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Bei einem Hydrozephalus handelt es sich um eine mitunter folgenschwere Erkrankung, die, wird sie nicht rechtzeitig behandelt, zu schwersten neurologischen Schäden oder sogar zum Tod des Patienten führen kann. Gegenwärtig stehen zwei Behandlungsstrategien
des Hydrozephalus zur Verfügung: Die Implantation eines CSF-Shuntsystems oder
die Durchführung einer endoskopischen Drittventrikulostomie (ETV). Insbesondere bei Patienten mit einer obstruktiven Form des Hydrozephalus, beispielsweise infolge einer idiopathischen Aquäduktstenose oder eines obstruktiv-tumorösen Prozesses, erwies sich die ETV als ausgesprochen erfolgreich. Vergleichbare Ergebnisse für einen kommunizierenden Hydrozephalus wurden hingegen bisher nicht erhalten. Zusätzlich werden Patientenmerkmale wie Alter und Vorhandensein eines vorherigen Shuntsystems
als weitere Einflussfaktoren auf den Operationserfolg diskutiert. Um bestehenden
Unsicherheiten bezüglich der Indikationsstellung für eine ETV beizukommen, entwickelten
Kulkarni et al. den ETV Success Score (ETVSS), zur Anwendung in einer pädiatrischen
Studienpopulation. [3, 11, 13, 24, 34, 35, 38, 39, 49, 61, 62, 73, 75, 82, 100, 116, 123]
Ziel dieser Arbeit war neben der Validierung des ETVSS in einer gemischten
Studienpopulation die Entwicklung eines Vorhersagemodells für die 6-Monats-Erfolgsrate
der ETV bei pädiatrischen und adulten Patienten, wobei insbesondere eine mögliche
positive Prädiktion von Liquorbefunden auf den Operationserfolg untersucht wurde.
Die vorliegende Arbeit umfasst 408 ETV bei insgesamt 378 Patienten, mit einer
Erfolgsrate von 76,9 % nach sechs und 63,6 % nach durchschnittlich 50 Monaten. Als statistisch signifikante Einflussfaktoren auf den Erfolg wurden das Patientenalter, die
Ätiologie des Hydrozephalus, das Vorhandensein eines vorherigen Shuntsystems sowie die Zusammensetzung des Liquor erfasst. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden drei
logistische Regressionsmodelle entwickelt, welche neben grundlegenden demografischen
sowie klinischen Merkmalen auch Bildgebungs- und Liquorparameter berücksichtigen.
Für alle drei Modelle wurde eine zuverlässige Abbildung der Erfolgsunterschiede erreicht, jedoch ergab sich kein signifikanter Mehrwert für die Bildgebungs- und Liquorbefunde. Eine adäquate Prädiktionsfähigkeit des ETVSS in einer gemischten Studienpopulation konnte auch nach Ausgleich des altersbedingten Variabilitätsverlusts nicht gezeigt werden.
Das Krankheitsbild des Hydrozephalus stellt mit seiner komplexen Pathophysiologie eine Herausforderung in der Neurochirurgie dar. Die Folgen dieser Erkrankung können von leichten Beschwerden, über schwere demenzielle Symptome bis hin zum vorzeitigen Tod reichen. [7] Durch eine frühzeitige Behandlung können dessen Symptome und das Risiko für krankheits-bedingte Komplikationen reduziert werden. Als Therapieformen stehen verschiedene Shuntsysteme und die endoskopische Drittventrikulostomie (ETV) zur Verfügung, wobei sich letztere insbesondere bei obstruktivem Hydrozephalus als bevorzugte Therapieoption etablierte [14, 68, 92, 107]. In der bisherigen Literatur wurden die Erfolgsraten bei einem kommunizierenden Hydrozephalus zwischen 21 % und 75 % angegeben [14, 43, 54, 58-61, 64]. Zudem können bei bestimmter Indikation mehrere ETV durchgeführt werden. Bislang wurden diese sogenannten Rezidiv-ETV in 15 Studien analysiert, wobei die Erfolgsrate zwischen 37,1 % und 100% lag [25, 33, 34, 53, 55, 73-82].
