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Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung des Menschen. Die Generierung neuen Wissens über Prozesse der Zellregulation und Zellkommunikation kann unser Verständnis über zugrundeliegende Pathomechanismen dieser Erkrankung erweitern und bei der Entwicklung neuer Therapiestrategien helfen. Diese Phosphoproteom-Analyse beschreibt Veränderungen des Phosphorylierungsstatus von Proteinen in HL-1 Kardiomyozyten in Abhängigkeit verschiedener Rapid Atrial Pacing (RAP) Stimulationsprotokolle. Um den Einfluss von Regenerationsphasen, wie es sie z. B. auch beim paroxysmalen Vorhofflimmern gibt, auf den Phosphorylierungsstatus von Proteinen zu untersuchen, wurden die Zellen nicht nur kontinuierlich, sondern auch in Intervallen RAP-stimuliert. Insgesamt konnten in dieser Arbeit 9626 Phosphorylierungen in 3463 Proteinen identifiziert werden, von denen 295 Phosphorylierungen in 261 Proteinen signifikant verändert waren. Stark veränderte Phosphorylierungen konnten z. B. in den Proteinen DOCK7 und MARK2 für kontinuierlich stimulierte HL-1 Zellen und OBSCN und JPH2 für Intervall-stimulierte HL-1 Zellen gefunden werden. Neben spezifisch regulierten Proteinphosphorylierungen konnten auch solche beschrieben werden, deren Regulation für kontinuierliches bzw. Intervall-RAP identisch waren (Overlap). Vertreter dieser Gruppe waren z. B. Phosphorylierungen der Proteine KCNH2 und ABLIM3. Eine Vielzahl beobachteter Unterschiede bezüglich der Richtung und Stärke der Regulation von Proteinphosphorylierungen zwischen kontinuierlich und Intervall- stimulierten HL-1 Zellen ist dabei ein deutliches Indiz für einen bestehenden Einfluss der Regenerationsphasen auf die Modulation zellulärer Signalwege. Bei der Zuordnung veränderter Protein-Phosphorylierungen zu definierten Signalwegen zeigte sich das Netrin-Signaling als signifikantes Beispiel für Signalwege, die sowohl bei kontinuierlich als auch bei Intervall-stimulierten HL-1 Zellen einer Modulation unterliegen. Veränderungen in der Regulation der Proteinphosphorylierung bzw. der Proteinexpression konnten dabei vor allem in einem bestimmten Teil des Signalweges identifiziert werden, an dem die Proteine Netrin, DCC-Rezeptor, NCK, RAC und ABLIM beteiligt sind.

Einleitung: Vorhofflimmern (VHF) ist eine Herzrhythmusstörung, die mit einem 5-fach erhöhten Risiko thromboembolischer Schlaganfälle und einen 1,5-fach erhöhten Risiko eines tödlichen Schlaganfalls einhergeht. Internationale und eine nationale Auswertung von Routinedaten zeigen, dass ein hoher Anteil (>50%) der Patienten mit VHF keine ausreichende orale Antikoagulation (OAK) erhält. Fragestellung: Primäres Ziel der Studie ist es, die Verordnungsqualität/Leitlinienadhärenz der Verordnung von OAK bei Patienten mit VHF zu untersuchen und Routinedaten der kassenärztlichen Vereinigung Mecklenburg-Vorpommern (KV-MV) mit direkt in der Praxis erhoben Daten zu vergleichen. Sekundäres Ziel ist die Erfassung von Gründen für Nichtverordnung einer OAK. Untersuchungshypothese: Die Nutzung von Qualitätsindikatoren auf Basis von Routinedaten führt zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz bei VHF. Methode: Für eine Querschnittstudie wurden mit der Praxissoftware Patienten mit VHF (ICD I48.-) in 29 aus 182 angeschriebenen Hausarztpraxen in Vorpommern (Teilnahmerate 16%) identifiziert. Daten zur Demographie, Medikation und Komorbidität im Zeitraum von 7/2011-6/2012 wurden aus der Dokumentation extrahiert und anhand eines strukturierten Fragebogens mit dem Arzt ergänzt. Es wurde eine rohe und eine adjustierte OAK-Verordnungsrate unter Berücksichtigung bestehender Kontraindikationen und weiterer Indikatoren leitliniengerechter Versorgung ermittelt. Ergebnisse: Anhand der Praxisdaten wurden 927 Patienten (54% Männer) und auf Basis der Routinedaten 1247 Patienten (52% Männer) mit VHF identifiziert. Für beide Patientengruppen betrug das Durchschnittsalter 75 Jahre (SD=10). Häufigste Komorbiditäten in beiden Patientengruppen waren arterielle Hypertonie, Gefäßerkrankungen, Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz. Eine leitliniengestützte Indikation zur OAK lag anhand der Praxisdaten bei 93% und auf Basis der Routinedaten bei 91% der Patienten vor. Ein erhöhtes Blutungsrisiko entsprechend eines HAS-BLED-Scores ≥ 3 lag anhand der Praxisdaten bei 440 Patienten (47%) und auf Basis der Routinedaten bei 30 Patienten vor (2%). 