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Studies of stroke in experimental animals have demonstrated the neuroprotective efficacy of a variety of interventions; however, most such strategies have failed to show clinical benefits in aged humans. One possible explanation for this discrepancy between animal and clinical studies may be the role that age plays in the recovery of the brain following insult. For example, the poor functional recovery of aged rats after stroke may be caused by a decline in brain plasticity. Although the incidence of ischemic stroke increases dramatically with advancing age, relatively few studies have been conducted on aged animals, which would mimic most closely the context in which stroke occurs in humans. We have shown that, at one week following stroke, there was vigorous expression of MAP1B and its mRNA, as well as MAP2 protein, in the border zone adjacent to the infarct of 3 month- and 20 month-old male Sprague Dawley rats. Hypothesis: The decline in brain plasticity is caused by an age-related decline in the upregulation of factors promoting brain plasticity (MAP1B, ßAPP) and an age-related increase in astroglial scaring and in the expression of neurotoxins such as beta amyloid. Methods: Focal cerebral ischemia was produced by reversible occlusion of the right middle cerebral artery in 3- and 20-month-old male Sprague Dawley rats. The functional outcome was assessed in neurobehavioral tests at 3, 7, 14, and 28 days post-stroke. At these time points, brains were removed and analyzed for markers of (i) brain plasticity (microtubule-associated protein 1B, MAP1B, secreted forms of fi-amyloid precursor protein); (ii) neurogenesis (BrdU-positive cells, doublecortin, nestin); (iii) neurotoxicity (B-amyloid aggregates); (iv) inflammation (microglia, astrocytes, oligodendrocytes, endothelial cells). Results: (1) There was a non-significant tendency for blood pressure to be higher in old than in young rats. By post-stroke day 3 the infarct volume covered about 15% of the cortical neurons in young and 28% in aged rats. By day 7, infarct volumes were roughly equal in the two age groups. (2) Cell counting showed increases in the number of BrdU-positive cells in the infarcted area of old rats at day 3 post-stroke. This increase became even more dramatic at day 7 post-stroke in aged rats. There was no significant contribution of apoptosis to cell death. (3) Behaviorally, young rats recovered gradually and reached a maximum of 90% of baseline performance at day 14, post-stroke while the aged rats recovered only to a maximum of 70% of pre-surgery performance by week 2 post-stroke, and remained at that level. (4) The temporal pattern of recovery correlated well with the expression of growth-associated phenotype of ßAPP as well as with MAP1B accumulation in varicosities along axons (an indicator of growth) in cortical areas affected by stroke and was at maximum between days 14 to 28 in young rats. In contrast, aged rats showed delayed (day 28) and reduced axonal remodelling as well as a delayed (day 28) expression of growth-associated ßAPP. Instead, the neurotoxic carboxy-terminal form of ßAPP steadily accumulated over time and reached a maximum at day 14 in aged rats as compared to 28d for the young rats. Nestin, a marker for immature neurons, overlapped with BrdU-labelled cells at day 7 post-stroke in corpus callosum and at the infarct border in both young and aged rats, suggesting increased stroke-induced neurogenesis. (5) In young rats there was a gradual activation of both microglia and astrocytes that peaked by days 14 to 28 with the formation of a glial scar. In contrast, aged rats showed an accelerated astrocytic and microglial reaction that peaked in week 1 post-stroke. We also noted a strong activation of oligodendrocytes at early stages of infarct development in all rats that persisted in aged rats. Evolution of astrocytic and microglial reactivity closely paralled the time course of scar formation in both young and aged rats and coincided with the stagnation in the recovery rate of aged rats. Conclusions: The time course of functional recovery in young rats correlated well with the expression of plasticity proteins such as MAP1B and ßAPP while an early and persistent expression of the neuro toxic fragment AB in conjunction with a delayed expression of MAP1B and ßAPP may impede functional recovery in aged rats. The results also suggest that a temporally anomalous glial reaction to cerebral ischemia in aged rats leads to the premature formation of scar tissue that impedes functional recovery to stroke.