Ziel dieser Arbeit war es die Effektivität und Sinnhaftigkeit einer ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus und einer Rezidiv-ETV zu überprüfen und im Hinblick auf Alternativtherapien kritisch zu analysieren sowie mögliche Prädiktoren für einen Erfolg statistisch auszuwerten.
Für die vorliegende Dissertation wurden Daten von 378 Patienten mit insgesamt 408 ETV über einen Langzeitverlauf von 294 Monaten ausgewertet, von denen jeweils 29 Patienten eine ETV bei kommunizierendem Hydrozephalus oder mindestens eine Rezidiv-ETV erhielten. Dabei konnten keine Erfolge bei kommunizierendem Hydrocephalus verzeichnet werden, weshalb dieser keine geeignete ETV-Indikation darstellt und somit zukünftig eine Shunt-Implantation sinnhafter ist. Die Gesamterfolgsrate bei Patienten mit Rezidiv-ETV betrug 31%. In der statistischen Analyse fiel auf, dass tendenziell mehr pädiatrische Patienten in der Misserfolgsgruppe der Rezidiv-ETV vorkamen und die Erfolgsgruppe ausschließlich aus männlichen Patienten bestand. Trotzdessen zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den Patienten mit Erfolg und Misserfolg der Rezidiv-ETV in Bezug auf Ätiologie, den Misserfolgsgrund der initialen ETV und das Lebensalter. Die statistische Signifikanz hinsichtlich des Geschlechtes sollte kritisch hinterfragt werden. Eine VP-Shunt-Implantation vor initialer ETV zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante, Reduktion der Erfolgsrate einer Rezidiv-ETV. Der umfangreiche Langzeitverlaufs dieser Arbeit erlaubte einen Vergleich zwischen frühem und spätem Versagen einer Rezidiv-ETV, wobei die Erfolgsrate bei frühen Rezidiv-ETV tendenziell geringer, jedoch ohne statistische Signifikanz, ausfiel.
Das Glioblastom ist ein hochmaligner und aggressiver Hirntumor, der von der WHO als Grad IV eingestuft wird. Die Betroffenen haben eine mittlere Überlebenszeit von 12 bis 15 Monaten, was auf dem invasiven Wachstum und der Chemo- und Radioresistenz des Tumors beruht. Dadurch existiert keine kurative Behandlung und es kommt in nahezu allen Fällen zu Rezidiven. Zunehmend wird deutlich, dass das Glioblastom einen stark veränderten Energiestoffwechsel aufweist, wobei das sogenannte lipidomic remodelling (Koundouros und Poulogiannis, 2020), welches für maßgebliche Alterationen im Fettsäuremetabolismus sorgt, besonders interessant erscheint. Die Fettsäureoxidation sowie damit assoziierte Prozesse und Proteine sind als eine bedeutende Energiequelle in den Fokus der Forschung getreten. So auch der hoch-affine Carnitintransporter OCTN2 (SLC22A5), welcher essentiell für den Carnitinhaushalt und damit die β-Oxidation der Zelle ist. In der vorgelegten Arbeit wurde daher das komplexe OCTN2/L-Carnitin System in seiner Funktion als potenzielle pharmakologische Zielstruktur zur therapeutischen Intervention beim Glioblastom tiefergehend untersucht und vorhandenes Wissen weiter ausgebaut. Hierzu diente eine Vielzahl experimenteller Bedingungen und Methoden, um Teilcharakteristiken des Glioblastoms darzustellen und die Bedeutung des OCTN2/L-Carnitin System zu überprüfen.
