Der hohe Anteil an inadĂ€quat unter der Diagnose Leiomyom des Uterus operierten uterinen Sarkomen ist hauptsĂ€chlich der mangelnden Datenlage zu den uterinen Sarkomen und der schwierigen prĂ€operativen Abgrenzung zu den regelhaften Leiomyomen oder dessen Varianten geschuldet. Die mit einer Morcellation eines uterinen Sarkoms einhergehende Prognoseverschlechterung sollte vermieden werden. Die Zielsetzung der vorliegenden Promotion bestand darin, Charakteristika von regelhaften Leiomyomen des Uterus an einem gröĂeren Patientinnenkollektiv anamnestisch, klinisch und paraklinisch zu definieren. DarĂŒber hinaus wurden die zufĂ€llig gefundenen Leiomyomvarianten gesondert betrachtet. Weiterhin erfolgte eine Analyse verschiedener Laborparameter, die laut Literatur zur prĂ€operativen Abgrenzung von benignen und malignen Tumoren geeignet sein sollen. HierfĂŒr wurden LDH-Werte, die neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und die Lymphozyten/Monozyten-Ratio (LMR) bei Patienten mit regelhaften Leiomyomen analysiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit wurden anschlieĂend mit der Promotion von Köller und Riechmann verglichen, die unter Ă€hnlichen Erhebungs- und Auswertungsbedingungen Leiomyomdaten gesammelt haben. Die bereits abgeschlossene Promotion von Dennis und Lehr mit 3786 Patientinnen diente als Basis fĂŒr die Formulierung der zu erhebenden Variablen. Da diese Arbeit im Rahmen der Promotions- und Forschungsgruppe fĂŒr genitale Sarkome (PFGS) des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums fĂŒr genitale Sarkome und Mischtumore (DKSM) entstanden ist, wurden zum einen die hier gewonnen Daten dem DKSM zur weiteren Auswertung zur VerfĂŒgung gestellt, zum anderen wurden die innerhalb der PFGS erhobenen Leiomyosarkom- Daten wiederum mit den eigenen Leiomyomdaten verglichen. Zweck der Leiomyom- Charakterisierung war es also, mögliche Determinanten der prĂ€operativen Differenzierung zwischen Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu definieren.
ZunĂ€chst wurden im Rahmen dieser Arbeit von Mai 2011 bis November 2014 alle Patientinnen mit der Operationsdiagnose uterines Leiomyom und der Operationsmethode suprazervicale laparoskopische Hysterektomie, die in der gynĂ€kologischen, ambulant operativen Einrichtung GynVelen operiert wurden, retrospektiv ausgewertet. Als die PFGS begann, die oben genannten Laborwerte bei Leiomyomen und uterinen Sarkomen zu analysieren, wurden je 50 DatensĂ€tze im Zeitraum von Februar bis November 2016 (GynVelen) und von Januar bis April 2016 (GynMĂŒnster) prospektiv ausgewertet. Insgesamt konnten 199 regelhafte Leiomyome, 96 zellreiche Leiomyome, 4 mitotisch aktive Leiomyome, 2 Lipoleiomyome, 1 Leiomyom mit bizarren Kernen und 1 glattmuskulĂ€rer Tumor mit unsicherem malignen Potential (STUMP) erfasst werden.
Signifikante Unterschiede zwischen den regelhaften Leiomyomen und dessen Varianten konnten nicht festgestellt werden. So waren die Patientinnen mit regelhaften Leiomyomen (n=199) im Mittel 44,9 Jahre alt und zeigten eine mittlere TumorgröĂe von 4,53 cm, wĂ€hrend diese Werte bei den zellreichen Leiomyomen bei 44,56 Jahre und 4,84cm lagen. Die regelhaften Leiomyome waren in 46,22 % der FĂ€lle ein solitĂ€rer Tumor, wĂ€hrend die zellreichen Leiomyome mit 53,12 % mehrfach als solitĂ€rer Tumor vorlagen. Die solitĂ€ren, zellreichen Leiomyome waren mit im Mittel 1 cm signifikant (p=0,023) gröĂer als die multiplen, zellreichen Leiomyome. Die regelhaften, solitĂ€ren Leiomyome waren ebenfalls gröĂer als die multiplen (4,99 cm zu 4,19 cm), hier konnte ebenso eine Signifikanz festgestellt werden (p=0,007).
Die EntitĂ€t des zellreichen Leiomyoms trat in dem dieser Arbeit zugrunde liegendem Patientinnenkollektiv deutlich hĂ€ufiger auf als in den vergleichbaren Gruppen anderer Promotionsarbeiten der PFGS. Dieses Ergebnis wurde dem zustĂ€ndigen pathologischen Institut mitgeteilt sowie mögliche Ursachen anschlieĂend erörtert.
