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Vergleich des Therapieerfolges zwischen Operation und Radioiodtherapie bei immunogener Hyperthyreose
(2010)
Hinsichtlich des Therapieerfolges ergeben sich bei Operation und Radioiodtherapie auch nach fünf Jahren keine signifikanten Unterschiede. Bei der Immunthyreopathie sollte aufgrund pathophysiologischer Gegebenheiten relativ radikal reseziert werden, d.h. es ist ein Schilddrüsenrest kleiner 5,0 ml anzustreben, um ein Hyperthyreoserezidiv sicher verhindern zu können. Bei einem Schilddrüsenrestvolumen kleiner/ gleich 5 ml wird signifikant eine hypothyreote Stoffwechsellage erreicht. Hinsichtlich der kumulativen Hypothyreoserate bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen Operation und Radioiodtherapie. Die Hypothyreose nach Operation oder Radioiodtherapie ist im Fall der immunogenen Hyperthyreose weder ein Mißerfolg noch eine Komplikation, sondern aus pathophysiologischen Gründen ein Audruck der sicheren Beseitigung einer hyperthyreoten Stoffwechsellage. Durch die Substitutionstherapie mittels L-Thyroxin ist eine posttherapeutische Hypothyreose gut auszugleichen. Bei den operierten Patienten traten signifikant mehr Komplikationen auf als bei den radioiodtherapierten Patienten. Die Operation und Radioiodtherapie beseitigen zuverlässig und langfristig die hyperthyreote Stoffwechsellage. Es gilt für den einzelnen Patienten das jeweilige Therapieverfahren in Abhängigkeit der Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen auszuwählen. Ein dauerhaftes Staging und ggf. Therapieanpassung nach erfolgter Behandlung sind zwingend erforderlich, um eine evtl. hypothyreote Schilddrüsenfunktion oder mögliche hyperthyreote Rezidive/ Persistenzen rechtzeitig erkennen zu können.
Nach der deutschen Wiedervereinigung wurde die Iodversorgung der deutschen Bevölkerung schrittweise verbessert, dass einen Anstieg der Iodurie in den 90er Jahren zur Folge hatte. Vor dem Hintergrund bekannter Studien, die eine gestiegene renale Iodelimination erfassen, sollte gezeigt werden ob auch bei den Schilddrüsenvolumen eine altersabhängige Verkleinerung nachgewiesen werden kann. Material und Methode: Die Untersuchungen wurden bei 3130 Probanden (1758 Mädchen und 1372 Jungen) im Alter von 6-17 Jahren durchgeführt. Es erfolgte durch einen erfahrenen Untersucher nach einheitlichen Kriterien eine sonographische Bestimmung der Schilddrüsenvolumen. Die Messung der Schilddrüsenvolumen wurde mit einem Real-time-Sonographiegerät der Firma „Picker“ mittels einem 7,5-MHz-Linearscannschallkopf durchgeführt. Aus den Schilddrüsenvolumen wurde die Strumaprävalenz durch Einteilung in die Normwertklassifikationen entsprechend den Richtlinien der WHO von 1997 abgeleitet. Ergebnisse: Tendentiell konnte eine Abnahme der sonographisch ermittelten Schilddrüsenvolumen bei den 13-17-jährigen Jugendlichen ermittelt werden. Auch entsprechend der Einteilung nach den WHO-Normwerten von 1997 konnte eine rückläufige Strumaprävalenz bei den 13-17-jährigen Jugendlichen in Mecklenburg-Vorpommern zwischen 1991-1998 von 13-37% auf 8-19% nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Nachgewiesen werden konnte eine Übereinstimmung der Ergebnisse von Abnahme der Schilddrüsenvolumen mit Anstieg der renalen Iodausscheidung im Verlauf der neunziger Jahre.