Da in vorausgegangenen Studien eine erhöhte Expression von OCTN2 mit einem signifikant schlechteren Überleben von Patienten mit Glioblastom nachgewiesen werden konnte, wurden als weitere potentiell interessante Zielstrukturen der niedrig-affine Carnitintransporter OCTN1 (SLC22A4) sowie Komponenten der β-Oxidation (CPT1C, CRAT) in die Patientenanalysen eingeschlossen. Zwar konnte für OCTN1 eine signifikant erhöhte mRNA-Expression in den humanen Glioblastomproben festgestellt werden, diese war jedoch nicht mit dem Überleben der Patienten assoziiert. Auch CPT1C und CRAT zeigten sich nicht als relevante Zielstrukturen beim Glioblastom.
In den durchgeführten Zellkulturexperimenten mit humanen LN-18 und murinen GL261 Glioblastomzellen zeigten sich partiell signifikante Effekte auf die wachstumsfördernden Kinasen AKT1 und ERK1/2, deren Phosphorylierungsgrad durch L-Carnitin moduliert wurde und die damit möglicherweise an carnitinvermittelten Wirkungen beteiligt sein könnten. Auf die Zellviabilität und Zellvitalität ließen sich hemmende Wirkungen des OCTN2-Inhibitors Meldonium sowie des CPT1-Hemmstoffes Etomoxir nachweisen, welche teilweise durch die zusätzliche Gabe von L-Carnitin revertiert wurden. Hinsichtlich der durch Zytostatika (Doxorubicin, Carmustin, Vincristin und Temozolomid) induzierten Apoptose konnte L-Carnitin nur die durch Carmustin in niedriger Dosierung ausgelöste Caspase-3 Aktivierung verhindern. Ein durch L-Carnitin ausgelöster Effekt auf die Migration der Glioblastomzellen konnte nicht nachgewiesen werden, jedoch wurde die migratorische Aktivität durch die Zytostatika Temozolomid und Carmustin, sowie interessanterweise auch durch den CPT1-Inhibitor Etomoxir, beeinträchtigt.
Um die Möglichkeit einer zielgerichteten Therapie gegen das OCTN2/L-Carnitin System präklinisch zu evaluieren, wurden tierexperimentelle Studien durchgeführt. Unter Verwendung eines orthotopen Glioblastommodelles der Maus konnte gezeigt werden, dass Etomoxir und Meldonium einen hemmenden Einfluss auf das in vivo Tumorwachstum besitzen, wobei dieser Effekt nur für den OCTN2-Inhibitor Meldonium signifikant ausfiel. In den OCTN2-defizienten jvs(-/-)-Mäusen konnte keine ausreichende Anzahl von Versuchstieren erreicht werden, um zuverlässige und finale Aussagen zu tätigen. In den heterozygoten jvs(+/-)-Mäusen, die zwar phänotypisch unauffällig sind, aber durch die geringere OCTN2 Ausstattung verminderte Carnitin-Gewebespiegel aufweisen, zeigte sich eine leichte, nicht signifikante Reduktion des intrazerebralen Tumorwachstums im Vergleich zu den C57BL/6-Wildtyp Mäusen.
Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Arbeit das OCTN2/L-Carnitin System und seine Bedeutung für das Glioblastom umfassend dargelegt und experimentell überprüft. Als Endresultat dieser Studie können Etomoxir und Meldonium als Substanzen zur zielgerichteten Beeinflussung des Glioblastomwachstums angesehen werden und sollten in weiteren Versuchsreihen detailliert auf ihre Eignung für die Entwicklung neuer Therapieformen überprüft werden.
Das Glioblastom ist ein WHO Grad 4-Tumor und einer der häufigsten und zugleich agressivsten Hirntumoren im Erwachsenenalter. Trotz multimodaler Therapie, die eine neurochirurgische Resektion sowie eine adjuvante Radiochemotherapie und als neuen Therapieansatz eine Kombination aus Temozolomid und tumor treating fields umfasst, ist die Prognose weiterhin schlecht, sodass der Suche nach neuen therapeutischen Zielstrukturen eine maßgebliche Bedeutung zukommt. Für verschiedene Tumorentitiäten konnte gezeigt werden, dass die Überexpression einzelner onkogener Kinasen die Tumorprogression vorantreibt, wobei bei Glioblastomen gezeigt werden konnte, dass die Serin-Threonin-Kinase Pim1 eine wichtige Rolle in der Pathogenese einnimmt.
