Doctoral Thesis
Refine
Year of publication
Document Type
- Doctoral Thesis (116) (remove)
Has Fulltext
- yes (116)
Is part of the Bibliography
- no (116)
Keywords
- Sepsis (48)
- Mikrozirkulation (14)
- Intravitalmikroskopie (10)
- Ratte (8)
- Endotoxinämie (7)
- Notfallmedizin (6)
- Endotoxin (5)
- Rettungswesen (5)
- Tierversuch (5)
- Tracheotomie (5)
- sepsis (5)
- Aorta (4)
- Intensivmedizin (4)
- Narkose (4)
- Wiederbelebung (4)
- endotoxemia (4)
- microcirculation (4)
- septischer Schock (4)
- Akupunktur (3)
- Antibiotikum (3)
- Endotoxemia (3)
- Endotoxikose (3)
- Herzstillstand (3)
- In vitro (3)
- Künstliche Beatmung (3)
- Leukozyt (3)
- Mecklenburg-Vorpommern (3)
- Meropenem (3)
- Ohrakupunktur (3)
- Operation (3)
- Schlaganfall (3)
- Septischer Schock (3)
- Telemedizin (3)
- Ventilation (3)
- schwere Sepsis (3)
- Algorithmus (2)
- Auricular acupuncture (2)
- Blutkultur (2)
- Bluttransfusion (2)
- Darm (2)
- Dissertation (2)
- Dopexamin (2)
- Endocannabinoidsystem (2)
- Endothel (2)
- Gehirn (2)
- Glatte Muskulatur (2)
- Glutamin (2)
- Herzinfarkt (2)
- Hydroxyethylstärke (2)
- Hypotension (2)
- Immunmodulation (2)
- Intensivstation (2)
- LPS (2)
- Leistungsangst (2)
- Letalität (2)
- Linezolid (2)
- Luftröhre (2)
- Microcirculation (2)
- Notarzt (2)
- Notfall (2)
- Perkutane Dilatationstracheotomie (2)
- Poloxamer (2)
- Prüfungsangst (2)
- Qualitätsmanagement (2)
- Reflextherapie (2)
- Schmerz (2)
- Schmerztherapie (2)
- Simulation (2)
- Simvastatin (2)
- Telenotarzt (2)
- Therapeutisches Drug Monitoring (2)
- Therapie (2)
- Tigecyclin (2)
- Vagusnervstimulation (2)
- cardiac surgery (2)
- in vitro (2)
- intestinale Mikrozirkulation (2)
- intravital microscopy (2)
- mHealth (2)
- situative Angst (2)
- 1-deamino-8-D-Arginin-Vasopressin (1)
- ABC-Transporter (1)
- ACLS (1)
- ACLS Kurse (1)
- AM630 (1)
- Absaugkatheter (1)
- Akustisch evozierte Potentiale (1)
- Akutes Koronarsyndrom (1)
- Albumin (1)
- Alkoholiker (1)
- Aminoglykosidantibiotikum (1)
- Amitriptylin (1)
- Ampicillin (1)
- Analgesie (1)
- Angehörige (1)
- Angiopoietin - 2 (1)
- Antibiotika (1)
- Antikoagulans (1)
- Antikörper (1)
- Anästhesie (1)
- Anästhetikum (1)
- Aortenklappenersatz (1)
- Aortokoronarer Bypass (1)
- Arbeitsmedizin (1)
- Argatroban (1)
- Arginin-Vasopressin (1)
- Arterial Pressure Cardiac Output algorithm (1)
- Arzt (1)
- Asphyxie (1)
- Atelektasen (1)
- BDNF (1)
- Baucheingeweide (1)
- Bauchfellentzündung (1)
- Befragungsstudie (1)
- Betablocker (1)
- Bezafibrat (1)
- Biofeedback (1)
- Blutkulturen (1)
- Brain-derived neurotrophic factor (1)
- Brainstem audiometry (1)
- Bronchoskopie (1)
- Bypass (1)
- C1 esterase inhibitor (1)
- C1-Esterase-Inhibitor (1)
- CB1-Rezeptor (1)
- CB2-Rezeptor (1)
- CFR (1)
- CO2 - Partialdruck (1)
- CPP (1)
- CPR (1)
- CRX-526 (1)
- Carbamazepin (1)
- Carbocistein (1)
- Cardiopulmonary bypass (1)
- Carotischirurgie (1)
- Ciaglia (1)
- Ciaglia Blue Rhino (1)
- Clinical Pathways (1)
- Clonidin (1)
- Colon Ascendens Stent Peritonitis (1)
- Colon ascendens stent peritonitis (1)
- Community-First-Responder (1)
- Copolymer (1)
- Cytokin (1)
- Cytokine (1)
- DDAVP (1)
- DHEA (1)
- DHEAS (1)
- Defibrillation (1)
- Dehydroepiandrosteron (1)
- Department of Anaesthesiology and Intensive Care (1)
- Desmopressin (1)
- Diagnostik (1)
- Dilatation (1)
- Dilatationstracheotomie (1)
- Dopamin (1)
- Dopexamine (1)
- Effizienz (1)
- Eisenchelator (1)
- Elektroencephalographie (1)
- Emergency medicine (1)
- Endocannabinoide (1)
- Endothelinteraktion (1)
- Endotoxämie (1)
- Enterococcus (1)
- Enterokokken (1)
- Epidemiologie (1)
- Epithel (1)
- Erreger (1)
- Ersthelfer (1)
- Erwartung (1)
- European Resuscitation Council (1)
- European Working Time Directive (1)
- Europäische Union (1)
- Expressive writing (1)
- Expressives Schreiben (1)
- Exspiration (1)
- Extravasation (1)
- FAST ( facial drooping (1)
- FCD (1)
- Fantoni (1)
- Fentanyl (1)
- FloTrac (1)
- Flp-In™ System (1)
- Fluoxetin (1)
- Fokussanierung (1)
- Full Anticoagulation (1)
- Gamma-GT (1)
- Gasaustausch (1)
- Geschichte (1)
- Giovanni Battista (1)
- Glucose (1)
- Glutamine (1)
- Glutaminstoffwechsel (1)
- Greifswald (1)
- Griggs (1)
- HDMEC (1)
- HMG-CoA-Reduktase Hemmer (1)
- Hearing Loss - Inner ear physiology (1)
- Her (1)
- Herz-Lungen-Maschine (1)
- Herzchirurgie (1)
- Herzzeitvolumen (1)
- Hospital Reorganization (1)
- Hospital Restructuring (1)
- Humanmedizin (1)
- Humanphysiologie (1)
- Hypoxie (1)
- Hämodynamik (1)
- Hämodynamische Untersuchung (1)
- Hören (1)
- Hüftgelenkprothese (1)
- ICP (1)
- Immundefizienz (1)
- In vivo (1)
- In-vitro (1)
- In-vitro Myographie (1)
- Instillation (1)
- Insulin (1)
- Intensivverlegung (1)
- Intensivverlegungswagen (1)
- Intestinum (1)
- Intracranial pressure (1)
- Inzidenz (1)