ZIEL: Die Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (KIN) ist eine der Hauptursachen eines im Krankenhaus aufgetretenen akuten Nierenversagens (ANV). Im Rahmen dieser prospektiven Studie wurde das Risiko einer KIN nach wiederholter Applikation eines nicht-ionischen, dimeren,iso-osmolaren Kontrastmittels (KM) untersucht. Die Veränderung des Serum-Kreatinin-Wertes (SCr) wurde mit einer Kontrollgruppe von Patienten verglichen, die kein jodhaltiges KM erhielten. MATERIAL & METHODE: Im Zeitraum von Januar 2005 bis März 2007 wurden 100 konsekutive Patienten mit den klinischen Symptomen eines akuten Schlaganfalls prospektiv eingeschlossen. Die Patienten erhielten ein zerebrales Perfusions-CT (PCT) wobei ein intravenöser Kontrastmittelbolus von 60 ml Iodixanol appliziert wurde. Die SCr-Werte wurden bei Aufnahme sowie nach Kontrastmittelgabe bestimmt. Die PCT wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Erstuntersuchung wiederholt. Die dritte Bestimmung des SCr erfolgte 72 Stunden nach der zweiten Kontrastmittelgabe. Die Kontrollgruppe bestand aus 100 konsekutiven Patienten, bei denen aufgrund ihres Unfallmechanismus ein natives CCT zum Ausschluss einer intrakraniellen Traumafolge durchgeführt wurde. Diese Patienten erhielten während ihres Krankenhausaufenthaltes zu keinem Zeitpunkt ein jodhaltiges Kontrastmittel. ERGEBNISSE: Vor Kontrastmittelgabe lag der mittlere SCr-Wert der Patientengruppe bei 0,96 ± 0,35 mg/dl. Der mittlere SCr-Wert der Kontrollgruppe zum Zeitpunkt der Aufnahme lag bei 1,14 mg/dl. Nach wiederholter Kontrastmittelapplikation wurde bei sieben Patienten ein relativer Anstieg von ≥ 25% verglichen zum Ausgangs-SCr-Wert beobachtet. In der Kontrollgruppe konnte ein relativer Anstieg von ≥ 25% bei 12 Patienten beobachtet werden. Der Unterschied der Inzidenz eines Anstiegs des SCr von ≥ 25% zwischen beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (p = 0,09). SCHLUSSFOLGERUNG: Wir konnten zeigen, dass eine wiederholte intravenöse Gabe des IOCM Iodixanol im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, die kein Kontrastmittel erhielt, nicht mit einem erhöhten Risiko einer Kontrastmittel-induzierten Nephropathie einhergeht.

In der akuten Schlaganfallbehandlung nehmen die endovaskulären Revaskularisationsverfahren, insbesondere die intraarterielle Thrombolyse, einen wachsenden Stellenwert ein. Grundlage dafür ist die zentrumsspezifische Sicherheit und Durchführbarkeit, wobei nach den Zertifizierungskriterien der Deutschen Schlaganfallgesellschaft die intraarterielle Thrombolyse nur in zertifizierten überregionalen Stroke Units erfolgen sollte. Weiterhin existieren nur wenige Selektionsparameter zur Abschätzung des Risikos der intrakraniellen Blutung als wichtigste Komplikation gegenüber dem potenziellen Benefit der Behandlung. Ziel dieser Arbeit war 1. die Etablierung eines klinisch praktikablen Protokolls zur Entscheidung für eine intravenöse oder intraarterielle Thrombolyse sowie die systematische Untersuchung der zentrumsspezifischen Sicherheit und Durchführkeit der intraarteriellen Thrombolyse; 2. die Untersuchung des Einflusses der bekannten klinischen und radiologischen Faktoren, wie Zeit bis zur Thrombolyse oder Rekanalisation im vorliegenden Patientenkollektiv auf das neurologische Outcome; und 3. die Untersuchung der Perfusions-CT und der CT-Angiographie als Grundlage für