Ăber den Referenzwert erhöhte LDH-Werte, eine erhöhte NLR sowie eine erniedrigte LMR kamen auch bei Leiomyomen vor. Der LDH-Wert lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 208,77 U/l. Es konnte eine signifikante, positive Korrelation zwischen dem LDH- Wert und der TumorgröĂe bzw. dem Alter bei Operation festgestellt werden. Weiter unterschied sich der LDH-Wert bei einer TumorgröĂe von < 5 cm und â„ 5 cm mit einem p=0,03 signifikant. Bei den zellreichen Leiomyomen war der LDH-Wert mit im Mittel 203,22 U/l sogar etwas niedriger als bei den regelhaften Leiomyomen. Eine Signifikanz bestand jedoch weder im Vergleich mit den regelhaften Leiomyomen noch in Bezug des LDH-Werts auf die TumorgröĂe bzw. das Alter.
Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2. 50 % der Leiomyome zeigten eine NLR von >2,05, 25 % eine NLR > 2,61 und 5 % > 4,56. Bei den zellreichen Leiomyomen lag die NLR im Mittel bei 2,3. Hier zeigten 50 % eine NLR von > 2,2, 25 % eine NLR von > 2,55 und 5 % eine NLR von > 4,56. Bei beiden EntitĂ€ten bestand eine positive Korrelation zwischen der NLR und der TumorgröĂe (regelhafte Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,292, p=0,022; zellreiche Leiomyome, Korrelationskoeffizient: 0,35, p=0,03), bei den zellreichen Leiomyomen konnte darĂŒber hinaus ein hoch signifikanter Unterschied in der NLR bei Tumoren < 5 cm und â„ 5 cm mit einem p=0,009 festgestellt werden.
Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8 und bei den zellreichen Leiomyomen bei 4,69. Es wurden jeweils negative Korrelationskoeffizienten bei dem Bezug von der LMR auf das Alter bei Operation bzw. der TumorgröĂe festgestellt, diese waren jedoch nicht signifikant. Allein die LMR bei Patientinnen mit einem regelhaften Leiomyom unterschied sich signifikant zwischen Patientinnen mit einem Alter von < 35 Jahren und â„ 35 Jahren (p=0,043).
In der Auswertung der Leiomyomdaten der vorliegenden Promotion und den Daten von Köller und Riechmann konnte ein signifikanter Unterschied (p<0,001) zwischen den Leiomyomen (Krichbaum, n=199; Köller und Riechmann, n=470) und den Leiomyosarkomen der PFGS des DKSM (n=271) bei den Variablen Alter, TumorgröĂe, SolitĂ€rtumor, Zusatzblutung, Postmenopausestatus, schnelles Tumorwachstum und auffĂ€llige Sonographie festgestellt werden.
Diese Variablen scheinen also zur prÀoperativen Unterscheidung zwischen Leiomyomen und Leiomyosarkomen geeignet zu sein.
Im Ergebnis dieser und der Arbeit von Köller und Riechmann konnte vom DKSM in Zusammenarbeit mit dem Institut fĂŒr Bioinformatik der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald ein zur Publikation eingereichter LMS-Risiko-Score entwickelt werden, der zur Entscheidung ĂŒber eine geeignete Operationsmethode bei vermuteten LM verwendet werden kann.
Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit ergibt sich aus den erhobenen Werten der neutrophilen Granulozyten/Lymphozyten-Ratio (NLR) und der Lymphozyten/Monozyten- Ratio (LMR). Die NLR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 2,2, nur ca. 5 % wiesen eine NLR von â„ 4,5 auf. Der in der Literatur diskutierte NLR-Grenzwert von â„ 2,1 bzw. â„ 2,12 wurde also regelhaft ĂŒberschritten. Eine NLR von â„ 4,5 wird somit als neuer Grenzwert zur ĂberprĂŒfung vorgeschlagen. Die LMR lag bei den regelhaften Leiomyomen im Mittel bei 4,8, allerdings unterschritten immerhin noch 14,75% der ermittelten Werte den in der Literatur diskutierten Grenzwert von < 2,85. Da weniger als 5 % der regelhaften LM eine LMR von <2,3 aufwiesen, wird dieser Wert als neuer Grenzwert zur ĂberprĂŒfung empfohlen.
Mittels der vorliegenden Dissertation sollten, anhand eines gröĂeren Patientinnenkollektivs, uterine Leiomyosarkome (LMS) umfassend charakterisiert werden um als Vergleichsmaterial zu regelhaften Leiomyomen (LM) fĂŒr die Errechnung eines prĂ€operativen LMS-Risiko-Scores zu dienen.
