte kein Unterschied zwischen der Interventions- und Kontrollgruppe hinsichtlich der Auftretenshäufigkeit von Bullying gegenüber rauchenden Mitschülern (p>=0,118), jedoch hinsichtlich der Stärke des Einflusses rauchender Freunde gefunden werden, d. h. in der Interventionsgruppe fiel der Einfluss rauchender Freunde auf den Rauchbeginn der Schüler bedeutsam geringer aus (p<=0,001). Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse der Studien deuten auf die Effektivität der untersuchten Grundschulprogramme Eigenständig werden und Klasse2000 hin, Vorläufer des späteren (problematischen) Substanzkonsums bedeutsam reduzieren bzw. den Einstieg in den Substanzkonsum zumindest zeitlich verzögern zu können. Zumindest für Klasse2000 bestehen zudem Hinweise, dass das Programm trotz der angestrebten Normenkorrektur hinsichtlich des Rauchens nicht zu einer Zunahme an Bullying führt, jedoch zu einer Erhöhung der Resistenz gegenüber sozialen Einflüssen beitragen kann.
The pUS3, a serine/threonine protein kinase that is conserved in Alphaherpesvirinae may play an important in phosphorylation and regulation of the activities of viral and cellular proteins. It has also been proposed that pUS3 affects virulence. Whereas many studies of the pUS3 functions of HSV-1 and PrV, a closely related homolog of BHV-1 have supported these assumptions, the role of BHV-1pUS3 is not yet fully understood so far. The aims of this study therefore were to investigate the functions of BHV-1pUS3 for virus replication in cultured cells, effect on apoptosis and identification of protein interactions with cellular proteins and addressed the function of the aminoterminal region by generating a short isoform of BHV-1pUS3 which corresponds in size to the natural short isoforms of PrVpUS3 and HSV-1pUS3. Results of the study are briefly summarized here: -BHV-1pUS3 is, although not essential, beneficial for infectious replication of BHV-1 in-vitro. It also supports direct cell-to-cell spread of BHV-1/Aus12 and prevents the formation of electron dense aggregates with embedded capsids in nuclei of BHV-1 infected cells, a phenotype that may affect nuclear egress of BHV-1 nucleocapsids. -The protein, independent from other BHV-1 encoded functions, located mainly to the nuclei of cells. -In contrast to functions of pUS3 in PrV and HSV-1, the protein of BHV-1 has no anti-apoptotic activity. -Biologically active BHV-1pUS3 physically interacts with the cellular SET protein and overexpression of SET, independent from the expression of the protein, inhibits productive BHV-1 replication in a dose dependent manner. -The aminoterminal 101 amino acids of the protein are dispensable for all in-vitro functions tested whereas kinase activity is required.
Beim Typ-1 Diabetes handelt es sich um eine multifaktorielle Autoimmunerkrankung, die auf dem Zusammenspiel genetischer, immunologischer und umweltbedingter Faktoren beruht. Hilfreich bei der Identifizierung krankheitsassoziierter Genloci sind diverse Tiermodelle, bei denen durch Kreuzungsstudien kongene Linien mit spontanen Rekombinationen im Bereich diabetes-suszeptibler oder diabetes-resistenter Genloci entstehen. Ein „Produkt“ solcher Kreuzungen ist die homozygote BB.6S m Rattenlinie, die obwohl Träger der diabetogenen Iddm1 und Iddm2 Genloci, nur eine T1D-Inzidenz von 10 % aufwies. Ursache für den diabetes-protektive Effekt war der alleinige chromosomale Austausch des diabetogenen Iddm4 Bereiches auf Chromosomen 6 der BB/OK Ratte durch den einer männlichen, diabetes-resistenten SH Ratte. Innerhalb dieser Arbeit sollten daher folgende Fragestellungen geklärt werden. 1. Ist die Iddm4 vermittelte Reduktion der Diabetesinzidenz auf die Expression eines oder mehrere potentieller diabetes-protektiver Gene zurückzuführen? 2. Wird das T1D Risiko durch den in diesem Bereich liegenden Imprintinglokus Dlk1-Dio3 beeinflusst? Zur Beantwortung dieser Fragen wurde eine zweite kongene Rattenlinie generiert. Die BB.6S f Linie, deren Iddm4 Genlocus von weiblichen SH Ratten abstammte, zeichnete sich wie die BB.6S m durch eine massive Reduktion der T1D Inzidenz aus. Nur 13 % der BB.6S f Ratten entwickelten einen T1D. Bei der Analyse der Expression von Strukturgenen konnten keine einheitlichen Muster zwischen BB.6S m und BB.6S f Ratten im Bezug zu BB/OK Ratten detektiert werden. Erst die Analyse des Expressionsmusters von mikroRNAs, deren Gene im Iddm4 Bereich und hier insbesondere im Dlk1-Dio3 Gencluster lokalisiert sind, ergaben sich Hinweise auf die mikroRNAs mir-337, mir-345 und mir-299 als potenzielle Kandidaten für einen T1D Schutz. Im zweiten Teil der Arbeit sollte geklärt werden, ob die T1D Inzidenz durch genomische Prägung der Gene des Dlk1-Dio3 Imprintingclusters beeinflusst wird: So sind auf dem väterlich vererbten Allel unter anderem die Gene Dlk1, Rtl1 und Dio3 aktiviert, während bei mütterlicher Abstammung Gtl2 und mikroRNAs exprimiert werden. Zur Klärung dieser Fragestellung wurden heterozygote F1 Hybride aus den Kreuzungen (BB/OK x BB.6S m) und (BB.6S m x BB/OK) generiert. Die phänotypischen Daten belegen, dass die heterozygoten Tiere in der Regel eine höhere T1D Inzidenz aufwiesen, die zusätzlich in Abhängigkeit vom Geschlecht der Nachkommen und dem Vererbungsmuster zwischen 21 und 74 % variierte. Generell waren weibliche Nachkommen besser vor einem T1D geschützt als männlichen Nachkommen. Außerdem zeigte sich, dass die T1D Inzidenz niedriger war, wenn das SHR Allels väterlicherseits vererbt wurde. Diese Sachverhalte deuten einerseits auf eine Interaktion des Iddm4 Bereichs von Chromosom 6 mit dem biallelischen X-Chromosom hin. Eine weitere Analyse der Dlk1 Expression belegt, dass es beim Fehlen des paternalen SHR Allels überraschenderweise zu einer biallelischen Expression des Dlk1 Genes kommt. Dieser Effekt ist assoziiert mit dem Verlust der Iddm4 vermittelten T1D Protektion. Die Daten der vorliegenden Arbeit lassen zusammenfassend drei Aussagen zu. I. Es konnte unter Einsatz der beiden kongenen BB.6S Rattenlinien kein Gen identifiziert werden, das den durch den Iddm4 Bereich der SH Ratte vermittelten Diabetesschutz bewirkt. II. Die Diabetesinzidenz wird offensichtlich durch Interaktion zwischen Chromosom 6 und dem biallelischen X-Chromosom beeinflusst. III. Hier konnte erstmals tierexperimentell bestätigt werden, dass die Manifestation eines T1D durch Imprinting geprägt wird.
