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Mit dem cholinergen antiinflammatorischen Signalweg (CAP) konnte in den letzten Jahren eine vielversprechende Therapieoption identifiziert werden, um die unverändert hohe Letalität der klinischen Sepsis entscheidend zu senken. Die Untersuchung des therapeutischen Nutzens einer pharmakologischen Parasympathikusstimulation in der murinen polymikrobiellen Sepsis der Colon Ascendens Stent Peritonitis (CASP) war eine Hauptfragestellung dieser Arbeit. Untersucht wurden die Auswirkungen von Nikotin auf das Überleben und die Zytokinspiegel in der CASP. Es konnte gezeigt werden, dass die Effektstärke des CAP im Vollbild der polymikrobiellen Sepsis ihre Limitation erfährt. Hierdurch wurde die Hypothese gefestigt, dass eine Stimulation des CAP vornehmlich in Hyperinflammationsmodellen protektiv wirkt, aber keine oder sogar eine nachteilige Wirkung in Sepsismodellen mit wesentlicher Infektionskomponente besitzt. Der CAP wirkt folglich antiinflammatorisch, aber nicht antiinfektiös. Chirurgische Eingriffe besitzen eine immunmodulierende Wirkung. Kleine chirurgische Eingriffe können immunaktivierend wirken, größere Operationen hingegen das Immunsystem paralysieren. Diese beiden diametralen Verläufe könnten einen entscheidenden Einfluss auf das Outcome einer postoperativen Sepsis haben. Ein regelrecht konditioniertes Immunsystem könnte eine Schutzwirkung entfalten und die Sepsismorbidität und -mortalität senken. Diese Arbeit hat gezeigt, dass kleinere, sterile periphere Eingriffe eine Art „operative Impfwirkung“ besitzen. Erkenntnisse über die Reaktions- und Regulationsmechanismen nähren die Hoffnung, durch geeignete Anpassung des operativen Behandlungsregimes eine immunologische Alteration herbeiführen zu können und so den Ausgang großer chirurgischer Eingriffe in Zukunft entscheidend verbessern zu können.
Die Sepsis ist die Haupttodesursache auf nicht kardiologischen Intensivstationen mit einer Mortalität zwischen 30-50%. Auf Grund der epidemiologischen Entwicklung unserer Gesellschaft, einer Indikationsausweitung invasiver und operativer Verfahren sowie steigender Antibiotikaresistenzen und immunsuppressiver Therapien ist die Inzidenz der Sepsis steigend. Forschungsbemühungen zur Verbesserung der Sepsistherapie haben in den letzten Jahrzehnten immer wieder erfolgsversprechende präklinische Ergebnisse in in vitro und in vivo Modellen aufzeigen können. Die Translation in den klinischen Alltag ist dabei jedoch zumeist gescheitert. Die aktuelle Sepsistherapie basiert somit nach wie vor auf den kausalen Säulen der Fokuskontrolle und antimikrobiellen Therapie. Intensivmedizinische Maßnahmen wie die hämodynamische Stabilisierung oder die Durchführung von Organersatzverfahren können definitionsgemäß nicht mehr der kausalen, sondern nur noch der supportiven oder gar adjunktiven Therapie zugeordnet werden. In den letzten Jahren ist die Alteration der endothelialen Barriere im Rahmen systemisch entzündlicher Prozesse mit der Ausbildung eines sogenannten „Capillary leakage syndrome“ mit konsekutiver Ausbildung eines Multiorganversagens auf Grund einer Organminderperfusion zunehmend in den Fokus der Grundlagenwissenschaft gerückt. Trotz dieser enormen pathophysiologischen Bedeutung ist bis heute noch keine Therapieform zur Stabilisierung der Endothelbarriere in septischen Patienten etabliert. Der parazelluläre Spalt der endothelialen Barriere wird durch Adherens- und Tight Junctions abgedichtet, wobei das Adhäsionsprotein Ve-cadherin die Hauptkomponente darstellt und somit die entscheidende Rolle in der endothelialen Integrität einnimmt. Darüberhinaus ist Ve-cadherin in die Endothel-Leukozyten-Interaktion, sowie der makromolekularen Permeabilität partizipiert und kann zusätzlich als Rezeptor für das Fibrinspaltprodukt Bbeta 15-42 dienen. Petzelbauer et al. konnten zeigen, dass eine synthetisch hergestellte Bbeta 15-42 Sequenz (FX06) den Reperfusionsschaden in einem Tiermodell des Herzinfarktes durch eine verminderte leukozytäre Transmigration als Resultat der kompetitiven Interaktion mit Ve-cadherin signifikant reduzieren konnte. In der hier vorliegenden Arbeit wurde der Hypothese nachgegangen, ob FX06 das Überleben in einem Modell der murinen polymikrobillen Sepsis, Colon ascendens Stent Peritonitis, durch eine Stabilisierung der endothelialen Barriere verbessern kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von FX06 auf die systemische Zytokinfreisetzung untersucht. Die gewonnen Daten zeigen, dass es durch die Applikation von FX06 zu einer Stabilisierung der Endothelbarriere, vor allem in der Lunge, kommt und somit auch das Überleben signifikant verbessert ist. Das Zytokin- und Chemokinprofil wird dabei nicht durch FX06 beeinflusst. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass FX06 einen möglichen neuen therapeutischen Ansatz zur Stabilisierung der Endothelbarriere darstellt und somit das Überleben in der polymikrobiellen Sepsis verbessern könnte. Zu Evaluierung des genauen Wirkmechanismus von FX06, sowie möglichen Nebenwirkungen und Dosisfindungskurven bedarf es weiterer intensiver Forschungsanstrengungen.