weitere mögliche Selektionsparameter zur intraarteriellen Thrombolyse. Zwischen 02/2006 und 12/2008 konnten 26 Patienten eingeschlossen werden. Ein Patient verstarb innerhalb von 90 Tagen nach Schlaganfall aufgrund eines erneuten cerebrovaskulären Ereignisses. Die Rate der symptomatischen und asymptomatischen intrakraniellen Blutungen (8% bzw 8%) sowie die Rate der periprozeduralen Komplikationen sind trotz der eingeschränkten Vergleichbarkeit mit der Literatur als gleichwertig zu bewerten. Die Effektivitätsparameter Zeit bis Thombolyse (Durchschnitt +/- Standardabweichung: 4,03 ± 1,2), Rekanalisationsrate (73%) sowie das Ausmaß des guten funktionellen Outcome 90 Tage nach Schlaganfall (mRS <=2; 58%) sind ähnlich oder teilweise sogar besser als die in der Literatur veröffentlichen Ergebnisse für die intraarterielle und intravenöse Thrombolyse. Somit ist die intraarterielle Thrombolyse in dieser Studie als sicher und effektiv zu bewerten. Die Zeit bis zur Thrombolyse zeigte sich nicht signifikant mit dem neurologischen Outcome assoziiert, jedoch ergab sich ein Trend zu schlechterem Outcome mit größerer zeitlicher Latenz zwischen Symptom- und Therapiebeginn. Weiterhin konnte die Rekanalisaton als Prädiktor für das neurologische Outcome und die Infarktgröße bestätigt werden. Der prädiktive Wert des Ausmaßes der Kollateralen in der CT-Angiographie mittels eines von Tan et al. entwickelten Score für das finale Infarktvolumen konnte in diesem homogenen, hochselektionieren Patientengut bestätigt werden. Das Ausmaß der Kollateralen als ein neuer Selektionsparameter für die Thrombolyse sollte weiter detailiert untersucht werden. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass mittels Perfusions-CT auf das kurzfristige Outcome mittels NIHSS zwischen Aufnahme und Entlassung geschlossen werden kann. Hierbei zeigte sich, dass der im Rahmen dieser Studie entwickelte Auswertealgorithmus der relativen Perfusions-CT-Parameter und der schon verwendete Algorithmus der ASPECTS-Perfusion, bezüglich der Vorhersagekraft des cerebralen Blutvolumens (CBV) gleichwertig sind, jedoch die relativen Perfusions-Parameter eine wesentliche bessere Interrater-Reliabiltät aufweisen. Bezüglich des cerebralen Blutflusses (CBF) ergab sich nach dem ASPECTS-Perfusions-Algorithmus keine Assoziation mit dem neurologischen Outcome. Bei den relativen Perfusionsparametern erreichte jedoch das CBF eine dem CBV vergleichbare Vorhersagefähigkeit gepaart mit einer besseren Interrater-Reliabilität als das CBV. Das aktuell weit verbreitete visuelle Abschätzen der Größe des tissue at risk zeigte weder eine Assoziation zum neurologischen Outcome nach intraarterieller Thrombolyse noch eine gute Interratervariabilität.

Die motorische Leistungsfähigkeit nimmt mit steigendem Alter ab. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass cerebrale Mehraktivierungen, die bei älteren Menschen beobachtet werden, die altersbedingten Defizite kompensieren können. Jedoch ist nicht bekannt, ob gesteigerte Aktivierung — besonders in motorischen Regionen der kontralateralen und ipsilateralen Hemisphäre — effektiv zu motorischer Leistung beitragen oder ob diese Ausdruck einer ineffektiven Anpassung an altersbedingte Defizite des motorischen Systems sind und somit einer neuronalen Dedifferenzierung entsprechen. Wir untersuchten diese Frage in Gruppen von jungen und alten