Tissue Factor (TF) ist eine gerinnungsaktive Substanz. Eine erhöhte monozytäre TF - Aktivität ist in arteriosklerotischen Plaques sowie auf zirkulierenden Blutmonozyten (MO) im akuten Myokardinfarkt nachgewiesen. ACE - Hemmer hemmen beides. Ziel dieser Arbeit ist die Evaluierung eines Effektes von Angiotensin II (All) und dem selektiven A II -Rezeptorantagonisten Losartan auf die monozytäre TF - Expression in vitro. Menschliche MO werden über einen Ficoll - Dichtegradienten und eine Fibronektinadhärenzmethode aus Buffy Coats isoliert. Diese werden mit rekombinanten Angiotensin II und Losartan stimuliert und maximal 48 Stunden kultiviert. Bestimmt werden die Prokoagulatorische Aktivität, die TF -Konzentration mit einem Faktor Xa sensitiven Assay und eine spezifische TF - mRNA mittels reverse Transkriptase - PCR. Mit allen drei Methoden ist ein signifikanter Effekt von AII auf die monozytäre TF - Synthese nachweisbar, wobei das Maximum der TF - mRNA bei 3 Std und der TF - Aktivität sowie des TF - Proteins bei 6 Std nachweisbar ist. Losartan zeigt keinen Einfluss auf TF, hemmt aber die A II - Wirkung. Die hier untersuchte monozytäre TF - Expression ist geringer als die in der Literatur beschriebene von Makrophagen und zeigt einen anderen zeitlichen Verlauf. Während ihrer Differenzierung regulieren MO ihr Renin - Angiotensin -System herauf. Die A II - vermittelte TF - Synthese nicht - differenzierter MO dürfte somit bei der Arteriosklerose und der akuten Gerinnungsstörung im akuten Myokardinfarkt eine eher geringere Bedeutung als die von Makrophagen oder die von anderen Botenstoffen haben.
In dieser Arbeit wurden drei Fragestellungen bearbeitet:
1. Welche Rolle spielt TNF-α bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes?
2. Welche Rolle spielt TNF-α für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis?
3. Ist TNF-α ein therapeutisches Target der Pankreatitis?
Um diese Fragen beantworten zu können, wurden Experimente mit zwei Tiermodellen durchgeführt. Im ersten Teil wurden Wildtyp Mäuse mit TNF-α knock out Mäusen verglichen. Da knock-out Tiere immer ein Modell darstellen, welches physiologischer Weise nicht vorkommt, sind Ergebnissen mit knock-out Tieren mit Vorsicht zu betrachten. Zusätzlich sollte eine therapeutische Hemmung des TNF α Signalswegs mittels Gabe eines blockierenden Antikörpers untersucht werden. Daher wurden im zweiten Teil die gleichen Experimente wiederholt mit Wildtyp Mäusen bei denen TNF-α durch einen monoklonalen Antikörper blockiert wurde. Auch hier wurden die Ergebnisse mit Wildtyp Mäusen verglichen.
Es lässt sich mit den Ergebnissen dieser Arbeit klar beantworten, dass TNF-α, im Modell der Gangligaturpankreatitis, im Hinblick auf die resultierende Fibrose eine eher untergeordnete Rolle spielt. Dies konnten wir in beiden Versuchsreihen feststellen. Die gemessene Fibrose, anhand der Masson-Goldner-Färbung und der prozentual gemessenen gefärbten Fläche, zeigte in beiden Versuchsgruppen einen vergleichbaren, sehr regelhaften Beginn, signifikante Unterschiede ergaben sich auch zu späteren Zeitpunkten nicht (siehe Ergebnisse Fibrose).
Auch können wir sagen, dass das Fehlen von TNF-α zu einer verstärkten pro-inflammatorischen Immunantwort in der Initialphase der Pankreatitis führt. Diese betrifft das angeborene Immunsystem, vor allem neutrophile Granulozyten. Dies konnten wir sowohl systemisch (siehe Ergebnisse MPO) als auch lokal im Pankreas nachweisen (Ergebnisse CD45, Ly6g und Il-6). MCP1 und IFNγ, weitere Zytokine, die eine Rolle in der pro- und anti- inflammatorischen Immunreaktion spielen wurden gemessen, zeigten jedoch keine signifkanten Unterschiede. IL-12 (pro- inflammatorisch) und IL-10 (anti- inflammatorisch) zeigten höhere Serumspiegel in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere, da IL-12 bereits an Tag 0 erhöht war gehen wir hier von keiner durch die Pankreatitis ausgelösten Reaktion aus. Da die Erhöhung von IL-10 in den TNF-α -/- Tieren für eine erhöhte anti- inflammatorische Reaktion sprechen, stehen diese Ergebnisse jedoch mit den vorherigen Ergebnissen, dass TNF-α -/- Tiere eine erhöhte pro- inflammatorischen Antwort zeigen im Widerspruch (siehe Ergebnisse Il-12 und Il-10).