Background: Cardiovascular diseases are the leading cause of death worldwide. Subclinical alterations of the cardiovascular system, such as increased exercise blood pressure or an endothelial dysfunction confer a higher risk of manifest cardiovascular diseases and incident events. Detecting associations between circulating markers of the endocrine-metabolic system and the subclinical cardiovascular phenotypes could be useful to better understand cardiovascular disease progression and to improve risk prediction for manifest cardiovascular diseases. Methods: The associations between (a) serum thyroid-stimulating hormone and increased exercise blood pressure, (b) serum hemoglobin A1c and endothelial dysfunction as well as (c) serum insulin-like growth factor I and endothelial dysfunction were studied using cross-sectional data from around 1400 subjects aged 25 to 85 years collected during the 5-year follow-up of the population-based Study of Health in Pomerania (SHIP-1). Increased exercise blood pressure was defined as a value above the sex- and age-specific 80th percentile measured at the 100 W stage of a symptom-limited bicycle ergometry test. Endothelial dysfunction was defined as an impaired flow-mediated dilation measured as a continuous decrease or below the median of sex-specific distribution. Non-fasting blood samples were drawn from the cubital vein in the supine position. Results: The odds for increased systolic exercise blood pressure (odds ratio 1.24, 95% confidence interval 0.88; 1.76) and diastolic exercise blood pressure (odds ratio 0.98, 95% confidence interval 0.70; 1.39) as well as for exercise-induced increase of systolic and diastolic blood pressure were not significantly different between subjects with high and low serum thyroid-stimulating hormone levels within the reference range. In women without current use of antihypertensive medication, increasing serum hemoglobin A1c levels were associated with decreasing flow-mediated dilation levels (ß = -1.17, 95% confidence interval -2.03; -0.30). Such an association was not found in men. In men, logistic regression analysis revealed an odds ratio of 1.27 (95% confidence interval 1.07; 1.51) for decreased flow-mediated dilation for each decrement of serum insulin-like growth factor I standard deviation. In women, no significant association between serum insulin-like growth factor I levels and flow-mediated dilation was observed (odds ratio 0.88, 95% confidence interval 0.74; 1.05). Conclusions: Based on the presented results it is concluded that (a) serum thyroid-stimulating hormone levels are not associated with exercise blood pressure in the general population, (b) higher serum hemoglobin A1c levels in non-diabetic subjects are inversely associated with flow-mediated dilation in women without antihypertensive medication, but not in men, and (c) lower serum insulin-like growth factor I levels are associated with impaired endothelial function in men, but not in women. Therefore the metabolic marker hemoglobin A1c and the endocrine marker insulin-like growth factor I might be markers facilitating the identification of subjects at high risk of subclinical cardiovascular alterations.
Decision making in everyday purchase situations requires mental processing of factors that are related to the items on display. These influencing factors – called persuasive information – can take various forms, like the price level, the design of the package or the display of certain product attributes. Despite the existence of persuasive information trying to influence our buying behavior, almost nothing is known about the underlying neural mechanisms responsible for processing this information. In this thesis functional magnetic resonance imaging was used to investigate neural activity correlated with product related persuasive information. As persuasive information organic, light and regular labeled food was chosen. The 1st experiment investigated the neural correlates of visually inspected organic and regular labeled food and the influence on willingness to pay (WTP) for the displayed items. It was hypothesized that organic compared to regular labeled food will be perceived as more rewarding which should be visible by an increased activity in the ventral striatum as a central area for reward processing and by a heightened WTP. As organic label information the national German eco emblem 'Bio-Siegel' was chosen (for stimuli details see 2.1). As there is no emblem indicating regular food, an artificially created logo was used for indicating a conventional product. 40 well- known food products (e.g. milk, bread, eggs etc.) were presented to the subjects. These products were marked with the organic emblem and the same 40 products with the regular label. We found that visual inspection of organic labeled food indeed led to an increase in neural activity in the ventral striatum and to a heightened WTP, suggesting a higher subjective value for these products. The 2nd experiment investigated the neural correlates of actually administered food stimuli labeled organic, light or regular and the influence on expected and experienced taste. For organic compared to regular labeled food we hypothesized an increase in expected and experienced taste pleasantness. Furthermore, light compared to regular labeled food should lead to a decrease in expected and perceived pleasantness and intensity ratings. During the active tasting process this should be accompanied by an increase in reward-related (e.g. organic vs. regular; regular vs. light) areas like the ventral striatum medial orbitofrontal cortex or aversion-related (e.g. regular vs. organic; light vs. regular) areas as the lateral orbitofrontal cortex (lOFC) and operculum/insula. As organic label information the national German eco emblem 'Bio-Siegel' was chosen. Light label information was issued in form of the internationally used 'Bewusst-Wählen®' ('Healthy Choice') label (for stimuli details see 2.2). However, inside the scanner the written forms 'Bio', 'Light' or 'Normal' (indicating regular food) were chosen. Subjects were randomly assigned in two groups and were either confronted with the organic or the regular label (organic group) or with the light or the regular label (light group) but otherwise identical milk drink. The results show that organic compared to regular labeling of identical food stimuli indeed led to an increase in expected and experienced taste pleasantness for organic labeled food. Light compared to regular labeling of identical food stimuli led to a decrease in expected and experienced taste pleasantness and intensity for light labeled food. Moreover, taste-related activity was found in aversion related areas like the operculum insula and the lOFC for food labeled regular compared to organic and in reward-related areas like the ventral striatum for food labeled regular compared to light. The results show that persuasive food-related information influences human cognition on the behavioral and neural level; the effects were shown during visual and gustatory evaluation of the stimuli. Taken together the results demonstrate that the same stimulus can vary dramatically in personal valuation depending on the applied information.