In den Fokus rücken zunehmend auch stammzellähnliche Tumorzellen, die eine Subpopulation innerhalb von Glioblastomen darstellen und das aggressive biologische Verhalten sowie die Resistenz gegenüber der Standardtherapie und eine hohe Rezidivrate vermitteln können.
In dieser Arbeit sollte dementsprechend basierend auf den bisherigen Erkenntnissen zu Pim1 sowie zur Bedeutung von Tumorstammzellen im malignen Geschehen der Einfluss der Serin-Threonin-Kinase Pim1 auf das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen näher untersucht werden.
Durch den Vergleich von adhärent wachsenden Tumorzellen der Glioblastomzelllinie LN-18 mit stammzellähnlichen LN-18 Neurosphären konnte eine erhöhte relative mRNA-Expression von Pim1 und EGFR sowie der potentiellen Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Musashi-1 nachgewiesen werden. Die relative Proteinexpression von Pim1 sowie der Stammzellmarker Nestin, CD44, CD133 und Sox2 war in den Neurosphären im Vergleich zu den adhärent wachsenden LN-18 Zellen ebenfalls gesteigert. Diese Daten konnten durch die Immunfluoreszenz-Färbungen bestätigt werden.
Ein effizienter siRNA-vermittelter knockdown von Pim1 auf Proteinebene konnte in dieser Arbeit nicht erzielt werden, sodass keine Aussagen zu einer Regulation von Stammzell- und Differenzierungsmarker nach zielgerichteter genetischer Abschaltung von Pim1 getroffen werden konnten. Hier sind weiterführend Optimierungen notwendig oder der Einsatz spezieller CRISPR-Cas9-Verfahren zur genetischen Ausschaltung sinnvoll.
Die pharmakologische Inhibition von Pim1 mit LY294002 und TCS Pim1-1 führte zu einer signifikanten Reduktion der Neurosphärenformation sowie der Zellviabilität bei LN-18 Zellen, wodurch die in Vorarbeiten an adhärenten Glioblastomzellen gewonnenen Daten um Untersuchungen an stammzellartigen Glioblastomzellen erweitert wurden.
Zusammenfassend legen die in dieser Arbeit erhobenen Daten nahe, dass Pim1 das Stammzellverhalten von Glioblastomzellen beeinflusst, indem Pim1 Einfluss auf die Expression von Stammzellmarkern nimmt und seine Inhibition die Aufrechterhaltung einer Glioblastomstammzellpopulation beeinträchtigt, indem die Neurosphärenformation und die Viabilität der Zellen stark reduziert werden. Somit stellt Pim1 eine geeignete Zielstruktur für eine zielgerichtete Therapieoption beim Glioblastom dar, beispielsweise in Kombination mit der klassischen Radiochemotherapie. Zukünftige Studien müssen zeigen, inwieweit eine selektive Pim1-Inhibition tatsächlich Einfluss auf die Prognose von Patienten mit Glioblastom nimmt.