- Ischämie (1)
- Ischämie-Reperfusions-Schaden (1)
- Ischämischer Insult (1)
- Ischämischer cerebraler Anfall (1)
- Kapillarleck (1)
- Kapnometrie (1)
- Kernspintomografie (1)
- Ketamin (1)
- Kinderheilkunde (1)
- Klinische Studie (1)
- Kognition (1)
- Kommunikation (1)
- Komplikationen (1)
- Kompression (1)
- Konzentration (1)
- Koronararterie (1)
- Krankenhaus (1)
- Künstliche Lunge (1)
- L (1)
- L-Alanyl-L-Glutamine (1)
- LAST (1)
- LOX-1 (1)
- Lactamantibiotikum <beta-> (1)
- Lagerungszeit der Erythrozytenkonzentrate (1)
- Laie (1)
- Laienreanimation (1)
- Langzeitbeatmung (1)
- Leck (1)
- Leitlinien (1)
- Leukocyte adhesion (1)
- Leukozyten-Endothel-Interkation (1)
- Leukozytenadhärenz (1)
- Leukozytenadhäsion (1)
- Leukozythen-Endothelzell-Interaktion (1)
- Lipopolysaccharid (1)
- LiveCity (1)
- Ländlicher Raum (1)
- MI (1)
- MRP2 (1)
- MRP4 (1)
- MRP5 (1)
- Management (1)
- Mausexperiment (1)
- Medizin (1)
- Mesenterium (1)
- Millimeterwellentherapie (1)
- Mitochondrium (1)
- Modulation (1)
- Morphin (1)
- NIRS (1)
- NMDA-Antagonist (1)
- NMDA-Rezeptor (1)
- Nahinfrarotspektroskopie (1)
- Neuron (1)
- Notarztausbildung (1)
- Notarztfortbildung (1)
- Notarztweiterbildung (1)
- OATP1A2 (1)
- OHCA (1)
- Ohr (1)
- Online Correction System (1)
- Opioidverbrauch (1)
- P-Glykoprotein (1)
- PCA (1)
- PDT (1)
- PP2 (1)
- Pain (1)
- Palliativmedizin (1)
- Parasympathomimetika (1)
- Pathogener Mikroorganismus (1)
- Patient controlled analgesia (1)
- Patientengesteuerte Analgesie (1)
- Patientenklassifikation (1)
- PercuTwist (1)
- Percutaneous dilatational tracheostomy (1)
- Physostigmin (1)
- Plasmaextravasation (1)
- Plexus brachialis (1)
- Poliklinik (1)
- Poloxamer 188 (1)
- Polyhexanid (1)
- Polyhexanide (1)
- Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Polytrauma (1)
- Positivitätswahrscheinlichkeit (1)
- Potentiale (1)
- Pre-exam anxiety (1)
- Primärfokus (1)
- Priorisierung (1)
- Procalcitonin (1)
- Propofol (1)
- Protein C (1)
- Protokoll (1)
- Prozessmanagement (1)
- Prozessoptimierung (1)
- Prädiktionsscores (1)
- Prävalenz (1)
- Psychomotorik (1)
- Pulskonturanalyse (1)
- Quality (1)
- Quality improvement (1)
- Qualität (1)
- Qualitätskontrolle (1)
- Qualitätsverbesserung (1)
- Rattenmodell (1)
- Reaktionszeit (1)
- Reanimation (1)
- Reperfusion (1)
- Resistenzgen (1)
- Resuscitation (1)
- Rettungsdienst (1)
- Rettungsdienstgesetz (1)
- SIRS (1)
- Sauerstoffmangel (1)
- Sauerstoffverbrauch (1)
- Schmerzbehandlung (1)
- Schmerzreduktion (1)
- Schädel-Hirn-Trauma (1)
- Schädelhirntrauma (1)
- Sekundärtransport (1)
- Selen (1)
- Selenium (1)
- Sepsis-assoziierte Enzephalopathie (1)
- Sepsisdiagnostik (1)
- Sepsisfokus (1)
- Smartphone (1)
- Smartphone-Application (1)
- Smartphone-Applications (1)
- Smartphone-basierte Ersthelferalarmierung (1)
- Spinal anaesthesia (1)
- Spinalanästhesie (1)
- Splanchnikusperfusion (1)
- Src Tyrosinkinase (1)
- Stellenplan (1)
- Stimulation (1)
- Sufentanil (1)
- TLR-4 (1)
- TRL-4 (1)
- Taurolidin (1)
- Taurolidine (1)
- Teleconsultation (1)
- Telefonreanimation (1)
- Telementoring (1)
- Therapy (1)
- Thermodilution (1)
- Thorakale Periduralanästhesie (1)
- Tiermodell (1)
- Toxämie (1)
- Tracheotomieverfahren (1)
- Tranylcypromin (1)
- Trauma (1)
- Tubus <Medizin> (1)
- Tubusgröße (1)
- Tumor-Nekrose-Faktor (1)
- Umsetzungsqualität (1)
- Uni Pro (1)
- Vagus (1)
- Vagusnerv (1)
- Vagusnervenstimulation (1)
- Vasodilatation-Antibiotika-Gefäßmuskulatur-Sepsis (1)
- Vasopressin (1)
- Venlafaxin (1)
- Ventil (1)
- Venturi (1)
- Vergleich (1)
- Videokamera (1)
- Vigileo (1)
- Vollheparinisierung (1)
- Volumensubstitution (1)
- Wasserstoffperoxid (1)
- Weaning (1)
- Wirkung (1)
- Work Distribution (1)
- Zahnmedizin (1)
- Zellkulturmodell (1)
- Zytokinausschüttung (1)
- abdominalchirurgisch (1)
- abdominelle Sepsis (1)
- acupuncture (1)
- acute (1)
- acute lung injury (1)
- acute postoperative pain (1)
- advanced cardiac life support (1)
- aktiviertes Protein C (1)
- alcohol (1)
- alcohol withdrawal (1)
- antibiotics (1)
- aorto-koronaren Bypassoperationen (1)
- arm weekness (1)
- arterial carbon dioxide partial pressure (1)
- atelectasis (1)
- bakteriämie (1)
- brain damage (1)
- bronchoscopy (1)
- cGMP (1)
- capillary leakage (1)
- carbamazepin (1)
- carbohydrate- deficient transferrin (1)
- caudal epidural morphin (1)
- cerebral perfusion pressure (1)
- children (1)
- cincinatti prehospital stroke scale (1)
- clonidin (1)
- colon ascendens stent peritonitis (1)
- communication (1)
- computed tomography (1)
- coronary artery (1)
- dentistry (1)
- desmopressin (1)
- dilatative (1)
- documentation (1)
- dopamine (1)
- dopexamine (1)
- education of emergency medicine (1)
- elektrische Stimulation (1)
- emergency (1)
- endotoxaemia (1)
- endotoxin (1)