Bemerkenswert ist die mögliche Rolle von CD4 positiven T-Lymphozyten, welche bei der Pankreatitis nur eine sehr untergeordnete Rolle spielen. In unseren Experimenten zeigte sich jedoch ein klarer Unterschied zwischen Wildtyp Mäusen und TNF-α Knock-out Tieren. Während bei den Wildtyp Tieren wie in der Literatur beschrieben keine CD4 positiven Lymphozyten im Pankreasgewebe nachgewiesen werden konnten, haben wir zu allen Zeitpunkten in der Gruppe der TNF-α Knock-out Tiere CD4 positive Lymphozyten im entzündeten Pankreasgewebe nachweisen können. Dieses Ergebnis ist ein möglicher Hinweis darauf, dass TNF-α die Einwanderung der CD4 positiven Lymphozyten bei der Pankreatitis inhibiert (siehe Ergebnisse CD4).
Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen teilweise im Gegensatz mit publizierten Studien, die gezeigt haben, dass das Fehlen von TNF-α zu einem geringeren Gewebeschaden und somit zu einer weniger schweren Pankreatitis und in Folge Fibrose des Pankreasgewebes führt. Eine mögliche Erklärung hierfür könnte sein, dass das Gangligatur-Modell eine zu schwer ausgeprägte Pankreatitis auslöst, sodass durch die massiven Effekte der Gewebezerstörung mögliche zusätzliche Effekte von TNF-α bzw. das nicht Vorhandensein von TNF-α nicht mehr ausreichend sensitiv gemessen werden konnten. Dies sollte in weiteren Experimenten überprüft werden.
Die vorgelegte Arbeit beantwortet die drei gestellten Fragen:
1. TNF-α spielt bei der im Gangligatur-induzierten Pankreatitis und der resultierenden Fibrose des Pankreasgewebes nur eine untergeordnete Rolle.
2. TNF-α spielt für die Einwanderung von Zellen der angeborenen Immunantwort in das Pankreasgewebe und die Freisetzung von Zytokinen (außer TNF-α) bei der durch Gangligatur-induzierten Pankreatitis keine entscheidende Rolle hinsichtlich der maximalen Einwanderung/Freisetzung, beeinflusst aber die Dynamik der Entzündungsantwort. TNF-α scheint die Einwanderung von T-Lymphozyten in das Pankreasgewebe bei Pankreatitis zu hemmen.
3. TNF-α ist wahrscheinlich kein geeignetes therapeutisches Target zur Behandlung der schweren akuten Pankreatitis.
Die vorliegende Arbeit untersucht genetische Risikofaktoren der chronischen Pankreatitis (CP) mithilfe von Next-Generation Sequenzierungsdaten einer Primärkohorte und spezifischer Genotypisierung von Kandidatengenen in einer Validierungskohorte. Es sollten neue Risikovarianten identifiziert, bereits bekannte bestätigt und mögliche Synergismen bei trans-heterozygoten Merkmalsträgern aufgezeigt werden. Anhand einer Kandidatengen-Liste, u.a. aus dem Bereich der Proteasen, der Primärziliengene, des Immunsystems und des Fettstoffwechsels, wurden aus den Genom-Sequenzdaten einer Primärkohorte aus Patienten mit idiopathisch-chronischer Pankreatitis (ICP) und pankreasgesunden Kontrollprobanden potenzielle Risikovarianten für die CP zur Validierung ausgewählt. Die Auswertung der Sequenzdaten ergab vier Varianten mit signifikanter Häufung unter den ICP-Patienten (p.V579M [IFT74], p.H3215Y [FAT4], c.1023-8C>T [MAP2K1], p.F20L [FLII]), sowie drei weitere Varianten (p.S65C [HFE], p.F224L [IFT74], p.S522L [ZNF18]), die in der Primärkohorte eine ähnliche Verteilungs-Tendenz zeigten. Im Rahmen einer anschließenden Überprüfung der Sequenzvarianten mittels Real Time-PCR in einer größeren Validierungskohorte bestehend aus ICP-Patienten, Patienten mit alkoholisch-chronischer Pankreatitis (ACP) und gesunden Kontrollen konnten die Ergebnisse der Primärkohorte nicht bestätigt werden. Zwei Varianten (c.1023-8C>T [MAP2K1], p.F20L [FLII]) wurden jedoch ausschließlich bei Patienten mit CP