In der Zeit vom 01.01.1993 bis zum 30.05.2016 wurden 119 ETVs an 107 pädiatrischen Patienten der Universitätsmedizin in Greifswald durchgeführt. 33% der Patienten stellen sich mit einer akut bestehenden Symptomatik vor, welche vor allem aus Erbrechen, Übelkeit sowie Kopfschmerzen besteht. Bei 67% der Patienten bestand die Symptomatik bereits länger als 2 Wochen. Bei 57/107 (53%) Patienten wurde im Langzeitverlauf mit einem durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 9,9 Jahren ein ETV-Erfolg beobachtet. Insbesondere an jungen Patienten ist die ETV in nur 40% mit einem dauerhaften ETV-Erfolg assoziiert. Bei den 10-18jährigen Patienten lag der ETV-Erfolg bei 64,5%. Die Ursachen für den Hydrozephalus sind sehr heterogen und unterschiedlich stark mit einem dauerhaften ETV-Erfolg assoziiert. Patienten mit einem posthämorrhagischen Hydrozephalus oder einem postentzündlichen Hydrozephalus zeigen im Langzeitverlauf einen Erfolg von 36% bzw. 27%. Tumorpatienten zeigen je nach Tumorentität hohe Erfolgsraten bzgl. einer ETV (70% Erfolg). Patienten mit einer Aquäduktstenose zeigten in 69% der Eingriffe einen Erfolg. Des Weiteren liegt bei Patienten nach einer vorherigen VP-Shuntimplantation in nur 26% einen ETV-Erfolg vor und das Vorliegen einer Frühgeburtlichkeit ist ebenfalls mit einem niedrigen Erfolg von 29% assoziiert. Die Komplikationsrate liegt bei 18%. Liquorfisteln, Meningitiden und Liquorpolster sind dabei die häufigsten transienten postoperativen Komplikationen.
Die Lebensqualität wurde bei 49 Patienten der Kohorte untersucht. Bei den Patienten jünger als 14 Jahre wurden signifikante Defizite im Bereich „Freunde“ detektiert.
Die Ergebnisse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität von Patienten über 14 Jahren liegen im jeweiligen Normbereich. Außerdem unterscheidet sich die Lebensqualität der untersuchten Kohorte nicht in Bezug auf einen ETV-Erfolg oder ETV-Misserfolg. Patienten einzelner Subgruppen zeigen ein geringeres körperliches Wohlbefinden: Patienten mit einem posthämorrhagischen Hydrozephalus sowie Patienten, die jünger als 6 Monate alt waren zum Zeitpunkt der ETV.
Das untersuchte Patientenkollektiv erreichte in Bezug auf die Schulabschlüsse insgesamt niedrigere Qualifikationen verglichen mit den bundesweiten Angaben.
Das Glioblastom (WHO Grad IV) ist der häufigste und aggressivste hirneigene Tumor des erwachsenen Menschen. Trotz Standardtherapie, bestehend aus neurochirurgischer Resektion aller im MRT kontrastmittelaufnehmenden Tumoranteile, Radiotherapie und Chemotherapie mit Temozolomid, liegt das mittlere Überleben der Patienten bei nur knapp über einem Jahr.
In früheren Arbeiten unserer Gruppe wurde die PSGL-1-Expression auf Tumor-assoziierten Makrophagen (TAM) mittels FACS und Immunhistochemie (IHC) untersucht. Die FACS- und IHC-Ergebnisse korrelierten nicht miteinander, da die Proben für beide Methoden aus unterschiedlichen Regionen im Tumor stammten. Die vorliegende Studie zielte darauf ab, die intratumorale Heterogenität sowie Phänotypen von TAM und Zytokinen beim GBM mit besonderem Fokus auf der PSGL-1-Expression zu untersuchen. Tumorproben von elf GBM-Patienten wurden zum Zeitpunkt der Erstdiagnose unter neuronavigatorischer Anleitung aus bis zu sechs verschiedenen definierten Regionen pro Tumor des kontrastverstärkten Tumorrandes gewonnen. Anschließend wurden die Proben sofort eingefroren. Insgesamt 12 Antigene wurden mittels Immunfluoreszenzfärbung (IF) als Komplett-Aufnahmen von Gewebeschnitten mikroskopiert und digital zusammengefügt. Die IF-Analyse erfolgte ausschließlich Algorithmus-basiert. Die Flüssigkeitsüberstände der 24-stündig inkubierten Tumorproben wurden durchflusszytometrisch gemessen. Die Gesamtexpressionsintensitäten sowie die Heterogenität der Expressionen zwischen verschiedenen Regionen eines Tumors wurde formelbasiert quantifiziert. Erwartungsgemäß zeigte sich GFAP als Tumorzellmarker mit dem höchsten Expressionsniveau über alle Patienten und Probenorte hinweg. Ein mittleres Expressionsniveau zeigte sich für CCR7, CD204, Arg1, iNOS, CD163 und CSF1R. MHC-II, CD206, CD16 und CD68 gehörten zu den niedrig exprimierten Antigenen. Interessanterweise zeigten diese niedrig exprimierten Antigene den höchsten Score bei der Bewertung der intratumoralen Heterogenität. Die geringste intratumorale Heterogenität wurde bei der GFAP-Expression gesehen (Score 5,5).