- endotracheal tube (1)
- erregerspezifische Antibiose (1)
- experimentelle Sepsis (1)
- experimenteller Lungenschaden (1)
- funktionelle Kapillardichte (1)
- general anesthesia (1)
- glatte Muskulatur (1)
- guidelines (1)
- haemodynamic effects (1)
- high thoracic peridural anaesthesie (1)
- high-risk surgical patients (1)
- hämodynamisch (1)
- immunomodulation (1)
- in vitro an in vivo (1)
- intestinal (1)
- intestinal microcirculation (1)
- intestinale (1)
- intestine (1)
- invasive Candida Infektionen (1)
- kapilläres Leck (1)
- leukocyte-endothelial interactions (1)
- lung function (1)
- lung ventilation (1)
- mesenterial microcirculation (1)
- millimetre wave therapy (1)
- myocardial infarction (1)
- opioid requirement (1)
- pain (1)
- pain relief (1)
- palliative medicine (1)
- percutane Dilatationstracheotomie (1)
- percutaneous tracheostomy (1)
- perkutan (1)
- perkutane (1)
- perkutane Dilatationstracheotomie (1)
- pharmacokinetic models (1)
- postoperative (1)
- postoperativer Schmerz (1)
- pre-exam anxiety (1)
- process quality (1)
- protocol (1)
- pulmonal (1)
- pulse-contour analysis (1)
- quality control (1)
- rat (1)
- regionale zerebrale Sauerstoffsättigung (1)
- relatives (1)
- rescue service (1)
- resuscitation (1)
- roller (1)
- self recording of daily hours work and job satisfaction (1)
- sepstischer Schock (1)
- speech difficulties test) (1)
- sticker (1)
- storage time of RBC (1)
- systemische Inflammation (1)
- tracheotomy (1)
- treatment of alcohol withdrawal (1)
- vWF (1)
- vascular muscles-antibiotics-sepsis (1)
- ventilation (1)
- venturi apparatus (1)
- zerebraler Blutfluss (1)
- zerebraler Perfusionsdruck (1)
- Ärztliche Weiterbildung (1)
Institute
- Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin (116) (remove)
With high prevalence and mortality, myocardial infarction constitutes a social and economic burden in Germany and worldwide. Current guidelines for MI treatment require prompt reperfusion to salvage heart tissue and minimize short- and long-term complications. However, there are currently no treatments available to attenuate reperfusion injury. Ischemic as well as pharmacological post-conditioning have been identified as important clinical strategies to improve outcome. Membrane stabilizers, like Poloxamer 188 (P188), have been shown to improve myocardial ischemia reperfusion (IR) injury and mitochondrial function but have not yet been proven to directly offer mitochondrial protection. Mitochondrial function is crucial for cardiomyocyte function, and mitochondrial dysfunction plays an important role in myocardial injury.
In this study, hearts from 79 Sprague Dawley rats were isolated and perfused ex-vivo with oxygenated Krebs Buffer for 20 min before 30 min of no-flow ischemia. Hearts were reperfused for 10 min with Krebs buffer or 1 mM P188. Cardiac mitochondria were isolated with 1 mM P188 vs 1 mM polyethylene glycol (PEG) vs vehicle by differential centrifugation. Mitochondrial function was assessed as adenosine triphosphate (ATP) synthesis, oxygen consumption and calcium retention for complex I and II substrates of the respiratory chain.
An improvement of myocardial function with 10 min P188 post-conditioning could not be shown. Direct mitochondrial protection of P188 or PEG could not be observed in this model either. Further research is needed to ascertain whether P188 has a direct protective effect on mitochondria and, if so, on what pathways of IR injury it acts.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Routine-TDM auf einer Intensivstation über 3 Jahre bei Patient:innen mit Sepsis während einer kontinuierlichen Meropenemtherapie durchgeführt und auf die Umsetzung und den praktischen Nutzen hin untersucht. Da Meropenem ein Antibiotikum mit zeitabhängiger Wirkung ist, war das Ziel Konzentrationen unterhalb der 4-fachen MHK und ein dadurch bedingtes mögliches Therapieversagen zu vermeiden.
Die Patient:innen erhielten zu Beginn eine Tagesdosierung von 6 g/d mit einem initialen Bolus von 0,5 g Meropenem. Die Dosierung wurde entsprechend der erhobenen Meropenemkonzentrationen durch das Routine-TDM nach Einschätzung des ärztlichen Personals angepasst. Es wurden keine Vorgaben bzgl. eines oberen Grenzwertes oder Umsetzung der Dosisanpassungen gemacht. Das TDM ergab gerade zu Beginn erhöhte Meropenemkonzentrationen, sodass Dosissteigerungen fast ausschließlich erst nach vorheriger Dosisreduktion durchgeführt werden mussten. Konzentrationen, bei denen eine Steigerung oder eine Reduktion der Dosis beschlossen wurde, wiesen eine hohe Variabilität auf. Das Anpassungsverhalten des ärztlichen Personals kann als sehr konservativ beschrieben werden. Die Dosissteigerungen wurden bereits sehr früh und Dosisreduktionen eher spät durchgeführt.