69% der Patienten erhielten anhand der Praxisdaten eine OAK mit Phenprocoumon. 5% der Patienten erhielten ein nOAK und 32% Thrombozytenaggregationshemmer oder Heparin. Die rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate betrug 69%. Die rohe mittlere Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 71% (SD=16,6). Nach Berücksichtigung von Diagnosesicherheit, leitliniengestützter Indikation zur OAK, individueller Kontraindikationen einschließlich eines erhöhten Blutungsrisikos sowie alternativer leitliniengerechter medikamentöser Therapien lag eine adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 90% vor. Die mittlere adjustierte Gesamt-OAK-Verordnungsrate pro Arztpraxis betrug 91% (SD=8,3). Auf Basis der Routinedaten lag eine rohe Gesamt-OAK-Verordnungsrate von 61% vor. Die mittlere rohe Behandlungsrate für eine OAK mit Phenprocoumon pro Arztpraxis betrug 66% (SD=15,4). Nach Berücksichtigung der leitliniengestützten Indikation zur OAK und der Kontraindikation eines erhöhten Blutungsrisikos waren auf Basis der Routinedaten 63% der Patienten mit einer OAK versorgt. Dies entsprach einer mittleren Behandlungsrate für eine OAK pro Arztpraxis von 67% (SD=15,2). Häufigste Gründe für die Nichtverordnung einer OAK waren Sturzgefährdung, Demenz und ein erhöhtes Blutungsrisiko. Diskussion: Ein hoher Anteil der Patienten mit VHF wird leitliniengerecht antikoaguliert. Es liegt eine deutliche Diskrepanz zwischen roher und adjustierter OAK-Verordnungsrate vor. Diese ist insbesondere auf eine ungenügende Abbildung individueller Kontraindikationen und Komorbiditäten zurückzuführen. Aufgrund dieser Limitation führen Qualitätsindikatoren auf Basis von rohen Praxis- oder Routinedaten zu einer systematischen Unterschätzung der Leitlinienadhärenz. Eine mögliche Überversorgung im Bereich eines niedrigen Schlaganfallrisikos ist nicht auszuschließen. Anhand dieser Studie wäre ein OAK-Verordnungsrate auf Basis der Routinedaten pro Praxis zwischen 60% und 70% ein sinnvoller Zielbereich für einen Qualitätsindikator, um die Versorgungsqualität in Bezug auf die Leitlinienadhärenz gut abzubilden.

Tachyarrhythmie in vivo und in vitro verursacht eine massive Alteration des Transkriptoms des Vorhofs bzw. der Kardiomyozyten, welche durch Irbesartan teilweise reversibel sind. Mögliche Mechanismen der differentiellen Beeinflussung dieses Expressionsverhaltens sollten sowohl in einer vergleichenden Promotoranalyse als auch in in vivo und in vitro Experimenten untersucht werden. Die vergleichende Promotoranalyse Irbesartan-regulierter Genen bei simuliertem Vorhofflimmern in vivo im Schwein zeigte das signifikant häufigere Vorhandensein der Transkriptionsfaktorbindungsstelle V$HAND1E47_01 in Promotoren der durch Irbesartan supprimierten Gene. Mit steigendem Irbesartaneffekt nimmt die Häufigkeit dieser Bindungsstelle signifikant ab. In vitro konnte an murinen HL1-Kardiomyozyten unter rapid-pacing und bei gleichzeitiger Irbesartaninkubation eine Induktion der Hand1-Expression gezeigt werden, simuliertes Vorhofflimmern in vivo respektive rapid-pacing in vitro allein zeigen keinen signifikanten Effekt auf die Expression. Für die aus der Promotoranalyse abgeleiteten hypothetischen Hand1-Targetgene E2F8 und PPP2R5B wurde in vitro ein zu den in vivo Daten deutlich unterschiedliches Expressionsverhalten beobachtet. Aus den in vitro Daten lässt sich die Vermutung der gegenseitigen Beeinflussung dieser Faktoren und Verschränkung des Renin- Angiotensin-Netzwerks und Calciumsignalings ableiten. Es scheint unter rapid-pacing und gleichzeitiger Irbesartaninkubation in vitro ein proliferations- und regenerationsförderndes Milieu zu entstehen, welches die protektiven Eigenschaften der Angiotensin II-Antagonisten bei Vorhofflimmern erklären könnte. Hierbei könnte Hand1 auf transkriptionsregulierender Ebene eine Schlüsselrolle spielen. Überexpressionen von Hand1 lieferten keine eindeutigen und sicheren Ergebnisse.