Die vorliegende Studie zeigt eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität der gemeinsamen Oberflächenexpressionsmarker von TAM sowie der Zytokine im GBM. Insbesondere niedrig exprimierte Antigene, wie PSGL-1, weisen eine hohe intratumorale Heterogenität auf. Dennoch haben die TAM einen überwiegend antiinflammatorischen Phänotyp. Dies zeigt, dass immunologische Studien mit einer Probe pro Tumor in ihrer Aussagekraft eher begrenzt sind.
Malignomerkrankungen gehen mit einer erhöhten Inzidenz thrombembolischer
Ereignisse einher, wobei GBM-Patienten am meisten gefährdet sind. Die genauen
Ursachen des hohen prokoagulativen Potentials von GBM-Patienten sind wenig
untersucht. Diese Dissertationsarbeit beschreibt zum ersten Mal die primäre
Hämostase in einer homogenen Gruppe von GBM Patienten. Gemessen wurde die
Thrombozytenaktivierung und -reaktivität von jeweils 21 GBM-Patienten und
gesunden Kontrollprobanden. Dabei zeigten die Thrombozyten der GBM-Patienten
eine stärkere Aktivierung, weil in den Messungen die Oberflächenexpression von
CD63, sowie die Sekretion von P-Selektin ins Plasma erhöht waren. Durch eine
gesteigerte Fibrinogenanbindung an den aktivierten GPIIb/IIIa-Rezeptor bzw.
erhöhte Oberflächenexpression von CD63, zeigten die Thrombozyten der GBMPatienten
nach ex vivo Stimulation mit ADP und TRAP eine erhöhte Reaktivität.
Eine erhöhte Bildung von Thrombozyten-Leukozyten-Konjugaten konnte trotz
gesteigerter Thrombozytenaktivität in der GBM-Patienten-Gruppe nicht beobachtet
werden. Tendenziell war die Konjugatbildung in der Monozytenpopulation sogar
vermindert. Dieser Zusammenhang lässt sich nicht in den Kontext der gängigen
Literatur bringen, insbesondere da sich die Funktion der Leukozyten gleichwertig als
unbeeinträchtigt zwischen GBM-Patienten und Kontrollprobanden zeigte. Um diesen
Sachverhalt zu erklären, müssen weitere Untersuchungen, wie die Studie zur
Untersuchung des PSGL-1 auf Leukozyten, durchgeführt werden. Darüber hinaus ist
unklar, wie es zu den hier beschriebenen Veränderungen kommt. Interaktionen
zwischen dem GBM und seinem Tumormikromilieu (TAM) wurden bereits
untersucht, aber eine aktive Beeinflussung von Zellen außerhalb seines Mikromilieus
ist für das GBM noch nicht beschrieben worden, jedoch wäre es ein denkbarer
Erklärungsansatz. Die S1P-Spiegel im PRP von GBM-Patienten zeigten sich signifikant
reduziert gegenüber denen der Kontrollprobanden, was einen systemischen
Ausdruck des antiinflammatorischen Status des GBM darstellen könnte. Die globale
Hämostase zeigte sich bei GBM-Patienten und Kontrollprobanden in der
vorliegenden Dissertation uneingeschränkt, wobei dies nicht der zentrale
Gegenstand der Arbeit war.