Probanden anhand unterschiedlich komplexer motorischer Paradigmen. Diese umfassten einfache Paradigmen (passive Bewegungsschiene, Faustschlussbewegungen in 1 Hz und in individuell maximaler Frequenz) sowie komplexe Paradigmen eines somatosensorisch geführten Fingerfertigkeitstests und einer visuellen Nachführaufgabe. In der Gruppe der älteren Probanden waren die Hirnaktiverungen generell gesteigert, vor allem in den primären und sekundären Arealen der ipsilateralen Hemisphäre. Die Gruppe der jungen Probanden zeigte fokussierte Mehraktivierungen im kontralateralen primär motorischen Kortex während des Fingerfertigkeitstests. Während des komplexen Paradigmas der Fingerfertigkeit war das Leistungsniveau der Gruppen vergleichbar. Korrelationen zwischen motorischer Leistung und den fMRT Aktivierungen wurden durchgeführt. Die älteren Probanden zeigten eine negative Korrelation in der ipsilateralen SMA und im ipsilateralen SM1. Die jungen Probanden zeigten eine positive Korrelation in der kontralateralen SMA und dem kontralateralem SM1. In der ersten Studie konnte gezeigt werden, dass die gesteigerte cerebrale Rekrutierung eine ineffektive Antwort auf eine altersbezogen gesteigerte Schwierigkeit der Aufgabe darstellt und nicht als effektiver Weg angesehen werden kann, altersbezogene Defizite des motorischen Systems zu überwinden. Eine weitere Gruppe von Probanden, die sich durch cerebrale Mehraktivierungen auszeichnen, sind Schlaganfallpatienten. Gesteigerte Aktivierungen sind dabei oft Ausdruck schlechter motorischer Restitution und mit schlechten Rehabilitationserfolgen assoziiert. Für die Vorhersage des Rehabilitations-Potentials nach Schlaganfall spielen sowohl die strukturelle als auch die funktionelle Integrität der absteigenden motorischen Bahnen eine gewichtige Rolle. Die zweite Studie untersuchte das Verhältnis zwischen Biomarkern cerebraler Bildgebung auf Ebene der Capsula interna in der kontra- und ipsilateralen Hemisphäre und der Handfunktion bei Schlaganfallpatienten, die eine fast vollständige Restitution der motorischen Funktion erfahren hatten. Die fraktionale Anisotropie und das Verhältnis der Bahnen in den Hemisphären des posterioren Schenkels der Capsula interna wurden durch diffusionsgewichtete MRT Messungen bestimmt. Die funktionelle Integrität der kortikospinalen Bahnen wurde mittels Transcranieller Magnetischer Stimulation (TMS) gemessen. Patienten mit geringer MEP-Amplitude zeigten hier eine abgeschwächte Handkraft und vermehrte Aktivierung des primär motorischen Kortex der betroffenen Hemisphäre. Bei einer Gruppe von chronischen Schlaganfallpatienten mit subkortikalen ischaemischen Insulten wurden mittels fMRT die Hirnaktivierungen während der Paradigmen einer passiven Bewegungsschiene und Faustschlussbewegungen in 1Hz und individuell maximaler Frequenz gemessen. Asymmetrische Verteilung der subkortikalen Bahnen zwischen den Hemisphären war mit schlechterer Handfertigkeit und mit gesteigerter Aktivierung des dorsalen Prämotorischen Kortex der kontraläsionalen Hemisphäre während der anspruchsvollen Handparadigmen assoziiert. Aus den Ergebnissen der Studie kann man die Möglichkeit einer vorteilhaften Reorganisation der ipsiläsionalen sekundär motorischen Regionen ableiten, die auf gesteigerte Anforderungen nach Affektion der kortikospinalen Bahnen durch subkortikale Schlaganfälle zurückzuführen ist.

