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1 Akuter kombinierter akustischer und Immobilisationsstress fĂŒhrt im Mausmodell zu einer HPA-Achsenaktivierung mit Anstieg von Corticosteron im Plasma und transienter Leuko- und Lymphozytopenie, zur Aktivierung des sympathischen Nervensystems und zu Apoptosen des Epithels im terminalen Abschnitt des Ileums, mit vermutlich konsekutiver, bakterieller Translokation in die Blutbahn, die zu VerĂ€nderungen im Tryptophanmetabolismus, im Sinne einer Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase fĂŒhrt. 2. Der Sympathikus interagiert bei der Reaktion des Organismus auf Stress eng mit der HPA-Achse und dem Magen-Darm-Trakt. Die HPA-Achse wiederum hat ĂŒber CRF Einfluss auf die IntegritĂ€t der Darmbarriere. ZusĂ€tzlich reguliert der Sympathikus direkt die Durchblutung und den Tonus des Darmes und hat Einfluss auf die lokale ImmunitĂ€t des Darmes. 3. Mit Hilfe des Ergotaminderivates Reserpin, das 24 Stunden nach subkutaner Applikation zu einem signifikanten und langanhaltenden Abfall des Noradrenalinspiegels im Plasma von sowohl gestressten als auch ungestressten BALB/c MĂ€usen fĂŒhrte, wurde der Einfluss des Sympathikus auf die stressinduzierten VerĂ€nderungen der HPA-Achse und Darmbarriere bewertet. 4. Ein Einfluss der Sympathikolyse auf die HPA-Achse konnte hierbei nicht gezeigt werden, da weder der stressinduzierte Anstieg des Corticosterons noch die Leuko- und Lymphozytopenie durch Reserpin verhindert werden konnten. 5. Einen weiteren, so vorher nicht bekannten, Corticosteron-Anstieg 8 Stunden nach Stressbeginn deuteten wir als durch bakterielle Translokation hervorgerufen. Da sich dieser Peak durch Reserpinbehandlung nicht aufheben lieĂ, scheint die stressinduzierte bakterielle Translokation durch Sympathikolyse nicht verhinderbar zu sein. Bei genauerer Untersuchung der stressinduzierten Darmbarrierestörung anhand der fluoreszenzmikroskopischen Darstellung der Transsudation von Evans Blue in die Submukosa des Ileums und der durch mikrobielle Produkte hervorgerufenen systemischen Aktivierung der Indolamin-2,3-Dioxygenase, zeigte sich ebenfalls kein protektiver Effekt der Sympathikolyse. 6) Durch einen Zufallsbefund zeigte sich, dass weibliche BALB/c MĂ€use, die 4 Wochen zuvor Transportstress ausgesetzt wurden, auf die akute Stresssitzung mit einer verminderten HPA-Achsenantwort und damit assoziierten fehlenden Darmbarrierestörung reagierten, obwohl sie am Ende der Adaptationsphase nur unwesentliche Unterschiede in den untersuchten Stressparametern Gewicht, Plasmacorticosteronkonzentration und Leuko- und Lymophozytenzahl aufwiesen. Diese langanhaltende, zentrale AbschwĂ€chung der HPA-AchsensensibilitĂ€t wird vermutlich ĂŒber adaptive, inhibitorische monoaminerge Signalwege reguliert, da bei fehlender Sympathikusaktivierung eine HPA-Achsenantwort zu beobachten ist. 7. ZusĂ€tzlich lassen die Ergebnisse einen Zusammenhang zwischen HPA-Achsenaktivierung und Darmbarrierestörung vermuten. Als Ursache hierfĂŒr erscheint ein CRF- und Mastzell-vermittleter Mechanismus wahrscheinlich. 8. Bereits RoutinetĂ€tigkeiten wie der Transport von Labortieren beeinflussen basale Stressparameter langfristig und können dadurch die Vergleichbarkeit von Experimentalergebnissen kommerziell erworbener und selbst gezĂŒchteter MĂ€use stark einschrĂ€nken.