Kurzzusammenfassung: Gegenstand der vorliegenden Dissertation ist die Forschung auf der Insel Riems, einem der auch heutzutage wichtigsten Forschungsstandorte für Tierkrankheiten, von 1933 bis 1945 unter besonderer Berücksichtigung des Einsatzes der NS-Zwangsarbeiter. Es wird die durch die geografische Lage, die Forschungsschwerpunkte sowie die innerbetriebliche Struktur besondere Situation der Anstalt verdeutlicht, die eng mit Leben und Werk der leitenden Wissenschaftler verknüpft ist. Neben der Darstellung der Forschung und des Zwangsarbeitereinsatzes zeigt die vorliegende Arbeit das konstante Ringen der jeweiligen Direktoren seit Gründung der Forschungsanstalt mit den verantwortlichen Behörden, um durch eine bestmögliche materielle und personelle Ausstattung des Instituts die Forschungsarbeiten vorantreiben und die Ziele weitestgehend erreichen zu können. Ein Erinnerungsbericht eines ehemaligen Italienischen Militärinternierten eröffnete die Möglichkeit, auch die Lebens- und Arbeitsbedingungen der Zwangsarbeiter auf dem Riems näher zu untersuchen. Aus den untersuchten Archivquellen und der Literaturbasis wurden die Verknüpfungen zwischen wirtschaftlichen und wissenschaftlichen Zwängen, zwischen den Machtstrukturen des nationalsozialistischen Regimes und der Leitung des Institutes und letztlich zwischen den Betriebsangehörigen und den Zwangsarbeitern analysiert. Hieraus ergibt sich ein differenziertes Bild der Forschung und des Zwangsarbeitereinsatzes auf der Insel Riems, das auch die Hintergründe ausführlich beleuchtet. Es wird in dieser Arbeit deutlich, inwieweit in dem geschichtlichen Umfeld der Zeit von 1933 bis 1945 medizinische Forschung durch hohes Engagement der führenden Persönlichkeit, durch Integration und Kollaboration mit dem NS-Regime sowie dem Einsatz von Zwangsarbeitern hat überleben können. Diese medizinisch-historische Untersuchung definiert einen wesentlichen Teil der Basis, auf der die aktuelle Forschung beruht.
Die Untersuchung der Versorgungssituation wurde in zwei Teilstudien durchgeführt. Die erste Teilstudie untersuchte die epidemiologische Lage zur Prävalenz des diabetischen Fußsyndroms und dessen Risikofaktoren und die zweite Teilstudie untersuchte das Problembewusstsein und den Umsetzungsstand von Präventionsmaßnahmen zur Vermeidung eines diabetischen Fußsyndroms bei den Diabetespatienten. Die vorherrschende Versorgungssituation von Patienten mit diabetischem Fußsyndrom ist optimierbar. Defizite bei der Prävention, lückenhaftes Problembewusstsein der Patienten und die Durchführung ungeeigneter Maßnahmen bei der Prävention zeigen sich an der hohen Prävalenz des diabetischen Fußsyndroms. Risikofaktoren für die Entstehung eines diabetischen Fußsyndroms sind identifiziert und häufig diagnostiziert, aber die Patienten wissen häufig nichts über diese Diagnosen und setzen entsprechende Präventionsmaßnahmen nicht um.
Die deutsche Gesellschaft altert. Dabei sind Daten zu demographischen, sozioökonomischen, Lifestyle- und medizinischen Faktoren, die mit Gesundheit im Alter gekoppelt sind, schwer zu finden. Die vorliegende Dissertation hat die Zielsetzung, auf einer epidemiologischen Basis Faktoren zu identifizieren, die mit einem hohen Gesundheitsstatus im fortgeschrittenen Lebensalter assoziiert sind und grenzt sich damit von bisherigen Arbeiten zum Thema Alter und Altern ab, die sich vor allem mit krankheitsverursachenden Faktoren beschäftigten. Um aus einer populationsbasierten Stichprobe, der Study of Health in Pomerania (SHIP), aussagefähige Ergebnisse ableiten zu können, wurde angesichts der überragenden Bedeutung kardiovaskulärer Erkrankungen für Morbidität und Mortalität im höheren Lebensalter ein hoher Gesundheitsstatus als Abwesenheit von kardiovaskulären Erkrankungen definiert. Der erste Teil der Study of Health in Pomerania (SHIP-0) begann 1997 mit der Erfassung der Daten von über 4000 Probanden, mit dem Ziel, durch die Herausarbeitung zahlreicher Einflussfaktoren Krankheit in ihrer Komplexität zu verstehen. In der vorliegenden Arbeit wurden nur die 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0 in die Untersuchungen eingeschlossen und drei Gruppen zugeteilt: - Kardiovaskulär gesunde Probanden - Probanden mit vorhandenen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen - Probanden mit kardiovaskulär organmanifesten Erkrankungen. Von den 1019 65-Jährigen und älteren Probanden der SHIP-0-Kohorte gingen 976 Individuen mit vollständigen Datensätzen in die Analysen ein. Nach Adjustierung für Alter und Geschlecht fanden sich folgende demographische, Lifestyle-, psychosoziale und biometrische Variablen, die mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter assoziiert waren: Eine gute psychische Verfassung, erfasst anhand einer modifizierten Form der von Zerssen-Beschwerden-Liste zeigte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Aber auch Probanden, die zum Zeitpunkt der Befragung Zigaretten rauchten waren eher kardiovaskulär gesund, wohingegen Probanden, die jemals im Leben geraucht haben, dies zum Zeitpunkt der Befragung jedoch nicht mehr taten, eine verminderte Chance für kardiovaskuläre Gesundheit aufwiesen. Dieses scheinbare Paradoxon ist mit der Angabe eines Großteils der Probanden, das Rauchen aufgrund von gesundheitlichen Problemen beendet zu haben, zu erklären. Wir fanden eine negative Assoziation zwischen regelmäßiger sehr guter Ernährung, beurteilt anhand eines food frequency scores, und kardiovaskulärer Gesundheit. Weiterhin zeigte sich eine negative Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit bei Vorliegen einer Fettleber/ Leberzirrhose, Hypertonus bei Eltern oder Geschwistern, bei Probanden, die keine abgeschlossene Ausbildung haben und die ein Haustier besitzen. Die Quickwerte der kardiovaskulär kranken Probanden lagen im Schnitt signifikant niedriger, als in den beiden Vergleichsgruppen, erklärbar durch eine bestehende Medikation mit Vitamin-K-Antagonisten. Desweiteren konnte eine negative Assoziation zwischen erhöhten Kreatininwerten, Harnsäurewerten, erhöhten Glukose- und HbA1c-Werten, höheren Leukozytenzahlen, höheren ptt-Werten und kardiovaskulärer Gesundheit gefunden werden. Bezüglich der Lipidwerte zeigten erhöhte Triglyzeridwerte eine negative, höhere Apolipoprotein A1- und HDL-Cholesterinwerte eine positive Assoziation mit kardiovaskulärer Gesundheit. Die Gesamtcholesterin- und LDL-Cholesterinwerte wiesen ebenfalls einen signifikanten Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit auf, wobei die Werte der Kranken deutlich niedriger lagen, als die der Vergleichsgruppen, beeinflusst durch eine häufig bestehende Therapie mit ß-HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren. In den multivariaten Analysen blieb, wiederum adjustiert für Alter und Geschlecht, ein Zusammenhang mit kardiovaskulärer Gesundheit im Alter >=65 Jahren für die folgenden Faktoren bestehen: eine in der Selbsteinschätzung gute psychische Verfassung, das Fehlen einer abgeschlossenen Berufsausbildung, die Tatsache jemals im Leben geraucht zu haben und erhöhte Harnsäurewerte. Bei direkter Gegenüberstellung der Gesunden und der kardiovaskulär kranken Probanden fanden sich zusätzlich Ernährungsgewohnheiten und der Laborparameter Apolipoprotein A1 als unabhängige assoziierte Faktoren für kardiovaskuläre Gesundheit. Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertation zeigen auf, dass aus der Fülle der erhobenen Variablen nur einige wenige, einfach identifizierbare und messbare Faktoren verbleiben, die mit dem kardiovaskulären Gesundheitsstatus im höheren Alter assoziiert sind. Darunter finden sich sowohl biographische Faktoren weit zurückliegender, nur langfristig und gesamtgesellschaftlich beeinflussbarer Ereignisse, als auch aktuelle, potentiell gut und einfach modifizierbare Faktoren der Querschnittserhebung.
Background: Alcohol consumption accounts for a high burden of disease. The general population of West Pomerania has been characterized as a population at risk with a high prevalence of behavioural risk factors such as alcohol risk drinking. This is reflected by the high proportion of patients being admitted to general hospitals due to alcohol-attributable diseases. The aims of the present dissertation were (a) to analyze dose-response relations between volume of alcohol drinking and the risk of diseases with different alcohol-attributable fractions (AAF) in general hospital inpatients (study 1); (b) to assess motivation to change drinking behaviour and motivation to seek help for alcohol problems during their hospital stay as well as changes in motivation to change drinking behaviour, motivation to seek help and changes in daily alcohol consumption across time according to diseases with different AAFs (study 2); and (c) to investigate the association of fatty liver disease (FLD) with blood pressure and hypertension in a general population sample and to test for the specific contribution of alcohol consumption to this association (study 3). Methods: For studies 1 and 2, data from 'Early Intervention at General Hospitals', a randomized controlled trial to test the effectiveness of brief intervention for alcohol problem drinking in general hospitals, were used. Study 1 comprised data from 846 inpatients, study 2 comprised data from 294 inpatients aged 18 to 64 years with alcohol problem drinking and alcohol-attributable diseases from four general hospitals in West Pomerania. Hospital diagnoses were classified according to their AAF: (1) diseases wholly attributable to alcohol consumption by definition (AAF=1), (2) diseases partially attributable to alcohol consumption (AAF<1), and (3) diseases with no relation to alcohol consumption or where alcohol consumption has been found to be a protective factor (AAF=0). Study 3 encompassed data from the 'Study of Health in Pomerania', a general population sample of 3191 adults aged 20-79 years. FLD was defined using ultrasound in combination with increased serum alanine aminotransferase levels. Results: Analyses showed that 46.8% of the general hospital inpatients had a disease attributable to alcohol consumption. There was a dose-response relationship between volume of alcohol drinking and the risk of diseases with different AAFs. Inpatients consuming >120 g and inpatients consuming 61-120 g of pure alcohol per day revealed significantly higher odds for diseases with AAF=1 compared to inpatients consuming 31-60 g of pure alcohol per day with odds ratios (OR) of 6.3 (95% CI 3.6-11.3) and 2.9 (95% CI 1.6-5.1), respectively. Regarding diseases with AAF<1, inpatients consuming >120 g of pure alcohol per day had significantly higher odds compared to inpatients consuming 31-60 g of pure alcohol per day (OR 2.0, CI 1.2-3.4). Analyses on motivation to change drinking behaviour and on motivation to seek help at hospitalization revealed that motivation to change drinking behaviour was higher among inpatients with alcohol-attributable diseases than among inpatients without alcohol-attributable diseases (p<.001). Among inpatients with AAF=1, motivation to seek help was higher than among inpatients with AAF<1 and AAF=0 (p<.001). While motivation to change drinking behaviour remained stable within one year after hospitalization in all three AAF groups, motivation to seek help decreased in this time period. The volume of alcohol consumed decreased in all three AAF groups within one year after hospitalization. Data from the general population study revealed that FLD was associated with blood pressure and hypertension at baseline and at five-year examination follow-up. For example, the chance of hypertension at both time points was threefold higher in individuals with FLD (OR 2.8, CI 1.3-6.2; OR 3.1, CI 1.7-5.8, respectively) compared to individuals without FLD. Analyses further revealed that the association of FLD with blood pressure and hypertension was independent of alcohol consumption. Conclusion: The results of the present dissertation provide relevant implications for public health. In view of the high proportion of general hospital inpatients with alcohol-attributable diseases, a screening procedure for problem drinking is needed. Furthermore, appropriate interventions considering the inpatient’s motivational level have to be implemented. The concept of AAFs to classify disease conditions according to their causal relationship with alcohol consumption might be a tool to detect inpatients with problem drinking. The results regarding FLD and its association with blood pressure and hypertension demonstrate that it is important to pay attention to alcohol-attributable diseases in the general population and that alcohol-attributable diseases are associated with subsequent serious sequelae. The results of the present work further indicate that the concept to distinguish between alcoholic and non-alcoholic origin of FLD might be obsolete and should be replaced by a concept that regards FLD as a multifactorial disease condition.