Zu diesem Zweck wurden insgesamt 240 LMS-BeratungsfĂ€lle des Deutschen klinischen Kompetenzzentrums fĂŒr genitale Sarkome und Mischtumoren der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald (DKSM) aus dem Zeitraum August 2009 â September 2017 retro- und prospektiv erfasst und analysiert. Von diesen wurden 154 FĂ€lle einer vorangegangenen Promotion (126) des DKSM entnommen. Letztere wurden mit erweiterten bzw. neu hinzugekommenen Kriterien aktualisiert. Um eine vergleichende Auswertung mit LM zu ermöglichen, war es erforderlich, die relevanten Kriterien in ein Schema zu integrieren, das simultan bei den LM-Analysen der anderen Arbeitsgruppen des DKSM zur Anwendung kam.
Das mediane Alter von 52 Jahren und die höchste Inzidenz zwischen 50 â 59 Jahren decken sich mit Angaben aus der Literatur. Der Anteil postmenopausaler Frauen lag mit 60,8 % ĂŒber den ermittelten Werten anderer Autoren.
Die anamnestischen Angaben, wie eine Tamoxifenexposition, eine vorausgegangene medikamentöse Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) und vorausgegangene Operationen wegen Varianten des LM und eines STUMP (glattmuskulÀrer Tumor mit unsicherem malignem Potential) spiegeln die Literaturangaben nur bedingt wider. Ein Therapieversagen von UPA bei symptomatischen LM scheint ein Hinweis auf ein uterines Sarkom zu sein. Allerdings wurden in dieser Untersuchung insgesamt nur 8 entsprechende FÀlle gefunden. Eine vorausgegangene Operation wegen Varianten des LM bzw. eines STUMP fand sich nur in 2,1 % der FÀlle.
Betreffs der Blutungsstörungen wurden bei 44 % der prĂ€menopausalen Frauen intermenstruelle Zusatzblutungen und bei 45,2 % Blutungen in der Postmenopause beschrieben. Zudem wurden tumorbezogene Symptome ohne jegliche Blutungsstörungen, wie uterine oder Unterbauchschmerzen, ein vermehrter Harndrang sowie ein DruckgefĂŒhl oder eine Zunahme des Abdominalumfanges in 46,3 % der FĂ€lle beobachtet.
In mehr als der HÀlfte der FÀlle (53,4 %) lag ein schnelles Tumorwachstum vor. Der Wert lag in der Postmenopause sogar bei 55,5 %. In 45,5 % wurde das LMS als weich bzw. auffÀllig weich beschrieben.
In 99,6 % aller FĂ€lle wurde eine diagnostische Sonografie durchgefĂŒhrt. Dabei zeigte sich in 82 % ein als auffĂ€llig bezeichneter Befund.
Der Durchmesser der beobachteten LMS betrug median 9 cm. Am hĂ€ufigsten wiesen die LMS eine GröĂe zwischen 6 â 10 cm auf. Der Anteil der solitĂ€ren LMS (keine zusĂ€tzlichen LM) lag bei 51,7 %. Der mittlere Durchmesser der solitĂ€ren LMS betrug 10,3 cm.
Bei 73 der FĂ€lle (30 %) wurde eine diagnostische Abrasio oder eine direkte Biopsie durchgefĂŒhrt. Unter diesen wurde nur in 38,4 % primĂ€r die richtige Diagnose gestellt. Die Literaturangaben zur Stadienverteilung der LMS decken sich nicht mit eigenen Ergebnissen, nach denen sich 79,6 % der FĂ€lle im Stadium I und nur 0,4 % im Stadium IV befanden. Ebenfalls widersprechen die eigenen Daten den Angaben bezĂŒglich einer Lymphknotenbeteiligung. In insgesamt 80,4 % (n = 189 FĂ€lle) wurde keine Lymphonodektomie (LNE) durchgefĂŒhrt. Insgesamt 10,9 % der LMS mit einer LNE (n = 46 FĂ€lle) wiesen positive Lymphknoten auf.
Die Literaturangaben zur Netz- und Zervixbeteiligung konnten bestÀtigt werden. Von 235 operierten Frauen fand nur in 21 FÀllen (13,2 %) eine Netzresektion statt. In 4 dieser FÀlle war das Netz vom Tumor befallen. In 15,1 % der FÀlle der vorliegenden Arbeit wurde ein Zervixbefall im Sinne einer Infiltration durch einen korporalen Tumor bzw. einer primÀren Lokalisation in der Zervix gefunden.
In insgesamt 67,7 % aller FÀlle wurde das LMS primÀr nicht erkannt und konsekutiv unter der falschen Indikation operiert. In 66,0 % bildete ein LM die Operationsindikation bei der Enddiagnose LMS. Dementsprechend wurden nur 35,7 % der LMS mittels totaler Hysterektomie ohne Uterus- und/oder Tumorverletzung operiert.