nachgewiesen. In der erweiterten Primärkohorte wurden auch Prävalenz und Synergismen bekannter Risikovarianten für die CP überprüft. Es konnte die SPINK1-Variante p.N34S als Risikofaktor für alkoholisch-chronische Pankreatitis bestätigt werden (p=0,006). Die CTRC-Variante p.G60G kam im rezessiven Vererbungs-Modell signifikant häufiger bei Patienten mit ICP vor (p=0,02), unter den ACP-Patienten wurde das Signifikanzniveau jedoch nicht erreicht (p=0,05). In der Gruppe der CP-Patienten mit p.N34S-Mutation war das trans-heterozygote Vorliegen von p.G60G/p.N34S signifikant mit chronischer Pankreatitis assoziiert, sowohl für heterozygote als auch homozygote Träger der p.G60G-Mutation (p=0,005 bzw. p>0,0001). Somit konnte p.G60G ebenfalls als Risikofaktor für eine CP bestätigt werden. Die vermutlich Proteinfehlfaltungs-assoziierte CPA1-Variante p.E283K wurde bei einem ICP-Patienten, nicht jedoch bei pankreasgesunden Kontrollen, nachgewiesen. Auch das trans-heterozygote Vorliegen von CTRC- und CFTR-Varianten in dieser Kohorte war signifikant mit idiopathisch-chronischer Pankreatitis assoziiert (p=0,03). Für die Identifizierung neuer Risikovarianten waren die zur Verfügung stehenden NGS-Daten der Patientenkohorte nicht ausreichend, jedoch konnte ein erhöhtes CP-Risiko für spezifische Risikoallele und insbesondere trans-heterozygote Merkmalsträger nachgewiesen werden.
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung einer unterschiedlichen Expression von p120ctn Exon A und p120ctn Exon B am Beispiel von Patienten mit einem duktalen Pankreaskarzinom. Die Differenzierung der unterschiedlichen p120ctn Isoformen erfolgte mittels Antikörper gegen p120ctn Exon A und p120ctn Exon B. Auch über eigens hergestellte p120ctn GFP Fusionsproteine konnte die Sensitivität und Spezifität der Antikörper in der Immunfluoreszenz und im Western Blot gezeigt werden. In der Auswertung der Expression von p120ctn wurden die jeweiligen Patienten einem dominanten p120ctn Exon A oder p120ctn Exon B Expressiontyp zugeordnet. Im Vergleich der Überlebenszeiten fand sich eine deutlich schlechtere Überlebenswahrscheinlichkeit bei der Dominanz von p120ctn Exon A. Auch bei der Betrachtung von transfizierten Patu 8889S Zellen im Scratch Assay zeigte sich eine vermehrte Migration bei p120ctn Exon A transfizierten Zellen. Ebenso ist die Proliferation am Beispiel von transfizierten Hek293 Zellen mit p120ctn Exon A erhöht. Verbunden ist dies mit einer Umverteilung von p120ctn ins Zytosol und in den Kern besonders bei p120ctn Exon A Dominanz. Dies führt über die geringere Membranbindung zur Behinderung der Clusterbildung der Cadherine, zum eingeschränkten Transport von E-Cadherin und zu einem vermehrten Abbau von E-Cadherin. Stattdessen ist p120ctn vermehrt in Zytosol zu finden mit Modulation des Zytoskelettes. Dies führt zu der vermehrten Migration. Im Zellkern kommt es über die Bindung von p120ctn an den Transkriptionsfaktor Kaiso zur Regulation der Wnt Signalkaskade. Diese ist essentiell für die Embryonalentwicklung und bei auch vielen malignen Tumoren aktiv. Über die Kaiso Konzentration wird die Wnt Signalkaskade verstärkt oder inhibiert. Eine zunehmende p120ctn Lokalisation im Kern führt letztlich zu einer Aktivierung der Wnt Kaskade. Da die nukleäre Lokalisation besonders bei p120ctn Exon Dominanz ausgeprägt war, könnte dies die erhöhte Proliferation von p120ctn Exon A transfizierten Zellen erklären. Ob die Lokalisation von p120ctn den entscheidenden Einfluss hat oder ob es noch spezifische Bindungspartner für die Isoformen gibt, ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.