Die Grundlamelle der mittleren Nasenmuschel – dreidimensionale Struktur und klinische Anatomie
(2021)
Die Basallamelle der mittleren Nasenmuschel (3BL) ist eine anatomische Landmarkenstruktur, welche in der endoskopischen transnasalen Schädelbasischirurgie verstanden werden muss. Sie besteht aus einem vorderen vertikalen und einem hinteren horizontalen Anteil und erscheint in ihrer einfachsten Darstellung – wenn man sie von der Seite betrachtet – „L“-förmig. In dieser Studie analysierten wir ihre dreidimensionale (3D) Morphologie sowie Variationen mit Fokus auf eine präzise und systematische Beschreibung der angewandten Anatomie.
Digitale Volumentomographien (DVT) von 25 Erwachsenen, 19 Kadaver und 6 Schädeln (insgesamt: 100 Kopfhälften) wurden mit der 3DSlicer-Software untersucht und somit 3D-Modelle der 3BL erstellt. Wir haben eine geometrische Klassifizierung der Form der 3BL eingeführt, basierend auf Segmenten. Wir analysierten ihre Parameter und Beziehung zu benachbarten anatomischen Strukturen.
Bei seitlicher Betrachtung gab es kein konsistentes „L“-förmiges Erscheinungsbild der 3BL, wie es sonst oft zitiert wird. Zur Beschreibung der 3BL wurde eine Klassifikation von 9 Segmentarten verwendet. Die 3BL hatten durchschnittlich 2,95 ± 0,70 Segmente (Median: 3), am häufigsten war die Horizontalplatte (23,05 % aller Segmente), danach die konkav-konvexe Platte (22,71 %) und die Sigmaplatte (22,37 %). Weitere Arten waren selten. Wir identifizierten eine Horizontalplatte in 68 % der Basallamellen, während 32 % der 3BL vertikal gerichtet waren. Die sigma – konkav-konvex – horizontale trisegmentale 3BL war der häufigste Phänotyp (27 %). Insgesamt war das sigma – konkav-konvexe Muster in 42 % erkennbar. 87 % der 3BL hafteten an der Bulla ethmoidalis.
Die Segmentierungsmethode erschien geeignet, die Morphologie der 3BL adäquat zu beschreiben. Diese Studie kann helfen, durch die Klassifizierung der anatomischen Variationen die intraoperative Orientierung während der Siebbeindissektion zu verbessern.
Diese kumulative Doktorarbeit fasst unsere kürzlich erschienene Publikation zusammen [1].
Die aneurysmatische Subarachnoidalblutung stellt eines der schwerwiegendsten neurochirurgischen Krankheitsbilder dar. Die Mortalität beträgt 35 % innerhalb der ersten drei Monate nach Ereignis. Zudem erleiden Patienten, die bereits eine aneurysmatische SAB überlebt haben, 22-mal häufiger eine erneute Blutung. Die Inzidenz und die patientenbezogenen Risikofaktoren von de novo-Aneurysmen sind nicht ausreichend untersucht, um Hochrisikogruppen zu definieren, die von einem gezielten Screening profitieren. Im Rahmen dieser Studie wurden daher die Inzidenz von de novo-Aneurysmen und patientenbezogene Risikofaktoren im Einzugsgebiet des Klinikums der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald untersucht.
Es wurden CT-Angiographien und eine neurologische Untersuchung durchgeführt, sowie ein Fragebogen zu Risikofaktoren erhoben.
Von den 379 von 1981 bis 2000 im Klinikum Greifswald behandelten Patienten nahmen 87 Patienten an unserer Studie teil. Die Inzidenz von de novo-Aneurysmen betrug nach einer durchschnittlichen Follow-up-Periode von 15,5 Jahren 9,2 %. Die jährliche Inzidenz von 0,59 % liegt im unteren Bereich der in der Literatur publizierten Inzidenzen. Der Nikotinkonsum wies als einziger signifikanter Parameter eine erhöhtes Risiko für eine Bildung von de novo-Aneurysmen auf. Zudem lässt sich ein erhöhtes Risiko für Patienten des weiblichen Geschlechts und mit einer positiven Familienanamnese vermuten. Entgegen unserer Erwartungen wurde ein nur gering erhöhtes Risiko für Patienten mit arterieller Hypertonie erhoben.