Bei knapp 46 % der Patient:innen wurde die Dosis gar nicht angepasst und bei 46 % der Patient:innen wurde insgesamt eine Dosisreduktion durchgeführt. Dies war zu 96 % eine Halbierung der Tagesdosis auf 3 g/d. Die gemessenen Wirkkonzentrationen unterschieden sich bei Patient:innen die 6 g/d und bei Patient:innen die 3 g/d Meropenem erhielten letztendlich nicht signifikant voneinander. Dies zeigt, dass die Dosisanpassungen genutzt wurden um andere Einflussfaktoren auf die Konzentration auszugleichen.
In einer multivarianten Regressionsanalyse zeigten die Nierenfunktion, die Körpergröße und das Körpergewicht einen signifikanten Einfluss auf die Antibiotikumkonzentration. Dennoch zeigte die Regressionsanalyse sich in den Extrembereichen ungenau, weshalb ein TDM sehr sinnvoll ist. Gerade bei einer veränderten Nierenfunktion oder bei Patient:innen mit RRT zeigte sich ein TDM als sehr hilfreich. Patient:innen mit ARC zeigten sich in der vorliegenden Arbeit signifikant häufiger unterdosiert und Patient:innen mit RRT wiesen eine höhere Variabilität der gemessenen Konzentrationen auf. Tools zur Anpassung der Dosierung anhand der Nierenfunktion wurden in Studien bisher überwiegend als unzureichend beschrieben. Bei Patient:innen mit RRT werden verschiedenste Dosierungsoptionen aktuell diskutiert. Insgesamt wurde bei knapp 5,8 % der Patient:innen eine Unterdosierung detektiert. Daraufhin wurde vom ärztlichen Personal inkonsequent reagiert. Einen Einfluss auf das klinische Outcome konnte durch das TDM oder durch die Unterdosierungen nicht ausgemacht werden. Lediglich die Schwere der Sepsisart zeigte einen signifikanten Einfluss auf die Mortalität.
Neurologische Auffälligkeiten, wie Krampfanfälle konnten nur selten detektiert werden. Patient:innen, bei denen diese auffielen, zeigten zwar signifikant höhere Meropenemkonzentrationen, allerdings ließen sich die Symptome nicht mit Sicherheit auf die Antibiotikatherapie zurückführen, da diese Patient:innen zusätzlich eine neurologische Grunderkrankung hatten. In gezielten Studien zu neurotoxischen Nebenwirkungen bei Betalaktamen wird der Zusammenhang mit supratherapeutischen Konzentrationen aber immer öfter beschrieben.
Zusammenfassend zeigt sich, dass das TDM einen maßgeblichen Einfluss auf die Therapieentscheidungen hatte. Unterdosierungen sind unter der gewählten Dosierungsform nur selten aufgetreten und Dosissteigerungen waren kaum nötig. Gerade bei Patient:innen mit RRT oder erhöhter Nierenfunktion zeigte sich das TDM als nützlich. Die Grenzen für Anpassungen variierten sehr stark und wurden eher konservativ gewählt. Ein genau definierter Zielbereich der angestrebten Meropenemkonzentration und festgelegte Optionen zur Dosisanpassung könnten den Nutzen des TDMs weiter erhöhen. Weitere prospektive Studien sind nötig, um eine Obergrenze zu definieren und Toxizität zu vermeiden.
Empfehlungen für die Praxis:
• Fortsetzung des TDMs bei kritisch kranken Patient:innen
• Etablierung einer SOP zur Dosisanpassung sowie Reduzierung der Startdosierung auf 3 g Meropenem/d mit Initialbolus von 0,5 g
• Hinweise bei Patientengruppen mit Gefahr für Unter- oder Überdosierungen.
In der Klinik wird eine inter- und intraindividuelle Variabilität in Wirkung und Nebenwirkung von Opioiden beobachtet [5,6]. Ursächlich hierfür könnte unter anderem eine individuelle Ausstattung mit Transportproteinen sein, welche pharmakologische Substanzen wie zum Beispiel Opioide über körpereigene Barrieren zu ihren Wirkorten transportieren. Mit dieser Arbeit sollte die Affinität der Opioide Fentanyl und Sufentanil zu ausgewählten organic anion transporting polypeptides (OATP) untersucht werden. Ein weiteres Ziel war die Generierung eines neuen OATP1A2-Transportmodells. Im Vergleich zum bisherig verwendeten Modell mit pQCXIN::OATP1A2 sollte eine Zelllinie mit definiert integriertem Transportprotein-Gen für eine reproduzierbarere OATP1A2-Überexpression generiert werden.
Eine Affinität von Fentanyl zu OATP1A2 konnte in Kompetitionsversuchen
(IC50 14,17 µM) belegt werden. Für die Kombination Fentanyl/ OATP1B1 war keine Inhibition des Transporters nachweisbar. Sufentanil inhibierte OATP1A2 geringfügig, konnte aber herstellerbedingt nicht in vergleichbaren Konzentrationen untersucht werden. Es zeigte sich kein Transport von Fentanyl durch OATP1A2.
Da Funktionskontrollen mit den vorhandenen HEK-pQCXIN::OATP-Zelllinien mit zunehmender Passagennummer fluktuierende oder abnehmende Aktivitäten zeigten, sollten stabile Zelllinien mit definierter vorzugsweise singulärer Integration des Zielgens in HEK-293-Zellen generiert werden. Mittels Flp-In™-System wurden über drei verschiedene Klonierungsstrategien Klone von T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 hergestellt. Auf RNA- und DNA-Ebene konnte die korrekte Integration der OATP1A2-Sequenz nachgewiesen werden. In der Funktionskontrolle zeigte sich aber nur eine maximal 1,7 fache erhöhte Aktivität gegenüber Kontrollzellen. Mit keiner der drei gewählten Klonierungsstrategien konnten ausreichend funktionelle OATP1A2 überexprimierende Zellen generiert werden, trotz intakt integrierter OATP1A2-Sequenz sowie korrekter Übergänge, Startcodon und Kozak-Sequenz, bestätigt durch Sequenzierung des Genoms der T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP1A2 (Variante 3). In stabil transfizierten Zellen ließ sich durch Immunfluoreszenz keine Expression, ordnungsgemäße Lokalisation und Überexpression von OATP1A2 darstellen. Ob dies an einer Proteinfehlfaltung oder einer zu niedrigen Proteinexpression liegt, konnte nicht zweifelsfrei bestimmt werden.