Zusammenfassung
Die chronische Pankreatitis ist eine durch wiederkehrende Entzündungsschübe gekennzeichnete Erkrankung des Pankreas, die meist mit einem ausgeprägten Verlust der endokrinen und exokrinen Organfunktion verbunden ist. Der Übergang einer akut rekurrierenden in eine chronische Form ist meist fließend.
Trotz der prinzipiell unbekannten Ätiologie sind mit Mutationen in u.a. dem SPINK1- und CFTR- Gen bereits genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer idiopathischen Pankreatitis beschrieben. Für die bisher am umfangreichsten untersuchte Leu26Val-Mutation im CTSB existieren unterschiedliche Konklusionen in indischen und europäischen Arbeitsgruppen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden zwei Patientenkohorten auf Sequenzvarianten im Bereich des Promotors, der 5’UTR und des Translationsstartes des CTSB als Risikofaktoren für die idiopathische Pankreatitis und deren möglicher Einfluss auf die Entstehung von Spleißvarianten und die Genexpression untersucht und mit lokalen Blutspendern sowie der europäischen Kontrollkohorte des 1000-Genome-Projektes verglichen. Hierfür wurden 278 Patienten mit einer idiopathisch chronischen und 83 Patienten mit einer idiopathisch akut rekurrierenden Pankreatitis mittels bidirektionaler Sanger-Sequenzierung und Taqman-Assays genotypisiert.
Besonders hervorzuhebende SNP sind die beiden Missense-Varianten c.76C>G (Leu26Val) und c.157A>G (Ser53Gly) sowie der zwar nur bei einem Patienten detektierte, aber direkt innerhalb der Exon-/Intron-Grenze lokalisierte c.-100+1G>A. Die Varianten c.76C>G und c.157A>G zeigten bei Pankreatitis-Patienten eine signifikant geringere Prävalenz als bei den Kontrollen. Für weitere Varianten fanden sich keine signifikanten Assoziationen mit der idiopathischen Pankreatitis.
Bei der Haplotypenanalyse kam der Haplotyp TCGCG mit den mutierten Allelen der beiden Missense-Mutationen ebenfalls bei Pankreatitis-Patienten signifikant seltener als bei den Kontrollen vor.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Grundlage für die Untersuchung der Assoziation zwischen unterschiedlichen Transkriptionsstartpunkten im Promotorbereich des CTSB-Gens und der Genexpression geschaffen. Hierfür wurden Reportergenkonstrukte aus dem pEGFP1-Vektor, SV40-Promotor und den Spleißvarianten 1, 2 und 4 des CTSB in HEK293- und PatuT-Zellen stabil transfiziert und die Genexpression mittels Fluoreszenzmikroskopie gezeigt.
Anhand dieser Arbeit erscheinen Sequenzvarianten im CTSB zwar weiterhin möglich, wenn auch unwahrscheinlich als Risikofaktoren für die idiopathische Pankreatitis. Anhand der erstellten Reportergenkonstrukte kann der Hypothese zur unterschiedlichen Aktivität des CTSB in pankreatischem Gewebe, hervorgerufen durch verschiedene Spleißvarianten des Gens, weiter nachgegangen werden.
Das Pankreaskarzinom zählt zu den fünf häufigsten Krebserkrankungen in Deutschland, die durch eine spät einsetzende Symptomatik und ein schnelles Wachstum zum Zeitpunkt der Diagnose eine minimale Aussicht auf Heilungserfolg hat. Ziel dieser Arbeit war es, die onkolytische Therapie des Pankreaskarzinoms sicherer zu machen und eine bessere Implementierung in den klinischen Alltag zu erreichen.