Relevanz der prätransfusionellen Anti-Human-Globulin-Kreuzprobe bei unauffälligem Antikörpersuchtest
(2011)
Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten ist eine Basistherapie der Medizin. Gefürchtete Transfusionsrisiken für den Patienten sind immunhämolytische Reaktionen auf Grund AB0-inkompatibler Erythrozytenkonzentrate oder irregulärer Alloantikörper. Präventiv werden vor jeder geplanten Transfusion deshalb die Blutgruppenmerkmale des Patienten bestimmt und sein Plasma in einem hochsensitiven Verfahren auf irreguläre erythrozytäre Antikörper untersucht (Antikörpersuchtest). Prätransfusionell verpflichtend ist in Deutschland dabei auch die serologische Anti-Human-Globulin-Kreuzprobe, wobei das Restrisiko einer immunologischen Unverträglichkeit zwischen Patientenplasma und Blutkonserve trotz zuvor negativer Antikörpersuche ausgeschlossen werden soll. Bei einer reaktiven Kreuzprobe nach unauffälligem Antikörpersuchtest sind insbesondere die Folgeuntersuchungen sehr zeitaufwändig. Die Patientenversorgung kann dann in hohem Maße verzögert werden, was im Falle einer dringenden Transfusionsindikation zur Gefahr für den Patienten werden kann. In Notfallsituationen wird aus diesem Grund auf die Kreuzprobe verzichtet. Daraus ergibt sich die Frage, ob die Kreuzprobe nach negativer Antikörpersuche überhaupt die Sicherheit der Transfusion erhöht und über den Notfall hinaus noch sinnvoll erscheint. In der vorliegenden Arbeit wurden die Ergebnisse der Anti-Human-Globulin- Kreuzproben ausgewertet, die im zuvor durchgeführten Antikörpersuchtest negativ reagiert hatten. Über einen Zeitraum von 8 Jahren wurden unterschiedliche serologische Verfahrensweisen (Kreuzprobe im konventionellen Röhrchentest versus Gelkartentechnik, Antikörpersuche mit 2 versus 3 erythrozytären Suchzellen) untersucht. Zwischen 2000 und 2007 wurden 312.275 Kreuzproben bei 53.512 Patienten durchgeführt. Davon waren 566 Kreuzproben nach negativer Antikörpersuche bei 296 Patienten reaktiv. Nach Umstellung der Kreuzprobentechnik vom Röhrchen- auf die Gelkartentechnik im Jahr 2003 erhöhte sich der Anteil reaktiver Kreuzproben trotz negativer Antikörpersuche von 0,05% (Röhrchentest) auf 0,25% (Gelkarte) erheblich (p<0,001). Ursache für die Reaktivität waren in 15% irreguläre Anti-A1-Antikörper, nur in 1,8% wurden andere irreguläre Alloantikörper gefunden. Hingegen konnten in über 80% der reaktiven Kreuzproben gar keine oder keine klinisch relevanten Ursachen (Autoantikörper beim Spender oder Patienten) gefunden werden. Insgesamt wurden in 0,0032% (10 von 312.275 Kreuzproben) irreguläre Alloantikörper primär durch die Kreuzprobe aufgedeckt. Theoretisch/statistisch wäre demnach eine von 31.228 Transfusionen mit einem potentiellen immunologischen Inkompatibilitätsrisiko verbunden gewesen, würde die biologische Relevanz aller detektierten Alloantikörper unberücksichtigt bleiben. Bei Betrachtung jedoch der biologisch relevanten Antikörper hätte das Risiko für eine immunologisch inkompatible Transfusion nur bei einer von 78.069 Transfusionen bestanden. Nachdem in der Antikörpersuche (unter Verwendung der sensitiven Gelkartentechnik) die Anzahl der Suchzellen von 2 auf 3 erhöht wurde, sind keine biologisch relevanten Alloantikörper mehr übersehen worden. Ähnliche Untersuchungen haben in anderen Ländern bereits dazu geführt, dass nach einer negativen Antikörpersuche auf die serologische Kreuzprobe verzichtet wird. Diese Option sollte auch in Deutschland eröffnet werden.
Perspektiven und Risiken des Einsatzes eines körperwarmen elektrischen Plasmas in der Medizin
(2011)
Durch die vorgestellten Studien konnte gezeigt werden, dass Temperatureffekte und UV-Strahlung, die bei der Plasma-Gewebe-Wechselwirkung entstehen, keine Gefährdung für den Menschen darstellen. Die hohe antiseptische Wirkung des Plasmas ist offensichtlich auf die Bildung großer Mengen freier Radikale speziell an der Hautoberfläche, aber auch in den Haarfollikeln zurückzuführen. Die Tatsache, dass das Plasma in die Haarfollikel eindringen kann, stellt einen deutlichen Vorteil gegenüber der Anwendung flüssiger Antiseptika dar. Um jedoch eine effektive Antiseptik der Hautoberfläche zu erreichen, ist es notwendig, Plasma-Jet-Systeme mit einem Durchmesser des Plasmastrahls von ≥ 5 mm zu entwickeln. In diesem Fall ist zu erwarten, dass die Plasmabehandlung mindestens ähnliche Ergebnisse wie die Behandlung mit Octenisept® aufweist. Es ist wahrscheinlich, dass Temperatureffekte, UV-Strahlung und Radikalbildung Synergieeffekte in der menschlichen Haut bewirken, die die antiseptische Wirkung der freien Radikale als Einzelkomponente übersteigen. Damit kommt der Plasmatechnologie in Zukunft eine besondere Bedeutung bei der Wundbehandlung zu. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass die Plasmabehandlung die Penetration von Partikeln und Agentien stimuliert. Damit eröffnen sich neue Möglichkeiten für eine Plasmaanwendung im Bereich der Wirkstoffzufuhr in und durch die Haut. Inwieweit diese Wirkstoffe vor oder nach der Plasmabehandlung auf die Hautoberfläche aufgetragen werden müssen, ist Zielsetzung weiterer Untersuchungen. Generell kann festgestellt werden, dass es sich bei TTP um eine neue Technologie handelt, die ein hohes Potenzial für den klinischen Einsatz aufweist. Es ist zu erwarten, dass die Anwendung von TTP im medizinischen und biotechnischen Bereich in den nächsten Jahren stark zunehmen wird. Mit der vorliegenden Arbeit wurde eine wichtige Grundlage zur Risikobewertung der Anwendung von TTP in der Medizin geschaffen und ein Beitrag zur Klärung des Wirkungsmechanismus von Plasmen im Gewebe geleistet. Darüber hinaus konnte ein neues Anwendungsgebiet der Plasmabehandlung in Form der Stimulation der Penetration von topisch applizierten Substanzen aufgezeigt werden.