Insgesamt trägt diese Arbeit zur Beantwortung der Frage bei, inwiefern Fentanyl die Aufnahmetransporter der OATP-Familie beeinflusst und somit durch pharmakologische Hemmung die Wirkungen und Nebenwirkungen anderer Arzneimittel verändern kann. Obwohl die Generierung OATP1A2-überexprimierender T-REx™-pcDNA5/FRT::OATP mit dem Flp-In™-System im Rahmen dieser Arbeit nicht erfolgreich verlief, konnten weitere Erfahrungen zum Flp-In™-System gesammelt werden.
Bei einem Herz-Kreislauf-Stillstand können Leitstellendisponenten mit Hilfe eines Telefonreanimationsprotokolls medizinische Laien in Wiederbelebungsmaßnahmen anleiten. Durch die Anwendung von Automatisierten Externen Defibrillatoren (AED) durch hinzukommende qualifizierte Ersthelfer (Community-First-Responder) kann die Überlebenswahrscheinlichkeit weiter gesteigert werden. Im Rahmen des Pilotprojektes MVLIFEDRONE wurde die Umsetzung eines Telefonreanimationsprotokolls, sowie die Reanimationsqualität und AED-Anwendung von Laienhelfenden und Community-First-Respondern in 48 Simulationsszenarien untersucht. Die Datenanalyse basierte auf Videoaufzeichnungen der Simulationen und Daten des Reanimationssimulators.
Die Forschungshypothese, dass bei dem aktuell in der Untersuchungsregion angewendeten Telefonreanimationsprotokolls Teilschritte in der Umsetzung durch die Laienhelfende nicht korrekt erfolgen, konnte nachgewiesen werden. Nur 64% der Laienhelfenden führten eine suffiziente Atemkontrolle durch. Bei Verwendung einer konkretisierten Atemkontrollanweisung mit Handlungsbeschreibung führten signifikant mehr Laienhelfende (92%) eine leitlinienkonforme Atemkontrolle durch, p <0,05. Verglichen zu Laienhelfenden (99 bpm), führten Community-First-Responder die Reanimation mit einer leitlinienkonformen Frequenz (109 bpm) und korrekter Handposition durch, wobei das Erreichen der Kompressionstiefe für beide Gruppen keine Herausforderung darstellte. Lautes Mitzählen der Laienhelfenden kann die Frequenz der Thoraxkompressionen verbessern. Eine Aufforderung zur Nutzung dieser Methode im Protokoll wird empfohlen. Andere Aufforderungen, wie Bewusstseinskontrolle, Entkleidung oder die Aktivierung der Freisprechfunktion, wurden von fast 100% der Laienhelfenden suffizient umgesetzt. Damit zeigen sich diese Formulierungen als verständlich und gut umsetzbar. Die vollständige Entlastung des Thoraxes wurde von beiden Helfergruppen unzureichend durchgeführt und sollte in der Ausbildung der Community-First-Responder explizit behandelt werden. In der AED-Anwendung fand sich kein signifikanter qualitativer Unterschied zwischen den Helfergruppen, wenngleich die Community-First-Responder im Mittel 20 Sekunden schneller waren. Die Hypothese der höheren Reanimationsqualität und schnelleren AED-Anwendung der Community-First-Respondern konnte bestätigt werden. Abschließend lässt sich feststellen, dass jedes Telefonreanimationsprotokoll auf seine Umsetzbarkeit und Qualität evaluiert werden sollte.
Prüfungsangst ist eine besondere Form der Situationsangst, welche unter einer Vielzahl von Studierenden weit verbreitet ist und durchaus zur negativen Beeinträchtigung der akademischen Leistungen von diesen führt. Es sind bereits mehrere Instrumente erprobt, welche die Angst vor Prüfungen verringern können. Eine mitunter am häufigsten beschriebene Methode ist das Expressive Schreiben, die ausdrucksstarke Offenlegung der Gedanken und Emotionen über eine bevorstehende Prüfung. Die Ohrakupunktur, eine komplementärmedizinische Methode, ist ebenfalls eine vielversprechende Verfahrensweise zur Behandlung von situationsbedingter Angst.
Die vorliegende Studie basiert auf der Grundlage der Ergebnisse einer 2012 verfassten randomisierten Cross-over-Studie durch Klausenitz et al. , wobei gezeigt wurde, dass die Ohrakupunktur bei der Behandlung von Angstzuständen dem Placebo-Verfahren überlegen ist. Um die tatsächliche klinische Wirksamkeit der Ohrakupunktur bei der Behandlung von Prüfungsangst bei Medizinstudierenden vor einer Prüfung weiter zu bewerten, wurde als Vergleich das Expressive Schreiben herangezogen. Die Hypothese, dass sowohl Ohrakupunktur als auch Expressives Schreiben die Angst reduzieren, den Schlaf verbessern und somit die akademische Leistung der Medizinstudenten bei Anatomieprüfungen steigern, hinterfragt den Forschungsbestand dieser Arbeit. In die Studie wurden 37 Zahn- und Humanmedizinstudierende eingeschlossen. Diese legten im Zeitraum von April bis Juli 2014 drei vom Umfang vergleichbare mündliche makroskopische Anatomietestate ab. Vor der jeweiligen Prüfung durchlief jeder Proband randomisiert eine der drei Studienbedingungen: „Ohrakupunktur“, „Expressives Schreiben“ und „keine Intervention“. Die Prüfungsangst wurde mit dem Spielberger State-Trait-Angst-Inventar (STAI) und einer visuellen Analogskala (VAS 100) erfasst. Des Weiteren wurden neben der Analyse der Speichel-Alpha-Amylase die Schlafqualität, die Kreislaufparameter sowie die Prüfungsleistung dokumentiert.