In vorherigen Tierversuchen dieser Arbeitsgruppe wurde das Virus im aktiven oder inaktiven Zustand intravenös appliziert und so eine in vivo Stimulation von Spendermäusen vorgenommen. Nach adoptivem Zelltransfer dieser stimulierten Splenozyten in tumortragenden Mäusen konnte eine Onkolyse beobachtet werden, jedoch war die Versuchsdurchführung hinsichtlich der klinischen Anwendung noch zu fern. Aus diesen vorangegangenen Versuchen entwickelte sich das in dieser Arbeit besprochene Modell in dem die Stimulation von entnommenen Splenozyten oder Blutleukozyten in vitro erfolgt. Zusätzlich wurde überprüft, ob nach der Behandlung des Organismus eine weitere Virusübertragung stattfinden kann.
Der Transfer in tumortragende Mäuse wurde zu zwei Zeitpunkten (24h und 72h nach in vitro Stimulation) vorgenommen. Die Onkolyse war zu beiden Zeitpunkten und mit beiden Leukozytengruppen erfolgreich, sodass die Tumore makroskopisch nicht mehr zu erkennen waren oder 10% des Volumens der Kontrollgruppen maßen. Darüberhinaus wurden die reisolierten Tumorzellen der Versuchstiere hinsichtlich der Veränderung ihrer Oberflächenproteine sowie die mesenteriale Lymphknoten auf die Veränderung der Leukozytenpopulationen analysiert. Die Ergebnisse zeigten, dass die Anzahl regulatorischer T-Lymphozyten, deren Rolle die Immunsuppression sowohl im physiologischen als auch im pathologischen Milieu ist, nach dem Transfer von stimulierten Leukozyten deutlich abnimmt. Die Analyse der reisolierten Tumorzellen hat gezeigt, dass die Menge von MHC I ansteigt und die des PD-L1 sinkt, wodurch die Tumorzellen anfälliger für den zytotoxischen Angriff durch T-Lymphozyten sind. Diese Ergebnisse liefern den deutlichen Hinweis, dass der Rückgang der Tumormasse nicht auf das aktive Virus im Organismus, sondern auf die Aufhebung der Immunsuppression und die Erhöhung der Immunogenität des Tumors zurückzuführen ist.
Acute pancreatitis (AP) is a major, globally increasing gastrointestinal disease and a biliary origin is the most common cause. However, the effects of bile acids (BAs), given systemically, on the pancreas and on disease severity remains elusive. In this study, we have investigated the roles of different circulating BAs in animal models for AP to elucidate their impact on disease severity and the underlying pathomechanisms. BAs were incubated on isolated acini and AP was induced through repetitive injections of caerulein or L-arginine; pancreatic duct ligation (PDL); or combined biliopancreatic duct ligation (BPDL). Disease severity was assessed using biochemical and histological parameters. Serum cholecystokinin (CCK) concentrations were determined via enzyme immunoassay. The binding of the CCK1 receptor was measured using fluorescence-labeled CCK. In isolated acini, hydrophobic BAs mitigated the damaging effects of CCK. The same BAs further enhanced pancreatitis in L-arginine- and PDL-based pancreatitis, whereas they ameliorated pancreatic damage in the caerulein and BPDL models. Mechanistically, the binding affinity of the CCK1 receptor was significantly reduced by hydrophobic BAs. The hydrophobicity of BAs and the involvement of CCK seem to be relevant in the course of AP. Systemic BAs may affect the severity of AP by interfering with the CCK1 receptor.
Zusammenfassung: Nach 3 Jahren postoperativer Beobachtungszeit fanden sich folgenden Ergebnisse: 1)Bei keiner Prophylaxeform fand sich ein Rezidiv. 2)Unter Kombinationsprophylaxe (150 µg Iodid und 75-125 µg L-Thyroxin) kleineres Volumen verglichen mit jeweiliger Monoprophylaxe. 3) Unter Kombinationsprophylaxe Volumenabnahme (Ausnahme: bei Restvolumen kleiner 6 ml keine Volumenänderung). 3)TSH-Zielwert nur durch L-Thyroxin möglich.