Es gibt Hinweise darauf, dass das Kleinhirn an affektiven und kognitiven Verarbeitungsprozessen und an Arbeitsgedächtnisleistungen beteiligt ist. In dieser Arbeit wurden 8 Patienten mit Kleinhirninsulten (Durchschnittsalter 61,25 Jahre), die in der neurologischen Klinik der Universitätsmedizin Greifswald behandelt wurden und 7 Patienten mit peripher neurologischen Erkrankungen (Durchschnittsalter 56,71 Jahre), bei denen eine Kleinhirnläsion ausgeschlossen worden war, untersucht. Zur Beurteilung veränderter neuronaler Aktivitäten wurde eine 129-Kanal-Elektroenzephalographie-Studie (EEG) verwendet und mithilfe der Interpretation ereigniskorrelierter Potentiale (EKP) verschiedene affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse analysiert. In der Teilstudie 1 wurde die frühe Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli, in der Teilstudie 2 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller Stimuli, in der Teilstudie 3 affektive und kognitive Verarbeitungsprozesse während der Präsentation visueller und akustischer Stimuli und in der Teilstudie 4 die späte Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli untersucht. Zur Untersuchung der affektiven Verarbeitungsprozesse wurden Bilder verschiedenen emotionalen Inhaltes (angenehm, neutral, unangenehm) und Erregungsstufe (schwach bis stark erregend) aus dem Katalog des International Affective Picture System (IAPS) verwendet. Es wurden Bilder in schneller 333ms (Teilstudien 1 bis 3) oder in langsamer Abfolge von 1000ms (Teilstudie 4) präsentiert. Zur Untersuchung kognitiver Verarbeitungsprozesse wurden die IAPS-Bilder bearbeitet. Für die Teilstudie 2 wurden sie mit Linien (horizontal/vertikal) überlagert und für die Teilstudie 3 mit Tönen (hoch/tief) synchronisiert. Linien und Töne unterschieden sich in ihrer Wahrscheinlichkeit des Auftretens, wobei die seltenen Reize als Zielreize dienten, welche von den Probanden mitgezählt werden mussten. Es wurden durch dieses Studiendesign folgende ereigniskorrelierte Potentiale gemessen: Die EPN, die visuelle P200 und P300, die akustische P300 und das LPP. Bezüglich der frühen und späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli konnten folgende Daten erhoben werden. In der Teilstudie 1 lösten in der Läsionsgruppe nur stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand jedoch nicht. In der Teilstudie 2 war weder für schwach noch für starke erregend affektive vs. neutrale Bilder eine EPN in der Läsions- und Kontrollgruppe nachweisbar. In der Teilstudie 3 konnte zwar nur in der Kontrollgruppe für stark erregend angenehme vs. neutrale Bilder eine EPN nachgewiesen werden, die Gruppen unterschieden sich jedoch nicht signifikant voneinander. In der Teilstudie 4 lösten weder schwach noch stark erregend affektive Bilder ein LPP in der Läsionsgruppe aus. Ein signifikanter Gruppeneffekt bestand nicht, trotz nachweisbaren LPPs in der Kontrollgruppe für schwach erregend angenehme und stark erregend affektive vs. neutrale Bilder. Bezogen auf kognitive Verarbeitungsprozesse konnte in beiden Gruppen in der Teilstudie 2 eine visuelle P300 nach der Präsentation seltener Zielreize nachgewiesen werden. Die Läsionsgruppe wies dagegen eine signifikante visuelle P200 nach Präsentation von Zielreizen gegenüber der Kontrollgruppe auf. Eine akustische P300 (P3b) war in der Teilstudie 3 nach der Präsentation akustischer Zielreize in keiner Gruppe nachweisbar. Dagegen bestand in der Kontrollgruppe eine signifikant stärkere P3a. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer Kleinhirnläsion keine Beeinträchtigung in der frühen oder späten Verarbeitung visuell-affektiver Stimuli aufweisen. Sie sind in der Lage, eine Bottom-up-Prozessierung visuell-affektiver Stimuli durchzuführen und sie nach ihrer Motivationsrelevanz einzuordnen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion unterscheiden sich nicht signifikant in ihrer neuronalen Aktivität gegenüber der Kontrollgruppe während intra- und crossmodaler Verarbeitungsprozesse von visuell-affektiven Stimuli während visueller oder akustischer Aufgaben. Die in vielen Studien beobachteten affektiven Auffälligkeiten bei Patienten mit einer Kleinhirnischämie sind daher auf spätere Verarbeitungs- und Ausführungsprozesse von Emotionen zurückzuführen, welche einer kognitiven und somit Top-down-Kontrolle unterliegen. Patienten mit einer Kleinhirnläsion benötigen allerdings mehr Arbeitsgedächtnisleistung, um die gestellte visuell-kognitive Aufgabe zu absolvieren. Des Weiteren weisen sie Beeinträchtigungen in supramodalen kognitiven Verarbeitungsprozessen auf. Je schwieriger die kognitiven Anforderungen sind, umso mehr weisen Patienten mit einer Kleinhirnläsion Beeinträchtigungen in Form veränderter neuronaler Aktivität auf. Die Ergebnisse dieser Arbeit weisen darauf hin, dass das Kleinhirn vor allem an kognitiven und weniger an affektiven Verarbeitungsprozessen beteiligt ist.