Ziel der Studie: Mit Einführung der HPV-Impfung für 12- bis 17-jährige Mädchen besteht in Deutschland erstmals die Möglichkeit der primären Krebsprävention von Gebärmutterhalskrebs. Der Bekanntheitsgrad der Impfung sowie die positive Impfakzeptanz der Zielgruppe sind maßgebliche Kriterien im Entscheidungsprozess für die Durchführung der Impfung. Die vorliegende Studie untersucht verschiedene objektive Einflussfaktoren auf das Impfverhalten von 14- bis 17-jährigen Jugendlichen in Bezug auf die HPV-Impfung. Methoden: Grundlage der Studie ist die Datenbasis einer im Juni 2008 in Bad Oeynhausen, Nordrhein-Westfalen, durchgeführten Querschnittsstudie. An allen weiterführenden Schulen der Stadt wurde je eine Klasse der Jahrgangstufen acht bis elf zufällig ausgewählt und die anwesenden Mädchen und Jungen mittels eines anonymisierten Fragebogens zu ihrem Impfverhalten und ihrem Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung befragt. In bivariaten Analysen und einer logistischen Regression wurde der Einfluss der Variablen Alter, Geschlecht, Bildung, sexuelle Aktivität und Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung auf die Impfbereitschaft der Jugendlichen getestet. Ergebnisse: 73% der Mädchen und 61% der Jungen bekundeten eine positive Impfbereitschaft für die HPV-Impfung. Dies spiegelte sich bei den Mädchen auch in der Durchimpfungsrate von 46,2% wider. Hauptbeweggründe einer Entscheidung für die HPV-Impfung waren der erwartete Schutz vor Gebärmutterhalskrebs sowie eine Impfempfehlung durch die Familie oder Verwandte. Gründe der Ablehnung waren fehlende Informationen über die Impfung, Angst vor eventuellen Nebenwirkungen und Zweifel an der Effektivität. Nur 48% der Mädchen und 20% der Jungen kannten die sexuell übertragbaren Humanen Papillomviren. Die Studienergebnisse belegen, dass die Mehrheit der Jugendlichen keinen Zusammenhang zwischen den HP-Viren und HPV-assoziierten Krebserkrankungen herstellen konnte. Die abschließende logistische Regression zeigte, dass ein guter Wissensstand über HPV, Gebärmutterhalskrebs und die HPV-Impfung der einzige signifikante Prädiktor für eine positive Impfbereitschaft ist unabhängig vom Alter, der Bildung und dem Sexualverhalten der Jugendlichen. Schlussfolgerung: Zur Steigerung der Impfakzeptanz der HPV-Impfung und Erhöhung der flächendeckenden Durchimpfungsraten muss der Wissensstand der Jugendlichen über HPV, den Übertragungsweg und den Zusammenhang mit HPV-assoziierten Krebserkrankungen verbessert werden. Dies könnte im Rahmen von Aufklärungskampagnen über die Medien und im Schulunterricht, der für alle Jugendlichen zugängig ist, erfolgen. Nur diejenigen, die Kenntnis über das Infektionsrisiko und die Ursachen HPV-assoziierter Krebserkrankungen gewinnen, können Präventionsmaßnahmen zum Eigenschutz vor einer möglichen Infektion ergreifen.
Die Rolle von Foxp3-positiven regulatorischen T-Zellen in der polymikrobiellen murinen Sepsis
(2011)
Trotz moderner intensivmedizinischer Behandlung bleibt die Sepsis eine bedrohliche Komplikation operativer Eingriffe. Welche Rolle regulatorische T-Zellen (Tregs) bei ihrer Pathogenese spielen, wird kontrovers diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurden DEREG-Mäuse verwendet, um die Funktion von Foxp3+ Tregs im murinen Sepsismodell der cecal ligation and puncture (CLP) zu untersuchen. Der Transkriptionsfaktor Foxp3 ist aktuell der beste Marker für Tregs. DEREG-Mäuse exprimieren unter der Kontrolle des foxp3-Lokus ein enhanced green fluorescent protein und Diphtherietoxin-Rezeptoren, sodass endogene Tregs ex vivo einfach visualisiert und in vivo selektiv depletiert werden können. Sepsis führte zu einer schnellen systemischen Aktivierung von Foxp3+ Tregs. 24 h nach CLP waren ihr suppressorisches Potential und die Expression von Aktivierungsmarkern stark erhöht. Zudem wurde das Verhältnis zwischen Tregs und T-Effektorzellen (Teffs) zu Gunsten der Tregs verschoben. Die Depletion endogener Foxp3+ Tregs vor Sepsisinduktion zeigte, dass diese Zellen das Überleben verbessern: Drei Tage nach CLP lebten noch 25 % der Treg-kompetenten Tiere, jedoch nur 5 % der Treg-depletierten Tiere. Dieser Effekt der Treg-Depletion war statistisch signifikant, wurde aber erst mit einer Latenz von 30 h nach CLP sichtbar. Vorher erschien der Verlauf der Überlebenskurve unabhängig von der Kontrolle durch Tregs. Durch einen adoptiven Transfer von präaktivierten Tregs konnte der protektive Effekt von endogenen Tregs bei einer Sepsis nicht vergrößert werden.
In der Querschnittsanalyse der Daten der bevölkerungsrepräsentativen Studie SHIP 0 konnte belegt werden, dass CMD neben Kopfschmerzen den stärksten Einfluss auf Tinnitus hat. Im Anschluss an SHIP 0 wurde im Rahmen einer Longitudinalstudie mit einem Zeitabstand von 5 Jahren SHIP 1 begonnen. Dies ermöglicht es, die Prävalenz für häufig auftretende Erkrankungen mit ihren Risikofaktoren in Mecklenburg Vorpommern zu berechnen. Ziel dieser Arbeit war es zu erforschen, inwieweit Anzeichen und Symptome von CMD als Risikofaktoren für die Entwicklung von Tinnitus identifiziert werden können. Insgesamt wurden nach 5 Jahren 3300 Probanden (76 %) erneut in Hinblick auf Tinnituserkrankungen und den Anzeichen und Symptomen von CMD bewertet. Es wurden die gleichen Fragen und Behandlungsmethoden wie in SHIP 0 verwendet. Um die Einschätzung des relativen Risikos zu berechnen, wurde eine modifizierte Poisson Regression verwendet. Die prävalenten Fälle mit diagnostiziertem Tinnitus wurden ausgeschlossen und es wurden insgesamt 3134 Probanden analysiert. Von den 166 Probanden, die Palpationsschmerzen im Kiefergelenk in SHIP 0 berichteten, entwickelten 24 Probanden (14,5 %) nach 5 Jahren Tinnitus. Unter den 2968 Probanden, die keine Palpationsschmerzen aufwiesen, entwickelten 167 Probanden (5,6 %) Tinnitus. Somit ergibt sich für die Probanden mit diagnostiziertem Tinnitus eine Risikodifferenz von 8,9 % (95 % CI: 1,20- 10,60) und ein relatives Risiko von 2,60 (95 % CI: 1,73- 3,91). Nach Berücksichtigung der potentiellen Störfaktoren wie Geschlecht, Alter, Schulbildung, häufigen Kopfschmerzen und berichteter Schmerz im Kiefergelenk ergab sich ein Risikoanteil von 2,41 % (95 % CI: 1,55- 3,73). Somit scheint CMD ein Risikofaktor für Tinnitus zu sein. Eine Prüfung in Bezug auf CMD sollte im Rahmen einer diagnostischen Untersuchung von Tinnituspatienten erfolgen. Vor allem der Palpation der Kaumuskulatur und des Kiefergelenks sollte eine hohe Priorität zu kommen.