In 71,3 % der FĂ€lle lagen Daten zur Mitosenzahl je 10 HPF vor. Der errechnete Mittelwert aller LMS betrug 20,7 M/10 HPF und speziell die der spindelzelligen LMS 21,7 M/10 HPF. Diese Zahlen decken sich mit den Angaben aus der Literatur. Das gilt gleichermaĂen fĂŒr die Expression des Ki67-Antigens (im Mittel 37,2 %). Die 5-Jahres- Ăberlebenswahrscheinlichkeit (Nomogramm Overall Survival Probability nach Zivanovic) lag bei 144 berechenbaren FĂ€llen median bei 48 %. In den vorliegenden FĂ€llen konnten in 8,3 % primĂ€re Fernmetastasen nachgewiesen werden. Diese fanden sich mit 65,1 bzw. 25,3 % am hĂ€ufigsten in der Lunge und/oder der Leber. Eine Ausbreitung in die Knochen sowie in die Knochen plus simultan in jegliche anderweitigen Strukturen lag nur in jeweils 6,0 % vor.
Die gewonnenen Ergebnisse wurden in der Zentrale des DKSM zur Berechnung des LMS-Risiko-Scores mittels Vergleich mit 670 prospektiv analysierten LMS aus 2 weiteren Promotionen verwendet. Der Score ist zwischenzeitlich publiziert worden.
Ziel dieser Arbeit ist die prospektive Evaluation eines Prognosescores fĂŒr die chronische Pankreatitis in dem Patientenkollektiv mit einer gesicherten chronischen Pankreatitis an der Klinik A der UniversitĂ€tsmedizin Greifswald. Als Arbeitshypothese wurde ein sogenannter Greifswald Score gebildet. Insgesamt konnten 111 Patienten in die Studie eingeschlossen und statistisch mittels SPSS ausgewertet werden. Es konnte gezeigt werden, dass mit der ursprĂŒnglichen Form der Greifswalder Klassifikation, bestehend aus der Elastase, dem direkten Bilirubin, dem HbA1c, dem BMI sowie der VAS, keine prognostischen Aussagen ĂŒber die zukĂŒnftig zu erwartenden Hospitalisierungen sowie die zu erwartenden Krankenhaustage gemacht werden können. Ein Zusammenhang mit der Krankenhausverweildauer sowie dem Cambridge-Score konnte jedoch nachgewiesen werden. Aufgrund der fehlenden Korrelationen mit den primĂ€ren Zielparametern wurde eine neue Greifswalder Klassifikation geschaffen. Grundlage dafĂŒr waren bivariate Korrelationsanalysen. Der neue Greifswald Score setzte sich zusammen aus dem BMI, der VAS, dem CRP, den Thrombozyten und dem HbA1c. In Analogie zum Child Pugh Score und wie auch schon beim ursprĂŒnglichen Score wurden bei jedem Parameter Grenzwerte festgelegt und innerhalb dieser 1-3 Punkte verteilt. Somit konnte ein Patient pro erhobenem Parameter 1-3 Punkte erhalten. Je Summe der Punkte wurden drei Gruppen mit ansteigenden Werten gebildet, Greifswald A (5-6 Punkte), Greifswald B (7-9 Punkte) und Greifswald C (10-15 Punkte). In der Auswertung zeigte sich schlieĂlich ein signifikanter Zusammenhang mit den zukĂŒnftigen Hospitalisierungen sowie der zukĂŒnftigen Krankenhausverweildauer. Der bei der ursprĂŒnglichen Greifswalder Klassifikation nachgewiesene Zusammenhang mit der Cambridge Klassifikation ergab sich allerdings nicht mehr. Der bestehende Zusammenhang mit der initialen Krankenhausverweildauer konnte erneut nachgewiesen werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Score aus klinischen und laborchemischen Routine-Parametern entwickelt, der frĂŒhzeitig eine Late-onset-Sepsis bei FrĂŒhgeborenen mit sehr niedrigem Geburtsgewicht diagnostiziert. Er besteht aus 9 Parametern in 5 Kategorien und wird bei mindestens 2 pathologischen Kategorien als positiv angenommen. In der Berechnungskohorte erreichte er eine SensitivitĂ€t von 89,3% und eine SpezifitĂ€t von 100%. In einer unabhĂ€ngigen Validierungskohorte zeigte er mit einer SensitivitĂ€t von 84,0% und einer SpezifitĂ€t von 91,7% ebenfalls eine gute Aussagekraft. Der Score kann als Entscheidungshilfe am Diagnosetag dienen.