In vorrausgegangen Studien konnte gezeigt werden, dass neonatale Sympathektomie bei SHR eine Senkung des arteriellen Mitteldrucks hervorruft. Es zeigte sich bei renalen WiderstandsgefĂ€Ăen sympathektomierter SHR eine gesteigerte Noradrenalin-SensitivitĂ€t und eine vermehrte Vasokonstriktion nach spezifischer L-Typ-Ca2+-Kanalaktivierung. Die Mechanismen der Noradrenalin-SupersensitivitĂ€t nach neonataler Sympathektomie sind Gegenstand der vorliegenden Arbeit. Ziel der durchgefĂŒhrten Experimente war es, mögliche VerĂ€nderungen nach neonataler Sympathektomie in renalen und mesenterialen WiderstandsgefĂ€Ăen zu charakterisieren und dabei auf eine AbhĂ€ngigkeit vom GefĂ€Ăbett und Geschlecht zu untersuchen. Es wurden normotensive Wistar-Ratten verwendet, welche per Guanethidin-Injektionen und bilateralen Entfernung des Nebennierenmarks sympathisch denerviert worden und schein-sympathektomierte Kontrollen. Im Alter von 11-14 Wochen erfolgte die myographische Untersuchung der proximalen Widerstandsarterien von Niere und Mesenterium. DafĂŒr wurden die distalen Interlobararterien der Niere und die 3. Generation von Aufzweigungen der Arteria mesenterica superior beider Geschlechter verwendet. ZusĂ€tzlich wurden diese GefĂ€Ăe per real-time PCR auf die Expression verschiedener Gene untersucht. Die entnommenen isolierten Segmente der renalen und mesenterialen WiderstandsgefĂ€Ăe wurden zunĂ€chst hinsichtlich ihres Kontraktionsverhaltens myographisch untersucht. DafĂŒr erstellten wir kumulative Konzentrations-Wirkungs-Kurven unter Gabe von Noradrenalin. Es zeigte sich bei renalen und mesenterialen Arterien der sympathektomierten Tiere eine signifikante Linksverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve als Ausdruck einer gesteigerten SensitivitĂ€t der GefĂ€Ăe auf Noradrenalin nach neonataler Sympathektomie. In einem zweiten myographischen Experiment untersuchten wir die VerĂ€nderungen der GefĂ€Ăantwort auf kumulative Stimulation mittels Noradrenalin unter L-Typ-Ca2+-Hemmung mittels Nifedipin. In diesem Experiment zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere eine Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurven. Dieser Effekt war an den mesenterialen Arterien nicht nachzuweisen. Im dritten Experiment untersuchten wir die GefĂ€Ăe auf ihr Kontraktionsverhalten nach selektiver L-Typ-Ca2+-Aktivierung mittels S-(-)-BayK8644. Wir konnten dabei bei den renalen, aber nicht in den mesenterialen Arterien eine signifikante Vasokonstriktion bei den sympathektomierten Tieren nachweisen. Zur weiteren Untersuchung der Mechanismen, die zu dieser Noradrenalin-SupersensitivitĂ€t fĂŒhren, wurden im letzten Experiment Konzentrations-Wirkungs-Kurven fĂŒr Noradrenalin unter ROCK-Inhibition mittels Y27632 erstellt. Es zeigte sich bei den renalen Arterien der sympathektomierten Gruppe eine signifikante Rechtsverschiebung der NA Konzentrations-Wirkungs-Kurven durch die Inhibition der ROCK. Dieser Effekt konnte fĂŒr die mesenterialen Arterien nicht nachgewiesen werden. In den beschriebenen myographischen Experimenten lieĂen sich keine geschlechtsspezifische Unterschiede feststellen. Die renalen und mesenterialen GefĂ€Ăe wurden anschlieĂend noch in einer real-time PCR auf die Expression der ROCK-I, ROCK-II und der Cav1.2-KanĂ€le hin untersucht und auf die Haushaltsgene ÎČ-Actin und PBGD normiert. Es zeigte sich in der Gruppe der weiblichen sympathektomierten Tiere eine signifikant gesteigerte Expression der Cav1.2-KanĂ€le in den untersuchten Nierenarterien. In der Gruppe der mĂ€nnlich-sympathektomierten und den Mesenterialarterien beider Geschlechter zeigten sich keine VerĂ€nderungen in der Expression der ROCK oder der Cav1.2-KanĂ€le. Aus den Ergebnissen lĂ€sst sich schlussfolgern, dass neonatale Sympathektomie bei normotensiven Ratten zu einer gesteigerten Noradrenalin-SensitivitĂ€t der glatten Muskelzellen von renalen und mesenterialen Widerstandsarterien fĂŒhrt. Diese Noradrenalin-SupersensitivitĂ€t zeigt eine AbhĂ€ngigkeit vom GefĂ€Ăbett. In den renalen Arterien der sympathektomierten Tiere lieĂ sich eine gesteigerte AbhĂ€ngigkeit der Noradrenalin-induzierten Vasokonstriktion von der ROCK und der Funktion der Cav1.2-KanĂ€le nachweisen. Hinweise auf geschlechtsspezifische Unterschiede nach neonataler Sympathektomie zeigten sich in der Expression der Cav1.2-KanĂ€le, welche in der Gruppe der weiblich sympathektomierten Tiere gesteigert waren.