Bei 420 Patientinnen mit Mammakarzinom wurden die Sensitivität, die Spezifität, der positive Vorhersagewert, der negative Vorhersagwert und die Effizienz des präoperativen axillären Ultraschallbefundes untersucht. Der endgültige histologische Befund wurde als Referenz verwendet und die Ergebnisse mit dem derzeitigen Stand der Literatur verglichen. Um jede Patientin der für sie optimalen chirurgischen Therapie zuzuführen ist es von großer Bedeutung, den axillären Lymphknotenstatus präoperativ so genau wie möglich zu beurteilen. Der axilläre Ultraschall ist eine elegante und gut etablierte Methode, um bei Patientinnen mit Mammakarzinom den Nodalstatus festzustellen. Sofern bei der präoperativen Ultraschalldiagnostik Lymphknoten als von Metastasen befallen klassifiziert werden, wird eine ALNE durchgeführt. Dies führt bei einer niedrigen Spezifität des präoperativen Ultraschalls dazu, dass bei einer gewissen Anzahl von Patientinnen unnötigerweise der größere Eingriff der ALNE durchgeführt wird. Ist die Sensitivität der präoperativen Untersuchung niedrig, so wird einer Anzahl von Patientinnen unnötigerweise eine zweizeitige Operation ( SLNB und ALNE) zugemutet. In der vorliegenden Studie ergab sich eine Sensitivität des präoperativen Ultraschalls von 53,6% und eine Spezifität von 75,5%. Es wurden ein positiver Vorhersagewert von 77,3%, ein negativer Vorhersagewert von 51,3% und eine Effizienz der Methode von 68,5% berechnet. Dabei zeigte sich zu Beginn des Untersuchungszeitraumes im Jahre 2004 eine sehr hohe Sensitivität von 92% bei einer geringen Spezifität von 23%. Im Jahr 2007 hatte sich diese Werte umgekehrt, die Sensitivität lag bei 19% die Speziftät war auf 96% angestiegen. Auch zwischen den einzelnen Untersuchern ergaben sich deutliche Unterschiede in der Sensitivität und Spezifität, wobei die Werte der Untersucher mit höheren Untersuchungszahlen und größerer Erfahrung deutlich näher an den in der Literatur angegebenen Werten lagen. Um die Sensitivität und Spezifität zu steigern und die Rate an falsch klassifizierten Patientinnen so gering wie möglich zu halten, werden in der Literatur mehrere Alternativen zur alleinigen Sonographie beschrieben. Für die MRT Untersuchung wird im der Literatur [27, 28, 86] im Durchschnitt eine Sensitivität von 90% und eine Spezifität von 95% beschrieben. Für das FDG-PET liegen die Werte für die Sensitivität im Durchschnitt bei 80,8% und für die Spezifität bei 91,7% [29, 30, 87]. Jedoch sind diese Untersuchungen zeit- und kostenintensiv und nicht an jedem Ort verfügbar. Weitere Methode um die Sensitivität zu steigern sind die Feinnadel – Aspirations – Zytologie,sowie die ultraschallgestüzte Stanzbiopsie. Für die FNAZ werden in der Literatur durchschnittlich Werte für die Sensitivtät von 83,4% und für die Spezifität von 100% angegeben [37-39, 45, 92, 93]. Für die Stanzbiopsie wird eine durchschnittliche Sensitivität von 76,4% und eine Spezifität von 100% angegeben [35, 47, 67, 94]. Beide Methoden stellen eine minimal invasive, nicht sehr zeit- und kostenintensive Methode zur Beurteilung des axillären Lymphknotenstatus dar. Auf Grund der vorliegenden Arbeit wurde daher die Feinnadel – Aspirations – Zytologie sowie die Stanzbiopsie in die präoperative Diagnostik von Lymphknotenmetastasen bei Patientinnen mit primärem Mammakarzinom aufgenommen.