Gegenüber den Ausgangswerten und dem Expressiven Schreiben konnte für die Ohrakupunktur eine signifikante Reduktion der Prüfungsangst, gemessen mit STAI, gezeigt werden. Dabei war der größte Effekt der Ohrakupunktur nach der Intervention am Abend vor der Prüfung zu verzeichnen (STAI State Werte 49 ± 8 vs. 56 ± 11, P = 0.015; Mittelwerte ± Standardabweichung). Des Weiteren konnte eine verbesserte Schlafqualität nach Ohrakupunktur registriert werden.
Im septischen Schock wird zur Kreislaufstabilisierung neben Katecholaminen auch Vasopressin eingesetzt. Aus dem Tiermodell ist bekannt, dass die selektive AVPR1a Stimulation der unspezifischen AVPR-Stimulation durch Vasopressin bezüglich des Outcomes und der Hämodynamik überlegen ist. Die Rolle der Vasopressinrezeptoren und die molekularen Mechanismen im Zusammenhang mit dem Kapillarleck sind aber noch weitestgehend unerforscht. Bekannt ist, dass es bei Stimulation des AVPR2 durch Desmopressin zu einer Ausschüttung von vWF aus den Weibel-Palade-Bodies in vivo kommt. Die Weibel-Palade-Bodies enthalten unter anderen auch Ang-2, welches bei septischen Patienten im Blut erhöht ist und mit anderen inflammatorischen Werten, wie dem CRP und dem TNF-alpha korreliert. Auch für andere Inhaltsstoffe in den Weibel-Palade-Bodies beispielsweise P-Selektin ist dies nachgewiesen. Daraus resultiert die Frage, welchen Einfluss Vasopressin auf die Ausschüttung kapillär destabilisierender Mediatoren hat und weiterführend auch auf die Ausbildung eines Kapillarlecks. Ziel dieser Arbeit war es, ein Zellkulturmodell zur Untersuchung von AVPR1a und AVPR2- Agonisten und -Antagonisten bezüglich ihrer Ausschüttung von vWF, Ang-1, Ang-2 und P-Selektin zu entwickeln und ihre Auswirkung auf das Kapillarleck in vivo zu analysieren.
HUVEC, HDMEC und HPMEC, primäre endotheliale mikrovaskuläre Zellen, wurden mittels Immunfluoreszenz, Western-Blot, FACS und rtPCR auf die Expression von AVPR1a, AVPR2 und vWF untersucht. Primär musste verifiziert werden, dass es bei Stimulation von AVPR2 durch Desmopressin in diesem Modell zu einer Ausschüttung von vWF aus Weibel-Palade-Bodies kommt. Hierzu wurde ein Protokoll erarbeitet, mit welchem anschließend die Ausschüttung von anderen Mediatoren mittels ELISA analysiert werden konnte. Außerdem der Trans-Well- Assays etabliert und analysiert mit der Frage, ob diese Methode mittels TEER und Durchlässigkeit für FITC-Albumin zur In-vitro-Untersuchung der Wirkung von Desmopressin auf einen endothelialen Monolayer geeignet ist.
Entgegen den Beschreibungen in der Literatur konnte HUVEC nicht als Kontrollzelllinie genutzt werden, da sie, wie mittels Immunfluoreszenz, Western-Blot und rtPCR nachgewiesen wurde, genauso wie HDMEC und HPMEC sowohl AVPR1, als auch AVPR 2 exprimieren. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass HPMEC aufgrund seiner geringen Grundproduktion an vWF nicht als Zelllinie zur Untersuchung der Ausschüttung von vWF geeignet sind. In Etablierungsversuchen konnte herausgefunden werden, dass es nach 10-minütiger Inkubation mit 1000 nM Desmopressin in KRBP zu einem Anstieg von vWF und Ang-2 im Überstand kam, während Ang-1 und P-Selektin unverändert niedrig blieben. Vorausgehend mussten andere Inkubationszeiträume, andere Inkubationsmedien und Inkubationswells getestet werden. Im Verlauf zeigte sich das Arbeiten mit primären Zellen bezüglich der Reproduzierbarkeit unbeständig. Auch konnten keine Effekte durch Vasopressin, POV oder Tolvaptan dargestellt werden. Bei der Etablierung des Trans-Well-Assay zeigte sich die Wachstumskontrolle mittels TEER nicht geeignet. Die Versuchsdurchführung mit Desmopressininkubation des endothelialen Monolayers im Trans-Well unterlag sowohl in der TEER Messung als auch bezüglich der Durchlässigkeit für FITC-Albumin vielen Schwankungen, und es konnten keine validen Ergebnisse erzielt werden. Der Trans-Well-Assay kann als Untersuchungsmethode in diesem Set-up nicht empfohlen werden.
Da die Versuchsergebnisse sehr variierten, gilt es diese im Verlauf zu minimieren. Hierzu wäre ein Modell, welches eine kontinuierliche Messung möglich macht von Vorteil. Auch scheint die Ausbildung von AVPR1a und AVPR2, sowie die Synthese von vWF und anderer Bestandteile der Weibel-Palade-Bodies starken Schwankungen zu unterliegen, hier könnten transfizierte, immortalisierte Zellen für mehr Stabilität sorgen, allerdings würde dies auch eine Entfernung zu in vivo Bedingungen bedeuten.
Hintergrund: Wie der akute Myokardinfarkt, das Polytrauma oder der Schlaganfall zählt auch die Sepsis zu den zeitkritischen Notfällen in der Medizin [3]. Ein zügiger Therapiebeginn mit Antibiotika ist notwendig, da eine Verzögerung einen negativen Einfluss auf das Überleben hat [13,14]. Durch die vielfältige klinische Symptomatik einer Sepsis ist die Diagnosestellung selbst für erfahrenes Personal erschwert [4]. Das Gehirn ist häufig von einer Organdysfunktion bei einer Sepsis betroffen [10,20]. Das Spektrum der klinischen Ausprägung ist facettenreich: Einschränkungen der Kognition, Desorientiertheit, Somnolenz, Koma, aber auch motorische Symptome und Krampfanfälle können auftreten [29,30,49].
Fragestellung: Wie ist das Management von Patient*innen mit einer Sepsis, die über die neurologische Notaufnahme und damit einer vermutlich vordergründig neurologischen Symptomatik aufgenommen wurden?