Basierend auf unseren Daten sollte ein Screening den Hochrisikopatienten vorbehalten bleiben, gleichwohl deren Definition schwierig bleibt. Da bezüglich der Zweckmäßigkeit von Screeninguntersuchungen auch das Therapierisiko und das Rupturrisiko Berücksichtigung finden müssen, haben insbesondere junge Patienten aufgrund der inversen Korrelation von Rupturrisiko und Patientenalter den größten Nutzen. Noch wichtiger ist jedoch die Modulation beeinflussbarer Risikofaktoren, wie z.B. die Behandlung einer bestehenden arteriellen Hypertonie, und das Einstellen eines Nikotinkonsums. Es bedarf weiterer Multicenterstudien zum Spontanverlauf von de novo–Aneurysmen mit langen und engmaschigen Nachuntersuchungen. Auch der ökonomische Aspekt muss unter geändertem Screeningmodus und frühzeitigem Intervenieren bei jungen Patienten mit kleineren Aneurysmen neu überprüft werden.
Zusammenfassung
Kaltes atmosphärisches Plasma (CAP) ist eine mögliche neue Therapieoption für das hochaggressive Glioblastoma multiforme. Bisher konnte die Wirksamkeit der Behandlung von Glioblastomzellen mit CAP sowohl in vitro, als auch in vivo bestätigt und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) als ein wichtiger Mediator der CAP-Wirkung identifiziert werden. Sowohl die zytotoxische Wirkung von CAP auf Glioblastomzellen, als auch eine positive Korrelation der Behandlungsdauer mit der Stärke der CAP-Wirkung konnten wir bestätigen. Mit dem Ziel einer molekularen Charakterisierung der zugrundeliegenden Vorgänge innerhalb der Zellen untersuchten wir die Veränderung des Expressions- und Aktivierungsmusters relevanter Proteine zentraler Wachstums- und Apoptosewege, sowie der microRNA-1 in den humanen Glioblastomzelllinien U87-MG und LN-18 unter Behandlung mit CAP.
Die Kinase ERK1/2, der Zellzyklusregulator p21 und das Hitzeschockprotein Hsp90 sind zentrale Effektoren der Tumorprogression. Obgleich die CAP-Behandlung leichte Änderungen der Expressionsraten dieser Proteine zeigte, kann ohne weitere Untersuchungen nicht von der Beteiligung dieser Faktoren ausgegangen werden. Ein Einfluss auf die Zellproliferation ist jedoch denkbar.
Im Falle der proliferativen Kinase AKT1 konnte eine Induktion in beiden untersuchten Glioblastomzellinien nachgewiesen werden. Diese könnte möglicherweise eine zytoprotektive Antwort auf den CAP-vermittelten Redox-Stress darstellen und wäre demnach als eine Resistenz gegenüber der CAP-Behandlung anzusehen. Im Gegensatz dazu stellt die Induktion der tumorsuppressiven MikroRNA miR-1, im Einklang mit in der Literatur beschriebener Inhibition des Zellwachstums bei Induktion, einen Wirkmechanismus des CAP dar.
Insgesamt kommt es in den Glioblastomzellen nach der Behandlung mit CAP zu einer Veränderung verschiedener Signalkaskaden. Insbesondere die vermutlich protektive Wirkung der Kinase AKT1, sowie die wirkungs-verstärkenden Effekte von miR-1 könnten eine entscheidende Rolle bei der Wirkung von CAP auf Glioblastomzellen darstellen. Weiterführende Untersuchungen insbesondere dieser Mediatoren und deren Interaktionen könnten zu einem tieferen Verständnis der Wirkungsweise von CAP auf die Zelle beitragen und die Entwicklung dieser neuen und innovativen Behandlungsmethode vorantreiben.