Für die Bekämpfung bakterieller Infektionen ist das angeborene Immunsystem von essenzieller Bedeutung. Im Rahmen dieser Promotion wurden murine angeborene Immunmechanismen bei systemischer Infektion mit Burkholderia pseudomallei, dem gram-negativen Erreger der Melioidose, sowie pulmonaler Infektion mit dem gram-positiven Erreger Staphylococcus aureus bei genetisch heterogenen BALB/c- und C57BL/6-Mäusen untersucht. Für in vitro-Untersuchungen wurde zunächst im ersten Teil eine Methode zur serumfreien Kultivierung von primären Makrophagen aus murinen Knochenmarkstammzellen unter Verwendung des lipoproteinreduzierten Serumsupplements Panexin® etabliert. Derart kultivierte Makrophagen von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen wiesen wichtige Effektor-funktionen wie die Fc-Rezeptor-vermittelte Phagozytose und bakterizide Aktivität auf. Außerdem gelang es, die in der Literatur unter FCS-Bedingungen beschriebenen polarisierten Makrophagen-Phänotypen auch unter serumfreien Bedingungen funktionell nachzuweisen. So wiesen C57BL/6-Makrophagen im Vergleich zu BALB/c-Makrophagen ein deutlich höheres bakterizides Potenzial gegenüber B. pseudomallei auf und produzierten größere Mengen des zytotoxischen Stickoxids, unterschieden sich jedoch nicht in ihrer Fähigkeit, E. coli zu eliminieren. Im zweiten Teil der Arbeit konnte mithilfe dieses standardisierten Zellkultursystems gezeigt werden, dass Caspase-1 bereits in der Frühphase der B. pseudomallei-Infektion IFNγ-unabhängig für die bakterizide Potenz der Makrophagen erforderlich ist, die Caspase-1-Aktivität andererseits im gleichen Zeitraum jedoch eine Zunahme des zytotoxischen Erregereffektes verursacht. Durch die gestörte intrazelluläre Erregerelimination unmittelbar nach Infektion kam es im weiteren zeitlichen Verlauf zur Zunahme des erregerabhängigen Zelltodes, für den in der Literatur allerdings ursächlich auch das Fehlen verzögerter Caspase-1-abhängiger protektiver Effekte diskutiert wird. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Caspase-1 eine essenzielle Bedeutung für die in vivo-Resistenz und Generierung der inflammatorischen Zytokinantwort hat, welche zur Überwindung der akuten Infektion beiträgt. Während die Caspase-1-Expression bei unterschiedlich empfänglichen BALB/c- und C57BL/6-Makrophagen nach Infektion vergleichbar war, könnte die gesteigerte IL-1β-Produktion bei resistenteren C57BL/6-Makrophagen darauf hinweisen, dass unterschiedliche Aktivitäten des Enzyms in Mausstämmen mit unterschiedlichen genotypischen Eigenschaften den Verlauf der murinen Melioidose beeinflussen. Im letzten Teil dieser Dissertation wurde erstmals am Beispiel von BALB/c- und C57BL/6-Mäusen ein vergleichendes S. aureus-Pneumoniemodell entwickelt, bei dem BALB/c-Mäuse neben einer höheren Empfänglichkeit auch eine verminderte Fähigkeit aufwiesen, den Erreger aus der Lunge zu eliminieren. Während neutrophile Granulozyten für das Überleben erforderlich waren und die Organkeimzahlen signifikant zu reduzieren vermochten, steigerten Makrophagen die Mortalität, ohne jedoch Einfluss auf die Bakterienelimination zu haben. Für diese Mortalitätszunahme könnte eine überschießende Zytokinantwort mit der Folge eines Zytokinschocks verantwortlich sein. Schließlich wurde gezeigt, dass das bakterielle sae-Regulon, welches die Expression verschiedener bakterieller Proteine steuert, sowohl für die Virulenz, als auch für die intrapulmonale Persistenz des Erregers in diesem Infektionsmodell von entscheidender Bedeutung ist. Die zu beobachtenden Unterschiede in Mortalität und Organkeimzahlen belegen zugleich, dass das etablierte Mausmodell eine für die Untersuchung bakterieller Virulenzfaktoren ausreichende Sensitivität aufweist.
Staphylococcus aureus is a pathogenic bacterium infecting the human host. It’s multifaced adaptation to various environmental conditions is mediated by a tight regulation of the virulence factors influencing the host’s immune system. In this thesis two regulators of gene expression were analysed: (i) the global influence of the two-component system SaePQRS and (ii) the regulation of superantigen gene expression by the alternative sigma factor σB. At the outset of this thesis, single target genes induced by SaeRS were known (hla, hlb, cap5, fnbA, coa). In order to get a general idea of the Sae-regulon, the influence of SaePQRS on gene-expression was analysed in two strain backgrounds by proteomics and transcriptomics aproaches. Recapitulatory, expression of at least 18 secreted and two covalently cell-wall bound proteins was decreased following inactivation of the Sae-system. Sae-dependently expressed were, amongst others, well decribed virulence factors like the y-hemolysins HlgA, HlgB, HlgC, LukM and LukF, the innate immune system modulating proteins Efb, CHIPS and SCIN-B as well as the enterotoxin SEB. SaeR acts as an activator of its target genes. Some proteins were detected in increased amounts in the extracellular proteome of the Sae-deficient strain. However, these changes did not occur at the transcriptional level. The expression of virulence factors is determined by other global regulators. No influence of SaePQRS on the transcription of five substancial regulators, namely the Agr-system and its effector molecule RNAIII, the alternative sigma factor σB, the two-component system ArlRS and the DNA-binding protein SarA, could be shown. In the second part of this thesis the issue was broached to the regulation of gene-expression of a subgroup of virulence factors, the superantigens (SAgs) of S. aureus by SaePQRS and σB. In contrast to their well described molecule structure and function, the regulation of their gene expression was largely unknown. Six different S. aureus strains (two laboratory strains and four clinical isolates) encoding one to seven SAg-genes each, were used for analysis of a total of twelve SAgs regarding their transcription and mitogenic activity. The transcriptional units were characterized using Northern-Blotting. The expression of SAgs could be correlated to the respective growth phase. While egc-SAgs were expressed mainly at low optical densities, seb was induced during late growth phase. In contrast, the transcription of sea, seh, sek, tst and sep remained constant and growth-phase independent. The transcriptional dataset was verified using T-cell proliferation assays. The expression of seh, tst and the egc-operon was dependent on σB. A potential σB-dependent promotor could be identified preceeding seo, the first gene of the egc-operon. In contrast, the expression of seb was increased in sigB-deficient background. This might be due to indirect effects. Expression of seb required SaePQRS. Transcriptional datasets were verified by Immuno-Blotting and T-cell-proliferation assays. In conclusion, the same mutation in sigB but in different strain backgrounds could result in opposite phenotypes with respect to their mitogenic activity. Besides well characterized virulence factors, some secreted proteins with so far unknown function belong to the Sae-regulon. Given that the influence of SaePQRS was restricted to virulence factors and induced especially modulators of the innate immune system, it can be assumed, that these proteins potentially play a role in virulence of S. aureus. In the third part of this thesis, one of these potential new virulence factors, namely SACOL0908, was analysed in detail. In cooperation with the group of Prof. Stehle, Tübingen, the crystal structure was solved. The protein folding of SACOL0908 is new with only minor similarities to described protein structures. Recombinantly expressed SACOL0908 binds to granulocytes. These cells belong to the innate immune system, incorporate bacteria by phagocytosis and kill them. The receptor for SACOL0908 on the surface of granulocytes could not be identified using immunoprecipitation, antibody-blocking assays and functional assays in cooperation with the group of Prof. Peschel, Tübingen. The gene encoding SACOL0908 was deleted in two S. aureus strain backgrounds (COL and Newman). These mutants are currently in use to characterize their phenotype in mouse-infection studies.