Patient*innen und Methoden: Aus allen Patient*innen, die vom 01.01.2009 bis 31.12.2017 in der neurologischen Notaufnahme/Stroke Unit der Universitätsmedizin Greifswald vorstellig wurden, wurde retrospektiv schrittweise eine Studienpopulation selektiert und untersucht. Verwendet wurden hierfür ICD-10 Codes, sowie Kriterien für eine vermutete Infektion, der qSOFA- und SOFA-Score. Schließlich entstand ein Studienkollektiv, das innerhalb der ersten 48 Stunden bei retrospektiver Betrachtung Kriterien einer Sepsis erfüllte. Bei diesen Patient*innen wurde unter anderem die zur Aufnahme führende Symptomatik erhoben, die Abnahme von Blutkulturen, Messung des Laktatspiegels, sowie der Beginn einer antiinfektiven Therapie als Maßnahmen des Surviving Sepsis Campaign Bundles erfasst [2].
Ergebnisse: Die Studie zeigt, dass eine Bewusstseinsstörung die am häufigsten zur Aufnahme führende Symptomatik darstellt. Darauf folgt eine allgemeine Verschlechterung des Allgemeinzustandes. Die Dauer bis zur Abnahme von Blutkulturen, Beginn einer antiinfektiven Therapie und Messung des Laktatspiegels ist deutlich länger als in der zum Untersuchungszeitpunkt gültigen Handlungsempfehlung der Surviving Sepsis Campaign vorgegeben [2,17].
Diskussion und Fazit: Warum die Dauer bis zur Durchführung der zum Untersuchungszeitpunkt leitliniengerechten Maßnahmen in dieser Studie deutlich länger ist als vorgegeben, lässt sich nur vermuten. Mögliche Ursachen können in der fehlenden Identifizierung, an unzureichender Therapiekenntnis oder Problemen bei der Kommunikation in der Behandlung liegen [95]. Gerade wenn eine neurologische Symptomatik im Vordergrund steht, besteht die Gefahr, eine Sepsis in der prä- oder frühen innerklinischen Versorgung zu übersehen [5]. Insgesamt sind Schulungen zum Thema Sepsis und speziell der verschiedenen neurologischen Ausprägungen für das gesamte Behandlungsteam neurologischer Notaufnahmen und Stroke Units notwendig. Ebenso sollte sowohl im Rettungsdienst als auch in neurologischen Notaufnahmesituationen sofort bei Symptomen wie einer neu aufgetretenen oder sich verschlechternden Bewusstseinsstörung aber auch Krampfanfällen, die Differentialdiagnose „Sepsis“ in Betracht gezogen und die betroffenen Patient*innen systematisch auf das Vorliegen einer Sepsis gescreent werden.
Die Sepsis ist nach wie vor eine Erkrankung mit hoher Sterblichkeit. Der Schlüssel zur erfolgreichen Sepsistherapie ist eine schnelle Diagnostik. Die Blutkulturabnahme ist ein etabliertes Goldstandardverfahren in der Sepsisdiagnostik, jedoch sind die Positivitätsraten gering und die Diagnostik ist zeitaufwändig. Es gibt vereinzelt Studien, die darauf hindeuten, dass eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei Notaufnahmepatienten möglich ist. Ziel dieser Dissertation ist es, zu untersuchen, ob Blutkulturergebnisse auch bei Intensivpatienten durch das PCT prädizierbar sind. Im Rahmen der prospektiven klinischen Beobachtungsstudie (BEMIDIA) wurden im Zeitraum von November 2016 bis Dezember 2017 zeitgleich Blutkulturen und EDTA- Röhrchen zur PCT-Bestimmung bei 488 Intensivpatienten mit dem Verdacht auf eine Infektion abgenommen und ausgewertet. Zwar zeigen sich zwischen positiven und negativen Blutkulturen signifikant unterschiedliche PCT-Werte (p = 0,004), jedoch ist eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen durch das Procalcitonin bei einer AUC von 0,588 (p < 0,007) mit Cut-off von 2,72 μg/l mit einer Sensitivität von 41,00 % und einer Spezifität von 74,5 % nicht möglich. Die PCT-Werte von gramnegativen Bakterien und grampositiven Bakterien unterschieden sich ebenfalls signifikant (p < 0,000). Mit einer AUC von 0,768 (p < 0,001) mit einem optimalen Cut-off bei 2,04 μg/l mit einer Sensitivität von 75,9 % und einer Spezifität von 71,0 % scheint eine Prädiktion von Blutkulturergebnissen bei gramnegativen Bakterien hingegen möglich zu sein. Auch für die Fokusse ‚Abdomen‘ und ‚Urosepsis‘ scheint eine Prädiktion durch PCT möglich zu sein. Für die Sepsis mit dem Fokus ‚Abdomen‘ ergab sich eine AUC von 0,744 mit einem optimalen Cut-off von 0,71 μg/l mit einer Sensitivität von 77,7 % und einer Spezifität von 61,6 %. Für die Urosepsis ergab sich eine AUC von 0,732 mit einem optimalen Cut-off von 1,38 μg/l mit einer Sensitivität von 76,2 % und einer Spezifität von 63,0 %. Die Procalcitonin-Werte von Patienten mit schwerer Sepsis und im septischen Schock unterschieden sich signifikant (p > 0,000) von den Werten der Patienten ohne Erfüllung der Sepsiskriterien. Eine Sepsis, eine schwere Sepsis oder ein septischer Schock sind durch das PCT mit einer AUC von 0,800 (p < 0,000) und mit einem optimalen Cut-off von 0,38 μg/l mit einer Sensitivität von 82,3 % und einer Spezifität von 66,3 % prädizierbar. Die niedrigsten PCT-Werte wurden durch Kontaminationserreger wie Propionibakterien und Koagulase-negative Staphylokokken erreicht. Diese Werte lagen unterhalb des Medians negativer Blutkulturen. Jedoch ließ sich in unserer Studie keine Prädiktion durch das PCT feststellen, um eine mögliche Kontamination von richtig positiven Blutkulturen zu unterscheiden. Für Kontaminationserreger ergab sich eine AUC von 0,629 (p = 0,285) mit einem optimalen Cut-off von 0,17 μg/l mit einer Sensitivität von 72,7 % und einer Spezifität von 66,7 %.
Im Vergleich zu Notaufnahmepatienten zeigen unsere Ergebnisse, dass bei Intensivpatienten eine Prädiktion von Blutkulturen durch das PCT, bis auf einzelne Subgruppen wie ‚Fokus‘ und ‚Bakterienart‘, nicht möglich ist. Eine Prädiktion einer Sepsis hingegen scheint möglich zu sein. Insbesondere die Prädizierbarkeit einer Kontamination scheint von großem Interesse zu sein. Um eine endgültige Aussage zu treffen, sind jedoch größere, multizentrische, kontrollierte, randomisierte klinische Studien notwendig.
Die Praxis der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten – eine Observationsstudie
(2023)
Die Sepsis ist noch immer ein weit verbreitetes und gefürchtetes Krankheitsbild und kann prinzipiell jeden Menschen betreffen. Die Ausprägung und der Verlauf der Erkrankung können je nach Individuum, Vorerkrankungen und Erregern sehr unterschiedlich sein und bedürfen daher eines komplexen Zusammenspiels unterschiedlicher Therapiesäulen. Eine der Therapiemaßnahmen ist die Verabreichung von Blutprodukten. Diesbezüglich hat die Surviving Sepsis Campaign (SSC) Empfehlungen herausgegeben, deren Umsetzung in der klinischen Praxis bisher noch nicht ausreichend untersucht wurde.
Primäres Ziel der hier diskutierten Observationsstudie war daher die retrospektive Analyse der klinischen Praxis des Transfusionsmanagements bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock, die an der Universitätsmedizin Greifswald in den Jahren 2010-2013 auf einer Intensivstation behandelt wurden. Dabei stand die Untersuchung der Verabreichung von Erythrozytenkonzentraten im Vordergrund, jedoch wurden auch die Gaben von Fresh Frozen Plasma und Thrombozytenkonzentraten analysiert. Von den Patienten wurden neben allgemeinen Daten auch jede Transfusion von Blutprodukten während des aktuellen Krankenhausaufenthaltes vor Sepsisbeginn und bis 28 Tage nach Sepsisbeginn einschließlich der jeweiligen Transfusionstrigger erfasst und ausgewertet.
Von den 614 eingeschlossenen Patienten erhielten 79,8 % ein Blutprodukt. Der mittlere Hb-Wert (Hämoglobinwert), der als Transfusionstrigger zu der Verabreichung eines Erythrozytenkonzentrats führte, war 5,1 mmol/l. Die Daten bzgl. der Sterblichkeit der Patienten zeigten sich widersprüchlich, sodass anhand dieser Arbeit keine Aussage zu Ursache und Wirkung der Transfusion von Blutprodukten bei septischen Patienten möglich ist. Es konnte lediglich festgestellt werden, dass in dem Zeitraum 2010-2013 an der Universitätsmedizin Greifswald in der Praxis ein höherer Transfusionstrigger genutzt wurde als in der Leitlinie der SSC empfohlen (4,4 mmol/l). Dabei fanden allerdings weitere Einflussfaktoren, die zu einer Transfusion führen können, wie z. B. der klinische Zustand des Patienten, Einsatz von Vasopressoren oder auch geplante operative Eingriffe keine Berücksichtigung.
Um die aktuelle Empfehlung der SSC von 2021 für ein restriktives Transfusionsmanagement zu stützen, sind weitere multizentrische und randomisierte Studien notwendig, die u. a. auch weitere Einflussfaktoren für eine Transfusion außer dem Hb-Wert untersuchen.
Die Sepsis und der septische Schock sind lebensbedrohliche Erkrankungen, an denen weltweit Millionen Menschen erkranken und infolgedessen sterben. Die Blutkulturdiagnostik hilft die im Blut zirkulierenden Erreger und deren Sensitivität gegenüber Antiifektiva zu bestimmen und ermöglicht so die Umstellung auf eine gezielte Therapie. Mehrere internationale Studien konnten zeigen, dass durch eine Deeskalation der antiinfektiven Therapie das Outcome der Sepsis-Patienten verbessert werden kann. Außerdem kann eine Umstellung der kalkulierten Therapie nicht nur zu einer Abnahme der Sterblichkeit und der Ersparnis von Ressourcen, sondern auch zu einer Reduzierung von Resistenzbildung führen. Zur Identifizierung und zur Outcome-Einschätzung von kritisch-kranken Patienten können eine große Anzahl an Scores, Laborparametern, Vitalzeichen, Vorerkrankungen und weiteren Kriterien betrachtet werden. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist Scores und klinische Parameter zu ermitteln, die eine Aussage über die Positivitätswahrscheinlichkeit der Blutkulturdiagnostik treffen können. In der retrospektiven Studie wurden Daten von 635 Blutprobensets von 481 Patienten, die vom 11/2016 bis zum 03/2018 in der Universitätsmedizin Greifswald auf der Intensivstation behandelt wurden, analysiert. Dabei wurden Daten 24 Stunden vor und 4 Stunden nach der dokumentierten Blutkulturabnahme erfasst und ausgewertet. Es erfolgte eine Unterteilung der positiven Blutkulturen in zwei Gruppen: Alle Blutkultursets und GNSA Blutkultursets (gram-negative Keime und Staphylococcus aureus). Die im Rahmen der Arbeit erhobenen Daten zeigen die Schwierigkeit ressourcensparende Diagnostikinstrumente für den klinischen Alltag zu finden. Mit alleiniger Verwendung der Scores lassen sich nur unzureichende Aussagen über das Resultat der Blutkulturdiagnostik treffen (Area unter the curve <0.7). Ebenfalls verdeutlicht die Untersuchung den Aufwand von personellen und diagnostischen Ressourcen, die bei der Bestimmung von Scores benötigt werden. In der klinischen Praxis kann dies zu einer erheblichen Verzögerung führen. Im Vergleich dazu weisen einzelne Laborparameter wie stabkernige Granulozyten sowie die Zusammenführung signifikanter Prädiktoren eine stärkere Diskriminierungsfähigkeit auf. Die Sepsis und der septische Schock sind komplexe Krankheitsbilder, sodass die Positivitätswahrscheinlichkeit einer Blutkultur nicht mit endgültiger Sicherheit anhand nur eines einzelnen Scores oder eines Laborparameters vorherzusagen ist.